HU228030B1

HU228030B1 - Process for producing the polymorphic i form of (s)-(+)-methyl-2-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-5- yl)-acetate

Info

Publication number: HU228030B1
Application number: HU0600194A
Authority: HU
Inventors: Sandor Garadnay; Istvan Dr Greiner; Jozsef Neu
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2006-03-09
Publication date: 2012-08-28
Also published as: HU0600194D0; CN101600721A; CA2640242A1; IL192825A0; AU2007222234A1; WO2007102037A2; MX2008011485A; EA013543B1; EP2010545A2; EA200801963A1; JP2009529521A; KR20080110795A; NO20084217L; HUP0600194A3; WO2007102037A3; US20090093635A1; HUP0600194A2; GEP20104957B

Description

1LATÁNAK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

Bejelentő; Richter Gedeon Vegyészeti Gy ár Rt, Budapest

öaradnay Sándor	Esztergom,	60 %
Dr. Greiner István	Budapest,	30 %
Neu József	Dorog,	10 %

Bejelentés napja; 2006,03.09 «»«« 4 4 4 X 4Χ*4

4 4 4.

X * *

A találmány tárgya eljárás gyógyászati felhasználásra alkalmas (I) képletű (S)(y}-metll~2~(2-klórfémi)~2-(ö,7-dibidro-4íl~tieíio(3,2-ejpírÍdiu-5--ii)acetát-hidrogénszulfát (~ más néven (S)-(+)-elopidogrel hidrogénszulfát - )

CK ,,.OCH_?Xs··

X 'X.

//

Νh₂so.

polimorf l~es módosulatának előállítására éterben oldott ('S)-(^)-m.etil-2-(2-klórfemí> 2-(ó,7~tííhidro~4H-tien.o(3_í2-e]piridin-5-il)~acetát (-· más néven (S)-(ö')~elopidogrel bázis -), valamint Q-Ch szénláncú .alkohol kénsavas oldatának elegyítésével, és a kivált (S}“(r)~dopidögrel hidrogenszuífát polimorf Les módosulat anyalúgtól történő elkülönítésével,.

Áz (I) képletű í8)~(t)~clopidogrel hidfogénszulfát Ismert vegyület, vérlemezke aggregáció gátló és antitrombotikus hatású gyógyászati hatóanyag.

Az (I) képletű (SL(+)~clöpídogrel hidrogénszulfát első előállítását a 281,459 számú európai szabadalmi leírásban ismertették.

Áz (1) képletű vegyület előállítására több eljárás ís ismertté vált.

Á WO $9/65915 számú szabadalmi bejelentésben közölték először, hogy az (1) képletű vegyületnek legalább két polimorf módosulata létezik. Leírták a polimorf ILes módosulat (O.p.: 176±3 °C) első előállítását is. Ebben a bejelentésben deklarálták továbbá, hogy a korábbi EP 281,459 számú szabadalomban leírt eljárással előállított kristálymódosnlst a polimorf Les módosulat (O.p.; 184±3 ⁰C), A két kristályforma

4' 4·»« *44»

X 4 X « *4 4

4 4 4 stabilitásukban^ fizikai tulajdonságaikban, spekírálls jellemzőikben és előállítási eljárásukban, különbőznek egymástól

A WO 99/65915 számú szabadalmi bejelentés szerint a polimorf H-es módosulatot úgy állítják elő, hogy az (S)~(+)-elopidogrel bázist aeetonban feloldják, majd 20 °C~on 89%-os kémavat adnak hozzá. Majdnem teljesen .azonos körülmények között végzik az. LB példa szerint a polimorf 1-es módosulat előállítását is, azonban a 2 náMában búnáV hogy ha polimorf fí-es módosulattal beoltják, akkor tiszta polimorf ΙΙ-es módosulatot

A leírásból szakember számára látszik, hogy az (S)-(V}-clopidogrel hidrogénszoifet polimorf 1-es módosulatának fenti módszer szerinti előállítása - oldószerként aeetont alkalmazva - ipari környezetben nem valósítható meg, meri a könnyen keletkező vagy potenciálisan jelenlévő ll~es módosulat, hatására könnyen megtörténik az áíkrisíályosodás polimorf II~es módosulattá..

Az (í) képletű vegyölet polimorf I-es módosulatának előállítására több szabadalmi bejelentés is született.

A WO 2093/051362 számú, szabadalmi bejelentésben részben az (S)-(+)dopidogrel hídrogénszulíáí polimorf Ok IV, V, VI módosulatait és amorf formáját írják le, ahol a llí-as módosulat egy 1-hníanolos, a ÍV-es módosulat egy 2-propanolos, az V-ös módosulat egy 2-hutanolos, illetve a Vl-os módosulat egy 1-p.ropanolos szolvát

A. WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentésben a polimorf 1.11, ÍV, V, és VI módosulatokon, kívül leírják a polimorf 1-es módosulat új előállítását is, oly módon, hogy az (S)-(+)-clopidogrel hídregénszulíái alkoholos oldatához anf szolvenst « χ « » *♦ ♦♦ * » w -χ * * '· ♦ *xx ♦ .·* ♦ « ♦ ♦ * *

adnak. Konkrétan az (I) k	X ♦ « * « » * * * ♦ épietú vegyület 1,3 - 2-szeres metanolos oldatához adott
10 - 150-szeres metiWerc	-baíil-éteres vagy dietil-éteres kícsapással, vagy az (I)
képletö vegyület 3-szorns í :>s -> /Í’JöÍ'í í: zv’fc/Wícx/'·? ViACíítvAPe?'	etanolos oldatához adott 9-szeres metíl-mrc-hutil-éíeres 1
? **·££} y QavX.ÍI^vvwvS íkAvS'ÖJ^W'ÍjSíí Kísérleteink során eb polimorf I~es módosulatot	A< végeztük a WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentés előállító példáiban leírt előállítási eljárásokat, és azt
tapasztaltuk, hogy ha az (	S)-(+)-elopidogrei hidrogénszulfát oldása nem tökéletes.
akkor a kicsapás során az	oldatlan rész oltókristályként működik, így többségében
polimorf Π-es módosuk	á képződhet. A módszer hátránya tehát a keletkező
bizonytalan polimorf módos	utat, ezért ipari eljárásként nem jöhet szóba.

3/051362 számú szabadalmi bejelentés tartalmazza továbbá

képletö vegyület polimorf	Π-es módosulatának új előállítását ís, mely szerint metil-
etil-ketonban, diklór-metán butil-éterben vagy 1,4-dio	bán, toiuolban,. kloroformban, etil-acetátban, metil-ferc- xánban oldott (S)-(+)-clopidogrel bázishoz 20 °C-on
80%-os kénsavat adnak. 1	ovábhí megoldásuk, hogy acetonitnlben oldott (8).-(+)-
elopidogrel hidrogénsztótad A WO 2004/020443	aől dietil-éterrel nyerik a polimorf H-es módosulatot, számú szabadalmi bejelentésben az (I) képletü vegyület

polimorf I~es módosulatát úgy állítják elő, hogy (§)-(; )-clopídogrel bázist €3.5 széni áncű alkoholokban (előnyösen 2-propanolöan) vagy azok észtereiben (előnyösen

polimorf I~es módosulató (	h)“(t-)~o1opldogrel Indrogénszulfát kristályokkal beoltják.
További megoldásuk, bog)	az (S>(+)~clopídogrel bázist 2-propanol és hutil-aeeíát
elegvében oldják, maid (-2'	1 - 0 °C-on 98%-os kénsavat adnak hozzá, ekkor beoltást

*44* *»*♦ ♦**» *♦ nem alkalmaznak. Az arryalűghól tudnak nvernb ét esetben polimorf Π-es módosulatot ís ki

Az eljárás nagy hátránya egyrészt az anyalűgban megjelenő, az ipari eljárást veszélyeztető polimorf ίϊ-es módosulat, másrészt az, hogy a 2-propanol használatával a WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentésben leírt polimorf IV-es módosulat valószínűsége is megnő, harmadrészt nem megfelelő polimorf tisztaságú oltókristály alkalmazásával tovább nő a polimorf H-es módosulat kristályosodásának esélye.

A WO 2004/020443 számú szabadalmi bejelentés tartalmazza az (I) képletö vegyület polimorf' 1-es módosulatának előállítását (S)~(+}-elöpidog.teí bidrogénszulfátbói kiindulva is, oly módon, hogy az (S)-(+)-ciopídogrel liidrogénsznlfátot 46-szoros mennyiségű butil-acetáthan forralják,, majd lehűtve nyerik a polimorf 1-es módosulatot. Iparilag azonban az ilyen nagy oldószer-termék arány használata esetén az alkalmazott berendezések rossz hatékonysággal használhatóak.

igy ez a módszer rpan eíoaibiasra nem alkalmazható.

A WO 2004/048385 számú szabadalmi bejelentésben az (I) képletű vegyület polimorf f-es módosulatát úgy állítják elő, hogy (S)-(-r)~clopidogrel bázis dioxános, l,.2~dimetoxí-etános, bísz(2-etoxí-eííl)-éteres, metil-terc-butil-éier - 2~propano.l elegyes vagy izobutíl-metíl-ketonos oldatához adnak, koncentrált kénsavat.

A bemutatott eljárás azonban ellentmondásos a korábbi WO 2003/051362 ís számú szabadalmi bejelentésben leírt eredményekkel, ugyanis ott hasonló oldószerekben polimorf H-es módosulatot kaptak. Az általunk elvégzett kísérletek is az utóbbi tényt erősítik meg.

Jr 4 ♦'

A WO 2004/048385 számú szabadalmi, bejelentésben szereplő másik megoldás szerint az (SH^)-dupídogrel bázist etanolban vagy metoxi-etanolban oldják, majd

96%-os kémavat adnak hozzá és 9-sze.res metii-/erobutil-éterrel, vagy 1,2-di,metoxietánnal kicsapják,

Áz eljárás hátránya a WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentéshez. --- hogy a kiesapás során az <S)-(-b)<lopid€>grel hídrogénszulfát olajos formában is kiválhat a reakeíóelegyfeőL ami az ipari gyártást ellehetetleníti.

A WO 20()4/081016 számú szabadalmi bejelentésben a polimorf Les módosulatot az (S)-{4-)-clopíáogrel bázis acetonos oldatához 20 ^öC-on adott 80%-os kénsavval, majd (-20) ^öC-on történő keveréssel vagy az (S)-(-t)-clopidogrel bázis acetonos oldatához 50-52 ^í!C-on adott 80%-os kénsavval állítják elő, ami ipari környezetben igen veszélyes, miközben a kihozatalok 62% alatt maradnak, Ismerve a

WO 99/65915 számú szabadalmi beleleníésben leírt hasonló körülmények között es történő és ellentmondásos eljárásokat, ez a megoldás sem megfelelő a polimorf I-e:

adat span meretu elöalktasara,

A polimorf íl-es módosulatot a WO 2004/081016 számú szabadalmi bejelentés szerint amorf (S)-(^!)-clopidogrel hidrogénszul fáiból acetonban vagy etiíacetátban történő keveréssel állítanak elő.

Á WO 2005003139 számú szabadalmi bejelentésben az (I) képletö vegyidet polimorf l-es módosulatát úgy nyerik, hogy az (S)-(+)-eiopidogrel bázis acetonos, díklór-metáúos vagy 2-propan.olos oldatához 10-15 °C-on 96%-os kénsavat adnak, majd 25-30~szoros mennyiségik a bázishoz viszonyította» 30% (S)-(v)-clopidogrel φ X ♦ Φ ♦ hídrogénszulfát polimorf ϊ-es. módosulatot tartalmazó diizopropil-éterrel, ciklohexánnál vagy etil-acetáttal 0 ^cC~on kicsapják.

Másik megoldásként az (S}-(rf)-clopidogrel bázis 25-szörös diizopropil-éteres és 4-szeres 2~propauolos és a bázishoz viszonyított 30% (S)-{f)~clopidogreÍ hidrogénszulfát polimorf J-es módosulatot tartalmazó oldatához 9ő%-os kénsav és dtízopropil-éter keverékét adják. Ö X-on.

Az eljárás komoly hátránya, hogy Igen nagy mennyiségű polimorf I~es módosulatot alkalmaz oliókristálynak, továbbá az, hogy a WO 2003/051302 számú szabadalmi bejelentés szerint hasonló oldószerekből polimorf H-es módosulat állítható eiö, így iparilag ez a megoldás sem kivitelezhető.

A WO 2Ö05/ÖÖ3139 számú szabadalmi bejelentésben az (I) képletü vegyület polimorf Π-es módosulatát úgy állítják elő, hogy az (S)-(-4)-clopidogrei bázis acetonos, diklór-metános, etil-acetát - aeeton, díklőr-metán - aeeton vagy metil-etüketon - aeeton elegy ékből álló oldatát polimorf 1-es módosulattal beoltják, majd koncentrált kénsavyal leválasztják a polimorf Π-es módosulatot

A kapott eredmények és az általunk elvégzett reprodukciós kísérleteink is azt támasztják alá, hogy a polimorf í-es módosulat előállításához alkalmazott oldószerekben akár polimorf I-es módosulata oltókristály jelenlétében is gyakran képződik polimorf 1.1 -es módosulat

A WO 2005/003139 számú szabadalmi bejelentésben közük, hogy amennyiben az (S}-(%~cíöpidegrei hidrogénszulfát diklór-metános oldatához kénsavat adnak, majd oltókrístály nélkül d«zopropíl-éten?el kicsapják, akkor amorf (S)-(6)-cíopidogrel

-T νχ. tt * · * * *«♦ * ♦ ♦ * « * ♦ * * * *♦* ♦*.* ♦ ^Χ ** hídrogénszulfaiot kapnak. így a fentieket figyelembe véve ezzel az eljárással az oltókristály alkalmazása elengedhetetlen, azonban alkalmazása kétséges eredményt ad.

A WO 2005/012300 számú szabadalmi bejelentésben az (I) képletű vegyület polimorf I-es módosulatát úgy állítják elő, hogy az (S)~ó )~clopídögrel bázist etilacetátban oldják, 2,5% polimorf 1-es módosulaté oltókristályt adnak hozzá, majd koncentrált kénsavat.

Az eljárás problémája, hogy a kitermelés nem éri el a 70%-ot. Továbbá, mivel a WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentésben leírtaik, hogy etíl-acetát alkalmazásával polimorf 11-es módosulatot állítottak elő, ennek ellentmond a WÖ 2005/012300 számú szabadalmi bejelentés.

A WO 2005/016931 számú szabadalmi bejelentésben az (I) képletű vegyidet polimorf 1-es módosulatát úgy állítják elő, hogy az (S)-(+)-clopidogrel bázist 2-propanolbau feloldják, majd 97%-os kénsav és 2-propanol elegyet adják hozzá és polimorf I-es módosulattal beoltják.

A módszer hátránya, hogy a 2-propanol alkalmazásával megnő -a WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentésben leírt polimorf IV-es módosulat képződésének valószínűsége.

A WÖ 2005/016931 számú szabadalmi bejelentésben másik megoldásként az (S)-(-rj-olopidogrel hidrogénszulfátot metanol - 2-propanol elegyében oldják, majd kristályosítják.

A WO 2005/016931 számú szabadalmi bejelentés 4. példája szerint pedig az (S)-(v)~dopidogrel bidrogénszulfátot metanolban oldják, a kapott oldatot bepárolják, majd a maradékot 2-propanolból kristályosítják..

A Wö 2005/016931 számú szabadalmi bejelentés 6. példájában polimorf H-es módosulatot úgy állítanak elő, hogy az (S)-(+)~dopidogrel bidrogéuszulfátot metanol - 2-propaned eíegyében .oldják, majd kristályosítják.

A WO 2005/016931 számú szabadalmi bejelentés 4. és 6. példája szerint attól függően, hogy az alkalmazott hőmérséklet 10-12 °C vagy 25 °C, a kapott termék polimorf ϊ-es vágy polimorf H-es módosulat lehet, és hátrány az is, hogy a kihozatalok nem érik el a ?'0%-ot További gondot okozhat, ha az (S)-(+)”Clopidogre.l hidrogénsznltát oldása nem megfelelő, mert az oldatlanul maradt mlkrokristályok oltókristályként játszhatnak szerepei, ezzel csökkentve a polimorf 1-es módosulat, előállításának esélyét, igy a fenti eljárás ipari előállításra nem alkalmas.

A 2005/059696 számú Amerikai Egyesült: Államok-helí szabadalmi bejelentés szerint az (8)-(4)-cbpidogreí bázist 2-bntan.olban oldják, majd kénsavat adnak hozzá, de a kihozatal ekkor is csak 70%. Az eljárás hátránya továbbá, bogy a WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentésben lent polimorf V~ös módosulat képződésének nagy a valószínűsége, amely egv 2-bütanolos szolvát,

A WO 2005/063708 szántó szabadalmi bejelentésben az (I) képletű vegyület polimorf I-es módosulatát úgy állítják elő, hogy az (S)-(4)~elopidog.tel bázist n-hexanolban vagy n-heptanolban oldják, majd vizes kénsavat, adnak hozzá és polimorf 1-es módosulattal beoltják.

Vizsgálataink szerint azonban polimorf H-es módosulat jelenlétében gyakran polimorf IT-es módosulatot kapunk a fenti módszerrel, illetve a nem megfelelően adagolt kénsav hatására a kiváló anyag olajos formában is megjelenhet, így az nem alkalmazható ipari eljárásként.

A WO 2005/063708 szántó szabadalmi, bejelentésben egy másik megoldás a polimorf l-es módosulat előállítására, amikor (S)~(+)-clopidogrel bázist n~hexanol víz vagy n-dekanol - víz elegyben oldják, majd koncentrált kénsavat adnak hozzá és polimorf l-es módosulattal beoltják.

Ebben a megoldásban az oitókristály növeli a polimorf Il-es módosulat képződésének esélyét, és további hátrány, hogy az alkalmazott víz hatására az (8)-(+)clopidogrel metil-észier csoportja a savas közeg miatt lassan karbonsavvá hidrolizál, ezzel csökkentve a termék tisztaságát, s így gyógyszeripari felhasználásra alkalmatlan terméket 'ez.

A WO 2005/003708 számú szabadalmi bejelentésben egy további megoldás a polimorf ϊ-es módosulat előállítására, melyben amorf (S)~í+)~clopidogrel hidrogénszulfátot hexanolban oldanak, a keletkezett csapadékot 12 óra keverést követően szűrik, majd. mossák metíl-terc-bntíl-éten'eL vagy mikor (Sj-(+)-clopídogrel bázist n-dckanolban feloldanak, maid vizes kénsavat adnak a reakciőelegyhez, a keletkezett csapadekot 24 óra keverést követően szűrik, majd mossák metil-íerc-butiléterrel.

Az eljárás hátránya,, hogy mindössze 60% körüli, rendkívül alacsony kihozatali eredményez. Környezetvédelmi szempontból is hátrányos, mivel nagy szénláncú alkoholból 7-szeres mennyiséget használ. A magas forrásponté alkoholok pedig a termékben csak nehezen szoríthatóak a gyógyszerészed hatóságok által meghatározott megengedett oldószer limit alá.

««« Φ φ*«

X * ♦ Φ * * φ Φ ΦφΦ

XXX Φ * * *

A WÖ 2005/100364 számú szabadalmi bejelentésben az. (I) képletű vegyűiet polimorf ϊ-es módosulatát úgy állítják elő, hogy az (S)-{+)-clopidogrel bázist metiiacetátban vagy etil-acetátban oldják., majd (-15) - (-5) °C-on 90-95%-os vagy líráit kénsavat adnak hozzá.

Az eljárás hátránya, hogy polimorf Il-es módosulat képződhet. Mivel a korábbi, WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentésben leírtak szerint, ba kis szénláncű ecetsav-észtert alkalmaznak oldószerként, akkor polimorf Π-es .módosulat képződik. Ez ellentmondásban van a WO 2005/100364 számú szabadalmi 'bejelentésben leírtakkal Kísérleti tapasztalataink is a WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentésben foglaltakat támasztják alá,

A WO 2005/100364 számú szabadalmi bejelentés másik megoldásként írja le .az ugres haz« etil-n?rc-budl-eteres oldatához adott 40%-os kénsavat tartalmazó metd-ínze-butíl-éteres oldattal történő előállítási (-15) - (-5) °C-on.

A WO 2003/051362 és a WO 2005/063708 számú szabadalmi bejelentésekben is megtalálhatjuk a tiszta metil-íere-butil-éterben végzett polimorf Il-es módosulat előállításán melyet kísérleteink Is igazolnak, így ez az eljárás sem tűnik alkalmasnak a polimorf i-es módosulat előállítására.

A WO 2005/100364 számú szabadalmi bejelentés további megoldásként mutatja be az (I) képletú vegyűiet polimorf 1-es módosulatának előállítására az (S)(-r)-'clopídogiel bázis düzopropíl-éieres oldatához (-5) - 5 °C~on adott koncentrált kénsavas eljárást, illetve az (S)-(A)-dopldogreí bázis metll-acetát - dlklór-metán vagy etil-acetát.....düzopropií-éteres ©legyének oldatához (-15) - (-5) °C-on adott 10% ♦ χ«Φ* *·♦» .♦♦χ»: ** ** 9 * * * *

9 XX Φ * * * « 9 9' 9 9 * »·♦♦ 99 9 * * ** kénsavat tartalmazó díklőr-metános oldattal vagy koncentrált kénsavval történő eljárást.

Ezek az eljárások azonban a nem megfelelő oldószer alkalmazása miatt (lásd korábbi bejelentések)· gyakran polimorf Il-es módosulatot eredményezhetnek és ezt a tényt kísérleteink is megerősítik.

Az előzőekből jól látszik, hogy sok megoldás született az (1) képletű (S)-(v}clopidogrel hidrogénsziüíát polimorf I-es módosulat előállítására, azonban ezek egymásnak ellentmondó eredményeket adnak, A. leírt eljárások nem megfelelőek az (S}~(+)-c!apktegrel hidrogénszuliat polimorf I-es módosulatának gyógyszeripari előállítására, mert nem reprodukálhatóak, különösen, ha polimorf fl-es módosulat van

Á technika állásában fellelhető - az (I) képletű vegyűlet polimorf I-es módosulat előállítására vonatkozó - szabadalmi bejelentések általános hátránya, hogy iparilag nem valósíthatok meg, nem biztonságos a tiszta polimorf i-es módosul at kei étkezésé;

a kristályosítást igen nagy mennyiségű, ve mvezetvédelmi szempe eresKeí ve_; esetenként nagy mennyiségű oltókristályt használnak, mely nem csak, hogy nem gazdas ágos, de nagymértekben veszélyezteti a polimorf tisztaságot is ;

az (I) képletű vegyűlet oldatíamd maradt mikrokrístályaí oltőkristályként nehézkessé teszi az ipari megvalósíthatóságot;

játszhatnak szerepet;

néhány eljárás csak nagyon alacsony hőmérsékleten működik, s ezzel is * ΧΦΦΧ

ΦΦ > * * φ Φ '♦·*»·« '♦ * * * Φ « Φ * * * φ φ φ φ Φ φ * > * * egyes eljárások egymásnak ellentmondó eredményeket közölnek, ezzel is rávilágítva az (I) képlető vegyidet polimorf I~es módosulat előállításának .megoldatlanságára;

a gyenge kihozatal gazdaságtalanná teszi az ipari gyártást;

bizonyos eljárásoknál a termék a reakcióelegyből olajos formában kiválhat s ezzel ellehetetleníti az ipari gyártást;

egyes eljárások vizes reakcíóetegyet használnak, igy a jelenlévő víz hatására az (S)-(+)~cíopidogrel mefil-észter csoportja a savas közeg miatt karbonsavvá hídrolizál, ezzel csökkeni a termék tisztaságát, es gyógyszeripari felhasználásra alkalmatlan terméket eredményez.

Nagy probléma tehát, hogy a technika állása szerint az (I) képletü vegyület polimorf l-es módosulatát ipart méretekben nem lehet nagy biztonsággal előállítani.

Célul tűztük ki, hogy iparilag is megvalósítható eljárással a gyógyszergyártásban manapság megkívánt legmagasabb minőségi igényeket is kielégítő nagy tisztaságú <S>(+)«ciopidagrel hidrogénszulfát polimorf J-es módosulatot állítunk elő, amely eljárás gazdaságos, magas hozammal rendelkezik és megfelelően biztosított az eljárásban képződő polimorf l-es módosulat előállítása.

Találmányunk azon a felismerésen alapszik, hogy ha az (S)-(*)-cIopidogrel bázist éterben oldjuk, majd ezt az. oldatot C₆-Cn szénláncú alkohol kénsavas oldatával ei (5}“(+)-clopídogtel hidrogénszulfát polimorf l-es módosulata keletkezik.

Az általunk kifejlesztett eljárás a technika állásától a következőkben különbözik;

Φ «««* *«** «*x« *♦ « « 4 « '♦ 9 ♦

A találmány szerinti eljárás a WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentésben szereplő (I) képietö vegyüiet polimorf ϊ-es módosulatának előállítási eljárásától egyrészt abban különbözik, hogy a reakcióban (S)-(-i-}-clopidogrel hidrogénszulfat helyett (S)~(-^;’)-elopidogrel bázist, másrészt a felhasznált rövid szénláncú alkohol (metanol vagy etanol) helyett hosszabb (Q.u) szénláncú alkoholt használ.

A találmány szerinti eljárás a WO 2003/051362 számú szabadalmi bejelentéstől abban is különbözik, hogy (S)-(+)-elopidogrel bázis éteres oldása utáni kénsav adagolás hatására -- egy új oldószert, a (Χ; í szénláncú alkoholt is használva - az (Ϊ) képletű vegyidet polimorf II~es módosulata helyett az (I) képietö vegyüiet polimorf í-es módosulatát nyeri.

A találmány szerinti eljárás a WO 2004/020443 számú szabadalmi bejelentéstől különbözik, hogy a WO 2004/020443 számú szabadalmi bejelentés az (§)-(+)dopidogrel bázist éter helyett alkoholban oldja, ahol az alkalmazott alkohol Ο..₅helyett C$.j; szénlánc hosszúságú, és étert egyáltalán nem használ,

A találmány szerinti eljárás a WO 2005/016931 számú szabadalmi bejelentéstől abban különbözik, hogy az (S)~(A)~eiopidögrel bázist éterben oldja, majd ezt az oldatot C_í}_n szénláne hosszúságú alkohol kénsavas oldatával elegyíti, inig a WO 2005/016931 számú szabadalmi bejelentés igényli ugyan az (S)~(+)-elopidogrel bázis C₃.io. szénláncú alkohollal képzett oldatának reakcióját kénsavval, de egyrészt étert nem alkalmaz az (S)~(+)-elopidogrel bázis feloldására, mászrészt a szabadalmi bejelentésben a hosszabb szénláncú alkoholok alkalmazása példákkal nincs alátámasztva, egyedül 2-propanol használatát írják le.

A találmány szerinti eljárás a WO 21)05/0637()8 számú szabadalmi bejelentéstől abban különbözik, hogy a WO 2Ö05/063708 számú szabadalmi bejelentésben (8)-(+)clopidogrel bázis, szénláncú alkohol, valamint hígított kénsav reakciójából ál libát elő az (1) képletö vegyület polimorf 1-es módosulatát, a keveréket szűrik, mossák metd-mrc-butd-éterrek így egyrészt a reakeiöelegyök vizet ís tartalmaz, másrészt a * Φ « « « 0 »« * * φ «

Φ * X

Κ Φ »

Φ V φ reakció során étért nem has

A találmány szerinti eljárás a WO 2005/1003-04 számú szabadalmi bejelentéstől abban különbözik, hogy a WO 2005/100364- számú szabadalmi bejelentésben (8)-(+)clopidogrel bázis metíl-ten>butil-éíeres oldatát reagáltatják a kénsavval, alkoholt viszont nem használnak.

Kutatásaink során azt tapasztaltuk, hogy ha az (S)-(t-)-elopidogrel bázist egy korábban antiszolvensként jellemzett oldószerben, mint például valamilyen éterben oldunk és ezt az oldatot egy nagy szénatom számú alkohol -és kensav oldatával elegyítjük, akkor a reakcióelegyből kinyert termék a polimorf í-es módosulatnak megfelelő DSC, TGA, IR, XRPD analitikai paraméterekkel rendelkezik.

Az eredmény azért is meglepd, mert -az (I) képletö vegyidet polimorf módosulatainak előállításával kapcsolatos korábbi szabadalmi bejelentésekben

Ismertetett példák a találmány szerimi oldószerek alkalmazásakor nem polimorf J-es módosulat keletkezéséről szólnak;. így például a WO 2003/051362' számú, szabadalmi bejelentés-10. példájában metil-íerc-butö-éterben oldják az (8)-(+)-elopidogrel bázist, majd kénsavat hozzáadva polimorf H-es módosulatot kapnak, illetve a WO 20Ö5/0Ó3708 számú szabadalmi bejelentés 23. példájában az amorf módosulat metil15

X ·**♦ »♦<* ·’♦♦♦ **

4 *· 4*4

9 4 4 * 4 * « ♦ »4 * * «

4« 4 4 44 « * >* íere-butil-éterben történő keverése szintén polimorf Il-es módosulat keletkezéséhez vezet.

Kezdeti kísérleteinkben ezeknek a már ismertetett előállítási eljárásoknak a reprodukcióját végeztük el Megállapítottuk, hogy amennyiben az (S)~(*)-cIopidogre.l bidrogénszulfát oldása nem tökéletes, a kicsapás során az oldatta» rész oltóknstályként működik, polimorf Il-es módosulat képződhet.

Ezután további kísérleteket végezve kidolgoztunk egy új, iparilag megvalósítható, nagy biztonságé eljárást (S)~(+)-cIopidogrei kiclregénszuiíáí polimorf

I-es módosulatának előállítására.

Ezen kísérletek eredménye vezetett arra a meglepő felismerésre, hogy a találmány szerinti eljárás olyan nagy biztonságú előállítást mutat be az (S)~(-Hclopidogrel Indrogénszulfáí polimorf 1-es módosulatának előállítására, amely még akkor ís a megfelelő módosalatö terméket eredményez, ka a nyomokban mindig jelenlévő polimorf Il~es módosulat mennyiségét szándékosan megnöveljük.

Mivel eljárásunkban nem alkalmazunk vizet, a kapott termék észter csoportjának víz jelenlétében történő hidrolízisekor megjelenő karbonsav szennyezés nem növeli a kapott termék szennyezettségét.

A találmány szerinti eljárás szerint az (S)-(+)-elopidogrel h.idrogénszulíát polimorf I-es módosulata igen jó hatásfokkal, nagy tisztaságban állítható elő, mégpedig, a technika. állásában leírtaknál magasabb kitermeléssel és nagyobb tisztaságban.

* 4 « ί * Χ#** ♦* « * » X β χ κ * * ♦ΚΧ >»« * * **

A találmány szerinti eljárásban a. kis mennyiségű nagy szénláncú alkohol és az éter alkalmazása az éter komponens egyszerű visszaforgarhatóságával gazdaságosabbá teszi az eljárást.

Az eddig fellelhető szakirodalomban az (I) képletű vegyület polimorf J-es módosulatának a találmány szerinti módszer szerinti előállításával eddig nem foglalkoztak,

A találmány tehát eljárás gyógyászati felhasználásra alkalmas (I) képletö (S)(+)~meti!~2~(2~klőrfoml)~2-(6,7-dáiúdrö~4Rriieno[3_!2~c!pirídin-5~il)-acetát-hidrogén~ szulfát polimorf I-es módosulatának előállítására (S)-(+)~metií-2-(2-ldórfeml)“2(6,7~dihidro-4H-tíení>[3,2-e]piridin-5-il)-aeetáf és kénsav oldószeres közegben végzett reakciója útján, melyre jellemző, hogy az (S)-(+)-metil-2-(2~klórfénn)~2-(ő,7-dihidro4H-rienö[3,2-c]piridm~5~il)~acetátot éterben oldjuk és elegyítjük Q-C» szénláncú alkohol kénsavas oldatával, és az Igy kapott kristályos terméket az anyalngtől

Az alábbiakban a találmányt, részleteiben ismertetjük.

A találmány jobb megértése érdekében a következő definíciókat adjuk meg:

A „szobahőmérsékleten” kifejezés 20-25 ®€ körüli hőmérsékletet jelent.

Az „O.p.” rövidítés olvadáspontot jelent.

A „DSC” rövidítés differenciál pásztázó kaiorlmetriás vizsgálatot,

A „TGÁ” rövidítés termo gravimetriás analízist jelent,

A „IR” rövidítés infravörös spektrumot jelent.

A „I vrm rv?

rövidítés por röntgen diffrakciós vizsgálatot jelent.

' 'íií ·¥*'« * .« $ * ί * * 444 * * * * ♦ « * * *

4« * 44« 4 * **

A találmány szerinti gyógyászati felhasználásra alkalmas (1) képletö vegyület polimorf l-es módosulatát általában ügy állítjuk elő, hogy €§~€π szénláncú alkohol és a kénsav oldatához (S)-(+)-clopidogrel bázis éteres oldatát adagoljuk, majd szobahőmérsékleten, 24 ·· 48 órán át végzett keverés után a kivált (5}-(+}~elopídogrel hídrogénszulfát polimorf l-es módosulatát az anyalúgtól elkülönítjük. A reakcióban szereplő két oldat egymáshoz történő adagolásának sorrendje felcserélhető.

A találmány szerinti eljárásban az (S)-(+)-elopidogrel bázis oldószereként egy vagy több, azonos vagy különböző, C_s-O-C_m általános képletö, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás étert ~ mely képletben « jelentése 1-4 és m jelentése 2-4-, előnyösen metü-íere-hutil-étert használunk.

Á találmány szerinti eljárásban C₆-C_n szénláncú -alkoholként Q-Cu szénláncú alkoholként egy vagy több, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás vagy ciklusos, primer, szekunder vagy tercier alkoholt, előnyösen 1 -dékánok használunk.

A találmány szerinti eljárásban az (S)-(+)~clopidögrel bázist 0,7-7,4-szeres, előnyösen 7,4-szeres tömegű éterben oldjuk.

A találmány szerinti eljárásban az (S)-(+)-clopidogrel bázis tömegére számítva 0,8-4,1-szeres, előnyösen Lőő-szoros tömegű alkoholt használunk.

A találmány szerinti eljárásban az alkohol tömegére számítva Ö,l7-8,9ó-szoros, előnyösen 4,45-szörös tömegű étert használunk.

A találmány szerinti eljárásban az (S)-(+)-clopídogrel bázis móljára számítva 0,9 - 1,25, előnyösen 1 mólekvívaiens mennyiségű kénsavat használunk.

A találmány szerinti eljárásban 90-100 tÖmeg%, előnyösen 96 tömeg% koncentrációjú kénsavat használunk.

♦ »*< ♦·♦» 44X4

4 »*Χ 4X4 hogy

A találmány szerinti eljárásban a reagensek adagolási sorrendje egyrészt az (S}-(ü}»döpídogreI bázist mindig az éterben oldjuk, másrészt a C$-Cn szénláncú alkoholból és a kénsavhol külön oldatot készítünk továbbá a reagensek egymáshoz viszonyított aránya nagyon fontos.

A találmány szerinti eljárás előnye, hogy az alkalmazott oldószereket széles határok közötti arányban használhatjuk.

A nagy mennyiségben alkalmazott. alkohol [(S)~(+ )~elopidogrel bázis tömegére számítva 4,1-szeres tömegű] és a kis mennyiségben alkalmazott éter [(8)-(+)clopidogre! bázis tömegére számítva 0,73-szoros tömegű] alacsony kihozatali eredményez, melyet az 1. példában mutatunk be.

Amennyiben a reakcióban szereplő két oldat egymáshoz történő adagolásának sorrendjét felcseréljük, vagyis az (S)~(+)-clopí dögre! bázis éteres oldatához adagoljuk a. savas alkoholt, szintén -alacsonyabb kihozatali kapunk, melyet a 15. példában mutatunk be.

A találmány szerinti eljárásban a kristályosítást előnyösen 24-48 órán át végezzük.

A találmány szerinti eljárásban a .reakciót előnyösen szobahőmérsékleten veaez.

A találmány szerinti eljárásban a kihozatal 80% feletó, sőt a legelőnyösebb megoldás a 90%-ol ts megközelít:.

A találmány szerinti eljárás előnye, hogy 90% körüli kihozatal eléréséhez (5)-{-r)~elöpidögrel bázis tömegére számítva csupán 1,66-szoros tömegű nagy szénláncú alkoholt szükséges alkalmazni.

A találmány szerinti eljárásban alkalmazott oldószerkeverék, környezetvédelmi szempontból is előnyösebb, mivel a melléktermékként keletkező oldószerelegyből a nagy forráspont különbségek miatt az éter komponens regenerálása egyszerű desznliálással megoldható, így az ismételten felhasználható.

A találmány szerinti eljárásban nem használunk vizet, ezért a savas közegben bekövetkező észter csoport hidrolízise réven képződő karbonsav szennyezés sem szennyezettségét.

Κ««Φ *»»* növelt a kai

A találmány szerinti eljárásban a kis mennyiségű nagy szénláncú alkohol és éter alkalmazása az éter komponens egyszerű visszaforgathatéságával gazdaságosabbá teszi az eljárást

Az alkalmazott alkohol szénláncának rövidülésével arányosan nő az (8)-0-)clopidogrel hidrogénszulfát oldhatósága, ezért csökken a kihozatal melyet a 9.

mutatunk be.

A találmány szerinti eljárásban bemutatott (S)-(+)-clopidogrel hidrogénsznlfát polimorf 1-es módosulatának előállításához nem szükséges oltókristály alkalmazása.

A találmány szerinti eljárás nagy előnye, hogy (S}-(t-)-elopidögreI hidrogénsznlfát polimorf 11-es módosulat szennyezettség esetén is nagy biztonsággal polimorf 1-es mősodulatot kapunk. Ezt kívánjuk bemutatni a 13, példában, ahol szándékosan adagolunk a reakcióelegyhez (S)~(~0-c!opídogrei hidrogénsznlfát polimorf Π-es módosulatot, és ekkor is polimorf I-es terméket kapunk.

A találmány szerinti eljárás nem függ az. alkalmazott keverés módjától,

A találmány szerinti eljárás nem függ a reakcióban alkalmazott hőmérséklettől.

A találmány szerinti eljárás az alábbi előnyökkel rendelkezik: nagy fokú polimorf tisztaság; nagy biztonságú ipari megvalósíthatóság; magas kitermelés;

csökkenő környezetvédelmi károsító hatás; kisebb szennyezettség; nem szükséges' ohőkristály alkalmazása: nem függ az alkalmazott keverés módjától; nem függ az alkalmazott hőmérséklettől;

9ö~ 100 tömeg% koncentrációjú kénsav használható; az alkalmazott oldószerek aránya szeles határok között használható.

Χ'»'« * φ φ * φ φ ♦

A találmány további részleteit az. alábbi példákon keresztül mutatjuk be. A felsorolt példák a találmány oltalmi, körét, illetve terjedelmét nem korlátozzák.

Az (!) képletü (S)~(A)-metil-2-(2“kiórfenii)-2-(6,7~díhidro~4fí-tieno[3,2c]pmdin-5-Íl)<oe^t~Aídrogémw^s? polimorf f-es módosulat előállítási eljárása ml (12,4 g) l-dékánéihoz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,54 ml kénsavat (96 iőmeg%) adunk, majd 3,0 g (S)-(+)~clopídogrel bázis 3,0 ml (2,2 g) ehi-forc-buPl-eleres perc alatt, szobahőmérsékleten, miközben az oldatból egy nehezen keverhető anyag válik ki. A reakcióelegyet további 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, mehl~ím>butil-étorrel mossuk és vákuumban 50-60 °C között szárítjuk.

Így 2,2 g (I) képletü terméket kapunk, amely a mellékeli analitikai vizsgálatok szerint polimorf I~es.módosulat Kitermelési 56,0 %. O.p,: 180-181 °C (DSC-vel mégha tározva).

2. példa

Az (f) képletd (S)~(^;-)-metii-2~(2~kIórfenil)~2-(6,7~dihidro~4fí-tieno(3,2~ e]piridin~5~ll)-aeetát-háÓOgdnsz«/feí polimorf 7-es módímdat e/ód/h'tórf e/feróm ml (3,3 g) 1-dékánéihoz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,72 ml kénsavat (96 tömeg%) adunk, majd 4,0 g <S)-(-t)-elophiögreI bázis 20,0 ml (14,8 g) metil-íero-butíl-éteres oldatát adagoljuk hozzá körülbelül 15 perc alatt, szobahőmérsékletem miközben az oldatból egy nehezen keverhető anyag válik ki. A

reakcióelegyet további 26 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, metil-mre-butii-éterrel mossuk és vákuumban 50-60 ^CC között szárítjuk.

így 4,58 g (I) képletű terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint polimorf l-es módosulat. Kitermelés; 87,7 %. O.p,: 180-181 °C (DSC-veí meghatározva).

5. példa /íz (7) fcép/etít (S)-(tj-metíl-2“(2-klórfenil)-2-(6,7-dihídro-4H“tíenö(3,2~ c]pmdin^5~il)-aoetát-^j'í^rogénszu^ai polimorf /-es módosulat előálll/asl eljárása

Az 1. példában leírtak szerint j árunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példában leírt anyagmennyiségek helyett 4 ml (3,3 g) 1-dékánéit, 0,68 mi kénsavat (96 íömeg%), 4,0 g (S)-( t )-clopídogrel bázist, valamint 40,0 ml (29,6 g) metíl-mrc-bntilétert használunk.

így 4,52 g (1) képletű terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint polimorf 1-es módosulat Kitermelés; 8-6,5 %. O.p.: 182-183 ^!iC (DSC-vei meghatározva).

4. példa zrf (I) képletű (S)-(4)-meril-2-(2~klörlénÍl)~2-(6,7-díhidi'o-4H-tie.no{3,2c]pmdim5-il)~aeetáf-áwogúuszn(tbt /-&? módosulat előállítási eljárása ml (6,6 g) I-dékánéihoz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,72 ml kénsavat (96 tömeg%) adunk, majd 4,0 g (S)-(4)~elopidogr©I bázis 40,0 ml (29,0 g) diízopropíl-éteres oldatát adagoljuk, hozzá körülbelül 15 perc alatt, * χ««» *44* 4* » * * * *

4 4Χ « * * ♦ szobahőmérsékleten,, miközben az oldatból egy· nehezen keverhető anyag válik ki. A reakcióelegyet további 26 órán keresztül -szobahőmérsékleten keverjük, majd szikjük, diizopropil-éierrel mossuk és vákuumban 50-60 *C között szárítjuk, így 4,66 g (I) képletű terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint polimorf ϊ-es módosulat. Kitermelés; 89,3 %. O.p.: ISO-!81 °C (DSC-vel meghatározva).

ziz {7j képíelű (S)-(4)-meul-2~(2~klőriéml)~2-(6,7-dÍhidro-4H~tieno[3,2ejpiridln-5~il)-aeetát-Aü7rögéHsza/hit pu/úno// Ács módosulat előállítási eljárása ml (5,0 g) l-dekányihoz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,54 ml kénsavat (96 tömeg%) adunk, maid 3,0 g {8)-(4j-clopidogrel bázis 30,0 ml (21,2 g) dietil-éteres oldatát adagoljuk hozzá körülbelül 15 perc alatt, szobahőmérsékleten, miközben az. oldatból egy nehezen keverhető anyag válik ki, A reakcióelegyet további 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, dieíii-éterrel mossuk és

50-60 °C között szárúink.

vaK'i

Igv 3,29 g (I) képiem terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint polimorf i-es módosulat. Kitermelés: 84,0 %. O.p.: 184-185 °C (DSC-vel meghatározva).

ói péüm

Az (Zi áup/ard (S)-(4)metíl2-(2~klórfenil}-2-(6,7-dibidro-4IÍ~tieno{3,2c]píridin-5-il)-acetát~A/drogémsmd/dt polimorf 1-es módosulat előállítási eljárása ♦ ♦ ♦ * X *

Χ· X Jf. « 4 ♦ ♦

X » ♦ * · ♦ * » ** ml (16,6 g) 1-dékánéihoz keverés közben, szobahőmérsékleten 1,8 ml kénsavat (96 tomeg%) adunk, .majd 10,0 g (S)-(+>-clöpidogrel bázis 100 ml (74,ö g) metil-ferc-butil-éíeres oldatát adagoljuk hozzá körülbelül 15 pere alatt, szobahőmérsékleten, miközben az oldatból egy nehezen keverhető· anyag válik ki. A reakcióelegyet további 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, meíit-íere-bu

-e mossuk és vákuumban 50-60 °C között szárítjuk.

1L5 g (í): képletü terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint I-es módosulat. Kitermelés; 88,1 %. O.p.: 184-185 °C (DSC-vel

Á kapott termékek analitikai jellemzésére Shimádzu DSC-50 Calorímeter, TA

Instruments DSC Q1Ö és TG Q50, Nicolet 380 FTÍR spektrofotométer, valamint Philips PW 1840 röntgendiffrakciós eszközöket alkalmaztunk.

A találmány jobb megismertetéséhez a következő ábrákat mutatj uk be:

Az 1. ábra a ói példa, szerinti eljárással előállított terméknek, az (I) képletü (S)~ (+}“metil~2~(2~klőrfemt)~2-(ó,7-dihidrö~4H-tieno[3,2-c]piridm~5-íÍ)~aeetát~/u4rögén~ szálfát polimorf 1-es módosulatának, differenciál pásztázó kalörimetriás (DSC) termogramját mutatja be,

A 2. ábra a 6. példa szerinti eljárással előállított terméknek, az (I) képletü (S)(r)~metíl2~(2”klórfoiil}-2~(6,7~dihidro-4fl~tieno[3,2~ejpiridin-5“íl)-acetát-áőó'í?gén~ szu/íuí polimorf I-e$ módosulatának termogravimetriás analízis (TGÁ) vizsgálati eredményét mutatja be.

A 3. ábra a 6. példa szerinti eljárással előállított terméknek, az (I) képletű (S)~ (t)~metíl-2(2-klőrtem.l)2(6_!7--áihíár<>-4H-tíeno[3,2-ejpiridín-5-íl)-aoetát~,ű/d^fí-í?.gi^í«szálfát polimorf I-es módosulatának infravörös (ÍR) spektrumát mutatja be.

A 4, ábra a 6. példa szerinti eljárással előállított terméknek, az. (I) képletű (S)(t)-metiI-2~(2~klórfeml)2~(b,7-dÍbidrí)-4Htieno(3_?2~c]pírÍdin-5~iij-acetát-ái<A-ogűnsWrifr polimorf J-es módosulatának por röntgen diffrakciós (PXRD) mintázatát mutatja be.

7. példa

Áz il) képiéin (S)“(+)-metíl-2-(2~klórfeml)~2-(ő,7-dihÍdro-4íí~tieno[3,2c]piridin-5-il}-acetáí-Aí£A'ogé?ísou(t£?f polimorf I~es módosulat előállítási eljárása ml (5,0 g) 1-nonanoihoz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,54 ml kénsavat (96 tömeg%) adunk, majd 3,0 g (S)~(+)~clopídögrel bázis 30,0 ml (22,2 g) metil-rnro-butil-éteres oldatát adagoljak hozzá körülbelül 15 perc alatt, szobahőmérsékleten, miközben az oldatból egy nehezen keverhető anyag válik ki, A reakcióelegyet további 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük, metikwe-hutil-éterrel mossuk és vákuumban 50-60 °C között szárítjuk.

így 3,36 g (1) képletű terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint polimorf I-es módosulat. Kitermelés: 85,8 %. O.p.: 182-183 'C (DSC-vel meghatározva).

X «»*« ♦♦>· ** *« * * * * *

Φ «»« * A

Φ X x ♦ * ♦

5. példa

As (71 képletű (§)-(+)-ιηο01-2-(2-^30Γ£βηίΙ)-2-(0_?7-4Πιΐ<ΐΓί>4Η-ΐΪ€ηο[3,'2~ cjpiridm-S-üj-acetát-Aúú-pgén^^ polimotf l~es módosulat előállítási eZ/dróra

A 7, példában leírtak, szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-nonanol helyett 6 ml (5,0 g) 1 így 3,44 g (1) képletü terméket polimorf l-es módosulat, Oennelés meghatározva).

ς amely az analitikai vizsgálatok szerint 87,9 %. O.p.: 182-183 °C (DSC-vei .9, peuáa

Az (l) képletű (S)-(t)~metil-2-(2-klórfenil)-2~(ó,7~díhidro-4H-rieno[3,2c]piridin-5-íI)~aeetát~áfd?-€?gd«rzn/(m polimorf I~es módosulat előállítási eljárása

A 7. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-nonanol helyett 6 ml (4,9 g) 1-beptanolt használunk.

így 2,63 g (I) képletü terméket kapnak, amely az. analitikai vizsgálatok szerint polimorf l-es módosulat. Kitermelés: 67,2 %, O.p,: 183-184 °C (DSC-vel meghatározva).

.10, példa

Az ff) képletű (S)~('í')-metil-2~(2-klórféníl)~'2~(ő,7~díhidro-4H-tíeno[3_:i2íridin-5-il)-aeetát-A/ö'rogdn5zu//öf polimorf l-es módosulat előállítási e//dra$a

A 7. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 1-nonanol cjpm helyett 6 mi (5,7 g) eíkiohexanoh használunk.

0 »00 így 3,25 g (1} képletű terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint polimorf l-es módosulat. Kitermelés: 83,0 %. O.p.: 181-182 °C (DSC-vel meghatározva).

Az (1) kép/efö (S-XO“i»«til“2-(2-klórfeniI)-2-(6,7-dihídr< c}pmdiö-5-ü)-acetát-Wrogé«szí/^í polimorf l~es módosulat előállítási eljárása

Áz 1. példában leírtak szerint j árunk el, azzal az eltéréssel, hogy az 1. példában leírt anyagmennyiségek helyett 6 ml (5,9 g) 1-dékánok, 9,59 ml kénsavat (90 tömeg%), 3,0 g ($)~(+}~c!öpidogfel bázist, valamint 30,0 ml (22,2 g) metil-mrc-butilétert használunk.

így 3,55 g (ί) képletö terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint polimorf l-es módosulat. Kitermelés: 89,4 %, O.p.: 182-183 °C (DSC-vel meghatározva).

2. az

Az fi) képletű (S)-(+)~metd~2-(2-kIóríéml)-2-(6,7-dílüdro-4I-l~tíeno[3,2e]piridm~5-n)~acetát~áirtrogéurz2ít/dt polimorf l-es módosulat előállítási eljárása

A 11. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogv a 11. példában leírt 0,59 ml (90 tömeg%) kénsav helyett 0,54 rnl-t (96 tömeg%) használunk, továbbá az éteres elopidogrel bázis oldatának adagolását, valamint a reakcióelegy 48 órás 'eresét 30-35 °C-on végezzük.

φ ΧΦΦ« ΦΦΦ» φφφφ Φ» «φ β * * * *

Φ φ« χ φ χ * φ· így 3,29 g (I) képletű terméket Lapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint polimorf I-es módosulat. Kitermelés: 84,0 %. O.p.: 181-182 °C (DSC-vel meghatározva),

73. példa

Az (I) képletű (SXi-j-metii-l-C'S-ldórfenil^-fóp-dihídro-AH-tienofS^cjpiridin-5~il)-acetát-hinrogéur2a//áí polimorf I-es módosulat előállítási eljárása ml (5,0 g) 1-dekanofeoz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,51 ml kénsavat (96 tómeg%) adunk. 3,0 g {S)~{+)~clopídögreI bázis 30,0 nd. (22,2 g) metiiiere-butíl-éferes oldatához 0,05 g (S)-(+)~clopldogrel hidrogénsznliat polimorf il-es módosulatot adunk, majd a kapott szuszpenziót körülbelül 15 perc alatt, szobahőmérsékleten hozzá adagoljuk az előzetesen elkészített, sa v as 1-dékánéihoz, miközben az oldatból egy nehezen keverhető anyag válik ki. A reakcióelegyet további 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd. szűrjük, metil-fere-butil-éterre!

mossuk és vákuumban 50-60 °C között szárítjuk, így 3,19 g (I) képletű terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint mlimorf 1-es módosulat Kitermelés': 81.4 %. O.p.: 181-182 °C (DSC-vel meghatározva).

/4 példa

Az ff) képletű (S)-(t)-metil-2-(2-klórleml)~2-(ő,?~dÍbidro~4H-tieuoí3, c]piridin~5-il)~acetát-hiárögées2n/lbí pö/űwrf 7-es módosulat előállítási eljárása « *

ΦΦ«« ¢,9 9 9

Φ 9X9 » « « « φ φ Φ « (3,1 g) 1-dekanoíboz keverés közben, szobahőmérsékleten 0,67 ml 3,75 g. (S)-(+)~elopÍdogrel bázis 18,8 ml (13,9 g) töme£%) >w- /

0,0 m kénsavat (96 metil-íenvbutil-éíeres -oldatához körülbelül 15 perc alatt, szobahőmérsékleten hozzáadagoljuk az előzetesen elkészített savas 1-dékánéit, miközben az oldatból egy nehezen keverhető anyag válik ki. A reakcíóelegyet további 26 órán keresztül szobahőmérséklete» keverjük, majd szűrjük, metiWerc-butil-éterrel mossuk és vákuumban 50-60 °C között szárítjuk.

Így 3,96 g (1) képletü terméket kapunk, amely az analitikai vizsgalatok szerint polimorf l-es módosulat. Kitermelés; 80,9 %. -ö.pz 181-182 °C (DSC-vel rozva).

15. példa

Az (7) képietd (S)-(+)-metíl-2-(2-klórfénil)-2~(ő,7~dihídro~4H-tieno(3,2c]piridln-5-il)-acetát-áíd?-ogó«rzv//hr p&iánatf l-es módosulat elődlitiási eddrdsu

A 14. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy a 14. példában leírt anyagmennyiségek helyett 4 ml (3,3 g) 1-dekanolt, 0,72 ml kénsavat (96 tőmeg%X 4,0 g (S)~(+)-elöpidogrel bázist, valamint 40,D ml (29,6 g) metil-mre-butiiétert használunk, továbbá a reakelóelegyet. 24 órán keresztül keverjük.

így 3,27 g (I) képletü terméket kapunk, amely az analitikai vizsgálatok szerint polimorf l-es módosulat. Kitermelés; 62,6 %. O.p,; 182-183 °C (DSC-vel meghatározva).

Φ Φ « χ « Φ♦♦ ΦΦ χ

ΦΦ

Eljárás gyógyászati felhasználásra alkalmas (1) képleni (8)-(+)~^nieth

2-(6_i7“tilhidro~4H-tieno[3,2-cjpiridin“5-il)-aeefát“Aíd?-í?gér5szí//Á?t ex XCH-,

Claims

ALMI IGÉNYPONTOK

1.
2-f2-kIó /'/ '''f // :i \ Jt b

ct

H-SCL i

polimorf 1-es- módosulatának előállítására (S}-(+)~meti.i-2-(2”klőrfeml)-2-(6,7 dÍhidro~4H-tieno[3,2~cjpiridin~5-il)~acetát és kénsav oldószeres közegben végzett reakciója útján, azzal jellemezve, hogy az (S)(+)-metil-2~(2~klórfenÍl)-2~(6,7-d.ihídro4kl-tíeno{3,2-olpirídin~5-il)~acetátot éterben oldjuk és elegyítjük Q-Cn. szénláncú alkohol kénsavas oldatával, és az így kapott kristályos terméket az .anya-lúgtól

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy éterként egy vagy több, azonos vagy különböző, C_B-Ö-C_m általános képletü, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás étert - mely képletben n jelentése 1-4 és m jelentése 2-4 használunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy éterként metil” mre-butil-étert használunk.
4. Az 1-3. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy Q-Cu szénláncú alkoholként egy vagy több, egyenes vagy elágazó szénláncú alifás vagy ciklusos, primer, szekunder vagy tercier alkoholt használunk.

«χ*« ♦*** ** «χ « * · * * » β»4 ♦ ♦ ♦ * » «. * ♦ ♦ X

4«» φ«* * * *♦

Α 4. igénypont szerinti eljárás·, ηζζηΖ jellemezve, hogy alkoholként
6. Az 1-5. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal'Jellemezve, hogy az (S)-(+}>metíl”2>(2“ldórfeml)“2.-(6,7~dihidro-4H-tieno{3.»2-e]pirÍdin-5-il)-acetátot 0,7 ~ 7,4-szeres tömegű tömegű éterben oldjuk,
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, nzznZ/eZZemezve, hogy az (S}~(zj-metil2-(2-klórfemÍ)~2-(ö, 7-dihídro-4H-íieöo[3,2-ejpiridin-5-ii)-acetátoí 7,4-szeres tömegű
8. Az 1-7, igénypont bármelyike szerinti eljárás, nzaoZ' Jellemezve, hogy az (S)~tA)-metií-2-(2-klórfénil)-2-(ó,7-dÍhidrö-4H-tíeno[3,2-c3piridín-5-n)~aeetát tömegére számítva 0,8 - 4,1-szeres tömegű alkoholt használunk.
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hogy az (S}~(-r)-raetil2-(2-klórfenil)-2-(6,7-dibidro~4H-tíeao[3,2~c!piridin-5”íí)-acetát tömegére számítva Lőó~szoros tömegű alkoholt használunk,
10. Az 1-9. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkohol tömegére számítva 0,17 - 8,9ő~szoros tömegű étert használunk.

I L A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az alkohol tömegére számítva 4,45-szörös tömegű éteri használunk.
12. Az 1-11. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (S)~(+}-metiÍ~2~(2~klóríénÍl)-2(6,7-dihidro-4H-tieno[3,2-ejpírÍdin-5~ll)-aeetát móljára számítva 0,9 - 1,25 mólekvívalens mennyiségű kénsavat használunk.

* ΦΦΥΚ !»Λ <.« « » * * *

X X « Φ Λ * * * « * φ * * *
13. Α 12. igénypont szerinti eljárás. özzö/yeZ/eínezve, hogy az (SX+j-metil2-(2-klöríéoil)-2-(ó,7-dihídro-4H-tieuo[3,2”e3piridin-5»íI)-aceíát móljára számítva 1 mól-ekvivalens mennyiségű kénsavat használunk.
14. Az 1-13.· igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 90-100 tömeg% koncentrációjú kénsavat használunk.
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 96 tömeg% koncentrációjú kénsavat használunk.
16. Az 1-15. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kristályosítást 24-48 órán át végezzük.
17. Az 1-16. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót «szobahőmérsékieten végezzük.