MX2008011485A

MX2008011485A - Procedimiento para la preparacion de la forma polimorfa i de sulfato hidrogenado de (s)-{+)-metil-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidro- tieno-[3,2-c]piridin-5{4h)-acetato.

Info

Publication number: MX2008011485A
Application number: MX2008011485A
Authority: MX
Inventors: Sandor Garadnay; Istvan Greiner; Jozsef Neu
Original assignee: Richter Gedeon Nyrt
Priority date: 2006-03-09
Filing date: 2007-03-08
Publication date: 2009-03-05
Also published as: EA200801963A1; CN101600721A; EP2010545A2; AU2007222234A1; WO2007102037A3; EA013543B1; HU228030B1; HUP0600194A3; JP2009529521A; HUP0600194A2; CA2640242A1; HU0600194D0; US20090093635A1; WO2007102037A2; IL192825A0; GEP20104957B; NO20084217L; KR20080110795A

Abstract

La invención se refiere a un proceso para la preparación de la Forma polimorfa I farmacéuticamente aceptable de sulfato hidrogenado de (s)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno-[3 ,2-c]piridin-5(4H)-acetato de la fórmula I, haciendo reaccionar (s)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidro-tieno-[3,2-c]piridin-5 (4H)-acetato y ácido sulfúrico en la presencia de solventes, el cual comprende disolver (s)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidro -tieno-[3,2-c]piridin-5(4H)-acetato En un éter, mezclar esta solución con una solución de un alcohol de 6 a 11 átomos de carbono en ácido sulfúrico; y recuperar el compuesto así obtenido de la fórmula I del licor madre.

Description

PROCEDIM IENTO PARA LA PREPARACIÓN DE LA FORMA POLIMORFA I DE SULFATO H IDROG ENADO DE (S)-{+)-M ETIL-a- (2-CLOROFEN IL)-6,7-DIH I DRO- TIENO-[3,2-c]PI RIDIN-5{4H)- ACETATO La invención se refiere a un proceso para la preparación de la Forma polimorfa I farmacéuticamente aceptable de sulfato hidrogenado de (S )-(+ )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato (también conocida como sulfato hidrogenado de (S)-(+ )-clopidogrel ), de la fórmula ( I ) I mediante mezcla de una solución etérea de (S)-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato (también conocida como (S)-( + )-clopidogrel base) con una solución en ácido sulfúrico de un alcohol de 6 a 1 1 átomos de carbono, recuperando luego la Forma poli morfa I precipitada de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel a partir del licor madre. El sulfato hidrogenado de (S )-( + )-clopidogrel de la fórmula (I ) es una sustancia farmacéutica valiosa conocida utilizada como inhibidor de la agregación plaquetaria y como agente antitrombótico.

El primer proceso para la preparación de sulfato hid rogenado de (S )-( + )-clopidogrel de la fórmula (I ) fue descrito en la E P 281 459. Se ha desarrollado un gran número de procesos qu ímicos para la preparación del sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel de la fórmula (I ). La solicitud de patente internacional publicada WO 99/6591 5 fue la primera en establecer que existen al menos dos formas polimorfas del compuesto de la fórmula ( I ). Se describió también el primer método para la preparación de la Forma polimorfa I I (Punto de fusión : 1 76 ± 3°C). Además, se reveló que la forma cristalina (Punto de fusión : 1 84 ± 3°C) descrita en la EP 281 ,459 corresponde a la Forma polimorfa I . La publicación anterior describe las diferencias entre las estabilidades, propiedades físicas, características espectrales y métodos de preparación de las Formas cristalinas I y I I . De acuerdo con la solicitud de patente internacional publicada WO 99/6591 5, la Forma polimorfa I I se prepara mediante disolución del (S)-( + )-clopidogrel base en acetona y posterior adición de ácido sulfúrico (80%) a 20°C. Según el Ejemplo 1 B , la Forma polimorfa I se prepara casi bajo las mismas condiciones. Sin embargo , según el Ejemplo 2, la Forma polimorfa I I pura se obtiene sembrando la Forma polimorfa I con la Forma polimorfa I I . Un especialista en la materia se daría cuenta de que el proceso anterior, de la WO 99/6591 5, para la preparación de la Forma polimorfa I de (S )-( + )-clopidogrel base utilizando acetona como solvente no se podría considerar como suscepti ble de aplicación industrial, ya que la Forma polimorfa I experimenta una transformación a la Forma polimorfa II como consecuencia de la fácil formación o potencial presencia de la Forma polimorfa II. Otras numerosas solicitudes de patente tratan de la preparación de la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I). Las Formas polimorfas III, IV, V, VI, así como la forma amorfa del sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel se describen en la solicitud de patente publicada WO 2003/051362, en la que se define la Forma III de sulfato hidrogenado de clopidogrel como un solvato con 1-butanol, la Forma IV es un solvato con 2-propanol, la Forma V es un solvato con 2-butanol y la Forma VI es un solvato con 1-propanol. Además de las Formas polimorfas III, IV, V y VI, la solicitud de patente publicada WO 2003/051362 describe también un nuevo procedimiento para preparar la Forma polimorfa I, mediante adición de un antisolvente a una solución de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel en alcohol. Específicamente, a una solución del compuesto de la fórmula (I) en 1,3-2 veces la cantidad de metanol, se le añadió un exceso de 10-150 veces de éter metil-t-butílico o éter dietílico, con lo cual precipita la Forma polimorfa I. La Forma polimorfa I también se puede obtener por adición de 9 veces la cantidad de éter metil-t-butílico o de éter dietílico a una solución del compuesto de la fórmula (I) en 3 veces la cantidad de etanol. Durante nuestros experimentos, se llevaron a cabo los métodos para la preparación de la Forma polimorfa I descrita en la WO 2003/051 362. Como consecuencia , hemos descubierto que, en el caso de una disolución insuficiente de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel , la parte no disuelta del sulfato hidrogenado de (S )-( + )-clopidogrel actúa como siembra durante el proceso de precipitación. Así, existe la posibilidad de obtener la Forma polimorfa I I de forma predominante. De acuerdo con el método anterior, la formación de la forma polimorfa es incierta. Debido a este inconveniente del procedimiento, no se puede tener en cuenta el método como procedimiento industrial . La solicitud de patente publicada WO 2003/051 362 también describe un nuevo método para la preparación de la Forma polimorfa I I del compuesto de la fórmula ( I ), mediante adición de ácido sulfúrico (80% ) a una solución de (S)-( + )-clopidogrel base en metil etil cetona , diclorometano, tolueno, cloroformo , acetato de etilo, éter metil-t-butílico o 1 ,4-dioxano, a una temperatura de 20°C. En otra ruta de reacción , se obtuvo la Forma polimorfa I I a partir de una solución de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel en acetonitrilo, mediante adición a la misma de éter dietílico . La solicitud de patente publicada WO 2004/020443 se refiere a un método para preparar la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula ( I ), mediante disolución del (S)-( + )-clopidogrel base en un alcoholde 1 a 5 átomos de carbono , preferiblemente en 2-propanol o en un éster del mismo, preferiblemente acetato de butilo . A continuación se enfría la solución a una temperatura de entre -5°C y 0°C y se le añade ácido sulfúrico (98% ). Para la siembra se añaden cristales de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S )-( + )-clopidogrel . En otro procedimiento , se disolvió el (S)-( + )-clopidogrel base en una mezcla de 2-propanol y acetato de butilo, luego se le añadió ácido sulfúrico (98% ) a una temperatura de entre -2°C y 0°C, sin siembra. En cada uno de los procedimientos anteriores se recuperó también la Forma polimorfa I I a parti r del licor madre. Uno de los inconvenientes más significativos del procedimiento es la presencia de la Forma polimorfa I I en el licor mad re, que hace que la aplicabilidad industrial del procedimiento sea dudosa. Además, aumenta la posibilidad de formación de la Forma polimorfa IV descrita originalmente en la WO 2003/051 362 debido a la utilización de 2-propanol . Además, al utilizar una siembra de pureza polimorfa inadecuada , la posibilidad de formación de la Forma polimorfa I I es aún mayor. En un proceso descrito en la solicitud de patente publicada WO 2004/020443, se obtuvo la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I ) a partir de sulfato hidrogenado de (S )-( + )-clopidogrel , mediante calentamiento en 46 veces la cantidad de acetato de butilo a temperatura de reflujo y luego, después de enfriado , se obtuvo la Forma polimorfa I . Sin embargo, al utilizar una alta proporción solvente:producto como ésta , se subuti lizan los equipos y, por tanto, el procedimiento es insuficiente para la aplicación industrial . Según la solicitud de patente publicada WO 2004/048385, la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula ( I ) se preparó mediante adición de ácido sulfúrico concentrado a una solución de (S)-( + )-clopidogrel base en dioxano, ,2-dimetoxietano, bis(éter 2-etoxietílico) o en una mezcla éter metil-t-butílico / 2-propanol o en isobutil metil cetona. Sin embargo, el método descrito en la WO 2004/048385 es contradictorio con los datos de la solicitud de patente internacional publicada 2003/051 362 anterior, en la que la Forma poli morfa I I se obtuvo mediante la utilización de solventes similares. Nuestros experimentos confi rman también los datos publicados en la WO 2003/051 362. De acuerdo con otro procedimiento descrito en la solicitud de patente publicada WO 2004/048385, se disolvió el (S )-( + )-clopidogrel base en etanol o metoxietanol , luego se le añadió ácido sulfúrico (96% ) y el prod ucto precipitó por adición de 9 veces la cantidad de éter metil-t-butílico o de dimetoxietano. El inconveniente del método anterior, de forma similar al procedimiento descrito en la WO 2003/051 362 , es que la precipitación puede dar como resultado un sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel aceitoso , lo que va en contra de la aplicación industrial del procedimiento. La solicitud de patente publicada WO 2004/08101 6 revela un proceso para la preparación de la Forma polimorfa I mediante la adición de ácido sulfúrico (80% ) a una solución de (S )-( + )-clopidogrel base en acetona, a una temperatura de 20°C, y agitación posterior a una temperatura de -20°C, o mediante la adición de ácido sulfúrico (80% ) a una solución de (S)-( + )-clopidogrel base en acetona a una temperatura de entre 50°C y 52°C. Llevar a cabo el proceso anterior en condiciones industriales es muy peligroso, además de que los rendimientos se encuentran por debajo del 62% . Con pleno conocimiento de los procesos descritos en la solicitud de patente internacional publicada WO 99/6591 5, en la que se realizaron los procesos en circunstancias similares con resultados contradictorios, parece que el método anterior no es adecuado para la preparación de la Forma polimorfa I a escala industrial . Según la solicitud de patente internacional publicada WO 2004/081 01 6, se preparó la Forma polimorfa I I a partir de la forma amorfa de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel , mediante su agitación en acetona o en acetato de etilo. De acuerdo con un proceso descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/0031 39, se obtuvo la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula ( I ) mediante adición de ácido sulfúrico (96% ) a una solución de (S)-(+ )-clopidogrel base en acetona, en diclorometano o en 2-propanol , a una temperatura de 1 0 a 1 5°C. Luego la Forma polimorfa I se precipitó con 25 - 30 veces la cantidad de éter di isioporílico, ciclohexano o acetato de etilo, que contenía un 30% por peso de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel , con respecto al peso del clopidogrel base, a una temperatura de 0°C. De acuerdo con otra ruta de reacción , a una temperatura de 0°C se le añadió una mezcla de ácido sulfúrico (96% ) y éter diisopropílico a una solución de la Forma polimórfica I de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel en 25 veces una cantidad de éter diisopropílico y 4 veces una cantidad de 2-propanol , que conten ían la Forma polimorfa I en una cantidad del 30% por peso, con respecto al peso del clopidogrel base . Un serio inconveniente del procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/0031 39 es que se utilizan grandes cantidades de cristales de siembra de la Forma polimorfa I . Además, según el procedi miento descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 2003/051 362 , se obtuvo la Forma polimorfa I I mediante la utilización de solventes similares; en consecuencia , el método descrito en la WO 2005/0031 39 es inadecuado para propósitos industriales. La solicitud de patente internacional publicada WO 2005/0031 39 revela un método para la preparación de la Forma polimorfa I I del compuesto de la fórmula (I ), en el que se sembró una solución de (S)-( + )-clopidogrel base en acetona , diclorometano o en una mezcla acetato de etilo/acetona , diclorometano/acetona o metil etil cetona/acetona con la Forma polimorfa I , luego se añadió ácido sulfúrico concentrado para precipitar la Forma polimorfa I I . Tanto nuestros estudios de reproducción como los datos presentados en la solicitud de patente publicada WO 2005/0031 39 mostraron que al utilizar los solventes habitualmente empleados para la preparación de la Forma polimorfa I , aún en presencia de cristales de siembra de la Forma polimorfa I , con frecuencia se obten ía la Forma polimorfa I I .

De acuerdo con la descripción de la solicitud de patente publicada WO 2005/0031 39, mediante la adición de ácido sulfúrico a una solución de sulfato hidrogenado de (S )-( + )-clopidogrel en diclorometano , y l uego precipitando el producto sin cristales de siembra con éter diisopropílico , se obtenía la forma amorfa de sulfato hidrogenado de (S)-(+ )-clopidogrel , demostrando que aunque la utilización de cristales de siembra sea esencial , la forma polimorfa del producto no es fácil de prever. Según un proceso descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/01 2300, la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula ( I ) se obtuvo mediante la disolución de (S )-( + )-clopidogrel base en acetato de etilo y se le añadieron a la solución resultante cristales de siembra de la Forma poli morfa I (el 2.5% con respecto al peso del clopidogrel base) y ácido sulfúrico concentrado . Sin embargo, el rendimiento se encuentra por debajo del 70% . Además, el procedimiento descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/01 2300 anterior se contradice con lo que se revela en la solicitud de patente internacional publicada WO 2003/051 362 , ya que, según esta última solicitud de patente , se obtuvo la Forma pol imorfa I I utilizando acetato de etilo . Según la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/01 6931 , se obtuvo la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I ) mediante la disolución del (S)-( + )-clopidogrel base en 2-propanol . Luego se le añadió a la solución primero una mezcla de ácido sulfúrico (97% ) y 2-propanol y luego cristales de siembra de la Forma polimorfa I . El inconveniente del procedimiento anterior consiste en que la utilización de 2-propanol tiene como resultado un mayor riesgo de formación de la Forma polimorfa IV, tal como se describe en la solicitud de patente internacional publicada WO 2003/051 362. En la otra ruta de reacción descrita en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/01 6931 , se disolvió el sulfato hidrogenado de (S)-(+ )-clopidogrel en una mezcla de metanol y 2-propanol , luego se llevó a cabo la cristalización . Según el Ejemplo 4 de la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/01 6931 , se disolvió el sulfato hidrogenado de (S)-(+ )-clopidogrel en metanol y se evaporó la solución resultante, luego se cristalizó el residuo a partir de 2-propanol . En el Ejemplo 6 de la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/01 6931 , se obtuvo la Forma polimorfa I I mediante la disolución de sulfato hidrogenado de (S )-( + )-clopidogrel en una mezcla metanol/2-propanol , luego se llevó a cabo la cristalización . En los Ejemplos 4 y 6 de la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/01 6931 se puede obtener la Forma polimorfa I o la Forma polimorfa I I , dependiendo de si la temperatura de reacción aplicada se encontraba entre 1 0°C y 1 2°C o se manten ía a 25°C. Otro inconveniente es que el método viene acompañado de bajos rendimientos (menos del 70% ). La mala disolución de sulfato hidrogenado de (S )-( + )-clopidogrel puede causar otro problema, ya que los microcristales no disueltos que quedan en la solución pueden actuar como cristales de siembra, red uciendo la posibilidad de formar la Forma polimorfa I . Por tanto, el procedimiento anterior no es adecuado para propósitos industriales. En un proceso descrito en la solicitud de patente de Estados Unidos 2005/059696, se disolvió el (S)-( + )-clopidogrel base en 2-butanol , luego se añadió ácido sulfúrico, pero el rendimiento es sólo del 70% . Otro inconveniente del procedimiento es el grave riesgo de formación de la Forma polimorfa V (un solvato con 2-butanol ), tal como se describe en la solicitud de patente internacional publicada WO 2003/051 362. Según la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/063708, se preparó la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula ( I ) mediante la disol ución de (S )-( + )-clopidogrel base en n-hexanol o en n-heptanol , adición a la solución ácido sulfúrico acuoso, seguido de siembra con la Forma polimorfa I . Nuestras investigaciones de aplicación del procedimiento anterior mostraron que cuando la Forma poli morfa I I estaba presente, en muchos casos se obten ía la Forma polimorfa I I . Además, la adición incorrecta de ácido sulfúrico puede dar como resultado un material preci pitado aceitoso, por tanto el procedimiento anterior no es apropiado para propósitos industriales. De acuerdo con otro método para la preparación de la Forma polimorfa I descrita en la WO 2005/063708, se disolvió el (S )-( + )- clopidogrel base en una mezcla n-hexanol/agua o n-decanol/agua , a continuación se añadió ácido sulfúrico concentrado y se sembró con la Forma polimorfa I . En este procedimiento, los cristales de siembra elevaron el riesgo de formación de la Forma polimorfa I I . Además, otro inconveniente del proceso es la lenta hidrolización del grupo éster metílico del (S)-( + )-clopidogrel en ácido carbónico bajo la influencia del agua aplicada en medio ácido en el procedimiento , con lo cual la pureza del producto es menor. Por tanto, el producto así obtenido es inadecuado para uso terapéutico. Según otro procedi miento descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/063708, se preparó la Forma polimorfa I mediante disolución de sulfato hidrogenado de (S)-(+ )-clopidogrel en hexanol , l uego se agitó el precipitado resultante durante 1 2 horas, se filtró y lavó con éter metil-t-butílico. En otra ruta de reacción , se disolvió el (S)-( + )-clopidogrel base en n-decanol , luego se le añadió ácido sulfúrico acuoso a la mezcla de reacción . Se agitó el precipitado resultante durante 24 horas y se lavó con éter metil-t-butílico. Un inconveniente de este procedimiento es que el rendi miento es muy bajo, aproximadamente del 60% . El procedimiento es también desventajoso desde el punto de vista ambiental , debido a los alcoholes de cadena larga de carbono presentes en una cantidad 7 veces mayor. Es difícil reducir la cantidad de alcoholes con alto punto de ebullición en el producto final al l ímite de solvente requerido por las autoridades farmacéuticas. Según la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/1 00364, la preparación de la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I ) se llevó a cabo mediante la disolución del (S )-( + )-clopidogrel base en acetato de metilo o de etilo y añadiendo ácido sulfúrico (90-95% o concentrado) a una temperatura de entre -1 5°C y -5°C. Un inconveniente del proceso anterior es que el uso de ésteres de ácido acético de cadena corta puede dar como resultado la formación de la Forma polimorfa I I , tal como se describió en la solicitud de patente internacional publicada anterior WO 2003/051 362, cuya observación es i nconsistente con lo que revela la solicitud de patente internacional publicada WO 2003/051 364. Nuestros experimentos confirman también lo descrito en la WO 2005/1 00362. En otra ruta de reacción descrita en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/1 00364, en una solución en éter metil-t-butílico de (S )-( + )-clopidogrel base se añadió éter metil-t-butílico que conten ía ácido sulfúrico (40% ), a una temperatura de entre -1 5°C y -5°C, para obtener la Forma polimorfa I . Las solicitudes de patente internacional publicadas WO 2003/051 362 Y WO 2005/063708 contienen también métodos para la preparación de la Forma polimorfa I I en éter metil-t-butílico puro ; nuestros experi mentos también lo confirman . En consecuencia , el procedimiento anterior parece ser inadecuado para la preparación de la Forma polimorfa I . La solicitud de patente internacional publicada WO 2005/1 00364 revela otros métodos para la preparación de la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula ( I ). De acuerdo con ella , se le añadió ácido sulfúrico concentrado a una temperatura de entre -5°C y 5°C a una solución de (S)-(+ )-clopidogrel base en éter diisopropílico. Según el otro procedimiento descrito en la solicitud de patente, se añadió diclorometano que contenía ácido sulfúrico al 1 0% a una temperatura de entre -1 5°C y -5°C a una solución de (S )-( + )-clopidogrel base en una mezcla de acetato de metilo/diclorometano o acetato de etilo/éter diisopropílico. Durante nuestros experimentos, hemos descubierto que al realizar los procedimientos para la preparación de la Forma polimorfa I de acuerdo con los métodos descritos en las solicitudes de patentes anteriormente mencionadas, a menudo se obtuvo la Forma polimorfa I I como consecuencia de la utilización de un solvente inadecuado. Tal como se mencionó para la preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel de la fórmula ( I ), se desarrollaron numerosos procesos qu ímicos. Sin embargo, los datos presentados en dichas referencias se contradicen . Debido a la irreproducibilidad que surge en particular en presencia de la Forma polimorfa I I , los métodos descritos en las solicitudes de patente publicadas anteriores son inadecuados para la producción industrial de la Forma polimorfa I del sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel .

Todos los procesos de preparación de la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I ) conocidos en la documentación técnica tienen los siguientes inconvenientes comunes: los métodos son inadecuados para propósitos industriales, ya que no se sabe si se obtiene o no la Forma polimorfa I pura ; el paso de cristalización se lleva a cabo en un gran exceso de solventes peligrosos y ambientalmente no deseables; en algunos casos, se utilizan cristales de siembra en grandes cantidades, lo que por un lado no es económico y, por otro lado, empeora la pureza polimórfica; los microcristales del compuesto de la fórmula ( I ) que quedan sin disolver en la solución pueden actuar como cristales de siembra ; algunos de los procesos se pueden llevar a cabo solamente a bajas temperaturas, lo que dificulta la aplicabilidad industrial ; los datos publicados en algunas de las referencias citadas se contradicen , lo que ilustra que el problema de preparación de la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula ( I ) no ha sido resuelto; debido al bajo rendimiento, la producción industrial no es económica; - en algunos procesos, el producto aceitoso se puede separar de la mezcla de reacción , por lo que la producción industrial se vuelve imposible; en algunos procesos, se aplica una mezcla de reacción acuosa y, debido a la presencia de agua en el medio ácido, el grupo éster metílico del (S)-(+)-clopidogrel puede experi mentar una hidrólisis que produce ácido carbónico. Como consecuencia, la pureza del producto resultante se reduce y por consiguiente no es adecuado para su uso farmacéutico. En consecuencia , a la luz de la documentación técnica, la preparación de la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I ) parece ser imposible con la certeza deseada a escala i ndustrial . Nuestro objetivo consistía en proporcionar un proceso económico por el que se pudiera preparar la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel con la pureza requerida del medicamento, por medio de pasos de reacción que condujeran a altos rendimientos y además garantizando adecuadamente la formación de la Forma polimorfa I . La invención se basa en el reconocimiento de que, cuando se disuelve el (S)-( + )-clopidogrel base en un éter y se mezcla con una solución de un alcohol de 6 a 1 1 átomos de carbono en ácido sulfúrico se obtiene la Forma polimorfa I del sulfato hid rogenado de (S)-( + )-clopidogrel . Las diferencias entre el proceso de acuerdo con la invención y los procesos descritos en la documentación técnica son las siguientes.

Comparando el proceso descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 2003/051 362 con el proceso de acuerdo con la invención, la diferencia es que para la preparación de la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I ) en el proceso según la invención se aplica (S)-( + )-clopidogrel base y alcoholes de cadena más larga (de 6 a 1 1 átomos de carbono), en l ugar de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopídogrel y alcoholes inferiores (metanol o etanol ). Otra diferencia es que, en el procedimiento según la invención , al añadir ácido sulfúrico después de la disol ución del (S )-( + )-clopidogrel base en éter en presencia de un alcohol de 6 a 1 1 átomos de carbono se obtiene la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I ) en lugar de la Forma polimorfa I I del compuesto de la fórmula ( I ). Contrariamente al proceso según la invención , en el método descrito en la solicitud de patente internacional publicada WO 2004/020443, se disuelve el (S)-( + )-clopidogrel base en un alcohol en lugar de éter, y el alcohol es un alcohol de 1 a 5 átomos de carbono en lugar de un alcohol de 6 a 1 1 átomos de carbono y no se aplica éter. Comparando los procesos que se revelan en la actual sol icitud de patente con los de la WO 2005/01 6931 se puede observar que en el procedimiento según la invención se disuelve el (S )-( + )-clopidogrel base en un éter, luego se le añade a la solución una mezcla de un alcohol de 6 a 1 1 átomos de carbono y ácido sulfúrico. Por contraste, la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/01 6931 reivindica un proceso en el que una solución de (S)-( + )-clopidogrel base en un alcohol de 3 a 1 0 átomos de carbono se somete a reacción con ácido sulfúrico, pero no se aplica éter para disolver el (S)-(+)-clopidogrel base. Además, no se ilustra el uso de alcoholes de cadena larga para disolver el clopidogrel base, se da solamente un ejemplo con 2-propanol . Contrariamente al proceso según la invención , en el procedimiento que se revela en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/063708, el (S)-( + )-clopidogrel base, el alcohol de 6 a 12 átomos de carbono y el ácido sulfúrico dilu ido se someten a reacción para producir la Forma poli morfa I del compuesto de la fórmula (I ); luego la mezcla se filtra , se lava con éter metil-t-butílico. De acuerdo conesto, la mezcla de reacción descrita en la referencia anteriormente mencionada contiene agua y no se aplica éter en dicho procedimiento. Contrariamente al proceso según la i nvención , en el proceso que se revela en la solicitud de patente internacional publicada WO 2005/1 00364, una solución de (S)-( + )-clopidogrel base en éter metil-t-butílico se somete a reacción con ácido sulfúrico sin utilizar alcohol . Durante nuestros experimentos, hemos descubiérto sorprendentemente que , cuando el (S)-(+ )-clopidogrel base se disuelve en un solvente conocido como antisolvente, es decir en un éter, y que a esta solución se añade una mezcla de un alcohol de larga cadena y ácido sulfúrico , se identifica el producto resultante como la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I ) mediante DSC, TGA, I R Y XRPD. Esto es especial mente sorprendente, ya que en los Ejemplos de los procesos anteriores para la preparación de formas polimorfas del compuesto de la fórmula (I ) se describe el uso de solventes similares a aquellos utilizados en la presente invención, pero no se obtiene la Forma polimórfica 1 . Por ejemplo , tal como se describe en el Ejemplo 1 0 del documento WO 2003/051 362 , se disolvió el (S)-( + )-clopidogrel base en éter metil-t-butílico, luego se le añadió ácido sulfúrico y se identificó el producto resultante como Forma polimorfa I I . Además, según el Ejemplo 23 de la referencia WO 2005/063708, al mezclar la forma amorfa en éter meti l-t-butílico se obtiene también la Forma polimorfa I I . Durante nuestros experimentos iniciales, que llevaron a cabo la reproducción de los procesos de preparación anteriormente conocidos, se estableció que cuando la disolución del sulfato hidrogenado de (S )-( + )-clopidogrel es incompleta se puede obtener la Forma polimorfa I I , ya que la parte no disuelta del sulfato hidrogenado de (S )-(+ )-clopidogrel actúa como cristal de siembra durante el procedimiento de precipitación . Durante nuestros otros experimentos, se ha elaborado un nuevo proceso para producir la Forma polimorfa I del compuesto de la fórmula (I ) de una manera muy segura y a una escala ind ustrial fácil de realizar.

En base a nuestros experimentos anteriores, hemos descubierto sorprendentemente que el proceso según la invención proporciona una seguridad tan alta para la preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (8)-( + )-clopidogrel , que la Forma polimorfa I se obtiene aún si la cantidad de Forma polimorfa I I que está siempre presente en trazas se ha aumentado intencionalmente. Debido a que el proceso según la invención se lleva a cabo sin agua , no se puede formar ninguna impureza de ácido carbónico por hidrólisis del grupo éster; es decir, no aumenta el nivel de impurezas en el producto resultante. En nuestro proceso según la invención , la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (8)-(+)-clopidogrel se puede obtener con una muy alta pureza y alto rendimiento; y tanto el rendimiento como la pureza son mejores que los correspondientes a los productos descritos en el campo técnico . El proceso de preparación según la invención se convierte en más económico debido a la utilización de un éter fácil de recircular y a una pequeña cantidad de un alcohol de larga cadena . Teniendo en cuenta la documentación técnica anterior, podemos decir con toda seguridad que la Forma poli morfa I del compuesto de la fórmula I no ha sido preparada mediante el proceso según la invención . La invención se refiere a un proceso para la preparación de la Forma polimorfa I aplicable farmacéuticamente de sulfato hidrogenado de (S )-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6, 7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato de la fórmula ( I ), mediante la reacción de (S)-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato con ácido sulfúrico en presencia de solventes, caracterizado porque el (S)-(+ )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato se disuelve en un éter; esta solución se mezcla con una solución en ácido sulfúrico de un alcohol de 6 a 1 1 átomos de carbono y el producto cristalino así obtenido se recupera del licor madre. Descri pción Detal lada de la invención Las definiciones de los términos y abreviaturas utilizados aquí tienen los siguientes significados. Tal como se emplea aqu í, el término "a temperatura ambiente" se refiere a temperaturas situadas entre aproximadamente 20°C y 25°C. Tal como se utiliza aquí, la abreviatura "p.f." se refiere al punto de fusión . Tal como se emplea aquí, la abreviatura "DSC" alude a un ensayo de calorimetría de exploración diferencial . Tal como se utiliza aquí, la abreviatura "TGA" se refiere a un análisis termogravimétrico. Tal como se emplea aqu í, la abreviatura "I R" se refiere a espectro infrarrojo. Tal como se utiliza aquí, la abreviatura "PXRD" se refiere a un ensayo de difracción de rayos X en polvo. Comúnmente, el proceso de preparación de la Forma polimorfa 1 aplicable terapéuticamente del compuesto de la fórmula (I) según la invención, se puede llevar a cabo de la siguiente manera: se le añade a una solución en ácido sulfúrico de un alcohol de 6 a 11 átomos de carbono, una solución de (S)-( + )-clopidogrel base en un éter. Después de agitar la mezcla durante 24-48 horas a temperatura ambiente, la Forma polimorfa I resultante de sulfato hidrogenado de (S)-(+)-clopidogrel se separa del licor madre. El orden de las adiciones de las dos soluciones anteriores es intercambiable. En el proceso según la invención, como solvente para la disolución del (S)-( + )-clopidogrel base se utilizan uno o más éteres alifáticos de cadena lineal o ramificada de fórmula general Cn-0-Cm, en donde n y m pueden ser iguales o diferentes y n es de l a 4 y m es de 2 a 4; preferiblemente se aplica éter metil-t-butílico. En el proceso según la invención, se emplea como alcohol de 6 a 11 átomos de carbono uno o más alcoholes primarios, secundarios o terciarios, alifáticos o cíclicos, de cadena lineal o ramificada, preferiblemente 1-decanol. En el proceso según la invención, se disuelve el (S)-( + )-clopidogrel base en 0.7-7.4 veces, preferiblemente 7.4 veces la cantidad de éter. En el proceso según la invención, se aplica el alcohol en 0.8-4.1 veces, preferiblemente 1.66 veces, la cantidad basada en el peso del (S)-(+)-clopidogrel base. En el proceso según la invención, se aplica el éter en 0.17-8.96 veces, preferiblemente 4.45 veces la cantidad basada en la cantidad de alcohol utilizado en el procedimiento. En el proceso según la invención , se utiliza 0.9-1 .25 mol equivalentes, preferiblemente 1 mol equivalente de ácido sulfúrico por cada mol de (S )-( + )-clopidogrel base. La concentración de ácido sulfúrico utilizada en el método de preparación según la invención es del 90-1 00% por peso, preferiblemente del 96% por peso. Durante el procedimiento según la invención , la preparación por separado de los reactivos es muy importante; a saber, la solución de (S)-( + )-clopidogrel base en un éter y la solución en ácido sulfúrico de un alcohol de 6 a 1 1 átomos de carbono deben prepararse por separado. Además, la proporción de los reactivos es también muy importante en el proceso de acuerdo con la i nvención . La ventaja de la invención se pone de manifiesto en que la proporción de solventes uno con respecto al otro puede variar dentro de unos l ímites muy amplios . El uso del alcohol en gran cantidad (4.1 veces la cantidad basada en el peso del (S)-( + )-clopidogrel base) y del éter en pequeña cantidad (0.73 veces la cantidad basada en el peso del (S)-( + )-clopidogrel base) tiene como resultado un rendimiento bajo, como se muestra en el Ejemplo 1 . Cuando se invierte el orden de adición de las dos soluciones utilizadas en el procedimiento, es decir se añade alcohol en ácido a la solución de (S)-(+)-clopidogrel base en éter, se obtiene también un rendimiento inferior, como se muestra en el Ejemplo 1 5.

En el proceso según la invención , la cristalización se lleva a cabo preferiblemente durante 24-48 horas. Para la preparación de la Forma polimórfica I del compuesto de la fórmula ( I ), la reacción se realiza preferiblemente a temperatura ambiente. En el proceso según la invención , el rendimiento es superior al 80% , incl uso, en el mejor de los casos, casi alcanza el 90% . El proceso según la invención tiene la ventaja de que, con respecto al peso del (S )-( + )-clopidogrel base, sólo es necesaria una cantidad de 1 .66 veces la cantidad de alcohol de cadena larga para obtener un rendimiento de aproximadamente el 90% . La mezcla de solvente utilizada en el proceso según la invención es más ventajosa también desde el punto de vista ambiental , ya que el componente éter de la mezcla de solventes se puede recuperar mediante simple destilación , debida a la gran diferencia entre los puntos de ebullición , y el éter recuperado se puede reutilizar. En el proceso de preparación según la invención , no se emplea agua y, por tanto, el prod ucto no contiene ácido carbónico, impureza posible cuando puede tener lugar la hidrólisis del éster. Debido a que se utiliza un alcohol de cadena larga en una pequeña cantidad y a que el éter se puede recircular, el proceso según la invención es económico. Cuanto más corta es la cadena de carbonos del alcohol utilizado , más alta es la solubilidad del sulfato hidrogenado de (S)- ( + )-clopidogrel y una mayor solubilidad conlleva una disminución del rendimiento , como se muestra en el Ejemplo 9. Al aplicar el proceso según la invención para la preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel de la fórmula (I ), no hace falta emplear cristales de siembra . Una ventaja importante del proceso según la invención es que la Forma polimorfa I de sulfato hid rogenado de (S )-( + )-clopidogrel se forma con toda seguridad incluso en presencia de la Forma polimorfa I I de sulfato hid rogenado de (S)-( + )-clopidogrel impuro . Se muestra en el Ejemplo 1 3 que la Forma polimorfa I se obtuvo a pesar de la adición intencionada de la Forma polimorfa I I de sulfato hidrogenado de (S )-(+ )-clopidogrel a la mezcla de reacción . En el proceso según la invención, ni la manera de agitar ni la temperatura de reacción son críticas. Las ventajas del proceso según la invención son las siguientes: alto grado de pureza polimórfica; aplicabilidad industrial segura ; alto rendimiento; disminución de los efectos ambientales no deseables ; menos contaminación en el producto; no es necesario emplear cristales de siembra ; la manera de agitar no es crítica ; la temperatura empleada no es crítica , se puede utilizar ácido sulfúrico en un 90-1 00% por peso ; la proporción de solventes utilizados puede variar dentro de unos límites amplios. La invención se ilustra por medio de los siguientes Ejemplos no limitativos. Ejemplo 1 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S -(+>-metil-a-(2-clorofenil)-6.7-dihidrotienor3.2-c1piridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Se le añadió a temperatura ambiente 0.54 ml_ de ácido sulfúrico (96% por peso) a 15 ml_ (12.4 g) de 1-decanol bajo agitación, luego se añadió a temperatura ambiente una solución de 3,0 g de (S)-( + )-clopidogrel base en 3,0 mi (2.2 g) de éter metil-t-butílico durante aproximadamente 15 minutos, mientras se separaba un material difícil de agitar. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 48 horas más, luego se filtró y se lavó con éter metil-t-butílico y se secó al vacío a una temperatura de entre 50 y 60 °C. Se obtuvieron 2.2 g del compuesto de la fórmula (I), que se identificó como Forma polimorfa I en base a los datos analíticos de prueba. Rendimiento: 56.0% Punto de fusión: 180-181°C (determinado por DSC) Ejemplo 2 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6.7-dihidrotienor3.2-clpiridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Se añadieron a temperatura ambiente 0.72 ml_ (96 % m/m) de ácido sulfúrico a 4 mL (3,3 g) de 1-decanol bajo agitación. Luego se le añadió a temperatura ambiente una solución de 4.0 g de (S)-( + )-clopidogrel base en 20.0 mL (14,8 g) de éter metil-t-butílico durante aproximadamente 15 minutos, mientras se separaba un material difícil de agitar. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 26 horas más, entonces se filtró y se lavó con éter metil-t-butílico. Se secó al vacío a una temperatura de entre 50°C y 60°C, produciendo 4.58 g del compuesto de la fórmula (I), que se identificó como Forma polimorfa I en base a los datos analíticos de prueba. Rendimiento: 87.7% Punto de fusión: 180-181°C (determinado por DSC) Ejemplo 3 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6.7-dihidrotienor3.2-cTp¡ridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Se llevó a cabo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que en lugar de las cantidades utilizadas en el Ejemplo 1 se utilizaron 4 mL (3,3 g) de 1-decanol, 0.68 mL de ácido sulfúrico (96% por peso), 4,0 g de (S)-( + )-clopidogrel base y 40.0 mL (29,6 g) de éter metil-t-butílico. De la manera anterior, se obtuvieron 4.52 g del compuesto de la fórmula (I), que se identificó como Forma polimorfa I en base a los datos analíticos de prueba. Rendimiento: 86.5% Punto de fusión: 182-183°C (determinado por DSC) Ejem plo 4 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato h id rogenado de (S)-(+ -metil-a-(2-clorofen ih-6.7-di riidrotienor3.2-clpir¡d¡ n-5(4H)-acetato de la fórm ula (I) Se le añadió a temperatura ambiente 0.72 ml_ de ácido sulfúrico (96% por peso) a 8 ml_ (6,6 g) de 1 -decanol bajo agitación . Luego se le añadió a temperatura ambiente una solución de 4,0 9 de (S)-( + )-clopidogrel base en 40.0 ml_ (29.0 g) de éter diisopropílico durante aproximadamente 1 5 minutos, mientras se separaba un material difícil de agitar. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 26 horas más, luego se filtró y se lavó con éter diisopropílico y se secó al vacío a una temperatura de entre 50°C y 60°C. De esta manera se obtuvieron 4.66 g del compuesto de la fórmula ( I ), que se identificó como Forma polimorfa I en base a los datos anal íticos de prueba . Rendimiento: 89.3% Punto de fusión : 1 80-1 81 °C (determinado por DSC) Ejemplo 5 Preparación de la Forma pol imorfa I de su lfato h idrogenado de f S)-(+)-metil-a-(2-clorofen il)-6.7-dihidrotienor3.2-cTpiridi n-5(4H)-acetato de la fórmula (? Se le añadió a temperatura ambiente 0.54 ml_ de ácido sulfúrico (96% por peso) a 6 ml_ (5.0 g) de 1 -decanol bajo agitación . Luego se le añadió a temperatura ambiente una solución de 3.0 g de (S)-( + )-clopidogrel base en 30.0 mL (21 ,2 g) de éter dietílico durante aproximadamente 1 5 minutos, mientras se separaba un material difícil de agitar. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 48 horas más, luego se filtró y se lavó con éter dietílico y se secó al vacío a una temperatura de entre 50°C y 60°C. De esta manera se obtuvieron 3.29 g del compuesto de la fórmula ( I ), que se identificó como Forma polimorfa I en base a los datos anal íticos de prueba. Rendimiento: 84.0% Punto de fusión : 1 84-1 85°C (determinado por DSC) Ejemplo 6 Preparación de la Forma pol i morfa I de su lfato hidrogenado de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6.7-dihidrotienor3,2-c1 iridi n-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Se le añadió a temperatura ambiente 1 .8 mL de ácido sulfúrico (96% por peso) a 20 mL ( 1 6,6 g ) de 1 -decanol bajo agitación . Luego se añadió a temperatura ambiente una solución de 1 0.0 g de (S)-( + )-clopidogrel base en 1 00 m L (74.0 g ) de éter metil-t-butílico durante aproximadamente 1 5 minutos, mientras se separaba un material difícil de agitar. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 48 horas más, luego se filtró y se lavó con éter metil-t-butílico y se secó al vacío a una temperatura de entre 50°C y 60°C. De la manera anterior, se obtuvieron 1 1 .5 g del compuesto de la fórmula ( I ), que se identificó como Forma polimorfa I en base a los datos analíticos de prueba. Rendimiento: 88.1 % Punto de fusión : 1 84-1 85°C (determinado por DSC) Para la caracterización anal ítica de los compuestos así preparados se utilizó un calorímetro Shimadzu OSC-50, TA Instruments OSC 01 0 Y TG 050, un espectrofotómetro Nicolet 380 FTI R y los instrumentos de difracción de rayos-X de Philips PW 1 840. Para servir de apoyo al proceso según la invención se incl uyen las Figuras 1 hasta 4. Una descri pción breve de las Figuras 1 hasta 4 es la siguiente: Figura 1 : representa un termograma calorimétrico de exploración diferencial (DSC) de la Forma polimorfa I del sulfato hidrogenado de (S)-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato de la fórmula ( I ) preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Figura 2: muestra los datos del ensayo de análisis termogravi métrico (TGA) de la Forma polimorfa I del sulfato hidrogenado de (S )-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidrot¡eno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato de la fórmula ( I ) preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Figura 3: representa un espectro i nfrarrojo ( I R) de la Forma polimorfa I del sulfato hidrogenado de (S)-( + )-metil-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato de la fórmula ( I ) preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Figura 4: muestra un patrón de difracción de rayos-X en polvo (PXRD) de la Forma polimorfa I del sulfato hidrogenado de (S)-(+)- metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato de la fórmula ( I ) preparada de acuerdo con el Ejemplo 6. Ejem plo 7 Preparación de la Forma pol i morfa I de sulfato h idrogenado de (S)-(+)-meti l-a-(2-clorofenil)-6.7-d ihidrotienor3.2-c1piridi n-5f4H)-acetato de la fórm ula (I) Se le añadió a temperatura ambiente 0.54 mL de ácido sulfúrico (96% por peso) a 6 mL (5.0 g) de 1 -nonanol bajo agitación . Luego se le añadió a temperatura ambiente una solución de 3.0 g de (S )-(+ )-clopidogrel base en 30.0 mL (22.2 g) de éter metil-t-butílico durante aproximadamente 1 5 minutos, mientras se precipitaba un material difícil de agitar. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 48 horas más y se filtró, se lavó con éter metil-t-butílico y se secó al vacío a una temperatura de entre 50°C y 60°C. De la manera anterior, se obtuvieron 3.36 g del compuesto de la fórmula (I ). Los datos anal íticos confirman que el compuesto es la Forma polimorfa I . Rendimiento: 85.8% Punto de fusión : 1 82-1 83°C (determinado por DSC) Ejemplo 8 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6.7-dihidrotienor3.2-clpir¡d¡ n-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7, se obtuvo el compuesto de la fórmula ( I ), a diferencia de que en lugar de 1 - nonanol se utilizaron 6 ml_ (5.0 g) de 1-undecanol. De esta manera se obtuvieron 3.44 g del compuesto de la fórmula (I), que fue identificado por las pruebas analíticas como la Forma polimorfa I. Rendimiento: 87.9%. Punto de fusión: 182-183°C (determinado por DSC) Ejemplo 9 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofen¡n-6.7-dihidrotienor3,2-c1piridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 7 se obtuvo el compuesto de la fórmula (I), salvo que en lugar de 1-nonanol se utilizaron 6 ml_ (4.9 g) de 1-heptanol. De esta manera se obtuvieron 2.63 g del compuesto de la fórmula (I), que fue identificado por las pruebas analíticas como la Forma polimorfa I. Rendimiento: 67.2% Punto de fusión: 183-184°C (determinado por DSC) Ejemplo 10 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6.7-dihidrotienor3.2-cTpiridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Aplicando el procedimiento de acuerdo con el Ejemplo 7 se obtuvo el compuesto de la fórmula (I), salvo que en lugar de 1-nonanol se utilizaron 6 ml_ (5.7 g) de ciclohexanol. De esta manera se obtuvieron 3.25 g del compuesto de la fórmula (I), que fue identificado por las pruebas analíticas como la Forma polimorfa I.

Rendimiento: 83.0% Punto de fusión: 181-182°C (determinado por DSC) Ejemplo 11 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-f+ -metil-a-(2-clorofeniM-6.7-dihidrotienor3.2-c1piridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 se obtuvo el compuesto de la fórmula (I), salvo que en lugar de las cantidades empleadas en el procedimiento del Ejemplo 1 se utilizaron 1.6 mL (5.0 g) de 1-decanol, 0.59 mL (90% m/m) de ácido sulfúrico, 3.0 g de (S)-( + )-clopidogrel base y 30.0 mL (22.2 g) de éter metil-t-butílico. De esta manera se obtuvieron 3.55 g del compuesto de la fórmula (I), que fue identificado por las pruebas analíticas como la Forma polimorfa I. Rendimiento: 89.4% Punto de fusión: 182-183°C (determinado por DSC) Ejemplo 12 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotienor3.2-c1piridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 11 se obtuvo el compuesto de la fórmula (I), excepto que en lugar de 0.59 mL de ácido sulfúrico (90% por peso) se utilizaron 0.54 mL de ácido sulfúrico (96% por peso); además tanto la adición de la solución del clopidogrel base en éter como la agitación de la mezcla de reacción se realizaron a una temperatura de entre 30°C y 35°C durante 48 horas. De esta manera se obtuvieron 3.29 g del compuesto del título. Las pruebas analíticas confirmaron que el producto era la Forma polimorfa I. Rendimiento: 84.0% Punto de fusión: 181-182°C (determinado por DSC) Ejemplo 13 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6.7-dihidrotienor3.2-clpiridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Se le añadió a temperatura ambiente 0.51 mL de ácido sulfúrico (96% por peso) a 6 mL (5.0 g) de 1-decanol bajo agitación. A una solución de 3.0 g de (S)-( + )-clopidogrel base en 30.0 mL (22.2 g) de éter metil-t-butílico se le añadió 0.05 g de la Forma polimorfa II de sulfato hidrogenado de (S)-( + )-clopidogrel; luego se le añadió la suspensión resultante a la solución en ácido sulfúrico anterior de 1-decanol, a temperatura ambiente, durante aproximadamente 15 minutos. En este momento, se separó un material difícil de agitar de la mezcla de reacción. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 48 horas más, luego se filtró, se lavó en éter metil-t-butílico y se secó al vacío a una temperatura situada 50°C y 60°C. De esta manera se obtuvieron 3.19 g de producto, que fue identificado por las pruebas analíticas como la Forma polimorfa I. Rendimiento: 81.4% Punto de fusión: 181-182°C (determinado por DSC) Ejemplo 14 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de fS)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6,7-dihidrotienor3,2-c1piridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Se le añadió a temperatura ambiente 0.67 ml_ de ácido sulfúrico (96% por peso) a 3.75 ml_ (3.1 g) de 1-decanol bajo agitación. A una solución de 3.75 9 de (S)-( + )-clopidogrel base en 18.8 ml_ (13.9 g) de éter metil-t-butílico, se le añadió la solución en ácido sulfúrico anterior de 1-decanol, a temperatura ambiente, durante aproximadamente 15 minutos; mientras tanto, se separó un material difícil de agitar. Se agitó a temperatura ambiente la mezcla de reacción durante 26 horas más, luego se filtró, se lavó con éter metil-t-butílico y se secó al vacío a una temperatura de entre 50°C y 60°C. De esta manera se obtuvieron 3.96 g de producto, que fue identificado por las pruebas analíticas como la Forma polimorfa I. Rendimiento: 80.9% Punto de fusión: 181-182° C (determinado por DSC) Ejemplo 15 Preparación de la Forma polimorfa I de sulfato hidrogenado de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofenil)-6.7-dihidrotienor3.2-c1piridin-5(4H)-acetato de la fórmula (I) Aplicando el procedimiento descrito en el Ejemplo 14 se obtuvo el producto del título, a diferencia de que en lugar de las cantidades del Ejemplo 14 se emplearon 4 ml_ (3.3 g) de 1-decanol, 0.72 ml_ de ácido sulfúrico (96% por peso), 4.0 g de (S)-( + )-clopidogrel base y 40.0 mL (29.6 g) de éter metil-t-butílico y se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas más. De esta manera, se obtuvieron 3.27 g de producto, que fue identificado por las pruebas anal íticas como la Forma polimorfa I . Rendimiento: 62.6% Punto de fusión : 1 82-1 83°C (determinado por DSC)

Claims

REIVINDICACION ES

1 . Un proceso para la preparación de la Forma polimorfa I aplicable farmacéuticamente de sulfato hidrogenado de (S )-(+ )-metil-a-(2-clorofenil )-6, 7-dihid ro-tieno[3,2-c]-piridin-5(4H )-acetato de la fórmula ( I )

I mediante la reacción de (S)-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato y ácido sulfúrico en presencia de solventes, procedimiento que comprende la disolución de (S)-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-di hidro-tieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato en un éter; la mezcla de esta solución con una solución de alcohol de 6 a 1 1 átomos de carbono y ácido sulfúrico; y la recuperación del compuesto así obtenido de fórmula I a partir del licor madre. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se utilizan uno o más éteres alifáticos de cadena lineal o ramificada de fórmula general Cn-0-Cm, en donde n y m pueden ser iguales o diferentes y n es 1 -4 y m es 2-4.

3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 2 , caracterizado además porque se utiliza éter metil-t-butílico.

4. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado además porque se utilizan uno o más alcoholes de 6 a 1 1 átomos de carbono primarios, secundarios o terciarios, alifáticos o cíclicos, lineales o ramificados.

5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado además porque se emplea 1 -decanol .

6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 5, caracterizado además porque se disuelve el (S )-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato en 0.7-7.4 veces la cantidad de éter.

7. El proceso de acuerdo con la reivindicación 6 , caracterizado además porque se disuelve el (S)-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihid rotieno[3,2-c]pi ridin-5(4H )-acetato en 7.4 veces la cantidad de éter.

8. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 7, caracterizado además porque se utiliza una cantidad de alcohol de 0.8-4.1 veces con respecto al peso del (S)-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6, 7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato.

9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8 , caracterizado además porque se utiliza una cantidad de alcohol de 1 .66 veces con respecto al peso del (8)-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato . 1 0. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, caracterizado además porque se uti liza éter en una cantidad de 0.1 7-8.96 veces con respecto a la cantidad de alcohol . 1 1 . El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 0 , caracterizado además porque se utiliza una cantidad de éter de 4.45 veces con respecto a la cantidad de alcohol . 1 2. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 1 , caracterizado además porque se utilizan 0.9-1 .25 mol equivalentes de ácido sulfúrico por cada mol de (S)-(+)-metil-a-(2-clorofenil )-6,7-dihidrotieno[3,2-c]piridin-5(4H )-acetato. 1 3. El proceso de acuerdo con la reivindicación 1 2 , caracterizado además porque se utiliza 1 mol equivalente de ácido sulfúrico por cada mol de (S)-( + )-metil-a-(2-clorofenil )-6, 7-dihidrotieno[3,2-c]pi ridin-5(4H )-acetato. 14. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 3, caracterizado además porque el ácido sulfúrico se emplea en una concentración del 90-1 00% por peso . 1 5. El proceso de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado además porque el ácido sulfúrico se emplea en una concentración del 96% por peso. 1 6. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 5, caracterizado además porque la cristalización se lleva a cabo durante 24-48 horas. 1 7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 1 6, caracterizado además porque la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente.