HU228938B1 - Hexahidrofuro[2,3-b]furán-3-il-N-{3-(1,3-benzodioxol-5-il-szulfonil)-(izobutil)-amino-1-benzil-2- -(hidroxi-propil)}-karbamát mint retrovírus proteáz gátló - Google Patents

Description

A találmány új bisz-tetrahidroftmin-bensodioxolíi-sznlfonamíd vegyületekre, a vegyületeket tartalma®) készítményekre és előállításukra alkalmas eljárásra vonatkozik, A találmány tárgyát képezi s jelen vegyületek gyógyhatású vegyületként való alkalmazása retrovínts okozta fertőzések, különösen HÍV fertőzések, és leginkább a több hatóanyaggal szemben rezisztens HÍV fertőzések emlősben való gyógyítására és megelőzésére.

A HÍV gátlókkal szembeni rezisztenciája a IS oka a gyógyítás sikertelenségének. A HÍV ellenes kombinációs terápiában részesülő betegek fele nem reagál teljes mértékben a kezelésre, lóként azért, meri a vírus az alkalmazott szerek közül eggyel vagy többel szemben rezlsztens. Ezen túlmenően kimutatták, hogy a rezisztens vírust átviszik a frissen megfertőzött egyedekre, ami komoly mértékben korlátozza a terápiás lehetőségeket a gyógyszerrel még nem kezelt betegek esetében. Ezért a szakterületen fennáll az igény a retrovfrus terápiában, közelebbről az AIDS terápiában használható új vegyületekre. Az igény a szakterületen különösen akut olyan vegyületek iránt, amelyek nemcsak a vad-típusú vírussal, hanem az egyre növekvő mértékben elterjedő rezisztens vírusokkal szemben, is hatásosak: Az AIDS betegeknek gyakran adnak proteáz gátlókat más anti-HIV vegyületekkeí, például NRTl-kkei és/vagy NNRTI-kkel kombinációban. Ez nagy gyógyszerbevételi terhet ró a betegre. E gyógyszerbevételi teher csökkentésének egyik módja, ha olyan auti-HIV vegyületeket találunk, mint a perteáz gátlók, amelyek biológiai hasznosíthatósága jó, assz a farmakokínetlkai ós anyagcsere profiljuk kedvező, úgyhogy a napi dózis minimalizálható. A jő proteáz gátlók - és általában az anti-HIV vegyületek - egy másik fontos jellemzője, hogy a proteáz gátlónak a protein plazmához való kötődése minimális mértékben vagy akár egyáltalán nem befolyásolja a hatékonyságukat.

Több közrebocsátott szabadalmi bejelentésben ismertetnek HÍV proteáz gátlókat. így például a WO 9S/0Ő03Ö számú nemzetköz* közrebocsátást iratban hidroxí-etil-amino-szulfonamid magszerkezetü HÍV-proteáz gátlókat írnak le. Ghesh és munkatársai [Siomgömc <k A/édicóm/ Cúeeiirtry óeítefp, 8, 687-690 (1998)1 .szintén hidroxi-etil-amino-szuifenamid HÍV proteáz gátlókat ismertetnek. Az 1, táblázatban felsorolt vegyületek hiszTHE-mclekularészt tartalmasnak R csoportként, míg a szoifonamid végen NHj-, O-CH3- vagy CHj -csoport kapcsolódik a benzíl-molefcularészhez (X-esoport).

A jelen találmány szerinti vegyületek meglepően hatékony HÍV proteáz gátlók abban az értelemben, hogy a HÍV mutánsok széles körével szemben hatásosak és biológiailag jól hasznosíthatók, A találmány további tárgyát és előnyeit részben a leírás kővetkező részében ismertetjük, részben a leírásból nyilvánvalóvá válnak vagy a találmány megvalósításakor megismerhetők. A találmány tárgyait és előnyeit különösen az igénypontokban kiemelt elemeknek és kombinácóknak a segítségével valósíthatjuk meg és érhetjük eí.

Az 1. ábra a (13) képletü vegyület szérum-koncentrációját mutatja egyetlen orális dózis beadása után az idő fóggvényében.

A 2, ábra a találmány szerinti (13) és (14) képleté vegyület hatását hasonlítja össze több kereskedelemben kapható vírusellenes vegyület hatásával a vírustörzsek egy kis csoportjával szemben.

Az itt leírt találmány teljesebb megértésének elősegítésére az alábbi részletes ismertetést adjuk.

A találmány (í) általános képlett) vegyületekre,

96665-13S77A/SÖ φ * φ φ φ * φ φ * Λ Φ Φ Φ ♦· φ φ φ * <

♦ φ * *

Φ X .« Φ φ Φ Φ Φ φ

a vegyietek N-osiditós, fojstót, észfotóte, ssdmmizmntr formájára vagy rafom efogyeiro venaltassk. A tsofekofossortesst neve b«tÍfofottsdra>[2,lAbjfosafo-3'ii-'fo-fHO ,3'foraoaxltosol--5dk8stíifotsdH'stofotodl)totsstóiV l-dratsdl-fofodrasí-propdk'fosdsmkt.

A mWmány e Jete vegyületek mttogánatomjamak kvmmaaisíálátóra is vosratkofok, Egy bázfona fowgfo a sstaforafosr áltól tett bármely szőttől, többek körött pákfefo ol&ewty sssésraisstrtsrámó alkdfosfogoskfokkek difokd-araslfoiokksk fossssti lántó hslngemdekkel ás mífokhafogosridokkfo kvmernetez&etó, Vfrim vagy ofejbsn oldódó vagy fimapetgálhaíó tomékoket kaphatónk az ilyet kvawnaretóssek

Az (I) ákalánes kápfotó. vegyületek imptórasr alka&smámtó sós szók, amelyek dlmkmja gy^gyfotellsg vagy tfestotogfoltog elfogatató, A gyégyámdlag el nora fografoató «fefonekat iamlmató fok Is fe&wssi&s-tök asratbsm fotóstól s gyógytadiag elfogadható <1} áitókfoos kfofotó vegyületek fofoffitósfea vagy dtótitótórs, Msraten só, fotós gy^yteaölag elfogadható, akár «, a jelen találmány koráira tartozik.

A gy’ógyószatHag elfogadható vagy dstofogfosrat tóvfefoiteiö sddíciós tóformák, amelyeket a tófoltratóy «rintí vegydfotók töptófoettrak, Itóaayen «Wfofofoék a rasg&fotó savfotkfo példán! szervetlen savakkal, hkfegfodforsgmidsskksk fotófed tótfegfet-kkotódsl vagy tókogfeforatofokfok tómwal; a^wte; fosafomwai ás hasonló ss.vskkak vagy szerves savakkal, fotófed easmwal» ptopso&sávvfo, tótfesi-tatferavval, tefsawal, pbwtóltavval» maföawal, rtraitrasavvol, foraratykekösavvsk maíetemml, ttóstkmtvvtd,, fomí»< beakósavwl» eitensawal, melám«lfo®savt®!, fefetssttltirasavtfo, bete»ltey< p-to&otszal· fosrasvvsk sdfetofofoi-srtforattrasravvtd» mllcifomtó, p-amfoo-mlieilsawak pameeeawsl ég hasonló savakkal

A tarts gófotmák viszont soy raogfefelö bázissal kezelve a szabad fotós formává sfokltkatók.

A fok fogfossss azokata fodrai-- ás szolváfeaádtóós formákat is magában foglalja, amelyete a találmány srrarad vegyüiet képezhet Overs formák fotófed a Mártátok ás az fekforatótók.

A találmány szeried vegyúfoifot fosxtód forrnál olyast (1) feifofems kápifeil vegyieteket jfootttóaok, w lyskben agy vagy folfo fodogfetatom ág^ssvezeít N-otóddá vast ostiáslva.

A találmány szstfod vegydtefek tstóotratr formáikban is kfotóreitrak, Az ilyen fomfok, trakss ss k^tfotókfoö ezskte fofejomttei m ufeferak, a foláltsfoy körébe tattóxsak..

A találmány srrafod vegyétek sztereokémiái tóeraet formái raagkstfeotstsk sttfodott tóytra Ishateéges ttogyádótot, atttolysk stgysmratt atomokból stgyaedysts. .köfos-aorostófokfo fölnek fel, azonban a báromsimen* ztós tente eltörd és sem fokoraddrató, ás amely stóorafortrarat kémiai iöratáfott a találmány «Μ vegyítetek foorfotek. Amennyiben másképpen nem említők vegy nem stfotsttk tó, a vagfolotók kfotdtó jelekbe magában foglalja a vegyüiet dmes lehetséges sztereokémiái bőmet fortfofomsk kevetókát, amely formában a vegySfet fotósból, sk kewéfc a vstgytóet alap-tnolelmteeritóz^nk. iratokat dteAtsraattrasját ásfosgy mfotó-•φφ » * φ <i * φ* v *

Φ X < Φ Φ Φ w φ

Φ * φ φ * ΦΦ 4 V msrjéf tartalmazhatja. A találmány saseriatí vegyületek: mmden sztereokémiái izomer formája tiszta formában vagy egymással alkotott keverék: alakjában a találmány körébe tartozik.

A vegyületek és közbenső termékek tiszte sztereoizomer formáit olyan izomerként határozzuk meg, amely ugyanazon alap-moíekulasxarkeMŐ vegyülte vagy közbenső teretek másik enanttorner vagy diaszterere mer formájától lényegében mentes. Közelebbről a steereokémiaihtg tiszte snegnarárosás olyan vegyületekre vagy közbenső termékekre utal, amelyekben a sztereolzoomr felesleg legalább 80 % (azaz az egyik izomer mlmsnmn 90 % mentsyíségben és a másik lehetséges izomer saaximvm 10 % mennyiségben vas jelen), és legfeljebb 100 % közötti (azaz az egyik izomer 100 %, míg s másik izomer 0 % srermyiségben vas jeles), közelebbről a vegyületek vsgy közbenső termékek sztereofoorner feleslege 90-Rlö %, előnyösebben a sztereoizorner felesleg 94-108 % ás legelőnyösebben a sztereoizomer felesleg 97-100% Az “«mstttiomettíszta” ás a dtasztereomettíszte” rnígfoztározást baeoslöképjxm értelmezzük, amely azonban az adott keverék enanlfomer feleslegére, illetve díasztereomer feleslegére vonatkozik,

A találmány szerinti vegyületek és közbenső termékek tiszta sztereoizomer formáit a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával kaphatjuk. Az emmtiomerokot például optikailag aktív savakkal alkotott dtasztereosner sóik szelektív kristályosításával választhatjuk el. Más esetben az en&ottonmrekeí krematográfiás eljárásokkal, kiráiis áilőíázisi alkalmazva külösttthetiük el, A tiszta sziemkétsiai izomer formákat származtathatjuk a megfelelő kiindulási anyagok tiszte sztereokémiái izomer formáiból is, feltéve, hogy a renkeíé szteroospeeiflknsan játszódik le, Aoterrnyiben egy speoifikos sztereoizomert kívánunk elöálllteni, a vegyületet előnyösen sztereospeclíikns eljárással szintetizáljuk. Ezekhez a módszerekhez előnyösen enantfometelszte kiindulási anyagokat alkalmazunk.

A szakember számára nyiMuvslö, hogy -az (I) áltelástos képlett! vegyületek S kiráiis esmímmot terteltosznak, és így sztsreoisomer formákban léteznek, Ezt az 5 ktrálls eentremot az (la) általános képleten esiliagozott számokkal (»1, *2, *3, *4 és *5) jelöljük.

Az egyes aszfetmetdacentrumok abszolút konfiguráciőjám ax te és S szíeumkémiaj jelöléssel maiunk, as R és S megnevezés megfelel a Pn«? ,4pp/. Cte»., 45 11-30 (I9?é) irodalmi helyen leírt szabálynak. A hiszteteahidroőmfogyürü előnyös konfiguréeiója az, ahol az *} szénatom R-keofignráeíöjő, a *2 szénatom Skondgrnásiéjú és a *3 szénatom R-konügtsráesöjó, ahol az *J szóttetom S-konftguráeiöjú, a *2 szénatom RkonEgu.teoiöjá és a 3* szénatom S-konfigtteáoiőjá, A *4 szénatom előnyösen S-koaügutócidjú és az *5 szénatom R-kttíifigtmteiojú.

Az (I) általános képletnek megfelelő aktpszerkezefo vegyüleütek az 1. tsblázstban felsorolt 32 enanttomer formája létezik.

A) láblázas

Comp	*1		*3	*4	*5	Consp	*1	*2	*3	*4	*5
a	R	R	R	R	R	8	R	R	S	s	s
fe	R	R	R	R	S	r	R	S	R	s	s
e	R	R	R	S	R	$	S	R	R	s	s
<1	R	R		R	R	t	R	S	S	R	s
e	R	S	R	R	R	0	S	R	s	R	s
f	S	R	R	R	R	V	R	S	s	S	R
§	R	R	R	S	S	ss'	S	R	s	s	R
h	R	R	S	R	S	X	S	S	s	R	R
8	R	S	R	R	s	y	S	s	R	S	R
j	S	R	R	R	s	£	s	s	R	R	S
k	R	R	S	S	R	áss	s	s	s	S	R
1	R	S	R	s	R	bti	s	s	s	R	S
ΪΚ	S	R	R	s	R	ce	s	s	R	S	S
»	R	S	S	R	R	dd	s	R	s	s	s
0	S	R	S	R	R	ee	R	S	s	s	s
P	S	S	R	R	R	ff	S	s	s	s	s

Az 1 és w jelű vegyüietek az előnyös enantiomer tiszta formák, különösen sz I jelű vegyület.

Amikor a leírásban a?. ”(I) általános képlett! vegyüietek” vagy a jelen találmány szerinti vegyüietek vagy hasonló megfogalmazást használunk, ezek s festi vegyületeket, a vegyüietek N-oxidjait, sóit, észtereit, sztereoizomer formáit vagy racém elegyeit, valamint kvateraerizált nitrogén-származékait jelentik.

A találmány szerinti vegyületeket igy áliíttokbax·. előnyösen emlősökben, és különösen emberekben használhatjuk gyógyszerként önmagukban, egymással alkotott keverékek, vagy gyógyászati készítmények alakjában.

A találmány a továbbiakban gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek hatóanyagként legalább egy 0) általános képletö vegyöletet és/vagy a vegyölet egy fiziológiásán elviselhető sóját tartalmazzák hagyományt» gyógyászatilag ártalmatlan excipiensek és segédanyagok mellett A gyógyászati készítmények az (fi általános képlető vegyületet és/vagy a vegyület fiziológiaiig elviselhető sóját rendszerint 0,1 és 90 tömegH közötti mennyiségben tartalmazzák. A gyógyászati készítmények a szakember által ismert módon, eiöálífthatófc, Ebből a célból legalább egy (1) általántss képletö vegyületet és/vagy fiziológiásán elfogadható sóját egy vagy

t.

több szilárd vagy folyékony excipíenssel és/vagy segédanyaggal, és, kívánt esetben más gyógyászatilag hatásos vegyietekkel kombinációban megfelelő adagolási vagy dózisfbrmává alakítjuk, amelyet a humán- vagy áiiatgyógyászatbaa gyógyszerként lehet használói.

A gyógyszereket:, amelyek egy találmány szerinti vegyöietet és/vagy annak fiziológiásán elviselhető sóit tartalmazzák, orálisan, parenterálisan, például intravénásán, reklálisan, inhalálással vagy topikálisan adagolhatjuk, az előnyös adagolási mód az egyes esetektől, például a kezelendő rendellenesség lefolyásától függ. Az orális adagolást részesítjük előnyben.

A szakember szaktudása révén ismeri azokat a segédanyagokat, amelyek a kívánt gyógyszerkészítményhez alkalmasak. Az oldószerek, gélképző szerek, kópaiapok, tabletta-segédanyagok és más hatásos vegyülethordozók, axitioxidáttsok, dtsspergáló-, emulgeáló-, habzásgátiö-, ízkonígáió-, tartósító-, szolubilizáló- és a depóhatáshoz szükséges szerek mellett pufíeranyagok és színezőanyagok alkalmazása is hasznos.

A retrovimsellenes tulajdonságaik következtében, különösen a KfV-ellenes tulajdonságaik, különösen a ffíV-1 ellenes hatásuk következtében a találmány szerinti vegyületek HIV-fertözőtt egyedek kezelésére és ezen egyedefcnél a kór megelőzésére használhatók. A találmány szerinti vegyületek általában olyan vírusokkal fertőzött melegvérű állatok kezelésére lehetnek alkalmasak, amely vírusok létezése a proteáz enzim, által közvetített vagy attól fögg. A jelen találmány szerinti vegyietekkel megelőzhető vagy kezelhető állapotok különösen a humán ímmunltiáay vírussal és más patogén retrovírussal társuló állapotok, többek között az AIDS, az AIDSszel rokon. komplex (AlDS-related eompíex, ARC), progresszív generalizált ihnfadenopátía (progresstve generaiized lymphadenopaihy, FÖL), valamint a krónikus központi idegrendszeri betegségek, amelyeket rettovüusok okoznak, ilyen például a HÍV által közvetített demeneia és a sclerosis multiplex.

A találmány szerinti vegyületeket vagy azok bármilyen alcsoportját ezért a fentebb említett állapotok ellen gyógyszerként használhatjuk. A találmány szerinti vegyületek kőzvetkezésképpen olyan gyógyszerek, amelyek HÍV és más patogén reíro vírusokkal társult állapotok kezelésére alkalmasak, különösen retrovirus proteáz gátló hatású gyógyszerek előállítására használhatók.

Egv retrovimsellenes vegyület és egy találmány szerinti vegyület kombinációja is használható gyógyszerként. így a találmány olyan termékre is vonatkozik, mely (a) egy találmány szerinti vegyöletet és (b) egy másik relrovirusellenes vegyöletet tartalmaz kombinált készítmény formájában egyidejű, elkülönült vagy egymást követő alkalmazásra retrovirus okozta fertőzések, különösen sok hatóanyaggal szemben rezisztens rettovírus okozta fertőzések kezelésére, A HÍV-fertózések leküzdésére vagy kezelésére vagy a HÍV fertőzésekkel társult fertőzések és betegségek, igy a szerzett immunhíány tünetegyüttes (Acquired ímmunodeficieney Syndrome, AIDS) vagy AlDS-szel rokon komplex (AIDS Keleted Compiex, ARC) leküzdésére vagy kezelésére a találmány szerinti vegyületeket például sz alábbi anyagokkal kombinációban adagolhatjuk: kötődési gátlók, például dextmn-szulfát. szuratnüt, polianionok, oldható CD4; fáziógátlók, például T2Ö, T1249, SHC-C; komceptor kötődést gátlók, például AMD 31ÖÖ (Bicycíams), TAK 779; RT gátlók, példán! foszkantet és «gyógyszerek; nukleozid RTí-fc, például AZT, 3TC, DDC, DDf, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC; nukleotid RTl-k, például PMEA, FMP.A; NNRTl-k, például nevirapin, delaviridio, efavirenz, 8- ós 9-klör-TIHO (ΙίνίδφΐΒ), levőid, TMC-125, TMC-12Ö, MKC-442, DC 781, kapravirin, DPC $61, DPC963, DPCÖ82, DRCÖS3, kalanolid A, S3-3366, TSAO, 4“-deamináit TSAO; RNáz H gátlók, például SFIÖ93V, PD12Ő33S; TAT gátlók, például RO-3335, K12, K37; integráz gátlók, például L 708906, L 731988; proteáz gátlók, például amprenavfe, ritónavir, neMmavir, szakvinavir, indinavir, lopin&vir, BMS 232632, DFC 681, DPC 684, b

φ *

Φ φφφ»* ν φ χ-» Φ * ί$Φ« « X * Φ X φ Φ φ Φ X * X .♦ tipranavir, AG1776, DMP 450, L 756425, PD17839Ö; giikozílezést gátlók, például kasztanospermia, decxínojirimicin,

A kombináció szinergetikus hatású is .tehet, amellyel a vírus okozfe fertőzés és az. azzal társait tünetek megelőzhetők, lényegesen csökkenthetők vagy teljesen megszönfethetők. A találmány szerinti vegyületeket immumnodníátorokkal (például bropirimbmel, sntí-humán α-interferon antitesttel, IL-2-vel, metionin enkefalnmal, α-interferonnal és naltrexonnal) vagy antibiotikumokkal (például pemastidtndzotioráöal) kombinációban is adagolhatjuk H.1V fertőzések és azok tüneteinek javítására, leküzdésére vagy megszüntetésére.

Orális adagolási forma előállítására st jelen találmány szerinti vegyületeket vagy sóikat alkalmas adaíékanyagokkal, igy excipíensekkel, stabilxzátorokkal vagy közömbös higítóanyagokkal keverjük és szokásos módszerekkel megfelelő adagolási formákká, igy tablettákká, bevont tablettákká, kemény kapszulákká, vizes, alkoholos vagy olajos oldatokká -dakittuk. Alkalmas.közömbös .hordozóanyag például az asrabmézga, a rnítgséziumoxid, a magnézium-karbonát, a kálium-foszfát, a iaktóz, a glükóz vagy a keményítő, különösen a kukoricákéményítő. Ebben az esetben az előállítást száraz vagy nedves gramtlálással végezhetjük. Megfelelő olajos excipiensek vagy oldószerek a növényi vagy állati olajok, például a napraforgóolaj vagy csukamájolaj. A vizes vagy alkoholos oldatokhoz alkalmas oldószer a víz, az elásol, a cukor-oldatok vagy ezek elegyes. Políetiléngiikolokat és polípropííéngítfcolokaí is használhatunk további segédanyagként más adagolási formákhoz.

Szubkután vagy intravénás adagolás céljára az aktív vegyületet, kívánt esetben a szokásos anyagokkal, így szolubilizáló-, emolgeáiőszerekkél vagy további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Az (1) általános képtető vegyüíetek és fiziológiásán elviselhető sóik liofiíizálhatók is, és a kapott liofilizátumot például injekciós vagy iniüzlés készítmények előállítására használhatjuk. Az erre a célra alkalmas oldószerek a víz, a fiziológiás só-oldat vagy az alkoholok, például az elásol, propánok glicerin, emellett a cukor-oldatok, például a glükóz- vagy mamát-oldatok, vagy más esetben az említett különféle oldószerek elegyet.

Az aeroszol vagy permet formájában való adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények példáid az (ij általásos képleté vegyületeket vagy fiziológiásán elfogadható sóikat gyógyászatiiag elfogadható oldószerben, például etanolban vagy vízben, vagy ilyen oldószerek eiegyében tartalmazó okiatok, szuszpenziők vagy emulziók. Szükséges esetben a készítmény a fentiek mellett más gyógyszerészeti segédanyagokat, például felületaktív, emnlgeáló és stahilizáló-anyagokat, valamint hajtögázt foglalhatnak magukban. Az. ilyen készítmények a hatóanyagot rendszerint megközelítőleg 0,1 és 50 tömeg% közötti, különösen megközelítőleg 0,3 és 3 tőmeg% közötti mennyiségben tartalmazzák.

Az (I) általános képleté vegyüíetek oldhatóságának és/vagy a gyógyászati készítményekben mutatott stabilitásának fokozására előnyös tehet α-, β- vagy γ-ciklodextrineket vagy ezek származékait alkalmazni. A társoldószerek, igy alkoholok is javíthatják az (I) általános képleté vegyüíetek oldhatóságát és/vagy stabilitását a gyógyászati készsttnényekben. Vizes készítmények sióállításhoz az adott vegyüíetek addiciós sói nyilvánvalóan alkalmasabbak jobb vteoidhatóságuk miatt.

Megfelelő ciklodexírtnek az α-, β- vagy y-cildodextrinek (CD-k) vagy ezek éterei és vegyes éterei, ahol a ciklodextrin anbidroglükóz egységének hidroxilcsoportjai közül egy vagy több 1-5 szénatomos alkii-, különösen metil-, etil- vagy ízepropilesoporttal van helyettesítve, ilyen például a véletlenszerűen metiiezett β-CD; hidroxi(1-5 szénatornos alkílj-csoporttal, különösen hiárox.i~etil-> hídroxi-propil- vagy tódroxí-butü-csoporttaí; karboxl· (l-ó szénatomos sikil}-, különösen karboxi-metil- vagy karboxi-etii-esoporttai; (1-5 szénatomos alkilj-karboníl-, különösen acetilcsoporital; (l-ő szénatomos alkilj-oxí-karboml-fí-ő szénalotsos alkii}- vagy kaaboxi-i 1-5 szén♦ **« atomos alkil)-oxi-í'} -6 szénatomos alkil)-, különösen karboximjetil-oxi-propil- vagy ksiboxi-etoxi-propilcsoporttal; (1-6 szénatomos ajksíj-karbosÜOsi-il-ö szénatomos alkil)-, különösen 2-acetíl-oxi-propil'Csoporttal van helyettesítve. Különösen említésre méltó kotnplexképzökéní és/vagy szoiobilizálószerként a β-CD, a véletlenszerűen srtetilezett β-CD, a 2,ö-dtmetii-£-CD, a (2-hídfoxi-e{il)-0-CD, a (2-hidroxí-ettl)-Y-CD, a (2-hidroxipropilj-y-CD és a (2-k;Mfcoxí'Weío.ss)-propiÍ-(l-CD, és különösen a (2-hidroxi-propil)-p-CE> (2-HP-.8-CD).

A vegyes éter fogalom olyan ciklodextrin-származékokra «isi, amelyekben legalább kés ciklodextrishidroxilcsoport eltérő csoportokkal, példán! hidroxi-propil- és lúdroxi-etü-csoporttal van éserezve.

A találmány szerinti vegyöletek ciklodextrinnel vagy annak származékával kombinációban való formuíálásának egy érdekes módját írják le az EP-A-72I 331 számú európai közrebocsátást iratban. Az ott leírt készítmények, noha hatóanyaguk gombaellenes szer, a jelen találmány szerinti rettovirusellenes vegyületek formulátása szempontjából azonos mértékben érdekesek. Az ott teírt készítmények különösen alkalmasak orális adagolásra, és egy gombaellenes hatóanyagot, szoluhilizálószerként megfelelő mennyiségű eiklodextrint vagy eikledextrin-származékot, nagytérfogató .folyékony hordozóként vizes savas közeget és egy alkoholos társoldószert tartalmaznak, amely nagy mértékben egyszerűsíti a készítmény előáll kását Az említett készítmények gyógyászatilag elfogadható édesítő» és/vagy ízesítőszerekkel elviselhetőbbé tehetők.

A találmány szerinti vegyületek oldhatóságának fokozására más megfelelő módszereket a WO 94/05263 ss. nemzetközi közrebocsátás! iratban, a PCT./EP98/Ő1773 sz. nemzetközi szabadalmi bejelentésben, az EP-A* 499 299 'sz, európai és a Wö 97/44014 sz. nemzetközi közrebocsátást iratban Ismertetnek.

A találmány szerinti vegyületekből olyan gyógyászati készítményeket is előállíthatunk, amelyek (a) egy (1) általános képietü vegyüiet és (b) egy vagy több gyógyászatilag elfogadható vízoidható polimer szilárd diszperziójából álló részecskék terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák.

A szilárd diszperzió” olyan sziláid halmazállapotú rendszer (a folyadék- vagy gázhalmazállapotával szemben), amely legalább két komponensből áll, ahol az egyik komponens a másik vagy többi komponensben többé-kevésbé egyenletesen vsa díszpergálva. Amikor a komponensek fenti diszperziója olyan, hogy s rendszer kémiailag és fizikailag egyenletes vagy homogén vagy termodinamikailag meghatározva egy fázisból áll, a diszperzióra szilárd oldatként utalunk. A szilárd oldatok előnyös fizikai rendszerek, mivel a beimük levő komponensek a szervezet által, amelynek adagoljuk, általában biológiailag jói hasznosíthatók.

Á részecskékben a vízoldható polimer előnyösen olya» polimer, amelynek a látszólagos viszkozitása 2 %~os vizes oldatban 20 °C-on 1 és 100 mPa.s közötti,

Előnyős vízoidható polimerek a hidroxi-propil-metii-ceílulózok vagy HPMC-k. Azok a HPMC-k, amelyeknek a metoxi-helyettesítésí foka kb. 0,8 és kb. 2,5 közötti, és moláris hidroxi-propil-helyettesítése kb. 0,05 és kb. 3,0 közötti, általában vizoldbatók. A metoxi-helyettesités foka a cellulóz molekulában jelen levő, egy anhidroglükóz egységre vonatkoztatott metil-éter csoportok átlagos számára utal. A hiároxi-propil moláris helyettesítés a cellulóz molekula egy-egy anhidroglükóz egységével reagált propitöi-orid móljainak átlagos számát mutatja.

Á fentebb megbatározott részecskék úgy állíthatók elő, hogy először a komponensek szilárd diszperzióját készítjük el, majd adott esetben ezt a diszperziót aprítjuk vagy Őröljük, A szilárd diszperziók előállítására különféle technikák léteznék, többek között az ömledék-exírúzió, a permetezve-száxftás és az oldat-bepárlás, amelyek közül az ömlsdék-exttúziót részesítjük előnyben.

ψ Λ V 'ί ·$ « ««««« <· « e ί * * * S « «, .« »

A találmány szerinti rettrsvireselienes anyagokat előnyös lehet továbbá nanorészecskék formájában előállítani, amelyek felületére felületmódositó anyag van aclswbeálva olyan mennyiségben, hogy a részecskék effektív átlagos méretét ÍÖÖO ara alatt tartsa. Hasznos felüfetmódosífok többek között az olyan anyagok, amelyek íizik&ikig tapadnak a retrovlroseilenes szemek a felületéhez, azonban kémiai kötést nem létesítenek a retrovöusellenes szerrel.

Megfelelő felülessnótfosttó anyagokat előnyösen ismert szerves és szervetlen gyógyszerészeti excipiensek közül választhatunk. Ilyen excipíensek többek között a különféle polimerek, kis molekulatömegü oiigomerek, természetes termékek és felületaktív anyagok. Előnyös felületttródositó anyagok többek között a nemionos és az anionos felületaktív anyagok.

A találmány szerinti vegyületek. formulálásának egy további érdekes módja egv olyan gyógyászati készítmény, ahol a retrovírusellenes vegyületek hidrofil polimerekbe vannak foglalva, és ezt a keveréket bevonóftim formájában sok kis gyöngyre visszük fel, így jó biohasznosithatóságó készítményt kapunk. amely könnyen előállítható, és amely alkalmas orálisan adagolható gyógyászati dózisformák előállítására.

.Az említett gyöngyök (a) egy központi, lekerekített vagy gömb alaké magból, (b) egy hidrofil polimert és retrovírusellenes szert tartalmazó bevonófiimböi és (c) egy polimerréteg záróbevonatból állnak.

Áz ilyen gyöngyökben magként alkalmazható anyag számos létezik, feltéve hogy ezek az anyagok, gyógyászatüag elfogadhatók, a megfelelő méretűek és szilánlságűak. Áz ilyen anyagokra példaként a polimereket, a szervetlen anyagokat, szerves anyagokat és szsebaridokst, valamint származékaikat említhetjük.

A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászatüag elfogadható sóiknak a beadandó dózisa az egyedi esettöl függ, és rendszerint az egyedi állapottá adaptálandó az optimális hatás elérése céljából. így természetesen függ az adagolás gyakoriságától és a terápiára vagy megelőzésre -alkalmazott vegyületek hatékonyságától és hatástartamátói, de a fertőzés és a tünetek természetétől és súlyosságától, és a kezelendő ember vagy állat nemétől, korától, testtömegétől és egyedi válaszkészségétől, és attól is, hogy a terápia akut vagy megelőző jeüegü-e. Az (1) általános képíetü vegyület napi dózisa egy megközelítőleg 75 kg testiömegü beteg esetében rendszerint 1 mg és 1 g közötti, előnyösen 3 mg és ö,S g közötti. A dózist egyedi dózis vagy több osztott dózis, például két. három vagy négy részre osztott dózis alakjában adhatjuk he.

hi^í^2eilHöüs^.^mássíégbs

A hexáhi<hofijto[2,3-bjferán-3-iÍ-N-{3-((l,3-beazodioxol-5-il“Szalíbníl)-(izobmil>amraoJ-l’benzil-2hídroxi-propilj-karhatnát szintézisét a bisz-tetrahidrofitrángyürü és a megfelelő benzodioxolil-amin kapcsolásával valósítottuk meg a kővetkezőkben körvonalazott módon..

Az (5) képíetü bisz-tótrahidrofitrán (bisz-THF) racém szintézisét [Ghosh et al., 2 Aferf. C&m., 39, 3278-3290 (1996)] az 1. reakcióvázlaton mutatjuk he, A kereskedelemben kapható 2,3-dihidrofuráat N-jódszukcmuniddel és propargíí-alkohollal metilén-klorídban 0-25 ^eC-on 2 órán át reagálhatva a (2) képíetü jód-étert kaptok 88 %-os hozammal. A (2) képíetü jód-éter Iribusil-óíí-hsársddel tolnolhan, 80 °C-on, katalitikus mennyiségű 2,2‘-azobfezizobutironiöil (A1BN) jelenlétében végzett győkös cíklízálása eredményekén! (3) képietű bicikiusos ecetéit kaptunk. Az ozenoiitikus hasítás (4) képíetü ketont eredményezett, A képződött ketont nátónm-bór-hidriddel etedben -15 X-on redukálva az (S) képíetü racém endo-slkoheí képződött (ki. az 1. reakcióvázlatot).

«fcfcfc fc fc fcfc fc* * fc s c fcfcfc fcfcfc

1. reakció vázlat

fS^aC, ,OH

W?SüÍpprí^5l)^agsí szmogé

A (9) képletö acH-ktetKfci .oátóum-b&-hiárídtó metanol ás teü'sűsklrofeéo 1:1 tárfogstmíayó elegyében resűMtvs [2. mkeióvtort a) lépés)« (Í0a) és (10b) képletű raceovitote kspktk, ;®x; Iveket elvkbsztWPöL és a megfelelő enamiemert: káiiem~ldár<jx.id<kd emolhan reegábadnk (b) ás e) lépés], Így az ködslnd elpOTSökksl OwMagfeaa (11) képletű epoxldóí kspdsnk [őetesa et at, J. MM CAm,« 36, 283-291 (1993), Luly et al,./. öíg. Chess., 5.2(8}, 1487-1403 (1987)]. Az epoxiáot bsoamii-amía feleslegével kezeltük 2-pröpsstsolbítn végzett forralás késben l'd) lépás), ekkor a (12) képletű amíso-sSíohol képződött. ,4 (12) képfeíü ambm~dkofeolt «zutüa 1,S-bmiwSoxol-S-ll’mdfmúl-'kteriádsl (β) lépés] reagáltsüuk, antikom (8) képfedi aedso-alkohol képződött, amelynek smiaocsoportfa feeaml-oxí-ImriKmjí-cs»>po^l (CM) volt védve, A Cbs csoportot lö %-os szésdtöröO' zás pantidíumkatíűknitoí' jelenlétében .metanolban végzett bö&ogánésséssel (t) lápás] eltévolibsttek, Így a (8) képletű szzbsd asdxto-alkoholt kaptuk. Edékét s lépéseket ez általánosan leírt ttoddal eljárások szerint végeztük (Vazquez et sl., A MM, CMs». 3§, 581-584 (1995), 2. teakesüvéxlatj.

.2, re&kdéváxiat

iÖs

OH

Ti

1.Δ

Az (5) képletű bisz-tmhidroőaá» Uganda®, a (6) képletű dÍszekcmsmsdil-karfeönát és a tnetil-amm metilén-kloridban végzett reagálíaíásának eredmény ekést (7) képtetö karbonát képződött, amelyet ra .«2« a (8) képlető amisnal elegyítettünk. Ennek s kapcsolásnak az eredményeként a (13) képtetö végterméket (3. reakcióvázlat) kaptuk. A (13) képtetö vegyölet 2 diasztereoízomer keveréke, amelyeknek a sztereolzomer tormája az A) táblázatiján az 1 ás w alatt megadott. Ezt a keveréket a szateídeten ismert technikákkal választhatjuk szét.

Más esetijen az I és w vegyületnek megfelelő tiszta enautiomer formát, amelyekre a következőkben (14) és (15) képtetö vegyületként utalunk, előállíthatjuk az (5) képtetö racém blsz-THF-ból a FeöuAedren letrers, 2.6(4), S05-5Ö8 (1995) irodalmi helyes? leírt enzimatikus tezolválási lépéssel, a közlemény utalás formásában a jelen leírás részét képezi. Az enaattomertlszta bisK-THF közbenső termékeket ezután a fentebb leírthoz hasonló módos reagáítatbatjuk, így enantiomertiszta (14) ás (15) képtető vegyületet kapunk.

te, teΚ Φ ** * ί ,* *♦·*

3. reatóévázlat

η

Osfekferégz

SOO mg (3,84 rámol) (5) képletű (3R,3aS,ő;tR)-3-httkoxi'hex8Ítiárofurö(2,3-b]hrtát5 (1. reakeíóvázlat) 50 mi diklónnatfesnai kószáit oldatához 25 C-en keverés közben |,ő8 g (4313 mami) <é) képletű diszokeítátnidilkarbonátos ás 0,7? g (7,60 .mmol) rtfehl-atnlnt adiank. A képződött elegye! 6 őrsln át 25 ^eC-«tt kevertük, majd 2,42 g (5,76 mmol) (8) képletű asstfes adtunk hozzá (2. reakelóvüziat), A képződök oldatot vfezel mostok és vfememes nátrtm-szolf&toa szárítottuk. Az oldószert csökkentett nyomásoa lemásoltak, ós a maradékot dtklótstetán és metanol 9S:2 tárfogatmáayö «legyével elsálva tfeztfeátssk, így 1,36 g.(62 %} (13) képletű, jelen találmány szerinti <3. mzkefevázlst) gátló vegyületet kapánrk fehér szilárd anyag alakjában,

A (13) képiéül vegyüiet 'il-HMR-s|xskh-ntnn CDClj oldószerben felvéve a következő volt; 7,4-7,1 (széles m, 713); <<k 3 - 8,1 Hz, IH); 6,1 (s, 2H); 5,7 (d, J - 5,1 Hz, IH); 5 (d, í - 6,7 Hz, 1H); 5,1 -4,8 (széfet ta,

IH); 4-3,4 (széles m, ?H); 3,25-2,6 (széles m, ÓH); 2,35-1,2 (azóies.m, 4H); 1,17-0,7 (széles tn, OH), A ^iSCNMK-spekisttm Cl>Ci₃ oidó&zerbea felvéve a .kővetkező volt: ISI (CÖ); 148-138 (C-O): 132-120,4-129,34123,55-120,07-120.50-123,1 (Ar-C); i0Ü,Iö-I08Jő-lÜ7,52~I02,3ó (CH-O); 73,43-72,58-70,73-00,47-58,8753,78-45,04-30-35-2?, 27-25,70-20,1-10,85, A tömegspektrsistófe a várt fent adta íWk) 577, ami az Mfeiíaak felel meg.

A képződön (13) és (14) képletö vegyüleínek ezután biológia; és vírusellenes hatását vizsgáltuk több meghatározásban a későbbiekben leírtak szerint. Meglepő utódon azt találtuk, hogy ezek a vegyületek hatékonyabb és hatásosabb proteáz gátlók, mint a korábban ismert vegyületek.

Vírusellenes analízisek:

A (13) és (14) képletö vegyületek vírusellenes hatását ceiluláris meghatározásban vizsgáltuk. A meghatározás szerint esek a vegyületek jelentős í-HV-eiíenes hatást fejtettek ki vad típusú laboratóriumi HÍV törzzsel szemben. A ceiluláris meghatározást a következő eljárást követve végeztük.

Acenylsssffioghgtágwstógérisőtóllágs

HÍV- vagy asoek-íértözött MT4 sejteket 5 napon át a gátló anyag különböző koncentrációinak jelenlétében inkubáitunk. A?, inkubációs időszak végén minden HÍV-fertőzött sejtet megölt a replikálódó vírus a kontroll tenyészetekben gátló anyag távoüétében. Á sejtek életképességét az MTT koncentrációjának mérésével határoztuk meg, az MIT egy sárga, vízoldható mtrazólium-festék, amely csak az élő sejtek mitochöndríumában alakul át fcifeorszinö, vízben oldhatatlan formazánxtá. A képződött formásán kristályokat izopropanolban oldottuk,, és az oldat abszorpcióját 540 nm-en követtük. Áz értékek közvetlenül összefüggnek az öt napos inkubáiás befejezésekor a 'tenyészetben maradó élő sejtek számával. A vegyüiefctek követtük a vírussal fertőzőit sejtekre gyakorolt gátló hátává;, és íC$₈ és IC® értékként fejeztük ki. Ezek az értékek a vegyület azon mennyiségét jelentik, amely a sejtek SÓ %-ának illetve 90 %-ának a vírus cstop<;togén hatásától való megvédéséhez szükséges. Á vegyületek tosicítását mock-fertózött sejteken mértük és CC» értékként fejeztük ki, ez a vegyüietnek azt a koncentrációját jelenti, amely a sejtek növekedésének Ső %-os gátlásához szükséges. A szelektivitást index (SI) (a CCjöAC;» arány) a gátló anyag HÍV-eüenes hatásának szelektivitására srtsl.

A (13) képietű vegyület ICj;, értéke 1,1 nM és IQ» értéke 2,4 nM (ami 12 meghatározás középértékét képviselt) az IÁI HIV-I törzzsel szemben. A (13) képletö vegyület C€$_e értéke 15,3 »M és Sí értéke 13,900. A (14) képletö vegyület IC® értéke 0,8 nM az IÁI HIV-1 törzzsel szemben. A (14) képletö vegyület CC® értéke 100 μΜ-nál nagyobb.

A humán szérum fehérjékről, például az albuminról (HSA) vagy az alfe-i sav giíkoproteinről (AAG) ismert, hogy számos hatóanyagot megköt, ami a megkötött vegyületek hatékonyságának csökkenését eredményezheti. Annak meghatározására, hogy ^a (13) képletö vegyületet károsan érteti-e ez a kötődés, a vegyület HÍV ellenes hatását HSA vagy AAG fiziolőgtai koncentrációinak a jelenlétében mértük, így értékeltük a gátló anyagnak az említett fehérjékhez való kötődésének hatását.

ExeÉaÉHSk

Egy jellemző .kísérletben HSA 45 mgóni koncentrációban nem befolyásolta a (13) képletö vegyület hatékonyságát. Az AAG 2 mg/ml koncentrációban íelére-negyedére csökkentette a (13) képlett! vegyület hatását.

Mivel a rezisztens HÍV törzsek egyre növekvő számban fordulnak elő, a (13) és (14) képletö vegyüleínek több mutációt befogadó 1-IIV törzzsel szemben megvizsgáltuk a hutását Ezek a mutációk proteáz gátlókkal szembeni rezisztenciával vannak társítva, és olyan vírusokat eredményeznek, amelyek a fenotipus keresztrezisztencia különféle mértékét mulatják 5. jelenleg kereskedelemben kapható hatóanyaggal szemben (szakvinavir, ritonavir, nelEnavir, iadteavir és amprenavir).

Eredmények,.·

Ás 1. táblázat mulatja ennek a vizsgálatnak az eredményeit ÍCj_S értékek alakjában μΜ-ban megadva. A (13) és (14) képletű vegyűlet hatékonyan gátolta még ezeket a rezisztens vírusokat Is olyan alacsony koncentrációkban, amelyek jóval az elérhető piazsnaszintek alatt vannak. A 2. ábra matatja különféle vírustörzsek rezisztenciáját a kereskedelemben kapható proteáz gátlókkal és a (13) képletű vegyülettel szemben. A törzsek meglepő módon fokozott érzékenységet mutattak a (13) képletö vegyülettel szemben a szakvinavlr (SAQ), a ritonavir (RiT), az mdinavir (IND), a nelfínavúr (NEL) és az amprenavir (AMP) proteázgátlókhoz viszonyítva.

L táblázat

A 03) és 04) képletö vegyűlet és S, a kereskedelemben kapható proteáz gátló hatása proteáz gátlóval szrssfeen rezisztens ffÍV törzsekkel szemben

Straia	Ressstance associated mutadons	SAQ	RÍT	IND	NEL	AMP	Cornp 14	Comp 13
LA1		0,0079	0,0304	0,0276	0,0331	0,0359	0,0008	0,0014
r!3O2Ö	LÍÖ1, K2ÖR, Μ36Ϊ, 154V, A71V, V82T, 184V	3,51	9,28	1,38	3,75	0,107	0,0008	0,0014
H3O21	Elöl, K2ÖR, L241, Μ36Ϊ, 154 V, L63P, A71V, V82T.04V	1,4.5	>10	1,75	4,10	0,212	0,0015	0,0055
rl3O22	K20R, M3Ö, Μ46.Ϊ/Μ, 154V, Ϊ.63Ρ, A? 1 VA, V8.2T,L90M	0,665	> 10	1,70	4,03	0,181	0,0011	0,001?
rí 3023	EÍÖEM36EM, 154VA, L63P, A? IV, G73S, Í84V, L90M	0,78.3	3,82	0,680	1,02	0,217	0,00.28	0,0068
03024	E10i,.M36í, L63P, A71V, G73S, 1S4V, L90M	2,01	2,85	1,0?	3,26	0,180	0,0055	0,1X181
rl.3025	1..1.01, M46I, L63P, A71V, 184V	0,1.5?	2,24	1,25	9,13	0,661	0,0328	0,0454
r!3Ö2ó	Ϊ.Ι0Ε M46I,I54V, L63P, A71V, V82T, I84V	1,99	>10	2,72	1,22	0,136	0,0008	0,0014
rX3Q2?	L10MA, K2ÖR, MM, L63P, A71V, G73S, V77I,I84V, IPOM	2,92	3,14	0,714	3,20	0,645	0,0073	0,0074
03029	LlőEE, Μ36Ϊ, M46L, U3P, A?IV, I84V, N88D, I.90M	2,61	3,60	0,922	3,79	0,214	0,0052	0,0070
03030	L10VA, M361,154V, L63P, A? IV, V82T, L90M	0473	2,99	0,574	0,995	0,0491	0,0002	0,0004
03031	G48V, 154V, V771, V82A, L90M7E	0,673	0,856	0,1542	0,49?	0,0341	0,0003	0,0005
ti 3033	Elöl, M4ŐU54V, E.63P, A71V, V82 A, E90M	0,0521	3,47	0,848	1,19	0,194	0,0011	0,0017
0.3034	L1Ö1, M36I, ÍS4V, Lé3P, A71V, J84V	1,01	> 10	0,638	1,99	0,677	0,0055	0,0080
r 13035	D30N, I.63P, V77Í, N88D	0,0)53	0,0311	0,0074	0,361	0,0105	0,0002	0,0003
03036	L1ÖX, LŐ3P, A? IV) G73S, L90M	0,514	_________	0,638	3,25	0,445	0,(8)29	0,0054
03037	LÍ0Í, M46I, Í54V, LŐ3P, A? 1 f, V77E V82A, L90M	0,0274	0'	0,196	0,656	0,165	0,0005	0,0003

·£ ί

: 4 *«'»·

A (13) képletü vegyüiet orális léteaivödksát ezután patkányokba» mértük a bíohassmosftbaíóság meghstóroz&sára. A vegyöteíel szonda segítségével patkányoknak sdagoltok egyelte» 2ö mgZkg dózisbnts, ,PB<3 400-te. Az állatokat a beadás ntás különböző időpontokban leöltük, a teljes vért öeszegyüjtödük, és a szérumot standard t»ódszemkkel elkSlösbeídtk, A vegyületnek a koneentnteiöját a szérumban a mintában jelenlevő R1V-ellenes aktivitás bírálásával határoztuk meg s (tettebb telte eljátásste.

Stebs^silhatógágíessMlte*:

Az emdmésyekte a 2. táblázatba» foglaltok össze, és grafikusan az 1, ábrán szemléltetjük, A 03} képlteü vegyület szémm-kenoenlráelója az orális adagolást követően 1 gM~ra emelkedést, és még az adagolás mást 3 órával is íeteknnlla »több proteáz gátlása tó xmásztoos törzsek ICao értékét, A 03) képletü vegyüiet ezért jelentős előnnyel Isir & terápiás alsó küszöb tekintetében. Ez a váratlanul magas ptem-bíohamwMatóság különösen fos-fos a rezisztens vírusokkal szentbe».

2, táblázat

Á vegyülte knneentráelójn a szérumba» az orális steagoislst követően

A beadás után ebeit Idő (pere)	| A (1.3} képletü vegyülte ko»ce»mációja (gM) a sztentn- 1 hsa ... 1.......
(1	δ,οδοο
SÖ	1 Ö0858
Ite)	1 Ö,üS60
.300	| 0,215$

A Jeten találmány más speciális forntákhtós is snegvteősithteó anélkül, hogy a szellemétől vagy lényeges jellestzöitől eltérnénk. A telte megvalósítási utódok minden tekintetben esak szemléltetésre szolgálnak és tsens korlátozó jellegűek. A jelen találmány körét ezért Inkább a esatolt igénypontok, mist a testi leírás határozzák meg.

Claims (8)

1. Szshsóatíns igénypontok:

   I . (I) képletű vegyidet, s vegyük® Ntoxidja, sója, észtere, sziemoizomer fonaája vagy racém elegye,
2. 2, Az L igénypont szerinti vegyük® «aaatanmiszia formába»,
3. 3. Az, 1. vagy '2, igénypont szerinti vegyületek közöl az (ífc) képiéin vegyidet.

   a vegyűlet N-oxidjs, sója vagy észtere,
4. 4, Az KI igénypontok feárateíyáks smiati vegyűlet gyógyászatilag elviselhető s6 formájában,
5. 5. Gyógyászati kásztimáay, tarsoly a® M. igénypontok bármelyike szedőt! fegulábri egy vegyülni hatásos nsonnylsegöl és gyűgyászntifog elviselhető excipimtsi tanaim®, ó, Az 1 ~4. Igénypontok hátmelyikn szerinti vegyűlet győgyszeAént való alkalmazta.
6. 7, Az 1-4, Igénypontok bártnelylke szériáit vegyűlet slkelnrazása emlősben retrovöüs okozta fertőzés vagy rsrtovhns iertőzássel társult betegség kezelésére vagy leküzdésén? alkalmas gyógyszer előállítására.
7. 8, Az 1-4. igéoyixmtok bármelyike- szerinti vegyidet alkalmazása ratrovbnssal íeri&zStt emlősben a rattovíras proteázáaak gátlására alkalmas gyógyszer slőállitssfe
8. 9, Az 1 -4. igénypontok feártoolyiko szerinti vegyűlet alkalmazása, tetrovims tsplikáció gátlására alkalmas gj-ógysaer előállkásóra, lő. Vegyületnek a ?-9. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazása, ahol a ratiovints sgy barnán smmnhiány vírus (ffiY), l1. kfogyűletoek a lö, Igénypont szerinti ttlkálntazáss, ahol a humán immttbhlány viras (HÍV) egy tóié Imtmmysggnl szemben tozisztens törzs.