HU228202B1 - Process for preparing antiparasitic agent - Google Patents

Description

A találmány tárgya javított eljárás egy doramektínből és köztitermékeiből származó parazita-ellenes hatású anyag előállítására.

A doramekfin széles körűen alkalmazott, fermentációval eiőáiíítött parazita-ellenes anyag, amely birkában és szarvasmarhában előforduló fonalféreg és izeit lábú paraziták számos változatával szemben hatásos. Jelen bejelentők WO94/15S44 számú nemzetközi közzétételi iratban számos avermektin-S-oxIm-monaszaehird-származékot ismertettek, beleértve a doramektlnből származó 25-clkÍQhexil~22,23~ -dlhídro-5-hidroximíno-avermektin-8t-monoszacharidot (amelyet az említett iratban 5-οχίηιΙηο-22,23-όΙΝ0Γθ-2δ-οίΗο0οχΙΙ-3νοΓηιοΚ!ίη-81-monoszaohridnak neveznek). Azt találták, hogy az említett vegyület kivételes hatékonyságot mutat bolhákkal és fonalférgekkel szemben, emellett foxicitása kicsi, azért különösen alkalmas háziállatok, például macskák és kutyák kezelésére.

A fenti írat szerint ez a vegyület doramektlnből állítható elő egy olyan eljárásban, amelynek során először híörogénezéssei 25-ciklo~ hexH-22,23-dlhidro-avermektín-81-et állítanak elő, ezután egy enyhe savas kezeléssel bidrolízáiják az egyik G-13-a-Oieandrozil· csoportját, így állítják elő a megfelelő monoszacharld-szármszékof, A kapott termék oxidálásával δ-oxo-származékhoz jutnak, amelyet végül hidroxílamin-hídrokloriddal reagáitatnak, így kapják az 5-oximoí.

97370-4237 » * «

A legtöbb avermektm-származékhoz hasonlóan az eljárás összes köztiterméke gumi vagy amorf szilárd anyag formájában képződik, amelynek tisztításához kromatográfiára van szükség, így az eljárás nem alkalmazható könnyen ipari mértekben. Arra a meglepő felismerésre jutottunk, hegy ha az egymást követő reakciókat különböző sorrendben hajtjuk végre, nevezetesen a bidrogénezési és oxidálási lépést végezzük el először, ekkor olyan új közfltermék, (25Sj-25-cikfohexil-5-demetox!-2S-dez(1-metílpropil)-22₍23-díhidrö-5-oxo-avermsktín-Ala (25-cíklohexil-22_!23-díhidro-ő-oxo-avermektin-B1} képződik, amely kis szénatomszámú vizes alkanoíöól, például metanolból vagy izopropanoibői kristályosítható, ami nagymértékben megkönnyíti a köztltermék izolálását és tisztítását. Azt is felismertük, hogy ezen köztitermék hidroxliamín-hldrokloriddal végbemenő reakcióiét, amelyben az 5-oxim-származék képződik, és a hídfeUzíslépést, amelyben a monoszacharíd-származék képződik, egyetlen egyidejű reakcióban is végrehajthatjuk, ezzel a javító hatású modositássaí csökkentve az eljárás egyes lépéseinek számát, ami csökkenti a kezelési és izolálási lépéseket, és ez a végtermék teljes kitermelésének és minőségének javulásához vezet. Ezen túlmenően váratlanul azt is felismertük, hogy maga a végtermék is áfkrístályosífhatö egy sor szerves oldószerből, különösen ioíuolbóí és metanolbői, és az így előállított formák szintén találmányunk tárgyát képezik.

** » ♦

Jelen bejelentésünkben a vegyöíeteket az avermektínekre alkalmazott no menkiatő Fával összhangban nevezzük el Ennek megfelelően az A és δ szimbólumokat rendre az 5-heíyzetü metoxi- és hidroxlosoport jelölésére, az 1 számot a C~22,23-h8íyzetöen lévő kettőskőtés jelölésére, a 2 számot a kettőskőtés hiányára és a C-23-hldroxiiesoport jelenlétének jelölésére használjuk, valamint az a és b szimbólumokat rendre a C-25-helyzet szek-butll- és rzopropilcsoportjának jelöléséra használjuk. Ennek megfelelően a doramektin kémiai neve 25CR)-2S-clkfohexH-5-0-demet8l-2S-cSe2(1-meíiipropi!>~ avermekfm-Ala, habár korábbi publikációkban azt elterjedtebben 25~ oiklohexsl-avermekfin-BI-nek nevezik. Hasonló módon a 25-ciklo~ hexíl-SS^S-dihldro-S-hldroximino-avermektm-Bi-monoszaeharíd neve helyesebben {5Z,25Sj-25-ciklohexi1-4'~O~dez(2,8-didezöxi-3-O-metil· -a-L-arabino-hexoplranozilj-5~demetöxl~25-dez(t-metilpropilj-22_!23dihidrö-5-hidroxlmino-avermektin~A1a. A pontosság és tömörség kedvéért a jelen leírásban végig a rövid elnevezést használjuk, habár a kísérleti részben mindkét elnevezés szerepek

A találmányunk szerinti teljes 25-oíkíöhexn~22_í23-dihidro~5~

-hídroximinp-avermektin-Bt-monoszacharid előállítási eljárás az alábbi lépéseket fog latja mag ában:

íj a doramektinf egy szerves oldószerben katalitikusán hidrogénezzük, így állítjuk elő a 25~GikÍohexU~22_!23-díhidro-avermektin-B 1 et;

ü) a fenti terméket egy szerves oldószerben mangán-díoxiddal oxidáljuk, igy SS-ciklohexH^^S-dihidro-ő-oxo-avermektin-BI-ei állítunk elő, kívánt esetben a terméket kristályosítjuk;

ül) a fenti terméket egy víztartalmú szerves oldószerben h 1 d ro χ 11 a m i n - h id fö k 1 o rí d dal re ag á 11 atj u k;

ív) a terméket adott esetben tolóéiból és/vagy metanolból kristályosítjuk.

A 25-ciklohexil-22,23’d8hídro-S-oxo-avermekfín-S1 új köztitermék Önmaga is parazita-ellenes hatású anyag, továbbá a találmányunk szerinti eljárás köztíterméke.

A találmányunk szerinti eljárást az 1. reakoióvázlatban mutatjuk be.

A fenti eljárás első lépését általában aceton oldószerrel végezzük Wilkinson katalizátor (trísz(tnfenHfoszfin)ródium(lj-kloridj jelenlétében. A hídrogénezést 3 bar és 4 bar közötti nyomáson végezzük általában 20 C és 30 X közötti hőmérsékleten δ óra és 10 óra közötti időtartam alatt. A (II) képíetű terméket szűréssel izoláljuk és az oldószert eltávolítjuk. Az oxídálási lépést is acetonban végezzük mangán-dioxíd jelenlétében szobahőmérsékleten, azonban más szerves oldószer is használható, A reakció általában 1 óra és 3 óra közötti időtartam alatt végbemegy, a reakcióelegyet szűrjük, az oldószert vísszafolyató hűtő alatt forralva izopropanolial vagy metanollal helyettesítjük, és vizet adunk hozzá. Hűtés hatására az oldatból (111)

χ. « 4 Φ Φ « * * *

Χ· V V * Φ Φ ♦ Φ * * * ** ♦** * képletü 25“Ciklohexii-22,23-dihidro~5-oxo-avermektin-B1 kristályosodik, amelyet összegyűjtőnk és megszálltunk.

Az atoísó lépésben a kapott 5-oxi-kőzfiferméket hldroxilamin-hidroklonddal kezeljük. A reakciót általában vizes izopropsnolban végezzük 30 ^eC és az elegy reftohőmérsékiete között, előnyösen 40 ’C és 50 *C között. Az δ-oxlm képződése és a terminális 013szaeharidcsoport hidrolízise egyidejűleg megy végbe, a reakció végbemenetelét példáéi nagynyomású folyadékkromafográflával követjük. Vízzel nem elegyedő szerves oldószert, például foiuolt és terebutíl-metíl-étert adagolunk hozzá, és a szerves réteget jellemzően big nátrlum-bikarbonát-oldattal és sós vízzel mossak, amennyiben szükséges szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A nyers terméket tolnaiból étkristélyeslthafjuk, ezáltal különböző szoivátok képződnek, amelyek vákuum-szárítással amorf porra esnek össze. Egy másik változat szerint a (IV) terméket metanolból kristályosítjuk vagy átkristályosítjuk, így fehér kristályos szilárd anyag képződik, különbőzé metanol /viz szoivátok formájában,

Az alábbi példákban a találmányunk szerinti eljárás a 25-oiklohexil-22/23-dihidro-5-oxo-avermektin-B1 kőztitermék előállításét és

SS-oikíohexii^X^SS-dihidro-S-hidroximino-avermektin-öt-monoszaoharid előállításában történő alkalmazását mutatjuk be. A kitermelés értékeket a doramekfin kiindulási anyag aktivitása alapján és a termék alapján adjuk meg.

9*

1. Példa (2§8>«25·€1^ίοΙϊ«χ11·5*Ο«ί1δ®ΒίΙΙ’2-0βϊ(1 ·ιηβίΗρΓθρΗ>-22,23· ♦dBíáro-avermektle-Ala; f25‘Hfcíshexíl-22,23«dibdirö*ayermelííin·

-81}

500 g (25R)-25-ciklohexil»5-O-demetil~25-dez(1 -metilpropíl}avermekíin-Ala-t (doramektinj oldunk 2500 ml acélon bán. Az oldatot agy 5 1-es rozsdamentes acél Buchi hidrogénező készülékbe bemérjük, és nitrogént buberékoltatunk át rejts, 9,5 g Wilkinson katalizátort |trisz{trif8nii-foszfin)-ródium(lj-kloridj adunk hozzá, és a hidrogénézési reakciót szobahőmérsékleten 3,45 bar (50 psij hidrogénnyomáson végezzük, A reakció S óra alatt megy végbe. Ezután a reakcióelegyből az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a képződő barna habot acelonnal mossuk, és 50 *C-on egy kemencében vákuumban szárítjuk, így 416 g cím szerinti terméket állítunk elő krémszerű szilárd anyag tormájában 90 %-os kitermeléssel.

2. Példa (25§}-25-€ΙΙ<1ο0οχΙΙ-5^δΐηδΙοχί-25-δΙοζ(1-?ηοΙ11ρΓθρί0-22,23-dihidro-S-oxo-avarmaktin-Ala; [25»εΙΜο6οχΙΙ»22_?23“0Ι&0ΐΓθ-5- οχ o»av a r m a kt I η»B1 j

200 g (25S)-25~ctkiohexit-5-Ö-demetH-25~dez(t-metHpfopll)” -22₍23~díhidro-avermektin-Ata-t oldunk 1600 ml acetonban, 483 g aktivált mangán-dioxidot adunk hozzá, és a képződő szuszpenziót «φφ φ χ «φφ Φ * ♦♦« χ Φ Φ « » » «ΦΑ ««« ** β*»* * szobahómérsékleten keverjük. A reakció 1 óra és 2 óra közötti időtartam alatt megy végbe, ezután az elegyet egy darcel betéten szögök a mangán-éioxid eltávolítása céljából·

A kapott anyalógat kis térfogatra bepároijuk, majd ízopropil-alkohelt adunk hozzá ás továbbfolytatjuk a desztiílálásb amennyiben szükséges, további mennyiségő izoprepil-aikohelt adunk hozzá, amig a refluxhómérséklet eléri a 82 ^öC-ot, ami az izopropIkaJkohoi forráspontjának felel mag. Ezután további desztillálássai vagy további mennyiségő izopropil-aikahöl hozzáadásával a reakcióelegy térfogatát ?0Ö ml-re állítjuk be, és a visszafolyató bőtó alatt történd forralást befejezzük. 7 ml vizet adunk hozzá, és a reakclóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, közben a termék kikristályosodik az oldatból· Ezt egy éjszakán át szobahőmérsékleten szemosésítjök, a terméket szűréssel összegyűjtjük, vizes izopropil-afkohollal mossuk, és 50 ”C-on egy kemencében vákuumban szárítjuk, így 152,5 g dm szerinti terméket állítunk elő halványsárga szilárd anyag formájában,

81,3 %-os kitermeléssel·

A HPLC eljárást egy 150 mm x 3,9 mm-es Novapak (márkanév) 013 oszlopon végezzük, mobilfázísként 80:20 térfogatarányű acefonitrií’viz elegyet használunk 1,0 ml/perc áramlási sebességgel· a rétén dós idő 19 perc.

Tömegspektroszkópia: (pozitív ionelektrospray) 923,3

Φ <

HMR vizsgáiét: a spektrum teljes mértékben összhangban van a megjelölt szerkezettel

3. Példa (52_ϊ25s>»25·Clklohexll·4^s«Ö»dez(2,δ»dldezoxl·3»Ö«metil·α«t» ·3Γ8ΐ}|β0»Λ«χορΙ?α»οΐϊ0»§-<Ιδ?β«4οχΙ·2§·<Ιδζ{1·?Ββ<ϊΙρΓορΗ)·22»23· «dl hidra»S»b I dr ex i m ih ö· averm ekti r· A1 a; [2 5· clk 10 h ex II · 2 2,2 3 «dl· hidro»5»bidroxlmiRe»aver'mektiR»Bt»moRoszacharid] g (25δ}-2δ»οϊΙίίδΡδχΗ-5-0δ?η&Ιδχί-25-άβζΠ“ηΐδΙΗρί&ρ1Ι)”22_!23~ -dihidro-S-oxo-avarmoktin-Ala-t 120 ml Izopropil-alkehofbaR és 15 ml vízben keverünk így halványsárga szuszpenziót kapunk. 4,6? g hidfoxilamín-hidrokloridot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 40 *C és 45 ^eC közötti hőmérsékletre melegítjük, közben oldat képződik, A reakció 14 ára alatt megy végbe, ezután szobahőmérsékletre hagyjuk hölni 60 ml terobutiimetilétert, 80 ml toluolt és 30 mi vizet adunk hozzá, és a reakcióelegyet jől összekeverjük. Ezután hagyjuk a rétegeket szétválni, és a képződő szerves réteget 80 ml 8 vegyes%~os vizes nátrium-bíkarhonét oldattal, majd 68 ml 20 vegyes%-os sőoldattal mossuk. A végső szerves réteget kis térfogatra bepároíjuk és toluolt adunk hozzá. A deszfiilálási, amennyiben szükséges, további mennyiségű totuol hozzáadásával folytatjuk, amíg a refíuxhőmérséklet eléri a HPC-of, ami a totuol forráspontja. A reakclőelegy térfogatát azután dasztiilálással vagy további mennyiségű foluol hozzáadásával 120 ml-re állítjuk be, és a reakoióeiegyet szobahómérΛ φ ·♦*·♦·* *♦ *♦·♦♦ γ «.·»*«.*♦ * * Χ«Φ ♦ * ♦♦'♦· Λ * * φ * * * ♦·♦♦ ’ΦΦΧ ♦ * *** * sékletre hagyjuk hűlni, a kívánt terméket az oldatból kikristályosítjuk. Egy éjszakán át szobahőmérsékleten szemcsésífjük, a terméket szűréssel összegyűjtjük, toluollal mossuk, Igy végső termékként kristályos szilárd anyagot kapónk változó sztöchiometrial arányú toluol szolvát formájában. A terméket 50 *G~on vákuumban szárítjuk, így

9,9 g cim szerinti terméket állítunk elő amorf por formájában 77 %os kitermeléssel (5Ζ,25δ)-25«€ΐΚΙοΙϊδχ0·4^,*Ο«4δζ(2,δ<ίΐ0ΐβζοχί«3«Ο»ιηβίίΙ·α-1· »aíaHR©4»exepíra«özií)»§«de®etöxí»25»dez<t*metHpfoph)«22,23» «dlhidro-S-hidroxíllmlno-ayemektln-Ala étkríslályosítási változat

Az eljárás a telooios átkrísfályosítetf anyag izolálásáig megegyezik a fenti eljárással de ebben az eljárásváltozatban a szilárd anyagot nem kemencében szárítjuk, hanem metanolban oldjuk.

121 g toíueíból kristályosított szilárd anyagot 525 ml metanolban oldunk, és refiuxhömérsékletig hevítünk, Desztílíálással annyi oldószert távolítunk el, amíg a termék kristályosodni kezd az oldatból, A reakoióelegyet reOuxhömérséklet alá hőtjök, és 31 ml vizet adunk hozzá. Ezután egy éjszakán át az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, kristályosodni és szemcsésednL A terméket szűréssel ősszsgyGjtjük, metanollat mossuk és 50 ’C-on kemencében vákuumban szárítjuk, így 88,15 g cím szerinti terméket állítunk elő fehér kristályos szilárd anyag formájában, 68,6 %-os kitermeléssel. A kapott termék változó sztöchiometriei összetételű metanol/vlz szolvát

Claims (10)

1. Szabaáa 1 mi lgénypοntok

   1, Eljárás 25-cikíohexH-22,23-d{hlclro-5-hí{lrQximtno-avermektin-Bt-monoszacbarid előállítására, azzal jellemezve, hogy 25-ciklohexil-22,gS-dihtdro-S-oxo-avermektm-BI-et hidroxllamin-hldrokloriddal reagáltatunk vizes szerves oldószerben.
2. 2, Az 1, igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy oldószerként vizes izopropil-alkoholt használunk.
3. 3, A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárás 40 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
4. 4, Az 1-3. Igénypontok bármelyike szerinti eljárás, ezzel jelle· mezve, hogy a terméket toluólból és/vagy metanolban kristályosítjuk.
5. 5, 2ő-Ciklöhexh-22,23-dihÍdro-5-öxo~avermektin-B1.
6. 6, Eljárás 25-ciklöhexH-22,23-dihidro-5-oxo-avermaktin~B1 előállítására, azzal jellemezve, hogy 25-oiklohexíl-22,23-dihidro-avermektm-81-et oxidálunk.
7. 7, A δ. igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy az eljárást egy szerves oldószerben mangán-díoxíddal végezzék.

   S. A 7, igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy oldószerként acetont használunk.
8. 9. Eljárás 25-ciklQhexil“22,23-dihldro-5-hidroxímlno-svermekfm-Bt-monoszacbarid előállítására, azzal jellemezve, hogy dorameklínboí indulunk ki, ás az alábbi lépéseket hatjuk végre:

   I) egy szerves oldószerben katalitikusán hidrogénezzük,

   II) egy szerves oldószerben mangán-díoxlddai oxidáljuk, majd kívánt esetben a terméket kristályosítjuk, dl) egy vizes szerves oldószerben hidroxllamln-hidröklorlddal reagáltatjuk, ív) a terméket adott esetben toluoíból vagy metanolból átkristályosltjuk,
9. 10. Kristályos 25 - c l k h h e x il -22,23-d l h l d ro~ 5 - h í d r ο χ I m l η o - a v ermektln-SI-monoszasharld-toluol-szolvát, amely 25-ciklohexíl-22,23-dlhldro-ő-hldroxlmlno-avermektin-BI-monoszacharld toluoíból végzett átkrlstélyosttással van előállítva,
10. 11. K r Is t ál y os 2 5 - c t k I o h e χ 11-22,23- d l hl d ro - 5 - h Id ro χ 1 m 1 η o - a vermekíln-81 -monoszacharld-metanol/vlz-szolvát.. amely kristályos 25-olklQhex1l-22,23~dihtdro-5-bldfOxímino-avermektln-B1-monoszaebarid vizes metanolból történő kristályosításával van előállítva.

    A”