HU228680B1 - Pharmaceutical composition containing tacrolimus (fk506) - Google Patents

Description

Általánosan ismert azonban, hogy az ilyen szilárd diszperziók felszí) az orális beadás után, változó. A találmány szerzői beható kutatást végeztek, és kifejlesztettek egy olyan gyógyszerkészítményt, mely még abban az ha a hatóanyag vízben oldhatatlan (azaz a gyógyászati hatóanyag vizol· lan), nagyon kielégítő tulajdonságokkal rendelkezik, kedvező dísszolúclós tulajfelszívódást és/vagy a felszívódás kisebb vét mutatva.

A találmány lényegében egy vízben oldhatatlan gyógyászati felületaktív anyago(ka)t: és szilárd hordozó(ka)t tartalmazó re és a nevezett készítmény előállítására irányul.

A „vízben nem oldódó gyógyászati hatóanyag kifejezés magába foglalja lyk ás valamennyi olyan gyógyász* , mely a vízben, például az (1) általános képletű háromgyürűs vegyületeket, melyeket a fent említett FK5Ö6 képvisel, valamint ezek gyógyászati szempontból alkalmazható sóit.

Az (1) általános képletben és R², R³ és R⁴, R³ és R^& párok jelentése egymástól függetlenül a) két szomszédos hidrogénatom; vagy bj újabb kémiai kötés a két szénatom között, melyhez kapcsolódnak;

továbbá

R² jelentése lehet aikilcsoport;

jelentése hidrogénatom, bídroxíh védett hidroxi!-, aíkoxicsoport vagy az Rügyei együtt alkotott oxocsoport; és R^s' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy hidroxi e Φ φ * 9♦*x ---- -Φ V • « « * φφφ

Φ * X

ΦΦ *·*

R·⁰ jelentése hidrogénatom, alkücsoport, egy vagy slkiícsoport, alkeniiesoport, egy vagy hidroxílcsoporttal droxílcsr sített alkílosoport;

X jelentése oxocsoport, egy hidrogénatom és egy hidroxílcsoport pár, két hidrogénatom vagy -CHaO- képletö csoport;

Y jelentése oxocsoport, egy hidrogénatom és egy hidroxi lesöpört pár, két hidrogénatom vagy H-NR^R'² vagy N-O.R'³ általános képletö csoport;

R'¹ és R¹² jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, aikil-, ahl- vagy tozilosoport;

R'³, R^u, R¹⁵, R^1S, R¹⁷, R*⁸, R^ís, R²² és R^2S jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy alkíiesoport;

R²⁰ és R²¹ jelentése egymástői függetlenül oxocsoport vagy R^2Ö8. és hidrogénatom pár, vagy R²'3 és hidrogénatom pár, melyeken belül R²Y és R²'3 jelentése egymástól függetlenül hidroxílcsoport, aikoxicsoport vagy -CR2OCH2CH2OCH3 képletű csoport; vagy R% jelentése védett hidroxilcsoport; vagy R²^ és R²\ együttesen egy epoxidgyörű oxigí n jelentése 1 vagy 2 egész szám; továbbá

Y, R'° és R²³ a szénatomokkal együtt, melyhez kapcsolódnak, alkothatnak egy telített vagy telítetlen, 5- vagy 6-tagú, nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt, mely adott esetben egy vagy több szubsztifuenssei helyettesített, ahol a szubsztituens lehet aíkilcsoport, hidroxílcsoport, egy vagy több hidroxiiesoporftal helyett csoport, aikoxicsoport, benzHcsoport vagy -CH₂Se(C_sH₅) képk *♦** *·»* « β * « φ »4>» φ Φ * «

Φ «φ *·

Αζ (I) általános képietü vegyületek és gyógyászait szempontból alkalmazható sóik Ismert immunszupresszánsök (Kokal Koho S81-148181 számú japán szabadalom, EP 032. 3042 számú szabadalom), és különösen az FKSÖ8 már alkalmazott a terápiában és a kiiökődési reakciók megelőzésében a szív-, máj-, vese-, csontvelő-, bőr-, szaruhártya-, tüdő-, hasnyálmirigy-, kis gyomor-, izem-, ideg-, végtatátültetésnél és a különféle autoimmun betegségeknél.

Az (!) általános képietü vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmazott sóik a két fent említett szabadalomban leirt módszerrel állíthatók elő. A

Streptomyces ísukubaensls No.9993 (FERM-BP927) vagy a Streptomyces hygroscoplcus subsp. yakushimaensis No. 7238 (FERM-BP928) mikroorganizmusok által termelt háromgyurűs vegyületeket az FR-90Ö5Ö6, FR-9ÖÖ52Ö, FR9ÖÖ523 és FR-900828 azonosító jelzéssel látták el (Kokal Koho S81-148181 japán szabadalom).

A leírásban és a példákban szereplő kifejezések értelmezése:

A „fövidszénlárscü kifejezés, hacsak másként nem jelezzük, 1-6 szénatomból álló csoportot jelent.

Az „alkilesoport” kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogénekből származó csoportot jelent, előnyösen például rövibszénláncú aíkilesoporfokat mint amilyen a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, neopentíl- és hexiiesoport.

Az „aíkliénesoporf kifejezés egyenes vagy elágazó láncú alifás szénhidrogénekből származó csoportot jelent, mely egy kettős kötéssel rendelkezik, előnyösen például rővidszénlánoü aikenilcsoporiokat, mint amilyen a vinii-, propenil(péidául ailll-), butenlt-, metil-propenlk pentenii- és hexenilosoport.

* ΦΦ » «X « φφ Φ Φ » X Φ X φ χ Φ φ X Φ Φ « « φ χχ ΦΦΦ «, φ φ φφφ φ

ΦΦ Φ φ #Λ φ*

Az „árucsoport” kifejezésre előnyös példa a fenik toli-, xilik kumenik mezitil- és nattilcsoport.

A .„védett hidroxilcsoport” kifejezésben előnyös védteoportok az 1'-('rövídszénláncö}.~alkiMio~{rővidszénláncúkaíkll~csoportok_s. mint amilyenek a rövidszénláncú elkiRio-meti-csoportok (például a melíl~őo~metik etMio-mefik propiktio-metík ízoproplktio-metik butil-tio-metik izobutll-tic-metlk. bexíl-fe~metil-. stb. csoport), még előnyösebbek az 1-4 szénatomos alkíl-lio-metíkesoportok, legelönyöseb a metil-öo-metil-csoport:

a háromszorosan helyettesített sziiildsopodok, mint amilyenek a trí(rövídszénláncú)-'alk!í-szilíkcsoporíok (például a frimetil-szlhk, trletlkszílik Ihbutil-szilik, tem-butikdimellhszilil-, th-ferc-butil-szilll-cscport, stb.) vagy a rövidszénláncú alkil-diarii-salil-csoportok (például a metikdííenil-szíiik etO-difenikszliik propikdtfeníí-szillk ferc-butikdifenikszilii-csoport, stb.). még e szénalomosj-alkikszilík és az 1-4 szénatomos aík.ii-difenii~szil.ií a terc-butil-dimefO-szilil-csoport és a. terc-buttl-difeníl-szilll·

es az acr mint armly szül karöaminsavaköol származó alifás, aromás acilcsoportok vagy aromás csoporttal helyettesített alifás acilcsoportok.

Példák az alifás acliosopödokra: adott esetben egy vagy több alkalmas :*tftuenssel, mint amilyen a kartaitcsoport, helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport, példáéul formik acetii- propíoník ml-, o

k. valenk, izövaíenk pivaicii-, hexanoik, karboxi-acetil-, karboxkpropionik, karfeoxkbuttrik karboxkhe.xanoikcsoport, stb.;

adott esetben egy vagy több alkalmas szubszötuenssel,. mint amilyen a ro~ cikloalkoxifc fcfcfc fc »*

-(rövldszéniáncúl-aikanoikcsoport, például clkloproplíoxkacetii-, oikiobutiloxk -proplönik, cikloheptiloxí-butink, mentiloxi-acetik, mentiioxkpropionik, mentik oxkbutiril·, mentitoxkpentanoik :mentlloxkbexanoil-csöpoít,_: stb,; kámforszulfonilosoport; vagy egy vagy több alkalmas szubsztltuenssel, mint amilyen a karhoxil- vagy a védett karboxilcsoport, helyettesített, rövldszéniáncű alkil-karbamoil-csoport, például karboxi~(rövldszéniáncú}~aiklkkarbamoii-csoport (például a karboxkmetikkarbamoik, karboxketit-karbamoíi-, karboxk -propii-karbamolk, karboxi-butskkarbamoik, karboxkpentlkkabamoik. karboxi-bexihkarhamoil-csopoít stb.}, tri(rövidezéniáncú)~aikikszilik(^bvidszéniáncú> “alkoxkkarbonikfrövidszénláneúkalklkkarbamoihcsöpOFt (például trimetikszlük -metoxi-karbonil-etikkarbamoil-, trimetiksziliketöxkkarbon.il-proplkkarbamoil-, triefikszihl-efoxi-karbonikpropikkarbamoik, ferc-butlkdimetii-szHiketoxi-karbonil-propíkkarbamoik, t rímetikszHikpropoxi-karbonlkbutil-karbamoikcsoport, stb.}, és hasonlók.

Példák az aromás alcsoportokra: adott esetben egy vagy több alkalmas szubszüfuenssel, mint amilyen a nitrocsoport, helyettesített arolícsoport, például benzolt-, toluoii-, xiblk, naftáik nifro-henzoii-, dinltro-benzoii-, nifro-naftoikcsoport, stb.; és az adott esetben egy vagy több alkalmas szuhszfituenssel, mint amilyen a haiogénatom, helyettesített arénszulfonikcsoport, például henzoiszultbnil-, toluoiszulfonlk, xilolszulfonil-, naftalinszulíonik, fluor-henzoiszulfonil-, kiérbenzoiszulfönik bröm-benzol-szulfoníl-, jód-henzolszulfonikcsoport, stb.

Példák az aromás csoporttal helyetesitett alifás aoilcsoportokra: adott esetben egy vagy több alkalmas szubsztltuenssel, például rövldszénláncú alkoxícsoporttal vagy háromszorosan halogénezett, rövldszénláncú alkilcscporttal helyettesítet arik(rövidszénlánoü)-alkanoil-csoportok: fenil-acetii-, fenikpropionik ♦ ♦ «r ♦ X * ♦ * « # * «·* »«* ~7 «»****♦* f ,φ 5φ * «·* ♦ <

fenii-butinl- 2-trifluor-metii-2-metoxi-2-feni!~acetii-, 2-aceti1-2-tri-flÍuor-meW-2-fenllacetií~ 2.~1πΑυοΓ-?η0ΐ-2-ρΓοροχ!~24©πΙ^8θ©1ΐΙ-θδοροά, stb.

A fent említett acllcsoportok közöl előnyösek az 1-4 szénatomos alkanojlcsoportok, melyek adott esetben karboxilcsoportot hordoznak, az 5-6. szénatomos clkloaiköxi“{1-4 szénatomos>a1kanoh-csoportok, melyek a cikloalkíl» csoportjukon két 1-4 szénatomos aíkilcsoporttai helyettesítettek, a kámforszuifonílcsoport, a karboxi-{1-4 szénatomos^alkil-karbamol-csoportok, a tri(1-4 szénatomos)-alkil~szilH-(1~4 szénatomc®)-alkoxí-karbonii~(1~4 szénalömos)-alkii-karhamohcsoportok, az adott esetben egy vagy két nitrocscporttal helyettesített benzoilcsoporí,. a halogénezett benzotszulfonllcsoport vagy a íeniMl~4 szénatomos)-alkanoil-csopoáok_; melyek 1-4 szénatomos aikoxicsoporttal vagy háromszorosan halogénezett, 1-4 szénatomos alkllcsoporttaí helyettesítettek, Ezek között a legelőnyösebb az acetii-, a karboxi-propionU- a meníiloxi-acefil- a kámforszulfoník a benzol!-, a nitro-benzoll-. a diniíro-benzoií-, a jód-benzoiszulfonil- és a 2-trifiuor-metH~2~metoxi-2-fenil-acetil~esoport.

Az „5- vagy 6-tagú , nitrogén-, kén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó· heterociklusos csoportra” előnyös példa a pirrolifcsoport és a tetrahidrofuriicsoport.

Az (!) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból alkalmas sói azok a nem-toxikus és gyógyászati szempontból alkalmas sók, melyeket szervetlen és szerves bázisokkal képeznek. Ilyen sók különösen az alkálifémsók, például a nátrium- és káliumsók, az alkáliföídfémsók, például a kalcium- és magnéziumsók, az ammónium- és az armnsók, például a trietil-amin-sók és az H-benzii-N-meíil-amin-sők.

Nyilvánvaló, hogy az (1) általános képletű vegyületeknek konformereí és egy vagy több sztereoizomerjei, például optikai és geometriai Izomerjei lehetnek φ φ φ ** ΦΦ*

Φ Φ * * * * * * φ « *·$ ** az aszimmetrikus szénatoménak és a kettős kötés(ek)nek köszönhetően. Ezek a konformerek és izomerek szintén beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe.

Az (I) általános képletű vegyüíet és sói lehetnek szolvát alakban., melyek beletartoznak a találmány oltalmi körébe.. A szolvát előnyösen hidrát vagy etanolát

Előnyösek azok az (I) általános képlete vegyületek, ahol az R³ és R⁴ vagy R⁵ és R^& párok egymástól függetlenül kémiai kötést alkotnak a szénatomok között, melyekhez kapcsolódnak:

R^s és R²³ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom;

R^s jelentése hldroxilcsoport;

>w

III-, etil-, prepil- vagy allil jelentése két hidrogénatom vagy egy oxoosoport; jelentése oxoosoport;

_}« _nís _ΏΠ

R^;', R^:c, R^:* és R^& jelentése R²⁰ és R²¹ jelentése egymástól függetlenül egy R²®8 csoportból és egy hidrogénatomból álló pár vagy egy R.^2,8 és egy hidrogénatomból álló pár, melyeken belül R^2O3 és R²’_a jelentése hidroxilcsoporí vagy alkoxicsoport, vagy R²\ jelentése védett hldroxilcsoport;

n jelentése 1 vagy 2.

Az (!) általános képletű háromgyürüs vegyületek közül a fegelönytx RK506 vegyüíet. További előnyös vegyületek:

1,14~dihidroxi~1:2T2-(4~hldroxi-3-metoxi-ciklohexil}-1~metil~vinilj-23,25 -di metox I-13, 1 7,19,21,27-pe nta metil -11,2 3-di ox a-4-azatrl ciklo~{22.3.1. Ö* ⁹ j-oktakosz-13-én~2,3,1Q, 1 δ-tetraon, βι.*χ>β «

X ·»>

<30

12-[2-(4-acetoxí“3-metoxi-elkíohexil)-1 ~rneti1-vlníl]~1 7~alll!-1, 14-dihídroxi~ 3,25-dimetoxl-l 3,19,21,27-tetametíl-1 1,28~áiöxa~4-azsihciklo[22.3.1.Ö^{4 9}]okta kosz-18-én-2,3,10,16-tetraon,

17~aíJH~1,1·4-όίΝύΓθχί:-23,.25-ό^οίοχΙ-1 3,19,21,2'7-tetrameöM2-|244~(3-,;S· -dlnitro-benzoil-oxi)-3-metoxí-eiklohexiH-1-metíl~viniO~11,.2S-dioxa-4-azatnclklo{22.3,1 .8^4iS)ökfakosz-1 8~én-2,3,10,1S-tetraon,

17-allil-12~[2~t4-((-)-2rtn'nuor-metll-2-metoxí-2-fenil-acetöXíj-3~metoxhoiklohexíl}~1 ~rnefil-vinll}~1, 14-dí:hidroxk23,.25-dtmeíoxl-13,19,21,27~tetrametH-1 1,28~dlcxa~4-azatriclklo[22.3.1.0^4,sjoktakosz-18-én-2,3,10,16-tetraon,

17-efil-1, 14-dlhidroxh12-j2-(4-hidroxi-3-metoxl~ciklohexil)-12-metibvínlí}23,25-dimetoxi-l 3,19,21,27-tetramstil-l1 ,28-d'ioxa-4-azatnciklo(22.3.1,0^4Sj~ oktakosz-ie-én^.SJO^IS-tetfaon (FR900520), és

17-etll-l, 14,20~trihidroxi-12-{2~(3,4-dihidroxhciklohexil)-1-mefil-vinílj-23,25~dímetoxi~13,19,21,274etrametlM1_!28“dioxa-4“azatricíklo{22.3.1.0^4<$jokta kosz-13-én~2,3,10,16-tstrs

A vízben oldhatatlan gyógyászati hatóanyagoknak egy másik példájaként említhetjük a (II) általános képletű karbamídszármazékot és gyógyászati szempontból alkalmazható sóit.

A (II) általános képletben

R²⁴ jelentése adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-., rövidszénláneó alkil-amino-, rövidszénláneó alkoxí- vagy acll-amino-csoporttal helyettesített árucsoport;

R²® jelentése hidrogénatom, alkil-, clkloalkíl- vagy rövidszénláneó aikilcsoport, mely utóbbi helyettesített lehet rövidszénlánoű clkloalkíl-, rövidszénláneó

Λ * 4# ν'

V * ' ·*

cíkloaíkenil-, heterociklusos vagy árucsoporttal, mely adott esetben halogénatommal, hidroxi- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporMaí helyettesített;

R²⁶ jelentése hidrogénatom, rövidszáníáncú alkíl- vagy árucsoport, mely adott esetben halogénatommal, nitro-, amino- vagy rövidszénláncú alkil-amíno-csoporttal helyettesített;

R²⁷ jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkii-, rövidszéniáncú alkoxi- vagy arílcsoport, mely adott esetben halogénatommal lehet helyettesített;

jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkiícsoport vagy arílcsoport;

A jelentése egyes kötés vagy rövídszénláncú alkiléncsoport;

Z jelentése oxigénatom, kénatom vagy NH képletű csoport.

A „rövidszénláncú kifejezés 1-6 szénatomból álló csoportot jelent, hacsak másként nem jelezzük.

A „rövidszénláncú ciklcalkllcsoport kifejezésben a /ővidszénlánc” 3-6 szénatomból álló csoportra atal, ugyanez vonatkozik a „rövídszénláncú eikloaikenilGsoporF kifejezésre Is.

Az „alkii” kifejezés magába foglalja a rövid- és hosszú szénláncú alkilcsoportokat is.

A „eikloalkilosoport kifejezés jelenthet rövid- és hosszú szénláncú cíkloaikllcsoportof is.

Ehönyös „rövídszénláncú alkilcsoport” - a „rövidszénláncú alkll-amlnocsoport” és ,,ar<rövidszénláncű}-alkilcsoport” kifejezésekben is - lehet egyenes vagy elágazó láncú, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, ízobutil-, tere11 butik pentik izopentil- és hexilesoport. Különösen előnyös rővidszénláncú csoport a metik eSk_f propll-, izopropi!-, pentil-és izopentilcsopüFt

Előnyös „rővidszénláncú dkloalkilesoport a. cikiopropii-, ciklobutil·, ciklopentík és a elkiohexllesGport. Előnyős „rővidszénláncú cikloalkenícsopof a ciklopropenik eiklohutenlk ciklopentenil- és cikohexeniicsoport

A „hosszú széniáncú kifejezés olyan csoportra utal, melyben a szénatomok száma 7-20, hacsak másként nem jelezzük. Az előnyös „hosszú szénláncú aikilcsoport lehet egyenes vagy elágazó, példád heptii-, oktik nonll-, undecik dódétól-, tndecih létrádétól-, pentadeeik hexadecik heptadetók okiadétól-, nonadetól-, eikozil-, meíil-heptík metü-nonil-, meUl-decik etil-heptil-, eiíhoktík etil-noníl- és etil-decit-csoport. Előnyösebbek a 7-10 szénatomos alkíicsoportok, legelőnyösebb a heptil- és nonilcsoport.

Az előnyös „hosszú szénláncú ctkloalkílcsoporC kifejezéshez tartozik a oikloheptll-, ciklooktik clklononil-, clkiodecll-, tókloundetók. ciklotridecik clklotetradecik ciklopentadeeik ciklohexadetók tókloheptadeeik tóklookladetók, clklononadeoik és tókloeikoziicsoport. Különösen előnyösek a 7-1Ö szénatomos csoportok. Legei

Az előnyös „rövicszénláncú alkoxiesoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, például metoxi-, etoxi-, propoxl-, izopropoxk butoxk izobutoxk terc-butoxi-, pentll-oxk hexil-oxl-csoport, stb.; legelőnyösebb a metoxiesoport.

Előnyös „haiogénatom a fluor-, klór-, bróm- és jódatom; különösen előnyős a fluor- és a klóratom

Előnyös „anlcsoport” a fenil-, naftll- és a rövídszénláncú alkilcsoporttal helyettesített fenllosoport (például tolik, xilík mezifik kumenik diízopropíl-fenil-csoport, stb.).

*Χφφ 0 0*« *«♦* * * **

X 0 ♦ ♦· * * 0 0 00 ♦ »» * X 0 ί ♦ « 0

0« 0 Φ .*♦ *♦

Az előnyös „rövidszénláncú alkií-amino-esoporF lehet mono vagy dlalkll· -amino-csppört,. például metO-amino-, etll-amino-, dimetll-amino- dlefil-amino-csoport, stb.. Különösen előnyös a dimettkambo-cscport. Előnyös arfrövídszénláncúl-alkitooportok ~ noha nem korlátozva csak a felsoroltakra ~ a fenil-alkíKosoportok (például benzik feneílk fenlkpropIKcsoport, stb.), a benzhidril·, tríetlk tolií-roetl!-, xiíii-metik mezíW-mettl- és kuroenií-rnelil-csopcrt Különösen előnyösek a fenil~(rövídszénláncú)-alkií-csopcMtok, Legelőnyösebb a benzilcsoport.

Az előnyős „rövidszénláncú alkiiéncsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, például metilén-, etilén-, trimetilén-, propilén-, teframetllén-, pentametilén-, hexametilén- és etll-etilén-csoport, Az R R és árucsoportok 1«5 fent említett csoporttal lehetnek helyettesítettek.. A szubsztltuensek száma előnyösen 1, 2 vagy 3.

Az R²⁶ rövidszénláncú alkilcsoport arilszubsztituenselnek száma 1-5, előnyösen 1, 2 vagy 3.

Előnyős „ halcgén atom ma i helyettesített anicsopod” például a klör-fenlh, dikiór-fénll-, difbor-féml-, trlklbr-fenik és trifluor-fenil-csoport.

Az előnyős „heterociklusos csoport (heterocikiilcsoport)” lehet egy- vagy többgyűrűs, telített vagy telítetlen, a legalább egy heteroatom lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom,

A fent említett előnyős „heterociklusos csoportok lehetnek 3-3-tagú, előnyösen 5- vagy 6 tagú, telítetten, egygyürüs rendszerek, például pirrolil-, Imidazoíik plrazolik piridii-, pindii-N-oxld-, dihidropiridil-, tetrahídropírídík, pirímidik pirazinik piridazirtík triazinik tnazofik tetrazinik tetrazolll-csoport, stb,; 3-3-tagú, előnyösen 5- vagy 6-tagú, telített, egygyürüs rendszerek, melyek 1-4

X « »Χ X β X* « φ XX * X « χ 9 «* «♦*

X « X « * * * _Α χ χ χ * *-* ** nitrogénatomot tartalmaznak, például pirrolidnlF, imidazoliöiníl-, píperidino-, piperazinilcsoport, stb.; telítetlen, kondenzált, 1-5 nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos rendszerek, például indoHI- izoíndolil-, índoiidiníl·, benzimídazoíik kinolil-, izokinolik indazolil-,. benzotnazolllcsoport, stb.:;

3-8 tagú, telítetlen, 1 vagy 2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó egygyürüs rendszerek, például oxazolil-, IzoxazQlí!-, oxadiazolil-osoport, stb.; 3-8-tagű, telített, 1 vagy 2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterorendszerek, például mortolino-, szidnonilcsoport, stb.; telítetlen, kondenzált, 1 vagy 2 oxigénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó heterorendszerek, például benzoxazolil-, benzoxa-dlazoh-csoport, stb.;

3-8-tagű, telítetlen, 1 vagy 2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó, egygyürüs heterorendszerek, például liazoíH-, izofiazolil-, tia-diazolil-csoport, stb.; 3-8-tagű, telítetten 1 vagy 2 kénatomot tartalmazó, egygyürüs heterorendszerek, például tíenilcsoport; telítetten, kondenzált, 1 vagy 2 kénatomot és 1-3 nitrogénatomot tartalmazó· heterociklusos rendszerek, például benzotiazolil-, benzotladiazölil-csoport, stb,; 3-8-tagú, telítetlen, 1 oxigénatomot tartalmazó, egygyürüs heterorendszerek, például furíicsoport; telítetten, kondenzált, 1 vagy 2 kénatomot tartalmazó heterociklusos csoportok, például benzotlenil-csoport; és telítetten, kondenzált, 1 vagy 2 oxigénatomot tartalmazó beteroclkolusos csoportok, például benzofuranll-csoport,

A heterociklusos csoport előnyösen piridil- vagy furíicsoport.

Az „acil-amino-csoport” kifejezésben az acllesoport jelentése többek között előnyösen karboxü- észterezett karboxHcsoport, adott esetben rövidszénláncú rövidszénláncú cikíoaíkilcsoporttai, arilcí vagy ί «τ « »* **♦ φ φ Φ $ * Φ < Φ * Λ* Φ*

φ.Α« Φ bidroxiicsopőrttal helyettesített karbamoilcsoport, rővidszéniáncó aikanoil-, heterocikliFkarbonll- vagy rovidszénláncú aíklí-szulfonil-csopori.

Észterezeft kartoxilcsoport - bár nem csak a felsoroltakra korlátozva - lehet szubsziiíuáJt vagy szubsztltuálattan, rövlöszén láncú alkoxi-karbonli (például mefoxi-karbonil-, etoxi-karbonlí-, propoxi-karbonil-, butoxí-karboník, hexll-oxi-karbonll-, 2-j.ód-etoxi-karbonil-, 2,2 ^-triklór-etoxl-karbonli-csoport, stb.}, szubsztítuált vagy szuhszíituálatian anf-oxl-karbonil-csoport (például fenoxi-karbonil-, é-nitro-fenoxekarbonil-, 2-naftií“öxi~karbönil-csQpoíf. stb.), vagy szubsztítuált vagy szubsztítuálatlan anHrövidszénláncó^alkoxi-kartxjnil-csoport (például benzil-oxi-karbonik feneiíí-oxí-karbönil-, benzhidnl-oxi-karbonil·, 4-nitro-benzil-oxl-karbonil-csoporí, stb.).

A „rővldszénláncú aikanoilcsoporf lehet formil-, acetil-, propionil-, butink, Izobubril·, valeril-, ízövalerik pivaloik és hexanoilcsoport - bár nem korlátozva csak a felsoroltakra. Különösen előnyös az acetilcsoport.

A „heterocíklli-karbonü-csoport kifejezésben a beterocikiílosoport jelentése ugyanazokat a csoportokat jelenti, mint amelyeket a „heterociklusos csoport” kifejezéssel kapcsolatban felsoroltunk.

A „rövidszénisncú alkll-szulfonll-csoport” lehet például meííl-szul -szulfonil, pröoií-szuiíonil-csoport, bár nem korlátozva csak a felsoroltakra. Különa ml no-csoport és a nősen előnyős- a metil-szulfonil-osoport.

Előnyös „acil-amlno-esoport” a rővldszénláncú al rövidszéntáncú alkil-szulfonll-amlno-csoport. Különösen előnyös az acetil-aminoés a meO-szuifonil-amino-csoport.

A (II) általános képietü vegyületek gyógyászati szempontból alkalmazható előnyös sói a szokásosan alkalmazott, nem-toxikus sók, például a szervetlen savval képzett savaddíciös sók (hidrokiond, hídrobromid, szulfát, foszfát, stb.), szerves savval képzett addleiős sók (fermiát, ecetét tnfluor-acetát, mateát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, toluolszulfonál, stb.) és az alkáiffémsók (nátnumsó, káliumsó, stb.).

A fent említett (II) általános képletű karbamidszármazékok és gyógyászati szempontból alkalmazható sóik már ismertek többek között a Kokai Koho HS-140102 számé japán szabadalmi bejelentésből, mint olyan vegyületek, amelyek alkalmasak hyperchoíesterolemla, a hyperlipidemía és az atherosclerosís megelőzésére és kezelésére, és az ott leírt módszerrel elöáilíthatók.

A találmány szerint felhasznált felületaktív anyagok; Gyógyászati szemaikalmazbató természetes vagy szintetikus felületaktív an t Természetes felületaktív anyagként a különféle állati vagy növényi olaj eredetűek alkalmazhatók. Szintetikus felüietakfív anyagok attól függetlenül alkalmazhatók, hogy kationos, aníonos vagy nem-ionos jellegűek-e.

Előnyösen alkalmazható felületaktív anyagok például;

- a pöli(öxi-etilén)~alklf-éterek (poli(öxhetllén)-oleil-éterek, pöli{oxi~etilén)-szteaní-éter, poli(oxi-etilén)-oetíhéter, poli(oxi-etilén}~lauhl~éter (Lauromacrogol, Japán gyógyszerkönyv), stb.);

- a poli(oxi~etílén)-szorbltán-zsírsavészterek (Tween 20, Tween 40, Tween 60, Tween 65, Tween SÖ, stb.);

- a pQíi(oxí-etiíén>~gíicehl~zsírsav-monoészíerek (poli(oxí-etílén)-gllceril-monosztearát, stb.);

- a poli(oxéetílén)-propllénglíkol-zsirsav-monoészterek (poii(oxi-etilén)~propílénglíkol-monosztearát, poh(oxi-etiién)-propiiénglíkol· monooleát. stb.);

« ««. φ φ Α Χ Φ X Φ

Φ β

ΊΟ

Φ X ♦

X* ·Φ

X φ Φ a poH(oxi-etilén>szorbHol-zsírsavés2áerek (polKoxí-etHénj-'Szorbitd-íettaoíeát, pot{(oxi~ettlén>szort5itoi~hexasztearát, (ροΜ(οχί-β1^η:>δζοΓΡϋοΙ-?ηοηοΙδυΓδί poil{ox{>etilén>szofbttoí-méhvlasz, ϋ;

a természetes· olajok vagy viaszok poii(oxi-atHén)-származékai tpGÍi(GXf-etílén>ncinusGlaj, ennek hidrogénezett változatai (HCO· HCÖ-SO, Cremophor RH4Q. Cremophor RH80. stb.), poii(oxí ién)-ianohn,

- a políetííéngílkoi-zsirsavészterek

IpolfetHénglskoFmonooleát, polietiléngíikoi-monosztearáf, (polioxll-szte arát 40 (japán gyógyszerkönyv, stb.), polietífénglikokmonolaurát, sth.J:

- propiiénglikoi-zsírsav-mono- vagy diészterek [propiléngííkokmonokapnlát (Sefsoí-218™)_: (Sefsoí-228™), propilénglikol-monokapfét, <Sefsoi-22:Ö™).«. propiíénglikobmono' (Sefsok2126™), propiléngkkokdíizoot Migfyoí 840™, stb J;

~ szorbitán-zsírsavészterek p ropHéngii kol-di k a pd iát propOéngí 'ikoí-monoo

6™)_: •monooieat íSr stb.), rát

60™ stb.), szorbitán-monopaímitáf (Span 40™, stb,), szorbítán-monolaurát (Span 20™), szorbítán-monokapriiát (Sefsoí-418™, stb.), stb.];

>zacharőz~zsirsavészterek

C-SS, DK-F16Ö, DK-F140, DK-F110, valamennyi a Daííchi Kogyo

Seiyaku márkaneve);

pöíi(oxi~etiién)-poO(oxi-propiién) kopoiimer és blokk-kopoiímer felületaktív

F68™ Ptonic L44™

Poíoxamer 235™, «»W* ΧΦΦ* ·»#« ♦* «Φ <. Φ X * Φ X « X· Φ

Φ φ » X * » « X

Λ« φ. X XX *4 anyagok (Pbroníc F87’^M, Pluronlc Ρ127^ιΊΜ, Pluronic Pluronlc P213^n<í, Piuronic P8S™, Poloxaroer 188 Poloxamer 403™,. Foioxamer 407™, stb.};

kénsavas alkíPésztarek sói (nátnum-laurH-sztHíái stb.); foszfehpidek (tisztított tpjássárga-íedtin, tisztított szójalecitín, stb·.};

(nátnum-taurokolát nátrium-glikokoíát. stb.);

~ zsírsavak (ölajsav, ienolsjsav, stb.);

- egyértékű alkoholok zsírsavészterei (ízopropíkmirisztát, butií-mirisztát izocetií-midsztát, oktiídodeciPmlrísztát, IzopropiPpalmitát, izosztearíPpaírnítát, ízopropíMzosztearát, ízocetlMzoszíearát, butll-sztearáí, ízocetil-sztearát, cetíMzooktanoát etíi-íínoieát, izopropíHlnoleái hexíl-íaurái, atii-oísát, dedboteát oleH-öleát oktií-dodeoil· -rrúrisztát, hexií-decií-dimetlFoktanoát, öiktil-doded-neodekanoát, stb.);

~ etiíéngÖköl-zsírsavészterek [etilénglíkol-monokapnlát (Sefsoi-118™, stb.), eSénglikoí-dikapriíét (SeísoF128^w, stb.), etiléngllkol-monolzooktanoát {SeísoM226™, stb.), etiléngííkol-diízooktanoát (SEgfsoí~1226™_t stb.);

- más többértékő alkoholok zsírsavésztereí [tétraglícerín-monokapröát <$efsol«618^iM, stb.), tetragílcenn-hexakaprilát (Sefsoí-66S^!M, stb.), stb.);

«χ.

kétértékű savak diészlereí (diízopropil adipát, diizobutil-adlpát, öieíil-szebeskát, díizporpíí-szebakát, díeiíl-ftalát, stb.) alkoholok (ofeíl-alkohoi, ceíanol, szteaől-sikobol, stb,);

(szkvalán, szkvalán, stb.).

A találmány szerint a fenti felületaktív anyagokat alkalmazhatjuk önmagukban vagy kombinációik alakjában.

A legelőnyösebb felületaktív anyagok: a poll(oxi~efilén)-hidrogénezett ricinusolaj, a szacharoz-zsirsavészterek, a propíléglikol-zsirsav-mono- vagy dlészterek, a polí(oxi-etiién)-szorbítán-zslrsavészterek, stb. A legelőnyösebb kombináció a pofí(oxi-etilén)-hídrogénezett ricinusolaj és a propíléngh'kol-zsirsavmono- vagy dlészterek keveréke.

A találmány által használt „szilárd diszperzió” kifejezés jól ismert: egy szilárd anyag, ahol a gyógyászati hatóanyag amorf alakja közömbös vivöanyagban vagy közeganyagban dlszpergált {lásd például, d. Pharm. Sei., 80(9):1281 (1971); referenciaként beépítve].

A találmány szempontjából szilárd hordozóanyag lehet valamennyi gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyag, mely a vízben oldhatatlan hatóanyaggal szilárd diszperziót képezhet. Különösen előnyösek ebből a szempontból az aiabbi any polimerek [polí(vínil~plrrolidon), poilvinil-poiipirrolidon, cellulózpolimerek hidroxí-propil-meíll-cellulóz, hidroxi-propíl-metil-ceilulóz-haláf, metíi-cellulóz, etil-cellulóz,

ΦΧΧΦ 'ίφφ* X* ♦

Φ X φ » Φ φ φφφ *-· *** χ· * Φ * * χ φφ φ « φ* X* karboxi-metíteiluíóz-nátdum, hidroxi-etil-celblóz, hidroxiciszta llin-ceíiuióz, stb.}, pektln, ciklodextrihek, galaktomannán nem kisebb átlagos molekulatömegu políetilénglrkol, zselatin, szacharidok il-cefluióz, l-nél (dexfrőz, szacharóz, galaktóz, szerbit, mához, xiOí mannit, laktóz, stb.};

savak {citromsav, berostyánkösav, stb.};

(könnyű vízmentes kovasav, pentaeritritol, pentaerifritíi-feíraaeetáf, karbamld, hidroxí-alkíl-xantinek, uretán, stb,}.

Esetenként a vivőanyagök alkalmazhatók önmagukban vagy kombinálva. Előnyös szilárd vivőanyagok a vlzoidékony polimerek (például ceBulózpchmerek, poiíCvínil-pirröíidcn}, stb,}, a szacharidok, a könnyű vízmentes kovasav, stb. Legelőnyösebbek a hidroxl-propil-mefil-cellulóz, a pali(vinil-pirroiidon), a laktóz, a könnyű vízmentes szíííkasav vagy ezek kombinációja.

Adott esetben a fenti komponensekhez más adalékanyagokat is adhatunk: a szokásos közeganyagokat (például keményítő, stb.), szétesést elősegítő anyagokat (például kroszkarmellőz nátrium, karboxi-metil-cellulóz-kalcium, alacsony szubsztituáítságü hidroxhpropil-cdlutóz, keményi'töglikolát-nátrium, mikrokristályos cellulóz, kroszpovldon, stb.}, színezékeket, édesköanyagokat aromásitókat, rilgitókat, antioxídánsokat (például E-vitamin, stb.) és sikoslfóanyagokat {például szintetikus aiumínlum-szlllkát, magnézium-sztearát, kalcíum-sztearát, talkum, stb.).

A gyógyszerkészítmények előállítási technológiája leid.

X# χ* > χ < « * ♦ » Φ ♦**

XXX * * * *

A vízben oldhatatlan hatóanyagot és a felütetaktlv anyagot szerves oldószer(ek}ben oldjuk és az oldathoz hozzáadjuk a szilárd hordozó megfelelő menynylségét Ezután a keveréket jól eidőrzsöljük.. A szerves oldószer eltávolítása után a maradékot szárítjuk és pontjuk, megkapva a találmány szerinti szilárd gyógyszerkészítményt Ha szükséges, az eidörzsoléskor adaiékanyago(ka)t, szétesést elősegítő anyago/kajt, például alacsony szubsztituáítságú hidroxl-propiboellulözt (L-HPC-21) adhatunk a készítményhez.

Noha a nevezett vízoldhatatlan hatóanyag dózisa az adott anyag tlpusátőL a beteg korától, a betegség típusától és súlyosságétól és más tényezőktől is függ, a terápiás célú napi dózis 0,01-1000 mg, előnyösen 0,05-500 mg, még előnyösebben 0,1-100 mg. Az átlagos dózisegység lehet 0,1 mg, 0,5 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg vagy 500 mg

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény adott komponenseinek arányát előnyösen azok fajtája határozza meg, de az alábbi formátumokat előnyős példákként említhetjük.

A vízoldhatatlan hatóanyagnak a teljes készítményhez viszonyított ajánlott aránya 0,01-20 %, előnyösen 0,1-10 %.

A vízoldhatatlan hatóanyag, a felületaktív anyag és a szilárd hordozó előnyös aránya 1:0,1 - 100:300, egy még előnyösebb arány az 1:1 - 50:5-150. A legelőnyösebb arány az 1:4 ~ 40: 10 -100.

Továbbá, előnyös szétesést elősegítő anyagot adni a készítményhez. Ebben az esetben a szétesést elősegítő anyagnak az össztömegéhez viszonyított aránya 1-60 %, még előnyösebben 2-30 %.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmény különféle előnyös tulajdonságokkal rendelkező, szilárd diszperzió; ezek a tulajdonságok: a jó stabilitás, a

♦.**< *»*♦ <*»'« ** ** 4 * * « * «· « « >4i ί X « « » * « » » ψ ♦ 4» Λ « «*· ** könnyű előáll ithatöság, a jó dísszolúolős tulajdonságok és/vagy a kiváló orális felszívhatóság nagyfokú felvétellel és/vagy a felvétel klsfekú változékonyságával A jelen találmány lehetővé teszi az olyan vegyületek orális dozirozási formában való felhasználhatóságait,, melyek orális termékké való kifejlesztéséről a múltban lemondtak a gyenge vízoidhatőságuk, az orális bevétel utáni rossz felszívódásuk miatt, vagy amelyeknek gyógyszerként való hatékony alkalmazása, ezelőtt nem volt kellően megoldott.

A találmány szerinti készítmények különféle módon juttathatók a szervezetbe, például extemállsan, parenterálisan vagy a szembe vagy az orrlyukba adva. Szájon át velő bevitelhez a készítmény bevehető közvetlenül, mint kapszula, tabletta, szemese, finom szemese vagy más formátum., vagy előzetesen díszpergálhatő vízben, gyümölcslében, stb, és lenyelhető folyadék alakjában. Külsődleges (externáhs) bevitelnél a készítmény vízben vagy hasonló közegben diszpergáíhatő, és öblítésként alkalmazható. Injektáláshoz a készítményt vízben, sóoidatban vagy hasonlókban diszpergáljuk, és így juttatjuk be. örrcseppként alkalmazva a készítményt előzetesen vízben diszpergáljuk és az orrlyukba visszük be, A szemen át bevihető készítmény elkészítéséhez a készítményt vízben, izo~ tóníás pufferben vagy hasonlókban diszpergáljuk, és így visszük a szembe.

Továbbá, a komponensek, különösen a vivőanyag célszerű megválasztásával a disszoíúeiő és/vagy a felszabadulás sebessége szabályozható, a hatóanyagot hosszantartóén felszabadító készítményeket nyerve.

Amikor a vízoidhatatlan hatóanyagként az említett (I) általános képietü há~ romgyürüs vegyületet alkalmazzuk, a jelen találmány szerinti készítmény az alábbi betegségek vagy állapotok kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók az 0} általános képietü vegyület farmakológíai aktivitásának köszönhetően.

>*·*» ·<«*« *Φ· je * ·* *

Φ Φ Φ Φ

Φ* Φ *

,.χ _ν* < * φ r ΦΦ » *

Μ

X*

Φ4»«

Φ * **

Átültetett szervek és szövetek - például szív, vese, máj, csontvelő, bőr, sza~ rühártya, tüdő, hasnyálmirigy, kis gyomor, végtag, izom, ideg, csigolyaközi porckorong, légcső, mioblaszt, porc. stb. - által kiváltott visszautasító reakciók;

csontvelő-átültetést követő graft-versus-host reakciók;

autoimmun betegségek, mint amilyen a rheumatoid arthritis, a szisztémlás topos erythematosns, a Hashimoto-féle pajzsmirigy-gyuiiadás (thyroiditis), a solerosis multiplex, a myasthenia gravis,. az Míposu cukorbaj, stb.;

kórokozó mikroorganizmusok (például Asperglllus fumlgatus, Fusaríum oxysporum, Tryohophyton asteroides, stb.) által okozott fertőzések,

A nevezett (I) általános képletű háromgyürüs vegyüietet tartalmazó gyógyszerkészítmények továbbá alkalmasak az alábbi betegségek kezelésére vagy megelőzésére:

gyulladásos vagy hiperproliferatlv bőrbetegségek vagy a bőrben megnyilvánuló Immunológiai betegségek (például psohasis, atoplás dermatitis, kontakt dermatitis, ekoémaszerű dermatitis, seborrhoeás dermatiti;

anus, pemphygus, epidermolysis bullosa, bullozus pemphlgoid, urticaria, angioedema, vasculítldes, erythema, dermális eo

5, acne, oa a szem autoimmun betegségei (például keratooonjunotivitis, tavaszi conjunctivstis, Behcet-körral kapcsolatos uveitis, keratitis, herpeszes kerstitis, kónuszos keratitis, szaruhártya epithellális dystrophiaja, keratoleukoma, szempemphigus, Mooren-féle ulcus, scleritls, Graver-féle szembetegség, Vogt-Koyanagi-Harada szindróma, keratoconjunctivitás sicca (száraz szem), phlyctenuia,. iridocyelidls, sarcoídosls, endokrin szembetegség, stb.);

**

V# Μ** « φ 5 ν * * *

C χ Φ *** $ * Φ Φ >· φ.

* _ν φ ΦΧί ** reverzibilis leguő elzáródások [asztma (példáéi hörgő asztma, allergiás, asztma, exogén asztma, ínherens asztma és porallergia),. főként krónikus vagy idült asztma (például késői asztma, légúti túlérzékenység), bronohitis, stb.];

nyálkahártya gyulladások és érrendszeri gyulladások (például gyomorfekély, isémiás vagy trombőzisos érsérülés, isémiás bélbetegség, entehtls, nekrotlzáló enterocolstís, égéssel kapcsolatos gyomor-bélbetegségek, leukotrién 84 közvetítette betegségek);

gyomor-bélgyuiladások/ailergiák (például genuin coeliakia. proetitis, eozínofiles gastroenteritis, mastocytosls, Crobn-féle betegség és ulcerafív ootítis); táplálékkal kapcsolatos allergiás betegségek a gasztrointesztinálís rendszerből kiinduló távolban megnyilvánuló tünetekkel (péidul migrén, rhinitis és ekcéma);

vesebetegségek (például intersticíális nephritis, Goodpasture-szlndrőma, hemoiitikus urémiás szindróma, diabetikus nephropatbia);

idegbetegségek (például dermaiomyosiiis, Guiilain-Barre szindróma, Meniere-kór, polyneaníis, solitaer neurítis, agyi infarktus, Alzheimer-kör. Parkinson-kőr, izomsorvadásos sclerosls laterális (ALS), radíoeulopathia);

agyi isémiás betegségek (például agyi sérülés, agyvérzés, (például sraehnoldea alatti haemorrhagia), Intraeerebráüs baemorrhagía, agytrombózis, agyi embólia, szívmegállás, gutaütés, átmeneti isémiás roham (TIA), hlperíenzív endokrinbetegségek (például hyperthyreozisos szindróma, Basedow-kór); vér betegségei (például vőrősvértest aplasia, apláziás anaemia, fejletlen anaemia, idlopalíkus fhromboeyfopenlás purpura, autoimmun hemolitikus anémia, agranuiocytosls, vészes vérszegénység, megaloblsst anaeimia és * *«· ·$ y«*' * ·» < « * *

3X ** «♦>*

4- * ·> $ ' * ♦' vu csontritkulás);

légzési betegségek (például sarcoidosis, tüdöíbrózis, intersticiális pneumonía);

k (például dermatomyosltls, leukoderma vulgáris, ichtyosls ág, bőr T~sejt lympbcma);

msnqesi ci (például artenosclerosis, athemsclerom, aortil szindróma, polyarten'tis nodosa, myocardosis);

kollagén betegségek (például soleroderma, VVegener-féle granuiome,

Sjogren-szí ndrőma);

eozínofít faseíitls;

periodontális betegségek (például inysérülés, perlodöntium, alveotads csent vagy gyökércement (substantia ossea centis) és foglny sérülése;

nefrotikus szindróma (például glomerulonephritis); férfiak mintás kopaszodása, alopecia senilis;

izom distföphia;

pyodermia és Sszary-szindrőma kromoszóma rendellenességgel kapcsolatos betegségek (például Downféle szindróma);

aktív oxigénnel kapcsolatos betegségek (például szervsérülés (pél egyes szervek. - szív, máj, vese, emésztési rendszer, stb. - prezentációjával, át»*\£C zo sr* Φ ΦΦ « * χ* x Φ * « Φ ♦ * »

Φ φ φ ΦΦ <Η4 φ » * Φ * * * Φ φ φ φ Φ Φ Φ Φ · ültetésével, Ísémíás betegségeivel ~ trombózis, szívinfarktus, stb. - kapcsolatos ísémíás vérkeringés! betegségei);

béibefegségek (például endotoxinos sokk, álhártyás colitis, hatóanyag éás besugárzás kiváltotta coiitis);

vesebetegségek (például Ísémíás akut veseeiégtelenség, krónikus vesebaj);

tüdőbetegségek (például pelmonáüs oxigén vagy hatóanyag - például párákon, bieomioin, stb. - által okozott toxicosis, tüdőrák , tüdő empbysema;

szembetegségek (például cataracta, siderosis bulbi (vaslerakódás), retinitis, pígmentosa, aggkor! plakkok, üvegtest hegesedés, szaruhártya alkalíkus égése);

dermattös (például többalakú eryíhema, lineáris immunogiobuiín A-val kapcsolatos hólyagos dermatitis, cement dermatitis);

és más betegségek (például gingívlfís, períodontitís, sepsls, pancreatítis, környezeti szennyezés ~ légszennyezés - okozta károsodás, karcinogén anyagok, a hiszíamln vagy leukotríén C4 felszabadulásával kapcsolatos betegségek; az érplasztikát ás a műtét utáni összetapadás meggátlását követő szívkoszorúartéria resztenózisa;

autoimmun betegségek és gyulladásos állapotok (például primer nyálkahártyödéma, autoiummun atrofiás gastrltís, pemphlgus vulgáris, pempbigoid, szimpatetlkus szemgyuliadás, korai menopausa, férfisterilitás, fiatalkori diabetes mellítus, a lencse által indukált uveitis, idiopatikus leukopenia, aktív krónikus hepatitis, Idiopatikus clrrhosís, discoíd lupus erythematösus, autoimmun

X 9 4*9« * A 9 999X9 φ 9 Λ 9 X 9 9

9Χ 9 9 9* 9* •orchiíís, arthritis (például immunogén betegségek (például arthritis deformans) vagy poiichondrifís;

HÍV fertőzés, AIDS; allergiás conjunctivitls;

hipertrófiás heg és kelőid sérüléstől, égéstől vagy sebészeti beavatkozásból adódóan.

Továbbá az (I) általános képletü vegyületek májregeneráló hatással is rendelkeznek és/vagy serkentik a májssjtek hípertrőfláját és hiperpláziáját.

Ezért a találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmasak a májbetegségek (például krónikus autoimmun májbetegségek, mint amilyen az autoimmun májbetegségek, primer epecirrhosis vagy a szklerotikus choiangltis), részleges májeitávolítás, akut májnekrózis (például toxinok, vírusos hepatitis, sokk vagy anoxla okozta hepatitis) hepatitis B, nem-A, nem-B hepatitis, hepatocirrhosls és májeiegtelenség (például heves lefutású hepatitis, késői kezdetű hepatitis és az „Aoute-on-chronicri májelégtelenség (krónikus májbetegségen alapuló akut májelégtelenség))] kezelésére és megelőzésére.

Továbbá a találmány szerinti készítmény alkalmas különféle betegségek kezelésére és megelőzésére az olyan farmakológiai hatásának köszönhetően, mint a fokozott kemoterápiás hatás, a oítomegalovlrusos fertőzéssel szembeni hatás, a gyulladásgáliő hatás, a peptídil-prolil-lzomeráz vagy rotamáz elleni gátlóhatás, a malária ellenes hatás, a tumor elleni hatás, stb.

Az 1. ábra diagramja az áztatásos módszerrel végzett disszoiucids vizsgálat eredményét mutatja.

Az............oldal .......sorában szereplő Streetomyces tsukubaensis IMo.9993 (FE.

BP-927) számú törzset a National Institute of Bloscience and Humán ♦ »·*« X X 4* <»♦ »*

-i * * X *

Ψ 4 * «* *** y f χ v » * * * β **· ' «« χ < ** χ*

Technology Agency of Industnal Science and Technology Fermentáljon Research Institute Agency of Industnal Science and intézményben (1-3, Hígashi 1-chome, Tsukuba-shi, ibarakl, Japan) helyeztük le-

A ............ oldal........soránban szereplő Streptomyces hygroscopious subsp.

yakushlmaensís No.7238 (FERM BP-928) törzset ugyancsak a National Instftute of Sioscíence and Humán Technology Agency of Industnal Science and Technology intézményben helyeztük letétbe 1985. január 12-én.

Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető· céizatöak és a találmány oltalmi körét nem korlátoz-

jában leírtak szerint előállított H-t»nziÍ-N-(3-(4-klőr-fenil}-5-metíl-benzofurán~2-i!~ -metllj-N’~(2,4,6-trlfluor-feni!)-karbamídot (a továbbiakban M-vegyület) használjuk, az alábbi összetételű készítményhez;

M-vegyület por 10 mg propiiénglikol-monokaprilát 50 mg (Sefsol-218^w) •szacharóz-zsírssav-észfer (ÖK-SS™) 100 mg hídroxi-propli-metíl-cellulóz 330 mg (TC-5RW™) alacsony mértékben szubsztituált hidroxl-propíl-cellulöz (L-HPC-21™) 500 mg χ »«<Φ ♦:♦♦♦ « Φ χ Φ * φ X * ** φφφ χ * ν ϋ mg.

100 mg M-vegyülei port, 0,6 g proplléngííkol-monökaphíátof és 1 g szacharőz-zsírsav-észlert feloldunk 25 ml etanolban. Az oldathoz hozzáadunk 3,3 α hldroxi-prc^il-metll-celluíézt· és hagyjuk kellően megduzzadni. Ezután a masszát meggyűljük, hozzáadunk 5 g alacsonyan szubsztituált hidroxi-propH-oellolozt és Ismét meggyúrjuk. A kapott keveréket egy rozsdamentes acétáloára helyezzük és 24 órán át csökkentett nyomáson szárítjuk, majd mozsárban elborítjuk. A port átszitáljuk egy 32 mesh szitaszámú szitán, és 24 órán át csökkentett szárítjuk, hozzájutva az „A” készítményhez,

A 2. és 3. példák alábbi készítményeit az 1. pél sziljük el, leírtak szerint kéΠ)

FK506 poH(oxi-etilén)-hidrogénezett riclnusol poli(vinikpirroíidon) mg 4 mg mg mg

FK506 poii(oxí-etién)-hídrogénezett. hclnusolaj hídroxi-proplí-metii-célluSöz mg mg mg

FK506 (3)

XX* Χ*Φ> φ* * φ * * * * * »* « X * * <

poh(sxi~etHén)-{2Ö)-szorbitán~msnsoleáf (Tween ms

Η) pofi(oxl~etilén.H2:0>szorbftán-mmooteé híd rsxl-propíl-meti l~cel luiőz (S)

FK506 poH(oxHetHén)-hídrogénezett dcínusolaj íenghköi

0)

100 mc mg mq mq mg mg

100 mg.

poH(oxi-etHén)-hsdrsgénezett ricinusod ρο1Ι(νΙπΗ~ρίΓΓθΗ0οη) mg 4 mg 50 mg mq

100 mq

FK508 mg φχχχ φ «Χ« #Χ«» «X ί* φ * X X X Φ φ Φ » XX XX φ χ 41 φ « φφ» φ

XX Φ X *♦ *♦ polifoxl-etilénj-hidrogénezett rianusölaj 4 mg hídroxs-propB-metH-^Oulóz 50 mg tejcukor 45 mg (3)

FK506 poíí(oxí-etflén)~(2Ö)-szorbítán-monooieát polKvínii-pirrolidon) tejcukor mg mg 50 mg

3S m;

öö mi mg polí(oxi-eblén)-(2Ö>szorbítán-monoQleát hídroxi-propii-metil-ceilulóz tejcukor mg mg

FKS06 1 mg poli(oxi~etiién)~hidrogénezetí ricinusolaj 4 mg propílénglikol-monoksprilát 10 mg poti(vinil-plrrolídon) 50 mg tejcukor 35 mg löö mg «XX* «XXX «XXX χχ (β)

FK508 poO<oxf«etöén}-hidrogén:e.2ett rfcínusolaj propilénglikoí-monokaprát polí(vsniFpirroOdon) tejcukor (7)

FK506 poli(oxí-etilén>hidrogéne2ett ndnusoiaj p rop i I é ng Π ko Fmonote u rát poü(vsnH-pirrokdon) tejcukor (8)

FK5G6 poH(oxFetí1én)-hidrcgénezettricmusotej propHénglikoí-dikaprílát poNCvmikpirrokdon) tejcukor (9>

FK508 poh(oxi~etHéri}-hidrogénezett noínusolaj * * * * x * < x-x *x mg 6 mg mo mg mg

100 mg mg 4 mg mg 50 mg mg

100 ma v-* mg ma mg 50 mg ma

100 mg mg 4 mg fcfc X fcfc* fc fcfc

V * fcfc fc VX « « fc * » fc iffc fc * ♦ x * fc ♦ fcfc propilénglskokmonokaprHát propiiénglkoMíkaprilát tívmn-pirrGiiaön mg δ mg mq tejcukor (10) poliíoxi-etBénVhidrogénezett rictno&olaí propBenghx níat híd rox i-p ropB ~m et I hceil u I óz

100 mg ma

100 mg (1T pok(oxí~etBén}-hldrogénezett hcmusolaj propBéng ii kok monokapraf híd rox kpropikmeti kceli u tóz aktóz

CW poli (oxi-eti lén Hidrogénezett nci nusoiaf propBénghkol-monolaaráf ma w

mg 50 mg

100 mg mg ma mg hidroxi

-cellulóz hu mg mg ' '0mg (13)

FK5Ö6		1 mg
polí(oxl~etílén)~bídrogénezett riclnu	solaj	4 mg
propílénglikol-dikaprát		10 mg
hídroxf-propil-metii-cellulóz		50 mg
laktóz		-35mg
		100 mg
(14)
FK506		1 mg
poli(oxi-etlsén)~hidrogérsezstt bcínix	»oíaj	4 mg
propiíénghkol-monokaprát		5 mg
propiíéngííköl-díkarpnJát		5 mg
hidroxi-propil-metil-cellulóz		50 mg
laktóz		3S mg

(15)

FK506 tisztított szójalecltm polivinikpirrolidön laktóz mg mg 50 mg * Jí X· » «φ· ♦ ·,« Φ )í « * * * * _v « 0 »9 *«*

0 <S 0 0 «0.0 >0 ·> V0 *»

100 mg

Πδ) tisztított szójaíedtb hidroKkpropikmetkceílulőz laktóz mg 10 mg 50 mg

100 mg {'17 poíi(oxf~etilén ^-hidrogénezett rícínusoiaj propíiéngSikoí-monokapriiát mc

4	mg
10	mg
50	mg
no	mrt:
	mg

kroszkarmeííóz-nátnum í(oxí-etHén)-hídrogénezett rícínusoiaj jléngiíko-monokapnlát oxí-proph-metil-ceiiulóz

100 mg mg mp

XX» mg mg kroszkarroehóz-nátnuro (19)

100 mc

FK5Ö6 propíléngiikol-monokapnlát	ö,2 ma ’ V' 5 mo
szacharóz-zsirsavészter	2 mg
hldröxi-propíi-metll-oeíiüiőz »ls»r«5nm/ márfAkhen· eszjíheTfHnáíf hirimv	60 mg ZL
Ixí í <x®oíí\X> > Y Jíí'Qwví t .X<< X Χ.ΦΖ <»Z > » ν^Φ».ν>Φ/ν4».λ( S, W W H. > f C\Z KZ?' -pröpíLceliulőz (20)	32.8 mq 100 mg
FK506	2 mg
poli(oxi-etiién)-hidrogénezett ricinusolaj	4 mg
propiiénglikci-mcnokaprilát	10 mq sz
políviníl-pírrolídan	20 mg
könnyű vízmentes kovasav	10 mg
kroszpovidon	5 mg
(21)	tetszés szerint 120 mg
FK5ÖS	1 mg
poí^oxi-ettilénkhidrogénezett ricinusolaj	4 ma XZ
propiiéngiikoí-monokaprilát	10 mg
polivíníl-pirroíidon	30 mg
kroszpovidon	5 mg
kateíum-sztearát	0,24 mg

tetszés szerint «* * »*» fc * Φ Φ φ * „

Φ Φ Φ

Λα Φ -·» <* [

^Φ

Φ «&

SÖX.

* '* .

ί j&Z. /

FK506 mg poi:i(oxj-etilén)~hidrog-énezet ricinusolaj propilénglikoPmonokaprilát poiivinil-pirrolidon kiAöricakeményitő mg 30 mg mg tetszés szerint

120 mg.

4. példa

A dísszolűclós vizsgálatot a Japán Gyógyszerkönyv 2. módszereinek (áztatásos módszer) megfelelően végezzük el. Vizsgálati oldószerként 900 ml víz szolgál. Az áztató masszát percenkénti 50 fordulatszámmal kevertetjűk. Az 1. példában leírtak szerint elkészített „A* készítményt hozzáadjuk a vizsgálati oldószerhez, és 5, 15, 30, 60, 90 és 120 perc elteltével 0,3 ml kdvéteket veszünk. Mindegyik mintát percenkénti 1ÖOOO fordulatszámmal centrifugáljuk 3 percen át, és 0,1 ml felülüszőt adunk a müanyagcsóben lévő 0,4 ml metanolhoz. Összekeverés után a folyadékot átszűrjük egy 0,5 um pó-rusú szűrőn és HPLC eljárással analizáljuk. Az 1. példa „A készítményével a fenti eljárást összese háromszor végezzük el (n » 3).

Az eredményeket az 1, ábra szemlélteti.

0/

Φ«Χ« φχ V * Φ X Φ Φ X

Kontroli-készítményként 10 mg M-vegy ületet (előállítva a Tokkyo Kokat o SS2-277321 japán szabadalmi bejelentés- 4. példája szerint), 40 mg hidroxl“propíl-metil-cellulózt és 50 mg alacsony mértékben szubsztituált hidroxi-propll-cellulózt tartalmazd szilárd diszperziót használunk.

Az 1. ábrából világosan kitűnik, hogy a jelen találmány szerinti készítménynek jelentős disszolúciós tulajdonsága van.

Az orális felszívódás kiértékelése

Az alábbi vizsgálati és kontroll készítményeket szájon át adjuk be hím vadászkopó (beagíe) kutyáknak (3-6 állat csoportonként}. Az állatok testtömege 12 kg körüli, A dozlrozás előtt (dózis: 1 mg FK506 kutyánként) 24 órával a kutyák nem kapnak élelmet, Ivóvíz azonban a rendelkezésűkre áll az egész kísérlet alatt. A dózisokat az állatok délelőtt 9:30-kor kapják meg, a készítmény beadásával egy időben 40 ml vizet is adunk. Az adagolás után előre meghatározott időszakonként 1 mi vérmintát veszünk a mellső végtag vénájából egy steril tűvel, a vért heparinl tartalmazó muanyagfecskendöbe szívva. A vérmintákat a hatóanyag koncentrációjának meghatározásáig ~80^oC hőmérsékleten tartjuk. A hatóanyag teljes vér koncentrációját FK506 specifikus enzim-ímmunassayjel (EIA) határozzuk meg, mely módszer jói ismét a Tokkyo Koho H1 -92659 japán szabadalmi bejelentésből. A maximális koncentráció a vérben (C_wx) az a maximális érték, melyet a meghatározás megfelelő- időpontjában mérünk a teljes vérre vonatkoztatva. A vérben mért koncentráclo/ído görbe csúcs alatti területét (AUC) a trapézok szerrel számoljuk ki.

uu· ***♦ «φφφ φφφ«

X φ

Az orális felszívódás változékonyságának jellemzésére kiszámoljuk a variációs koefficiens értékét <CV%; szőrás/átlag). Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze,

- a 3. példa (19) készítménye;

- kontroll készítmény;

1, ΊΓ á b 1 áz a t

készítmény	i CfttSX	AUCq„8 (p átlag	gxóra/ml) cv%
j átlag !	cv%
3. példa (19)	Ϊ < V <·> ί *	130	14,9	120
készítménye
kontroll	[ <3,0	>50	<5,0	I >50

Az 1. táblázatból kitűnik, hogy a jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmény kltönö· orális felszívódási tulajdonságokkal rendelkezik és a nevezett felszívódás változékonysága kisebb a kontrolihoz viszonyítva,

A készítményt (1 mg/kapszula) az alábbi összetétellel a WO 91/19495 számú szabadalom 1. és 2, példája szerint készítjük el |(e> és (f). komponenst adva az (a) - (d) komponenseket tartalmazó szilárd diszperzióhoz és a keveréket kapszulákba töltve).

	1 mg 1 mn
< i í < m ’ f-'5 < k ‘ ‘ (c) tejcukor	'vi'K.VÍ	Ϊ t > t je* 2 mg
(d) kroszkarmellóz-	nátrium
(e) tejcukor		59,35

(f) magnézium-sztearát 0,65 mg

Az itt említett szabadalmak, szabadalmi beadványok és közlemények referenciaként beépítve.

Claims (5)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Szilárd: diszperzió formájú gyógyászati készítmény, amely az alábbiakat tartalmazza'.

   agy irícíkfosos vegyület, amely a 17-aiíil-1,14-dihldroxi-12~[2~(4~hidroxl~3-metoxi-cíklohexií}-1metii~vinllj-23,25~dímefoxi-13,19,21,27-tetrametil-1 1,28~dioxa4-azatuoiklö-{2.3.1 .Ö^<sjöktakez» -18-én~2,3,10,16-tetraon vagy gyógyászatilag elfogadható sója;

   egy gyógyászatilag elfogadható felületaktív anyag, amelyet az alábbi csoportból választunk; polioxiefilén-hidroxilezed rieinusolaj, szacharőz-zsirsavészterek, propíléngiikol-zsirsav-monovagy diészíerek, és poiioxietiién-szorbitán-zslrsavészterek vagy kombinációik;

   egy gyógyászatilag elfogadható szilárd hordozóanyag, amelyet az alábbi csoportból választunk; vizoldható polimerek, szachandok, és enyhén vízmentes szilíciumsavak, vagy kombinációik;

   amely készítményben a tricikiusos vegyület, a felületaktív anyag és a szilárd hordozók aránya 1:0,1-100:1-300.
2. 2. Az 1, igénypont szerinti szilárd diszperzió formájú készítmény, ahol a felületaktív anyag polioxietllén-hidroxilezett rícinesoísj és propiléoglikol-zsirsav-mono- vagy diészterek kombinációja.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti szilárd diszperzió formájú készítmény, ahol a szilárd hordozót az alábbi csoportból választjuk: hidroxipropil-mefilceliulóz, polivlnilpirroildon, laktóz, enyhén vízmentes szillciumsavak vagy ezek kombinációi.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti szilárd diszperzió formájú készítmény, ahol a triolkiusós vegyület, a felületaktív anyag és a szilárd hordozók aránya 1:4-40:10-100.

   *· φ φ φφ « φφ
5. 5. Αζ 1. igénypont szerinti szilárd diszperzió· formájú készítmény, amely további