HU228098B1

HU228098B1 - Process for preparing eprosartan and intermediates

Info

Publication number: HU228098B1
Application number: HU0001813A
Authority: HU
Inventors: Peng Liu; Richard T Matsuoka
Original assignee: Smithkline Beecham Corp
Priority date: 1997-02-14
Filing date: 1998-02-13
Publication date: 2012-10-29
Also published as: IL143784A; CN1093128C; CZ285199A3; EP0973769A1; IL143785A; IL143785A0; NO993912L; BG103649A; AP1202A; SK108699A3; US6294675B1; DE69825880T2; DZ2418A1; US6458963B1; HK1026206A1; JP2001511808A; OA11086A; SA98190146B1; KR100551667B1; BRPI9808642B8

Description

A találmány tárgya eljárás eprosartan előállítására. A hípertenziő, kongesztív szívelégtelenség és veseelégtelenség kezelésére felhasználható angiotenzin II receptor antagonista· vegyületet az 5 195 351, számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik..

Az 5 195 351. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban imldazolvegyületek elöáiiitásl eljárásait ismertetik., A szabadalmi leírásban ismertetett egyik eljárás során egy aldehidet egy malonát szubsztítuált félsav-, félészter-származékával reagáltatnak. Bár az eljárás alkalmas a szabadalmi igénypontokban megjelölt imidazolok előállítására, a vegyületek, például az eprosartan ipari méretekben, történő előállítása esetén javítani kellett az eljárást.

Azt találtuk, hogy az eprosarfcan három szakaszban előállítható. Ezek a szakaszok a következők: (1< szakasz) a 2-butiI4-formál~imiászol regioszelektiv védése; {2. szakasz) az 1. szakasz terméke és a 2-[íz-tienii)-metil]-propándisav-mono(1-4 szénatomos alkil)-észter közötti reakció; és (3. szakasz) kvaterner só képzése, majd házikus .feldolgozás és meg.sava.nylfcás. A szintézissor hatékonysága, valamint az eprosartan minősége és kitermelése különösen jelentős, ha. a terméket gyógyászati alkalmazás céljából ipari méretekben kívánjuk előállítani .

A találmány tárgya eljárás eprosartan, azaz (I) képletü φ φ φ φ φ* * φ φ φ » φ φφ » φ » β *»·.♦

(I)

(. £) ~ 2 ~ Π 2 ~bu t I 1 -1 - ί 4 - ka rbox 1 -ben ζ χ X) -1ff-5-imida zo1i1]-me t i1én)~3~ (2-tieni.l}-propionsav vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, amelynek során (i.) egy (xi) képletű vegyüietet

(IX) oázissal, majd agy regíosselektiv nitrogénvédő reagenssel, például egy akriisav 1-4 szénatomos alkilésztsr-származékkal reagál tatunk;

{ii} egy {.III) általános képletű vegyüietet

(1) egy a nitrogénatomot egy elektronvonzö csoporthoz, péí észterhez {COOR általános képletű csope;

iszentese

1-4 szénatomos alkilcsoport), savhoz, karbonilcsoporthoz, nitriihez, szulfonhoz vagy szuifοχiához kapcsoló etilénhid, vág (2) egy a nitrogénatomot egy pivaloil-oxi-, 2-(trimetil-szi Ül)-etoxi-, metoxi™, terc-butoxí~ vagy benzil-oxi-csoportho kapcsoló métilénhid .......

katalizátor jelenlétében egy (TV) általános képletü vegyülette

<IV>

— amelynek képletében R^! jelentése 1-4 szénatomos alkiloso port — reagáltatunk; és íiíi) egy (V) általános képletü vegyületet

ÍV) — amelynek képletében R’ és RÍ jelentése a fentiekben, meghatá rozott .......

emelt hőmérsékleten egv {V1Ü általános képletü veovülettel

— amelynek képletében R” * jelentése 1-4 szénatomo-s· aikricso oort, és X jelentése halogénatom vagy -GR* általános kentet * 4» 4 «

9*4

49 < ♦ csoport, ahol &♦ jelentése mezül- vagy tozilcsoport — reagáltatunk, ezt követően eltávolítjuk az N-3 védőcsoportot és lehidroiizáljuk as B' és az R^M' észtercsoporto-t, majd kívánt esetben gyógyászatiiag elfogadható sót képezünk.

Az (I; képletü vegyület savaddíciós. sóit a megfelelő szervetlen és szerves savakkal, a szakterületen ismert eljárások alkalmazásával állítjuk elő. Az alkalmas savak reprezentatív példái közé tartoznak — egyebek mellett — a következők; maleinsav, íumársav, ecetsav, borostyánkősav, hidrogén-kiorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav és metánszuifonsav. Előnyösen az (1) képletü vegyület gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója a metánszuifonsav-addíciős só.

Az (I) képletü vegyület bázisaddíoiős sóit a megfelelő szervetlen és szerves bázisokkal, a szakterületen, ismert eljárások alkalmazásával állítjuk elő, A kationos sókat ügy állítjuk elő, hogy az a lapvegyül etet egy, a megfelelő kationt tartalmazó alkálikus reagens, például hídroxld, karbonát vagy al™ kanolát, illetve egy megfelelő szerves amin. feleslegével reagálhatjuk. A kationok reprezentatív példái közé tartozik — egyebek mellett — a lítium-, a nátrium-, a kálium-# a kalcium-# a magnézium- és az ammónlumion.

A jelen leírásban alkalmazott 1-4 szénatomos alkilosoport Kifejezés egyenes vagy elágazó láncú, i-4 szénatomot tartalmazó alki lesöpörtokát jelöl. Az 1-4 szénatomos alkiicsoportok körébe tartoznak — egyebek mellett. — például a következők: metil-.

etil-, pro:

íopropil-, buti!-, izobutil- és terc-buti.

φφφ» φ

♦ Χ-Φ φ* * *

-csoport. Az R' szubsztituens jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen, etilcsoport# az R” szubsztituens jelentésében az 1-4 szénatomos alkilcsoport előnyösen etil- vagy metilcsoport# és az R* ’ szabsz ti tuens· jelentésében az .1-4 szénatomos alkilosoport előnyösen etil- vagy 'metllosoport.

As alábbi I. reakciővázlat összegzi az eprosartan előállítására szolgáló űj szintézisüt három szakaszát.

I. reakcióvázlat

Λ

V sz

(3)

ΦΦ *«:*· * Φ » Φ* * φΦ Φ *

Az I. reakciővázlat szerint 2~butií~4-~formi előbb bázissal, például 1, O-díaza-bicikio (5-4.0] andec~7~énnei ÍDBU) vagy 1, l, 3,3~tetrametil~guanidinneX, ezt követően pedig egy regioszelektív .nitrogén-védő reagenssel, például metii-akriláttál, etii-akriláttal,· acetil-bromiddal, (klór-metíi) -pivaláttál (PQM-Cl), dl(terc-butii)-díkarbonáttal reagáltatva egy, az ímidazol-györű legkevésbé gátolt nitrogénatomján kialakított származékot nyerünk, A. reakciót etil-acetátban, acetonítrilben, toluoiban, N, -iZ-dimet.il·-formásaidban, tetrahidrofuránban vagy dő~föetil-2-pirrolidlnonban (NMPJ hajthatjuk végre. Előnyösen a reakciót etil-acetátban, 1,S-diaza-biciklo(5.4.Ölundec-?-én és metíi-akrilát vagy etll-akriiát alkalmazásával, 50 °C és 60közötti hőmérséklet-tartományban végezzük. Az I. reakciővázlat szerinti (1) képletü vegyűletet ezt követően alkalmas oldószerben, például toluoiban, acetonitrilben., ó, ,d-dim.etii-f őrsiem dban, tetrahídrofuránban, fé-metiI-2-pírroiiáinonban vagy dlmetii-szulfoxldban, katalizátor, például piperidin vagy propionsav-feieslegoen lévő p.iperídin.íum-propionát jelenlétében, alkalmas hőmérsékleten, például körülbelül 70 ^SC és körülbelül 1GÖ ^JC közötti hőmérséklet-tartományban 2-[(2-tienil)-metil]~ -propándisav-monoetil-észterrei reagálhatjuk. A reakciót el nyosen toluoiban, 6Ő-70 °'C-os ref luxbőmérsékieten, piperidin alkalmazásával hajtjuk végre (az említett refluxhőmérsékietet úgy érjük el, hogy a reakcíókeveréket csökkentett nyomás alá helyezzük). Ezt követően az 1, reakciővázlat szerinti (2; képletű vegyület kvaterner sóját állítjuk elő, amelynek során a vegyűletet emelt hőmérsékleten, például 100 ^Cc és 120 *C közöt<):·

Φ egy benti hőmétséklet-tartomanyban, előnyösen ruo-.·. ih e-on zil-halogeniddel, például metii- vagy etii-4~ -{bróm-metil) -benzoáttai, vagy benzii-meziláttal vagy benzii-toziláttái reagáltak juk. Az észtercsoportokat lehidroiizáiva és az A?-védőcsoportot például bázis, így vizes nátrium- vagy káiium-hidroxid-oldat alkalmazásával el távolItva az 1. reakciővázlat szerinti {3} képletü eprosartant nyerjük. Ezt követően a fentieknek megfelelően gyógyászatilag elfogadható sókat képezhetünk.

Egy másik megoldás értelmében az eprosartant a 11. reakciőváziatnak megfelelően állíthatjuk elő.

II. reá ke .1 ó vá ζ 1 a t

írssÖkakHíát

Jt φφ φ φφ

Α XI.. reakcióváziat szerinti megoldás értelmében az L reakcióvázlat 1. és 2. lépésének sorrendjét megcseréljük. Ebben az esetben a 2~butil™<-'formil-imidazolt katalizátor jelenlétében 2~({2-tienil)-metilj-propándisáv-monoetil-észterrei reagáltatjuk, majd az ebből a reakcióból nyert terméket regioszelektlven Μ-védjük. Az 1« reskciovázlatnak megfelelően végrehajtott kvaternerízálás és bázikus feldolgozás után az eprosartant nyerjük.

A találmány oltalmi körébe tartoznak. az eprosartan előállításában alkalmazott új intermedierek is·. Ezeket a kbztitermékekefc az alábbiakban ismertetjük.

Az alábbiakban példákkal illusztráljuk a találmányt. A példák a találmánynak a fentiekben és a szabadalmi·igénypontokban meghatározott oltalmi körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.

PÉLDÁK

1. példa

Az (Z) ~2~ {[2-bntíl-l-(4-karboxi-benzil)-iff-S-imldaaolli j»mefcil®n,

1. szakasz

155,0 kg (1018' mól) 2-bút 11 -4-forrni 1-imídazol. és 775,0 liter etii-acetát heterogén keverékéhez szobahőmérsékleten hozzáΦΦΦ* »φ φ * ** adtunk előbb 131,5 kg (1527 mól) metil-akrilátot, majd 7,75 kg (5ö, 9 mól; 1,3-diaza-bicik.I'O (5.4.0; undec~7~én.t (DEUI. Est követően a reakciókeveréket 50-60 °C-ra melegítettük (a melegítés hatására a keverék tökéletesen homogénné vált?, majd esen a hőmérsékleten addig keverhettük (hozzávetőleg 2 óra) , amíg a reakció teljesen lejátszódott. A metil-akrilát feleslegét és az etil-acetátot vákuumban ledesztliláltuk, miközben az alaphömérsékietet 60· “C alatt tartottuk. A. fentiekben említett 1. szakasz termékét tartalmazó, maradékként kapott bronzvörös olajat meghígítottuk 1033 liter toluollal, majd est az oldatot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben.

2. szakasz

Az 1. szakasz fenti nyers termékéhez hozzáadtunk 267,3 kg (1171 mól) 100 %-os 2-( (2-tienli)-metil1-propándisav-monoetll-észtert és 21,7 kg (255 moll piperidint. Az így nyert oldatot csökkentett nyomás alatt refiuxhőmérsékletre (65-70 ’C) melegítettük. A reakció során képződött vizet Dean—Stark-mödszerrei eltávolitottuk. A vísssafolyatő hűtő alatti forralást addig folytattuk (hozzávetőleg 2-3 óra), amíg a reakció teljesen lejátszódott. A reakcíbkeveréket 55-60 ”C~ra hűtőttűk, majd a piperidinkstalízátor eltávolítása érdekében 485,3 liter 20 tömegl-os vizes nátrium-klorid-oldattal és 485,3 liter ionmentes vízzel mostuk. Ezt követően vákuumöesztílláciővai eltávolítót♦·«·· * lö

A 2. szakasz nyers termékét tartalmazó visszamaradt olajat meghígitottuk 533,0 .liter toiuollal. Az Így nyert oldathoz hozzáadtunk 291,6 kg (1273 moll 100 %-os szilárd metí1-4-(fonómmetii}-foenzoátot, majd annak érdekében, hogy homogén oldatot nyerjünk, a keveréket 30 percen keresztül 70-75 °e-on kevertettűk. Ezt követően a toluolt vákuumban ledesztiliáitűk, miközben a reakció-hőmérsékletet 65 °C és 75 °C közötti értéken tartottuk. Az Így nyert sűrű olajat 95-100 ’C-on addig meleg.!.tettük (hozzávetőleg 6-10 óra), amíg a reakció teljesen lejátszódott. A reakeiókeveréket 75-80 ’C-ra hűtöttűk, majd 1534, 0 liter denaturált szesszel (I térfogati metanolt tartalmazó etanolial) meghígitottuk, 203,7 kg (5093 mól) nátrium-hidroxidot feloldottunk 926,0 liter ionmentes vízben, majd a nátrium-hidroxid-oidatot hozzáadtuk az intermedier kvaterner só etanolos oldatához, A keveréket refluxhőmérsékletre (körülbelül 80 *C) .melegítettük, majd a visszafolyató' hőtő alatti forralást addig folyφ « « φ φ * * ***

amíg	a oimvagyületb
A	reakciókéváréke
tékü	pH eléréséig h-
.k ; &	A sósavoidatot
ttük,	majd a tőkéié
órán	keres z t ií 1 e z e n

énre- ’ rülbelül 479,0 liter 12«''ί mól) δ sznszpenziot 10-15 ⁴c-ra hűtőt tűk., ció érdekében hozzávetőleg 2 órán kerten tartottuk. A szuszpenziöt szűrtük, majd a nedves szűrőpogácsát körülbelül 520 liter 50 térfogati-os vizes denaturált szesszel és körülbelül 1790 liter vízzel, mostuk. Ennek eredményeként bézsszinö, nedve;.g, szilárd anyag formájában és 344,9 kg mennyiségben (a három szakaszra vonatkoztatva ββ,9 2-is kitermeléssel) nyertük a clmveovületet.

Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a fentiekben, bejutatott megoldások a találmányt ne®, korlátozzák, A találmány a bemutatott megoldásokon kívül magában foglalja az alábbi szabadalmi igénypontok által meghatározótt oltalmi körbe eső valamennyi lehetséoes módosítást is.

Claims

1. Eliárás (1) kéblstű

A «sX·

Ϊ Í u

5,- 4 4· > J< ♦* * * ·>

# ·*·**

4 ·> * ^V A A » < * eprosartan vagy gyögyászatiiag elfogadható sói előállítására, azol j sllsfflsz’<f s, hogy agy (II) képletű vegyületet reá**·$ Oi .4, S- \X \ΛΑΑί’<. X

Vdr»*^:;·^ χΌ '** ^^:?·.·Λ

A\v \.' .4s '·»·. -ív. \-X ·.' -AlivA h? >.s- %X- O· eay ezeet « -«e** •β Λ

V ♦:*. *

Φ** észterhez iCOOR” általános képietö csoport> ahol R” jelentése

1-4 szénatomos alkilcsoport), savhoz, karbonil csoporthoz., nitril'hez, szül Ionhoz vagy sznifoxidhoz kapcsoló etilénhío, vagy (2) egy a nitrogénatomot egy pivaloii-oxi-, 2~'(trimetii~szi~ ülj—etoxi, metoxi-, terc-bptoxi- vagy benzii-oxi-csoporthoz kapcsoló metiléhhid — katalizátor jelenlétében egy (IV) általános képietö vegyűlettel cor — amelynek képletében R* jelentése i~4 szénatomos alkilesöpört — reagáitatunk; és (iii) egy (V) általános képietö vegyületet amelynek képletében R^f és El jelentése a fentiekben meghat emelt hőmérsékleten egy (VII általános képietö vegyűlettel (VI)

ΦΦ«» *Φ*· « *

Λ «ΦΦ φ ♦ * χ« < « « φ φφφφ *♦*

....... amelynek képletében R^íff jelentése 1-4 szénatomos al ki lesöpört, és X jelentése halogénatom vagy —OR* általános képietö csoport, ahol R* jelentése mezil- vagy tozilesöpört — reagál tatunk, ezt követően lehidrolizáljuk az R* és az R^íí? észtercsoportot és eltávolít juk az iá~3 védőcsoportot, majd kívánt esetben gyógyászati lag- elfogadható sőt képezünk,

2. Az 1, igénypont szerinti eljárás (I) képletű eprosartan vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, jeli tezre, hogy egy Ul) képletű vegyüietet bázissal, majd egy akrilsav 1.-4 szénatomos alkilé, zékkal reagáltatunk;

(ii) egy (Illb) általános kénletö vegvületet .-n· y-... cr τ λ ·” £ Δ'ΰίΙΓύΰΤ' *

« * ♦ φ » * ΦΦ

Η (IXXfo) amelynek képletében R” jelentése 1-4 szénatomos alkilcso no rí katalizátor jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel (IV) — amelynek képletében R* jelentése 1-4 szénatornos alkilesöpört --r e a g á 1t a t un k; é s (iii) egy (Vb) altaláros képletű vegyűietet (Vb) — amelynek képletében R' és R” jelentése a fentiekben meghatá· emelt hőmérsékleten egy iVlfoj általános képletú vegyülettel (VI * ♦ ♦ * — amelynek képletében R” ’ jelentése 1-4 szénatomos a1ki lesöpört , és. X jelentése halogénatom. — reagáltatunk/ ezt követően léhidroiizál juk az R* és az R” ’ észtercsoportot és eltávolítjuk az d-3 védőcsoportot, majd kívánt esetben gyógyászat Ilag elfogadható sőt képezünk.

3. Az 1 „ igénypont szerinti eljárás (!) képletű eprosartan vagy gyógyászatilag elfogadható ső azzal jellemezre, hogy •íi) egy (II) képletű vegyületet előállítására,

1, S-óiaza-foiciklo[5.4-öjundee-7-énnel, majd metil-akriláttal reagáltatunk;

(Illa) kéoletű vegyületet egy ♦*** ο

Η

COjgt <XVa>

reagáltatunk; és (üi) egy (Va) képletű vegyületet (Via) reagáltetünk, ezt követően lehidroliüljük az észtercsoportokat és eltávolítjuk az V-3 védőcsoportot, xsajd kívánt esetben gyógyászatilag elfogadható sót képezünk,

1, iaénvpont szerinti eljárás (Is kéoletS

4. Az

X «

X * Φ* (Χ>

eprosartan vagy gyögyászatilag elfogadható só azzal j β 11 eaezre, hogy ;asara, így (11} 'képletű vegyületet katalizátor jelenlétében egy általános képletű vegy amelynek képletében R* jelentése 1-4 szénatomos alkilosoreagáltatunk;

(íí> egy (VII} általános· képletű vegyületet (VII) bázissal, majd egy regioszeiektlv nitrogénvédő reagenssel reagáltatunk; és (liii egv (V; általános kén-le tű vegyületet e 94 *9 94 9A«* φ 99 W > * < x*

KM * 9 — amelynek képletében R^f jelentése a fentiekben meghatározott, és Rí jelentése nitrogénvédő csoport, amely (1) egy a nitrogénatomot egy elektron vonzó csoporthoz, például -észterhez íCQOR általános képleté csoport, ahol RT' jelentése 1-4 szénatomos alki lesöpört), savhoz, karbonilesoporthoz, nitrllhez, szülionhoz vagy szül fejeidhez kapcsold etílénhíd, vagy (25 egy a nitrogénatomot egy pívaloil-oxi-, 2-Ctrimetil-szilil)-etoxi-, metoxi-, terg-butoxi- vagy benzí 1-oxx-csoporthoz kapcsoló me-tilénhíd — emelt 'hőmérsékleten egy (VI) általános képletü vegyülettei

CO.R'· — amelynek képletében FT’ jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport, és X jelentése halogénatom vagy -OR* általános képletü csoport, ahol R* jelentése mezi.1- vagy tori lesöpört — reagáltatunk, ezt követően lehidroiízaljuk az R‘- és az RT * észtercsooortot ΐ * X « « ·* X * « φ Α· ' *

Φφ ♦ X * és eltávolítjuk az F~3 védöcsoportot, majd kívánt esetben gyó gyászátilag elfogadható sót képezünk.

S. Eg y általános: képletü vegyület, amelyben R jelentése 1-4 szénatomos aikilcsoport.

6. Az 5. igénypont szerinti képletü vegyület

7. Egy általános képletü vegyület, amelyben R^f és R^w jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos· aikilcsoport..

8. A 7. íoénvoont szerinti képletü vegyület.

φ φ φφφ

Λ·* Φ Φ

Α* φ Φ általános képletü vegyület, amelynek képletében R‘, R” jelentése az 1. igénypontban meghatározott.

10« A 9. igénypont szerinti kéoletü vegyület.