CN111116692A - 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 - Google Patents
一种高纯度塞拉菌素的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111116692A CN111116692A CN202010038315.0A CN202010038315A CN111116692A CN 111116692 A CN111116692 A CN 111116692A CN 202010038315 A CN202010038315 A CN 202010038315A CN 111116692 A CN111116692 A CN 111116692A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- selamectin
- purity
- manganese dioxide
- oxidation
- silica gel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N selamectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C(/C)=C/C[C@@H](O[C@]2(O[C@@H]([C@@H](C)CC2)C2CCCCC2)C2)C[C@@H]2OC(=O)[C@@H]([C@]23O)C=C(C)C(=N\O)/[C@H]3OC\C2=C/C=C/[C@@H]1C AFJYYKSVHJGXSN-KAJWKRCWSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960002245 selamectin Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims description 11
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 17
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims abstract description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 24
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 12
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N doramectin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)C[C@H](O[C@@H]2C(=C/C[C@@H]3C[C@@H](C[C@@]4(O3)C=C[C@H](C)[C@@H](C3CCCCC3)O4)OC(=O)[C@@H]3C=C(C)[C@@H](O)[C@H]4OC\C([C@@]34O)=C/C=C/[C@@H]2C)/C)O[C@H]1C QLFZZSKTJWDQOS-YDBLARSUSA-N 0.000 claims description 10
- 229960003997 doramectin Drugs 0.000 claims description 10
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N ortho-iodylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1I(=O)=O FIYYMXYOBLWYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 claims description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 3
- 238000007670 refining Methods 0.000 abstract description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 abstract 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 239000005660 Abamectin Substances 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000006353 Filariasis Diseases 0.000 description 1
- 241001468227 Streptomyces avermitilis Species 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N avermectin B1a Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@@H]([C@@H](C)CC)O[C@]11O[C@H](C\C=C(C)\[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C3)[C@@H](OC)C2)[C@@H](C)\C=C\C=C/2[C@]3([C@H](C(=O)O4)C=C(C)[C@@H](O)[C@H]3OC\2)O)C[C@H]4C1 RRZXIRBKKLTSOM-XPNPUAGNSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002266 mite infestation Diseases 0.000 description 1
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000011995 wilkinson's catalyst Substances 0.000 description 1
- UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P wilkinson's catalyst Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)[Rh+](P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UTODFRQBVUVYOB-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法，包括以多拉菌素为原料，经过氢化、氧化、肟化和脱糖，获得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化体系为二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2‑碘酰基苯甲酸。本发明突破传统的使用单一氧化剂，选择了以二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2‑碘酰基苯甲酸为氧化体系，该氧化体系温和可控，氧化反应更彻底，反应副产物较少，从而获得的塞拉菌素粗品纯度较高，为后续精制过程摒弃C18高压制备工艺提供条件。总体来说，本发明的合成路线短，后处理过程不繁琐，成本较低，最终能得到纯度99％以上的塞拉菌素，且总收率较高。
Description
技术领域
本发明涉及合成制药技术领域，更具体地，涉及一种高纯度塞拉菌素的合成方法。
背景技术
塞拉菌素(Selamectin)是由阿维链霉菌发酵产生的新一代阿维菌素类抗寄生虫药物，该药由美国辉瑞公司研发生产，并于1999年12月25日和2000年6月13日分别经欧洲药品评价委员会(EMEA)和美国食品药品委员会(FDA)批准上市，1999年7月首次在英国上市，商品名为Revolution。它是一种主要针对宠物猫狗的成年蚤、丝虫及疥癣的体内外杀虫剂，安全性高，口服、注射均有良好效果。
塞拉菌素的化学结构式如下：
塞拉菌素的基本专利工艺路线为：由多拉菌素为起始原料，第一步氢化反应使用威尔金森催化剂，甲苯作溶剂制备氢化中间体；第二步脱糖反应使用硫酸在异丙醇中进行；第三步氧化反应是在活性二氧化锰存在下无水乙醚中进行；第四步肟化反应使用盐酸羟胺在无水吡啶中完成；最后经硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化得塞拉菌素。总体来说，整条路线经过氢化、脱糖、氧化、肟化和硅胶柱纯化制备塞拉菌素。但该工艺总收率不高，且每一个中间体都需要硅胶色谱分离，最后得到的塞拉菌素粗品还需要经过硅胶柱色谱纯化和高压液相色谱纯化，整个工艺非常不利于工业化生产。
之后也有相关改进的塞拉菌素合成方法的报道，但是仍存在塞拉菌素粗产物纯度较低，最后一步仍需采用反相C18硅胶柱纯化或多次重结晶，造成整条路线收率较低，成本增高。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法。
本发明提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法，包括以多拉菌素为原料，经过氢化、氧化、肟化和脱糖，获得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化体系为二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸。
本发明突破传统的使用单一氧化剂，选择了以二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸为氧化体系，该氧化体系温和可控，氧化反应更彻底，反应副产物较少，从而获得的塞拉菌素粗品纯度较高，为后续精制过程摒弃C18高压制备工艺提供条件。
进一步地，所述氧化过程中以二甲基亚砜为溶媒。由于氧化体系的溶解性较差，采用二甲基亚砜作为溶媒可以很好的溶解氧化体系，加速反应的正向进行。
进一步地，氧化过程中，所述氧化体系与反应底物的质量比为1:1，其中二氧化锰占所述氧化体系的10～12wt％。
进一步地，所述合成方法还包括将所述塞拉菌素粗品经过硅胶柱色谱纯化和重结晶得到所述高纯度塞拉菌素，所述高纯度塞拉菌素的纯度为99％以上。
在前述氧化条件的基础上，本发明再使用常规的硅胶柱色谱纯化和重结晶即可得到高纯度的塞拉菌素。相比使用C18高压制备或不同溶剂多次重结晶，成本低，而且在提高纯度的同时还能保障总收率较高。
进一步地，所述硅胶柱色谱纯化使用的硅胶为无定型硅胶，粒度为200-300目。
进一步地，所述硅胶柱色谱纯化使用的洗脱剂为体积比2:1的乙酸乙酯和正庚烷。
进一步地，所述重结晶使用的溶剂为体积分数80％的甲醇水溶液。
在本发明的一个优选实施方式中，所述高纯度塞拉菌素的具体合成路线如下：
(1)多拉菌素DL在威尔森催化剂的作用下催化加氢，得到中间体A；
(2)以二甲基亚砜为溶媒，二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸为氧化体系，将中间体A氧化得到中间体B；
(3)中间体B经过盐酸羟胺的肟化脱糖，得到塞拉菌素粗品SL；
(4)将塞拉菌素粗品SL经过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为体积比2:1的乙酸乙酯和正庚烷，收集色谱纯度95％以上的组分，将收集液浓缩至干后用80％的甲醇水溶液进行重结晶。
其中，中间体B包括两种氧化程度不一样的氧化产物，这两种氧化产物均可通过后续的肟化脱糖反应转化为塞拉菌素。
步骤(2)中反应温度为25～30℃，反应时间为30min，反应结束后以1％NaHCO3水溶液终止反应。
本发明突破传统的使用单一氧化剂，选择了以二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸为氧化体系，该氧化体系温和可控，氧化反应更彻底，反应副产物较少，从而获得的塞拉菌素粗品纯度较高，为后续精制过程摒弃C18高压制备工艺提供条件。总体来说，本发明的合成路线短，后处理过程不繁琐，成本较低，最终能得到纯度99％以上的塞拉菌素，且总收率较高。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
以下实施例中采用的多拉菌素纯度为95％。
实施例1
本实施例提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法，包括以下步骤：
(1)中间体A的制备
向洁净试压过的1L氢化高压釜计量加入甲苯500ml，打开加料阀搅拌下加入多拉菌素60g和Rh(PPh3)3Cl 1.5g，用100ml甲苯冲洗投料口，密闭投料口，打开氮气阀，用氮气将釜内气压升到0.4MPa置换三次，然后关闭氮气阀，打开氢气阀，用氢气同样置换三次。最后将釜内氢气压力保持在0.4MPa左右，升高温度保持反应釜内温度40℃左右保温4h。保温过程中补氢保持釜内压力0.4MPa，保温4h后开始取样进行高效液相色谱检测(HPLC)，以后每隔1h取样一次HPLC，反应6.5h结束反应。氢化反应结束后，排去釜内压力，用氮气置换三次，排空，将料转移出来。
反应完毕后的体系中加入4g硫脲和4g活性炭，110℃回流1h。回流过程中溶液颜色为酒红色慢慢变浅，反应结束后，将溶液冷却至55℃，过滤，用少量的甲苯洗涤滤饼，最后得到多拉菌素氢化液1250ml，色谱纯度为92.504％，溶液为橙黄色。将该溶液浓缩至干后，即得19.5g中间体A。
(2)中间体B的制备
向步骤(1)所得中间体A中加入200ml的DMSO溶清后，加入18g戴斯马丁氧化剂和1.8g二氧化锰，加入氧化剂时反应放热溶液温度升高至30℃，随后温度慢慢降低至25℃反应，溶液澄清透明，呈浅棕黄色。反应40min后开始取样，反应65min后终止反应。先加入200ml二氯甲烷，搅拌均匀，再缓慢加入到1％的NaHCO3水溶液中，搅拌均匀，产生大量气泡，静置分层，下层二氯甲烷层用无水MgSO4干燥，过滤，得滤液，浓缩至干得油状物，即为中间体B。
(3)塞拉菌素粗品的制备
将步骤(2)所得中间体B加150ml甲醇溶解，再加入150ml二氧六环，搅拌下加入20ml去离子水溶解的20g盐酸羟胺。将反应液内温升温至33℃，溶液呈深黄色，澄清透明。33℃保温2h后开始HPLC取样检测，每隔1h取样，反应6h后终止反应，向反应液中加入300ml二氯甲烷和100ml去离子水，搅拌均匀，静置分层。下层转入烧杯中，上层水相加入100ml二氯甲烷，搅拌均匀后静置分层，下层有机相合并烧杯里的有机相再加入100ml水，搅拌均匀，静置分层，下层有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液。将滤液浓缩至干得油状物，然后加入甲苯14ml加热到50℃溶解，再滴加庚烷11ml，搅拌溶清，冷却至0℃析出晶体，过滤，滤饼用甲苯洗涤，得潮晶17.8g，即塞拉菌素粗品，色谱纯度为91.021％。
(4)精制塞拉菌素粗品
将步骤(3)所得潮晶溶解后乙酸乙酯上柱，用乙酸乙酯/正庚烷2:1进行解析，收集色谱纯度95％以上的合格组份，混合后浓缩至干。加75ml无水乙醇45℃加热，加5g活性炭，搅拌0.5h，过滤得滤液。滤液浓缩至干后加入7ml 80％的甲醇水溶液，45℃加热，然后冷却至0℃，搅拌2h，析出晶体9.03g，纯度99.2％，收率为59.5％。
实施例2
本实施例提供一种高纯度塞拉菌素的合成方法，包括以下步骤：
(1)中间体A的制备
向洁净试压过的1L氢化高压釜计量加入甲苯500ml，打开加料阀搅拌下加入多拉菌素60g和Rh(PPh3)3Cl 1.5g，用100ml甲苯冲洗投料口，密闭投料口，打开氮气阀，用氮气将釜内气压升到0.4MPa置换三次，然后关闭氮气阀，打开氢气阀，用氢气同样置换三次。最后将釜内氢气压力保持在0.4MPa左右，升高温度保持反应釜内温度40℃左右保温4h。保温过程中补氢保持釜内压力0.4MPa，保温4h后开始取样进行高效液相色谱检测(HPLC)，以后每隔1h取样一次HPLC，反应6.5h结束反应。氢化反应结束后，排去釜内压力，用氮气置换三次，排空，将料转移出来。
反应完毕后的体系中加入4g硫脲和4g活性炭，110℃回流1h。回流过程中溶液颜色为酒红色慢慢变浅，反应结束后，将溶液冷却至55℃，过滤，用少量的甲苯洗涤滤饼，最后得到多拉菌素氢化液1250ml，色谱纯度为92.504％，溶液为橙黄色。将该溶液浓缩至干后，即得中间体A。
(2)中间体B的制备
向步骤(1)所得中间体A中加入200ml的DMSO溶清后，加入18g的2-邻碘酰基苯甲酸(IBX)和1.8g二氧化锰，加入氧化剂时反应放热溶液温度升高至30℃，随后温度慢慢降低至25℃反应，溶液澄清透明，呈浅棕黄色。反应40min后开始取样，反应65min后终止反应。先加入200ml二氯甲烷，搅拌均匀，再缓慢加入到1％的NaHCO3水溶液中，搅拌均匀，产生大量气泡，静置分层，下层二氯甲烷层用无水MgSO4干燥，过滤，得滤液，浓缩至干得油状物，即为中间体B。
(3)塞拉菌素粗品的制备
将将步骤(2)所得中间体B加150ml甲醇溶解，再加入150ml二氧六环，搅拌下加入20ml去离子水溶解的20g盐酸羟胺。将反应液内温升温至33℃，溶液呈深黄色，澄清透明。33℃保温2h后开始HPLC取样检测，每隔1h取样，反应6h后终止反应，向反应液中加入300ml二氯甲烷和100ml去离子水，搅拌均匀，静置分层。下层转入烧杯中，上层水相加入100ml二氯甲烷，搅拌均匀后静置分层，下层有机相合并烧杯里的有机相再加入100ml水，搅拌均匀，静置分层，下层有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，得滤液。将滤液浓缩至干得油状物，然后加入甲苯14ml加热到50℃溶解，再滴加庚烷11ml，搅拌溶清，冷却至0℃析出晶体，过滤，滤饼用甲苯洗涤，得潮晶17.8g，即塞拉菌素粗品，色谱纯度为91.52％。
(4)精制塞拉菌素粗品
将将步骤(3)所得潮晶溶解后乙酸乙酯上柱，用乙酸乙酯/正庚烷2:1进行解析，收集色谱纯度95％以上的合格组份，混合后浓缩至干。加75ml无水乙醇45℃加热，加5g活性炭，搅拌0.5h，过滤得滤液。滤液浓缩至干后加入7ml 80％的甲醇水溶液，45℃加热，然后冷却至0℃，搅拌2h，析出晶体9.15g，纯度99.5％，收率为60.3％。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (8)
1.一种高纯度塞拉菌素的合成方法，其特征在于，包括以多拉菌素为原料，经过氢化、氧化、肟化和脱糖，获得塞拉菌素粗品，所述氧化采用的氧化体系为二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氧化过程中以二甲基亚砜为溶媒。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，氧化过程中，所述氧化体系与反应底物的质量比为1:(1～1.05)，其中二氧化锰占所述氧化体系的10～12wt％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括将所述塞拉菌素粗品经过硅胶柱色谱纯化和重结晶得到所述高纯度塞拉菌素，所述高纯度塞拉菌素的纯度为99％以上。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述硅胶柱色谱纯化使用的硅胶为无定型硅胶，粒度为200-300目。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述硅胶柱色谱纯化使用的洗脱剂为体积比2:1的乙酸乙酯和正庚烷。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述重结晶使用的溶剂为体积分数80％的甲醇水溶液。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，具体合成路线如下：
(1)多拉菌素DL在威尔森催化剂的作用下催化加氢，得到中间体A；
(2)以二甲基亚砜为溶媒，二氧化锰/戴斯马丁氧化剂或者二氧化锰/2-碘酰基苯甲酸为氧化体系，将中间体A氧化得到中间体B；
(3)中间体B经过盐酸羟胺的肟化脱糖，得到塞拉菌素粗品SL；
(4)将塞拉菌素粗品SL经过硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为体积比2:1的乙酸乙酯和正庚烷，收集色谱纯度95％以上的组分，将收集液浓缩至干后用体积分数80％的甲醇水溶液进行重结晶。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010038315.0A CN111116692A (zh) | 2020-01-14 | 2020-01-14 | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010038315.0A CN111116692A (zh) | 2020-01-14 | 2020-01-14 | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111116692A true CN111116692A (zh) | 2020-05-08 |
Family
ID=70490558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010038315.0A Pending CN111116692A (zh) | 2020-01-14 | 2020-01-14 | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111116692A (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112830945A (zh) * | 2019-11-22 | 2021-05-25 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 一种大环内酯类化合物的制备方法 |
| CN114106071A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-03-01 | 浙江荣耀生物科技股份有限公司 | 一种塞拉菌素的合成方法 |
| CN115785179A (zh) * | 2022-11-26 | 2023-03-14 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种高纯度赛拉菌素制备方法 |
| CN116041404A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-05-02 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种从赛拉菌素结晶母液中回收赛拉菌素的方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1099394A (zh) * | 1993-01-18 | 1995-03-01 | 美国辉瑞有限公司 | 抗寄生虫剂 |
| CN1266437A (zh) * | 1997-08-05 | 2000-09-13 | 美国辉瑞有限公司 | 用于制备抗寄生物剂的改进方法 |
| CN103360444A (zh) * | 2012-04-03 | 2013-10-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 |
| EP3150618A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-05 | Virbac | Process for the preparation of selamectin |
| CN107021990A (zh) * | 2017-06-14 | 2017-08-08 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 高纯度塞拉菌素的制备方法 |
| CN107188915A (zh) * | 2017-07-19 | 2017-09-22 | 苏州正永生物医药有限公司 | 一种塞拉菌素中间体的制备方法 |
| KR20190056863A (ko) * | 2017-11-17 | 2019-05-27 | 주식회사 종근당바이오 | 신규한 셀라멕틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 셀라멕틴의 제조방법 |
-
2020
- 2020-01-14 CN CN202010038315.0A patent/CN111116692A/zh active Pending
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1099394A (zh) * | 1993-01-18 | 1995-03-01 | 美国辉瑞有限公司 | 抗寄生虫剂 |
| CN1266437A (zh) * | 1997-08-05 | 2000-09-13 | 美国辉瑞有限公司 | 用于制备抗寄生物剂的改进方法 |
| CN103360444A (zh) * | 2012-04-03 | 2013-10-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 抗寄生虫药赛拉菌素的合成新工艺 |
| EP3150618A1 (en) * | 2015-09-29 | 2017-04-05 | Virbac | Process for the preparation of selamectin |
| CN107021990A (zh) * | 2017-06-14 | 2017-08-08 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 高纯度塞拉菌素的制备方法 |
| CN107188915A (zh) * | 2017-07-19 | 2017-09-22 | 苏州正永生物医药有限公司 | 一种塞拉菌素中间体的制备方法 |
| KR20190056863A (ko) * | 2017-11-17 | 2019-05-27 | 주식회사 종근당바이오 | 신규한 셀라멕틴 중간체, 이의 제조방법 및 이를 이용한 셀라멕틴의 제조방법 |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112830945A (zh) * | 2019-11-22 | 2021-05-25 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 一种大环内酯类化合物的制备方法 |
| CN112830945B (zh) * | 2019-11-22 | 2024-07-09 | 东莞市东阳光动物保健药品有限公司 | 一种大环内酯类化合物的制备方法 |
| CN114106071A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-03-01 | 浙江荣耀生物科技股份有限公司 | 一种塞拉菌素的合成方法 |
| CN115785179A (zh) * | 2022-11-26 | 2023-03-14 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种高纯度赛拉菌素制备方法 |
| CN115785179B (zh) * | 2022-11-26 | 2026-01-20 | 河北圣雪大成制药有限责任公司 | 一种高纯度赛拉菌素制备方法 |
| CN116041404A (zh) * | 2023-02-08 | 2023-05-02 | 丽珠集团新北江制药股份有限公司 | 一种从赛拉菌素结晶母液中回收赛拉菌素的方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111116692A (zh) | 一种高纯度塞拉菌素的合成方法 | |
| CN101279997B (zh) | 布地奈德的一种制备方法 | |
| CN105968032B (zh) | 盐酸二甲双胍的合成方法 | |
| HRP20010514A2 (en) | Telmisartan polymorphs, methods for producing same and their use in the preparation of a medicament | |
| CN113149880A (zh) | 一种羟基频呐酮视黄酸酯的制备方法 | |
| CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN103864802A (zh) | 高纯度马来酸阿塞那平的制备方法 | |
| CN112979603A (zh) | 黄酮类化合物的连续流微通道合成工艺 | |
| CN112142648B (zh) | 一种米格列醇的制备方法 | |
| CN101875658B (zh) | 3-羰基-2,8-二氮杂螺[4.5] 癸烷-8-羧酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN117820335A (zh) | 一种舒巴坦酸的制备方法 | |
| CN102464661A (zh) | 一种5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸乙酯的制备方法 | |
| CN113173953B (zh) | 用于制备抗肿瘤药物的高纯洛铂三水合物的提纯方法 | |
| CN101492488B (zh) | 一种二氢胆固醇和胆固烷酮的制备方法 | |
| CN107129474B (zh) | 氨基糖类化合物、及其制备方法和用途 | |
| CN112047942B (zh) | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 | |
| CN116063294A (zh) | 一种恩格列净原料药的制备方法及工艺系统 | |
| CN103664941B (zh) | 一种长春西汀类似物的制备方法 | |
| CN115477628A (zh) | 一种雷美替胺二聚体的合成方法 | |
| WO2021109099A1 (zh) | 利用微通道连续流反应器制备 5- 单硝酸异山梨酯的方法 | |
| CN115991655A (zh) | 一种重酒石酸间羟胺及其关键中间体对映异构体的合成方法和产品 | |
| CN112778187A (zh) | 一种海那替尼中间体的合成方法及所得的海纳替尼中间体 | |
| CN101805389A (zh) | 一种科罗索酸的制备方法 | |
| CN101381341A (zh) | 3-羟基-6-羟甲基吡啶的制备方法 | |
| CN104861032A (zh) | 一种甘草次酸11-位羰基结构修饰方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20200508 |