[go: up one dir, main page]

HU227732B1 - Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof - Google Patents

Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof Download PDF

Info

Publication number
HU227732B1
HU227732B1 HU9903974A HUP9903974A HU227732B1 HU 227732 B1 HU227732 B1 HU 227732B1 HU 9903974 A HU9903974 A HU 9903974A HU P9903974 A HUP9903974 A HU P9903974A HU 227732 B1 HU227732 B1 HU 227732B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
pyr
acid
pharmaceutically acceptable
compound
formula
Prior art date
Application number
HU9903974A
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Dube
Rejean Fortin
Richard Friesen
Jacques Yves Gauthier
Zhaoyin Wang
Original Assignee
Merck Frosst Canada Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547268&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU227732(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9616126.0A external-priority patent/GB9616126D0/en
Priority claimed from GBGB9621420.0A external-priority patent/GB9621420D0/en
Priority claimed from GBGB9709291.0A external-priority patent/GB9709291D0/en
Application filed by Merck Frosst Canada Ltd filed Critical Merck Frosst Canada Ltd
Publication of HUP9903974A2 publication Critical patent/HUP9903974A2/hu
Publication of HUP9903974A3 publication Critical patent/HUP9903974A3/hu
Publication of HU227732B1 publication Critical patent/HU227732B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Description

SZELEKTÍV CíKLOOXIGENÁZ-2 GÁTLÓ, SZUBSZTITUÁLT PIRID I N SZÁ RM AZÉKOK fix
A találmány ciklooxigenáz enzimmel közvetített megbetegedések kezelési módszereire. valamint egyes, e célra alkalmazható gyógyászati készítmenyekre vonatkozik,
A nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyagok gyulladáscsökkentő, fájdalomcsillapító és lázcsökkentő hatást fejtenek ki, a hormonnal kiváltott méhösszehúzódásokai, valamint egyes ráktípusok növekedését is gátolják a proszfagiandin G/Ή szintáz enzim gátlása utján, amely ciklooxigenáz néven is ismert. Kezdetben a ciklooxigenáz enzimnek csak egy alakja volt ismeretes: ez megfelel a eík.iooxígenáz-1 (COX-1), vagy konstitutív (alkati) enzimnek, amelyet eredetileg szarvasmarha maghólyagjában azonosítottak. Ujabban a ciklooxigenáz egv második, indukálható alapjának, kódolásáért felelős gént, a cikÍooxigenáz-2 (COX-2) enzimet klónozták, szekvenciáhák és jellemezték, kezdetben csirkéből, rágcsálókból és emberi forrásokból eredő anyagon, Ez az enzim különbözik a COX-1 enzimtől, amelyet különböző forrásokból, igy birkából, egérből és emberből származó anyagon klónoztak, szekvenciának és jellemeztek. A ciklooxigenáz második tormája, a COX-2 számos hatőanyaggab igy mifogén hatóanyagokkal, endotoxinnal, hormonokkal, citokinekkel és növekedési (szaporodási) faktorokkal könnyen indukálható. Mivel a prosztagíandínok mind fiziológiai, mind patológiai szereppel rendelkeznek, azt a következtetési vontuk le, hogy a konstitutív enzim, azaz a COX-1, nagymértékben felelős a prosztagíandínok endogén, alapszintű (bazális) felszabadulásáért, s ezért fontos szerepe van azok fiziológiai funkcióiban, így a gyomor-bélrendszer épségének és a vese jutottunk, hogy az véráramlásának a fenntartásában. Ezzel ellentétben arra a következtetésre >gun ϊ forma, azaz a óként a prosztagl azon paért felelős, ahol az olyan hatóanyagokra, mint a gyulladást okozó hatóanyagok, hormonok, szaporodási faktorok és citokinek, válaszként az enzim gyors indukciója következik be. Ennek alapján egy szelektív COX-2 gátló hatóanyag hasonló gyulladáscsökkentő, lázcsökkcntö és fájdalomcsillapító tulajdonságokkal rendelkezhet, mint egy szokásos nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerhatóanyag; és ezenkívül gátolhatja a hormonnal kiváltott méhösszehúződásokat, továbbá potenciálisan rákellenes hatásai is lehetnek; azonban kisebb valószínűséggel válthatna ki egyes, a mechanizmuson alapuló mellékhatásokat Pontosabban, egy ilyen vegyület gyomor-bélrendszeri toxíeitása vesével kapcsolatos mellékhatásai kevésbé valöszinnek. A vérzés! időkre kifejtett hatása csekélyebb, és aszpirinnel szemben érzékeny asztmás betegeken kisebb valószínűséggel idéz elő asztmás rohamokat.
Ehhez adódik, hogy egy ilyen vegyület gátolja a prosztanoidokkal kiváltott simaizomösszehúzódást az összehúzódásban szereplő prosztanoidok szintézisének gátlása útján, és ennek alapján alkalmazható lehet menstruációs zavarok, koraszülés, asztma és eozínofíl-kapcsolatú megbetegedések kezelésében. Továbbá felhasználható lehet Álzheimer-hetegség kezelésében, valamint a csontvesztés csökkentésére (azaz csontritkulás kezelésére), különösen menopauza utáni nőkön, valamint glaukóma kezelésére.
A szelektív cíkíomúgenáz gátlók alkalmazási lehetőségeit az alábbi
1. John Vaué: „Towards a hettcr aspirin” („Egy jobb aszpirin felé”); Natúré, 367, 215-216 (1994);
2. Brúnó Battistim és munkatársai: „COX-l and COX-2: Toward the
Developmení of More Seleetivc NSAIDs” („Szelektívebb NSAlD-hatőanyagok fejlesztése”) a következő helyen; Drug News and Perspec.5 ííves, 7, 501-512(1
3. Dávid B. Reiíz és Karén Seíbert: „Selectíve Cyelooxygenase ínhibitors” („Szelektív eiklooxigenáz-gátiók”) a következő helyen: Annua.1 Reports in Medical Chemistry, szerk, 3, A, Bristol, 30. köt, 179-188 (1995);
4. Don E< Gríswold és Jeny L, Adams: „Constituative Cyelooxygenase (COX-1) and índucible Cyelooxygenase (COX-2): Ratíonale fór SeIective ínhibition and Progress to Date” [,,A konstitutív ciklooxigenáz (COX-1) és az indukálható eiklöoxlgenáz (COX-2): a szelektív gátlás ésszerű értelmezése és jelenlegi állása”} a kővetkező helyen: Medicina! Research Reviews, 16, 181-206 (1996).
A WO 96/10012 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bejelentésben (DuPont Merck, 1996. április 4.) ismertetik, az (A) általános képletü vegyületeket, amelyek. COX-2 enzimmel közvetített betegségek kezelésében alkalmazhatok, mivel a COX-2 enzimet szelektíven, erősebben gátolják, mint a COX-1 enzimet. Felfedeztük, hogy az (A) általános képletü vegyületek egyik alcsoportja, ahol -J-K-L- jelentése -NCHCB- képletü esőport, X jelentése kémiai kötés, R! aromás csoport, és R'\ valamint R jelentése a hidrogénatomtól eltérő, váratlanul nagyobb szelektivitással gátolja a COX-2 enzimet, mint a COX-1 enzimet, és/vagy hatékonysága nagyobb, mint a 96/10012 dokumentumban leírt legközelebb álló vegyüiet hatása. A jelenlegi találmány tárgya a vegyületeknek ez az alcsoportja,, amelynek szerkezetét az (I) általános képlet szemlélteti,
A WO 96/10012 számú dokumentumban leírt 175 jellemzett vegyüiet között mindössze négy piridirtszármazék. található, és ezek közül a piridingyűrűn egyik sem tartalmaz sznbsztitnenst [R' vagy R4 az (A) általános képiem
A WO 96/16934 számon közzétett PCT nemzetközi szabadalmi bele ♦ * ♦ ír leütésben (Searle, 1996. július 6,) leírják a (B) általános képletű vegyületeket, amelyek gyulladások és rokonmegbetegedések kezelésére alkalmazhatók, Ezek a vegyületek a jelenlegi találmány vegyületeitol különböznek, a három aromás gyűrű közül a középső gyűrű inkább benzol, mint plAz alábbiakban a találmányt részletesen ismertetjük.
A találmány az (I) általános képietü új vegyuletekre, valamint COX-2 enzimmel közvetített betegségek kezelési módszerére vonatkozik, amely utóbbi abban áll, hogy egy Ilyen kezelésre szoruló betegnek egy (I) általános képletű vegyület nemtoxikus, terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány továbbá egyes, a COX-2 enzimmel közvetített megbetegedések kezelésére alkalmazható, (1) általános képietü vegyüieteket tartalmazó gyógyászati készítményekre is kiterjed.
A fentiek alapján a találmány tárgyát képezik az (!) általános képletű új vegyületek, valamint módszer COX-2 enzimmel közvetített megbetegedések kezelésére, ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy (I) általános képietü vegyület nemtoxikus, terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, ahol a képletben
R* jelentése Cfh, vagy Nffe
R jelentése halogénatom, CH;? vagy CFg és
Ar jelentése mono-, di- vagy triszubsztlíuált 2-piridíml- vagy 3-ptridinilesoport, és a szubsztituensek a következők lehetnek:
(a) hidrogénatom, (b) halogénatom, (c) 1-3 szénatomos alkoxiesoporí, (d) 1-3 szénatomos aikll-tio-esoport, (e) 1-3 szénatomos aikílesoport, (f) CF3 csoport, vagy fr frfr fr fr <!.üiÍas amicsoport pemam a metu~, etn~, n-propii- es u Előnyős alkiicsoport a metilcsoport. Ha az „alkif5 megjelölés· egy összetett elnevezés része - mint az alkoxi-, alkil-íio-, fluor-aUdlvagy fluor-alköxí-csoport esetében akkor az alkiksoport fentebb megadott jelentése az összetett megjelölésre is vonatkozik.
Az (í) általános képiéin vegyületek előnyös altípusát alkotják azok a vegyületek, ahol Ar jelentése mono- vagy diszubsztituált pirídinilcsoport. Ezen az altípuson belül a 3-piridinil izomerek, így például az (Ic) általános képletű vegyületek különösen előnyösek.
Áz (1) általános képletű vegyületek egy további előnyös altípusát képviselik azok a vegyületek, ahol R* jelentése CH3 vagy NH2 csoport. Általában a CH3 csoport előnyös a CÖX-2 specífifás és az NH2 csoport előnyös a. hatásosság szempontjából
Az (I) általános képletű vegyületek még további előnyös altípusát képezik azok a vegyületek.» ahol R~ faalögénatomot, CH3 vagy CFj csoportot
Az (I) általános képletű vegyüleíeknek egy másik előnyös altípusát alkotják olyan vegyületek, ahol az Ar csoport szubsztltuensei:
(a) hidrogénatom, (b) .halogénatom, (c) 1-4 szénatomos alkoxicsoport.
(d) 1-4 szénatomos alkil-tio-esoport (e) 1-4 szénatomos alkilesöpört, (f) CF3, vagy (g) CN csoport.
Az előnyös (.1) és (Ic) általános képletű vegyületek közé tartoznak azok •y az anyagok, ahol R~ jelentése halogénatom, különösen klóratom.
Előnyösek például azok az (I) és (Ic) általános képletű vegyüle -piridinil-csoportot, X hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcso portot, különösen hidrogénatomok p-metil- vagy p~et
A találmány szerinti· vegyüietek képviselői például a következők
3~(4~mettl~szulfonik 5~metíl-3-(4-metik 5-klór~3~(4~metí 5~klór~3~(4’metil-szu 5-kl6r-3~(4-:meíil~szu 5-klőr-3-(4-metil-sz
)-2-(3 -pirí dinil)~5 -(tr i J íen,iI)-2~(3-píridínil)-piridm; énlÍ)-2“(2-piridlnil)-piridin;
' ' ’n;
-2-Í3· •2~(2-metil-5-n:
2-(3-pl.ridÍnil)-piridinmetánszu5 /as sója; es
-klór-3 4-meti 1- szül
Előnyösek azok az (1) általános képiéin vegyüietek, ahol R: metíl csoportot vagy XH? csoportot, különösen metiksoportot jelent.
A találmány egy másik vonása szerint azokat a gyógyászati készítményeket is magában foglalja, amelyek egy nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyaggal kezelhető, gyulladásos megbetegedés kezelésére alkalmazhatók; ezek a készítmények egy (I) általános képletű vegyűlet nemtoxikus, terápiásán hatásos mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
Á találmány továbbá nlvan gyógyászati készítményekre is kiterjed, amelyek eiklooxígenáz által közvetített megbetegedések kezelésére alkalmazhatók, és amely megbetegedések előnyösen kezelhetők olyan hatóanyaggal, amely a COX-2 enzimet szelektíven gátolja a COX-Í enzimmel szemben. Ezek a készítmények egy (I) általános képletű vegyűlet nemtoxikus terápiásán hatásos mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható vivő-anyagot tartalmaznak,
A találmány kiterjed továbbá olyan kezelési módszerre is, amelynek útján egy nemszteroid gyulladáscsökkentő hatóanyaggal végzett kezeléssel szemben érzékeny, gyulladásos megbetegedés kezelhető. Ez a kezelési eljárás abban .all, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy (I képletü vegyület nemtoxikus, terápiásán hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal együtt adagoljuk:.
Egy további szempontja szerint a találmány olyan, ciklooxigenázzal közvetített megbetegedések kezelési módszerére is vonatkozik, amely megbetegedések elönvösen kezelhetők olvan hatóanyaggal, amely a COX-2 enzímet szelektíven gátolja a COX-l enzimmel szemben. Ez a kezelési módszer abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy (I) általános képletü vegyület terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány kiteljed továbbá az (I) általános képletü vegyületek vagy gvógvászati készítmények alkalmazására ís nemszteroid gyulladáscsökkentő szerrel végzett kezeléssel szemben érzékeny gyulladásos megbetegedés kezelésére alkalmas gyógyszer gyártásában.
A találmányt az alábbiakban az lp5ó« példákban részletesen szemléltetjük; ezek a példák azonban a találmány oltalmi körét semmiképpen sem korlátozzák. Az alkalmazott rövidítések jelentése az alábbi:
AA arachidonsav
Ae acetil
AIBN 2,2’-azo~bi:Sz(izobutironitrii)
BHT butilezetf h ídroxil-toluol na kámíorszulfonsav (rác dibenzibdén-aceton 4~(dimetil-aniino N,N~dÍmetil~:formamí dimetíi-szuiíbxid
eíilén-diamín-íetraecetsav etánszulfonsav tríetil-aniín
Hanks~féle egyensúlyozott sóoldat N~( d-hidroxi-etilj-piperszm-N5 -(2-etánszulfonsav) hnrnán teljesvér kálinm-hexametií-diszilazán lítium-diízopropihamid lipopoliszacharíd m-klór-perbenzoesav mag.néziu.m-monoperox.i-.&lát meíánszulfonil “ mezil
MsOmetánszul fonat = mezilát NBS N-bróm-sznkcinímid
NCS N-klőr-szukeinimid.
MIS N-jód-szukcinimid
NM€> N-rnetíl-morfblin-N-oxid
NMP N-metíl-pirrolidon
NSAID nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerhatóanyag oxoneK 2KHSO5 · KHSO4 * K2SO.4 PCC pirídmluín~(klór-kromáf)
Pb fend pyr pirídinil rá, szobahőmérséklet rác. racém
Tf trifiuoF-metánsxulfonil ~ tri
J
TíO trifluor-meíánszulfonat trif
THF teírahidroforán
TLC vékonyrétegkromatográEa (\
Ts p-tolnolszulfonil - tozd
TsO p-toluolszulfonát ~ tozilát
Tz LH (vagy 2Il)-fetrazol~5-il
SO^Me meti!-szül fon
SOTTFE szulfonamid
Az alkilcsoportok rövidítései:
Me metil
Et etil
n-Pr normál prop
i-Pr izopropí!
n-Bu normál butil
i-Bu izobutil
s-Bu szekunder A
t~Bu tercier buti l
c-Pr cildopropíl
e~Bu cikiobuíil
c~Pen ciklopentil
c-Hex cikíohexil
Az adagok rövidítése:
letszer (öis m me) naponta négyszer (quater in tid naponta háromszor (tér in die).
E leírásunkban az alkilcsoportok lineárisak, elágazók, és ciklusosak (gyűrűs szerkezetűek) lehetnek, melyek a szénatomokat a feltüntetett számban tartalmazzák. Az aikücsoportokra példa a metil-, etil-, propil-, s- és terc-bulil-, butil-, pentil-, hexíl-, 1,1 -dimetíl-etil-, cü cikíohexil-metil-csoport. Ugyanígy az alkoxi- és alkil-fio-csoporl egyenes, elágazó vagy gyűrűs szerkezetű lehet, mely a feltüntetett számú szénatomot tartalmazza.
B leírásunkban a fluor-alkll-csoport olyan, szénatomokat a feltüntetett számmal tartalmazó csoportot jelent, amelyben egy vagy több hidrogénatomot fluoratom helyettesít Erre példaként a -Cbk, -ClUCFEF, -CEECFa, c-Pr-Fs, o-Hex-Fn és ezekhez hasonló csoportok. Ugyanígy a fluor-alkoxi-csoport egyenes vagy elágazó szénláncú, vagy gyűrűs szerkezetű lehet és a számú szénatomot tartalmazza.
E leírásunkban olyan esetekben, amidőn egy megjelölés kétszer vagy szőr fordul elő, akkor a megjelölés jelentése minden előfordulásában ellen bármilyen más előfordulásában való jelentésétől.
E leírásunkban a halogénatoni fluor-, klór-, króm- vagy jódatomot jelent.
Egy másik kiviteli alakjában a találmány COX-2 gátlására, valamint COX-2 enzimmel közvetített megbetegedések kezelésére (a lenti leírás szerint) alkalmazható gyógyászati készítményekre is kiterjed; ezek a készítmények egy gyógyászati szempontból elfogadható vívőanyagot és egy lentebb leírt (Í) általános képletű vegyület nemtoxikus, terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák,
Egy még további kiviteli tormája szerint a találmány ciklooxígenáz gátlásának és eiklooxigenáz enzim útján közvetített megbetegedések kezelési módszerére is kiterjed, amely betegségek előnyösen kezelhetők olyan hatóanyaggal amely COX-2 enzimet a COX-1 enzimmel szemben szelektíven gátolja - amint ezt fentebb leírtuk és ez a módszer abban áll, hogy egy betegnek ilyen kezelés szükségessége esetén egy fentebb leírt (I) általános képletű vegyidet nemtoxikus, terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk.
X * φ
- I.
es geometmj
A leírásunkban ismertetett egyes vegyületek egy vagy több aszimmetria centrumot tartalmaznak, így diasztereomerek és optikai izomerek létezését teszik lehetővé. A találmányt ügy értjük, hogy a lehetséges diasztereomerekre, valamint ezek racemátjaíra és rezol vált alakjaira, az enantiomer szempontjából tiszta formákra és mindezek gyógyászati szempontból elfogadható sóira is vonatkozik.
Á leírásunkban ismertetett egyes vegyületek olefínes kettős kötéseket (kötést) tartalmaznak; ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk, akkor megnevezésük mind az E, mind a Z geometriai izomerekre vonatkoA találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák: továbbá gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot és adott esetben más terápiás komponenseket is tartalmazhatnak. A „gyógyászati szempontból elfogadható sóid' kifejezés olyan sókra vonatkozik, amelyeket gyógyászati szempontból elfogadható, nemtoxikus bázisokból - Így szerveden és szerves bázisokból egyaránt - állítunk elő. Szervetlen bázisokból származó sók például az alumínium, ammónium, kalcium, réz, vas(IH), vas(II), lítium, magnézium, mangán(lV), mangán(IIÍ), kálium, nátrium és cink sói. Különösen előnyösek az ammóníum-, kalcium-, magnézium-, kálium- és nátriumsók. Gyógyászati szempontból elfogadható szerves, nemtoxikus bázisokból származó sók például a primer, szekunder és tercier aminok sói; szubsztituált aminok, például a természetes előfordulású, szubsztituált aminok, gyűrűs aminok sói, valamint a bázisos ioncserélő gyanták, sói, így például az argirdn, bétáin, koffein, kaolin, Ν,Ν-díhenzil-etüén-diamm, díetil-annn, 2~dieíil-amino-etanol, 2-dimetíl-amino-eta etanol-amín, etílén-díamin, N-eíil-morfolín, N-etd-piperidin~ N-metiíglükamin, glükamín, glükózamin, hisztidin, hidrabamin, N-(2~ltidrGx.i~etil)~ piperidin, morfóim,, piperazin, piperidin, poliamingyanták, prokain, punnok, teofcromb, tríetil-amin, trimetíl-amin, tripropii-amín és a tromeíamin.
Ha a. találmány szerinti vegyölet bázisos, akkor gyógyászati szempontból elfogadható nemtoxikus savakkal a sói előállíthatók, ehhez mind szervetlen, mind szerves savak alkalmazhatók. E savak közé tartozik például az ecetsav, adipinsav, aszparaginsav, 1,5~naftalindiszulfonsav, benzolszulfonsav, benzoesav, kámforszulfonsav, citromsav, 1,2~etándiszu.lfonsav, etánszutfonsav, etilén-diamin-tetraecetsav, tumársav, glükol sav, glutaminsav, jódhidrogénsav, brónihídrogénsav, sósav, ízetíonsav, tejsav, maleinsav, almasav, mandufosav, metánszulfonsav, nyálkasav, 2-natiahnszulfonsav, salétromsav, oxálsav, pamoesav, patoténsav, foszforsav, pivalinsav, propíonsav, szahcilsav, sztearinsav, borostyánkősav, kénsav, borkősav, p-toiuolszulfonsav, undekánsav, 1 Ő-undecénsav, és hasonló savak. Különösen előnyös a citromsav, brómhídrogénsav, sósav, maleinsav, metánszulfonsav, foszforsav, kénsav és borkősav alkalmazása.
Nyilvánvaló, hogy az alábbiakban kifejtett kezelési módszerek leírása során az (I) általános képletekre vonatkozó hivatkozások a gyógyászati szempontból elfogadható sókra is vonatkoznak, alkalmazási
Az (I) általános képletü vegyületek fájdalom enyhítésére, .lázcaőkkentésre és gynlladásesökkentésre alkalmazhatók különböző körülmények között, így beleértve reumás lázat, influenzával vagy más vírusfertőzéssel kapcsolatos tünetek megszüntetésére, közönséges megfázás, alsó hát és nyak fájás, menstruációs zavarok, fejfájás, fogfájás, rándulások, és görcsök, izomgyulladások, ideggyulladások, sxinoviíisz, ízületi gyulladás - beleértve a reumás artritíszt is -, degeneratív csontbetegségek (csontízületi gyulladás),
« ♦ köszvény és szpondilitisz, bursxitisz, égési sebek, sérülések enyhítésére alkalmazhatók, amelyek sebészi vagy fogorvosi műveletek után lépnek tél. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek gátolhatják a sejtek neopláziás átalakulásaik és az áttételes daganat növekedését, tehát rák kezelésében alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyületek felhasználhatok továbbá ciklooxigenázzal közvetített, burjánzásos megbetegedések kezelésében és/vagy megelőzésében, amelyek a cukorbetegek retinopátiás megbete?n és a daganat ereződésében fordulhatnak elő, (I) általános képletű vegyületek továbbá a prosztanoíddal kiváltott s gátolják az összehúzódásban részt vevő prosztanoidok szintézisének gátlásával és ennek alapján menstruációs zavarok, koraszülés, asztma és eozmoídekkel kapcsolatos megbetegedések kezelésében használhatók. Alkalmazhatók továbbá Álzhelmer-betegsóg kezelésében, valamint csontvesztés csökkentésére (azaz csontritkulás kezelésére), különösen menopauzán átesett nők számára, valamint glaukőma kezelésére.
alapján a COX-2 enzimmel szemben és/vagy gátló i, mely specifikusán a COX-2 enzimre irányul a COX-1 enzimmel szemben, az (1) általános képletü vegyületek a. szokásos HSAID gyógyszerhatóanyagok, alternatívájaként alkalmazhatók, különösen olyan esetekben, ahol a nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerhatóanyagok, alkalmazása ehenjaval.lt, például olyan betegeken, akik gyomorfekélyben, gyomornyálkahártyagyulladásban, regionális bélgyulladásban, fekélyes vastagbélgyulladásban, divertikuhíiszben szenvednek, vagy gyomor-bélrendszeri zavaraik ismétlődnek; továbbá gyomor-béicsatornában fellépő vérzés, véralvadási rendellenességek, például vérszegénység, úgy mint hipoprotrombinémiás, hemofiÜa és egyéb vérzés! zavarok, vesebetegségek, vagy sebészt beavatkozás előtt bekövetkező zavarok vagy antikoagulánsok { véralvadásgátlók) szedése következtében beálló zavarok eseteiben.
-} &
**·ϊ »»* , , ί ** * ♦ .» ϊ ί * »« »» ». * 3$,
A fentebb említett, ctklooxígenázzal közvetített betegségek kezelése cet az (I) általános képletű vegyületek orálisan, topíkusan, parenterálísan, ínhaiálható permet alakjában vagy rektálisan (végbélen át) adagolhatok az adagolási egység különböző formáiban, amelyek a szokásos, nemtoxikus, gyógyászati szempontból elfogadható vívoanyagokaí, segédanyagokat és vehlkulumokat tartalmazzák, A parenterálls adagolás fogalmán leírásunkban szubkután befecskendezést, intravénás, íntramuszkuláris, szegycsontba adott injekciót vagy infúziót értünk. A melegvérű állatok például egerek:, patkányok, lovak, szarvasmarha, birka, kutyák és macskák kezelésén kívül a találmány szerinti vegyületek emberek kezelése szempontjából is hatékonyak, A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak lovak kezelésére,
Amint fentebb kifejtettük, a COX-2 enzim útján közvetített megbetegedések kezelésére - amelyeket, fentebb definiáltunk - alkalmazott gyógyászati készítmények egv vagy több, fentebb felsorolt komponenst tartalmazA hatásos komponenst, tartalmazó gyógyászati készítmények orális alkalmazásra megfelelő alakban, így tabletták, pirulák, gyógyenkorkák, vizes vagy olajos szuszpenziők, diszpergálbató porok vagy szemcsék, emulziók, kemény vagy lágy kapszulák, szi vagy eux ataK. aoan te:
orális adagolásra szánt készítmények a gyógyászati készítmények gyártásának a szakterületen ismert bármely módszerével előállíthatok; és az ilyen készítmények egy vagy több, további anyagot (szert) tartalmazhatnak, így édesítőszereket, ízesítőszereket, színezőanyagokat és tartósítószereket a készítménynek. gyógyszerészeti szempontból kellemes küllemének és ízletességének a biztosítására, A tabletták a hatásos komponens nemtoxikus, gyógyászati (gyógyszerészeti) szempontból elfogadható seg ««
φ· összekeverve tartalmazzák, amelyek tabletták gyártásának a céljára megfelelők. Ezek a segédanyagok, lehetnek például: Inért, .hígítószerek, így a kaiéium-karbonát, nátrium-karbonát, laktóz, kalcium-foszfát vagy nátrium-íoszfát; szenieséző-, valamint a készítmény szétesését elősegítő szerek, például gabonakeményítő, alginsav; kötőanyagok, például, keményítő, zselatin vagy akácmézga; síkosítőszerek (esűsztaiőszerek), például magnézium-sztearát, sztearinsav és a talkum. A tabletták lehetnek bevonatlanok, vagy ismert eljárásokkal bevonhatok a tabletták szétesésének és a gyomor-béícsatomáhan végbemenő abszorpciójának, a késleltetésére, aminek útján hosszabb időn át késleltetett (tartós) hatást érhetünk el Késleltető anyagként például ghcerií-monoszteartát vagy gliceril-disztearát használható, A tabletták továbbá bevonhatók a 4 25ő 1ÖS, 4 1.66 452 vagy 4 2Ó5 S74 számú rikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban közölt eljárással ozgyógvszertahl urasara a íása
Orális alkalmazásra célszerű gyógyszerforma továbbá a keményzselatinkapszula, ahol a hatásos komponens inért szilárd higitószerrel van Összekeverve, ilyen higítószer például a kalcium-karbonát, kalcium-foszfát és a kaolin; e célra alkalmasak, továbbá a lágyzselatinkapszulák, ahol a hatásos komponens vízzel, vagy vízzel elegyedő oldószerrel alkotott elegyben van jelen. B célra alkalmazható, vízzel elegyedő oldószerek például a propilénghkok políetilénghkolok, valamint az etanol; vagy olajos közegek, például mogyoróolaj, folyékony paraffin vagy az olívaolaj.
A vizes szuszpenziők a hatásos komponenst a vizes szuszpenzíó gyártása szempontjából célszerű segédanyagokkal Összekeverve tartalmazzák. Ilyen segédanyagok: a szuszpendálószerek, például a (karboxi-metilj-cellulőz-nátriumsö, metil-cellulóz, (hidroxi-propíí)-metíl-ceííulóz, nátrium-aíginái., polí(vinií-piiToíidon), tragakanlamézga és akácmézga; díszpergáló16 ,'<· «««V és nedvesítőszerek, melyek természetben előforduló foszfatidok lehetnek, amilyen például a lecitín; vagy egy' alkilén-oxidnak zsírsavval alkotott koncentrációk termékei, amilyen például a poH(oxi~etdé:n)~sztearát, vagy az etilén-oxid hosszú láncú alifás alkoholokkal képezett kondenzációs termékei, például a heptadekaetiíén-oxí-eetanol; továbbá etilén-oxid kondenzációs termékeinek zsírsavakból és hexitoíból származó parciális észterekkel alkotott kondenzációs termékei, így a polí(oxi-etílén)-szorbit~monooledt; továbbá etilén-oxidnak zsírsavakból és hexil-anhidridekből származó parciális mzációs termékei, amilyen például a noli-etílén-szorbitán-monooleát, A vizes szuszpenziók továbbá egy vagy több tartósítószert, például p-hidroxi-benzoesav-etil- vagy n-propil-észtert, benzil-alkoholt, valamint egy vagy több színezéket, egy vagy több ízesítőszert és
egy vagy több édesítőszert - például szacharózt, szacharint vagy aszpartámot - tartalmazhatnak.
Az olajos szuszpenziökat úgy alakíthatjuk ki, hogy a hatóanyagot (hatásos komponenst) növényi olajban, pemai .szezámolajban, kőkuszdióelajhan vagy ásványolajban, peioa sznszpendáljuk. Az olajos szuszpenziók sűrítőszert, például vagy cetil-alkoholt tartalmazhatnak. Ezekhez a szuszpenziőkhoz édesítőszerek - például a fentebb említett édesítőszerek és ízesítőszerek adhatók az ízletes orális készítmény kialakítására. Az ilyen készítmények antíoxidánssab például aszkorbinsawa! tartósíthatok,
Diszpergáiható porok vagy szemcsék, amelyek víz hozzáadásával vizes szuszpenzió előállítására alkalmasak, a hatásos, komponenst diszpergálóvagy nedvesítőszerrel, szuszpendál ószerrel és egy vagy több tartósítószerrel alkotott keverékben tartalmazzák, E célra alkalmas díszpergáló- vagy nedvesífőszerek és szuszpendálószerek például a fentiekben már említet, anyagok. Ezenkívül az ilyen készítményekben további segédanyagok, például edesüó-, ízesítő- es szmezoszerek is
A találmány szerinti gyógyászati készítmények olaj/viz emulziók, formájában is kialakíthatók. Az olajos fázis lehet növényi olaj,, például olívavagy aric.hiszo.laj, vagy ásványolaj, például folyékony paraffin, vagy ezek keverékei. Célszerűen alkalmazható emulgeálószerek lehetnek például a természetben előforduló foszfatidok, például a szójababból származó lecitin, valamint a zsírsavakból és hexít-anhidridekből származó észterek vagy parciális észterek, így a szorbitán-monooleát; valamint a parciális észtereknek etilén-oxiddal alkotott kondenzációs termékei, igy a pölifori-etilén}-szorbí~ tán-monooleát. Ezek. az. emulziók továbbá édesítő- és ízesítőszereket is tartalmazhatnak.
í?
A szirupok és elixírek édesítőszerekkel al, szorbittal vagy szacharózzal fonná továbbá puhítószert, tartósító-, ízesítő- és glicerinnel, . Az ilyen győgvs színezőszereket is tartaknazÁ gyógyászati készítmények lehetnek továbbá steril, befecskendezhető, vizes vagy olajos szuszpenziók is. Ezt a szuszpenziót ismert módon alakíthatjuk ki a fentebb már említett, megfelelő diszpergáló- vagy nedvesitőszerek és szuszpendálószerek felhasználásával. A steril injekciós készítmény továbbá steril Injekciós oldat vagy szuszpenzió lehet, amely nemtoxikus, parenteráiís célra alkalmas hígítószert vagy oldószert, például oldószerként
1,3-butándiolt tartalmaz. Elfogadható vivőanyagok és oldószerekként víz, Rmger-oldat vagy izotóniás nátrium-klorid-oldat alkalmazhatő. Felhasználhatunk továbbá társoldószereket, például etanoit, propiléngíikolt vagy etilénglikotokat is. Ezenfelül steril, fixált olajos általánosan alk; oldószerként vagy szuszpendátó közeg céljára. Erre a célra bármilyen édeskés ízű, fixált olaj, például szintetikus mono- vagy díghcerid alkalmazható. Injekciós készítmények előállítása során továbbá zsírsavak, például olaj sav ís szerepet
Az (I) általános képletű vegyületek. végbélkúpok alakjában is adagolhatók, amelyek lehetővé teszik a gyógyszerhatóanyag végbélen át végzett felhasználását. Ezeket a készítményeket úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot megfelelő, nem ingerlő segédanyaggal keverjük, amely közönséges hőmérsékleten szilárd, a végbél hőmérsékletén azonban cseppfolyós, és így a végbélben megolvadva a gyógyszerhatóanyagot szabaddá teszi. E célra alkalmas anyag például a kakaó vaj és a pohetilénglikoiok.
Helyi alkalmazás céljára az (I} általános képletü vegyűleteket tartalmazó krémek, kenőcsök, gélek, oldatok vagy szuszpenziök használhatók.
lyen célokra a helyi alkalmazás száíöblítő és gargarizáló of κ as is történhet,) A helyileg alkalmazott készítmények általában gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagbői, íársc a behatolást fokozó szerből, tartósító anyagokból és íagyííőszerből (j szerből) tevődnek össze.
A fenti kóros állapotok kezelésére a testtömeg 1 kg~jára számítva kő3,01. mg-tól körülbelül .140 mg/kg-ig tegedő napi adagok,, vagy alternatív kifejezéssel - naponta betegenként körülbelül 0,5 mg-től körülbelül 7 g-ig terjedő adagok alkalmazhatók. így például egy gyulladás hatásosan kezelhető a testtömeg I kg-jára vonatkoztatva naponta 0,01-50 mg mennyiségű vegyület, vagy alternatív módon kifejezve betegenként, naponta körülbelül (3,5 mg-tóí körülbelül 3,5 g-ig terjedő dózis adagolásával.
A vivőanyagokkal kombinálható hatóanyag mennyisége - amellyel az adagolási egységfonna kialakítható - a kezelt gazdaáilattól és az adagolás z
alkalmazott módjától függően változik. így például embereken, orális alkalmazásra szánt készítmény 0,5 mg-től 5 g-ig terjedő mennyiségben tartalmazhatja; a hatóanyagot megfelelő mennyiségű vivőanyaggal keverve, amely a összes tömegére vonatkoztatva körülbelül 5-95 % között változhat. Az adagolási egységforma a hatóanyagot általában körülbelül I mg-tól körülbelül 500 mg-ig jexjedő tartományban, általában 25, 50, 100, 200, 300,400, 500,600, SÖÖ vagy 1000 mg mennyiségben tartaknazhatja. Érthető azonba, hogy egy adott beteg számára a specifikus adagolási mennyiség (dózisszint) különböző tényezőktől függ, ilyenek például: a beteg életkora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, étrendje; továbbá az adagolás ideje, az adagolás ujta, a kiválasztás sebessége, hatóanyagkombináeiő, valamint a terápiás kezdésre szoruló, adott betegség súlyossága, 'anyagaid λζ (I) al a szokásos veg^
vegy
részben vagy zagoKat orván ben, ahol azokat jelenleg további szerekkel vagy hatóanyagokkal' együtt adagolják. A találmánynak egy további szempontja kiterjed olyan gyógyászati készítményekre, amelyek a COX-2 által közvetített, fentiekben definiált betegségek: kezelésére alkalmazhatók, és amelyek egy fentebb definiált mennyiségét, továbbá egy vagy több, hatásos komponenst tartalmaznak, amilyenek például a fájdalomcsökkentők, így az aeeíaminofen vagy fenaceün; potenciáló anyag, például a koffein; ^-antagonísták, alumínium- vagy magnézium-hidroxid, szimefikon, pangáscsökkentő, így a feníiefrln, fenil-propanol-amin, pszeudoefedrln, oximetazolin, epinetfln, nafazolin, xilometazolin, propílhexedrin és levo-dezoxietedrín; köhögésgátló, példáid kodein, hidrokodon, karamifen, karbetapentán és dextrametorfán· valamilyen prosztaglandin, például mizoprosztol, enprosztil, rioprosztíi, ornoprosztol vagy rozaprosztol; bűgyhajtő; szedatív vagy nem-szedatív anfihisztamin.
Mindezeken kívül a találmány arra az eljárásra is kiterjed, amellyel cíklooxigenázzal közvetített betegségek kezelhetők, és ami abban áll, hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy (I) általános képletű vegyület nemtoxikus, terápiásán hatásos mennyiségét adott esetben egy vagy több, a lentiekben felsorolt komponenssel együtt adagoljuk.
Szintetikus módszerek
Az (la) és (Ib) általános képietü píridinszármazékok több lépéses mákciósorraí a megfelelő (II) általános képietü 2-amíno-piridIn-származékből állíthatók elő. Amint az 1, reakciővázlat szemlélteti, egy (II) általános képietü vegyületet ecetsavban brómmal kezelve (III) általános képletű brómszármazékot kapunk, A (III) általános képiéin származékot palládiummal katalizálva megfelelő bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében 4-(metll-tio)-feníl-boronsawal kapcsoljuk, és igy egy (IV) általános képietü szulfídhoz jutunk, amely többféle oxidálőszerrel például MMPP-vel, Oxone^ vagy OsO^/NMO alkalmazásával a megfelelő (V) általános képletű vegyületté oxidálható. Az (V) általános képietü amirm-piridm-származék többféle módszerrel alakítható (VI) általános képietü halogéneddé. így például az (V) általános képietü vegyületet nátrium-mtriüsl sósav és brőm jelenlétében kezelve a (VI) általános képietü brómvegyűlethez jutunk, ahol X jelentése brómatom. Eljárhatunk úgy is, hogy egy (V) általános képletű vegyületet nátrium-nitrittel és sósavval kezelünk, majd a kapott terméket POCl^-dai reagáltatjuk, így (VI) általános képletű vegyölethez jutunk, ahol X klóratomot jelent. A (VI) általános képietü vegyületnek egy második, palládiummal katalizált kapcsolása megfelelően szubsztituált, fémezett aromás borcmsavval, például aril-boronsawal vagy valamely aríí-sxíannánnal az (la) képietü píridinszármazékot szolgáltatja. Ha az Ró szubsztituenst az (la) általános képletű vegyületben megfelelően módosítjuk, akkor az (la) általános képletű vegyületek további példáit nyerjük. így például, ha R metílosoportot jelent, akkor oxidálószerrel, például káhum-pennanganáttal * ♦ végzett oxidáció útján a megfelelő (la) képletü savhoz jutunk (ahol R jelentése karboxilcsoport), amely azután a metii-észterévé alakítható [ahol az •y (la) általános képletben R~ jelentése CCXMe csoport] reagensként például díazo-metán hasznáiafávah Eljárhatunk azonban, úgy is, hogy a savat klór-szulfoníi-izoclanáttal és DMF-dal kezeljük, így nitrilí kapunk [ahol az (la) általános képletben R2 jelentése cianocsoport], Az (la) általános képletü
-szulfenok a megfelelő (lb) általános képletü szulfenamidokáthatok irodalomban közölt eljárások útján [Huang és munkatársai;
Tetrahedron Lett, 39, 7201 (1994)].
A 2. reakciővázlat mutatja, hogy a (VI) általános képletü 2~halogén~
-piridin-származékok többlépéses eljárással a megfelelő (Vlí) általános képúü 2-h.Ídroxí-pí is előállíthatok. Egy ( VII) általános képletü vegyülelet ecetsavban krómmal kezelve (Vili) általános képletü brómvegyületet kapunk. Ezt követően a kapott (VIII) általános képletü terméket valamilyen bázis, például ezüst-karbonát jelenlétében benzíl-bronuddal reagáltatva (IX) általános képletü benzll-éter-származékhoz. jutunk, amely (X) általános képletü szulíonoá alakítható hasonló reakciósor útján, mint amelyet az 1. reakciövázlatban (III.) általános képletü bromidoknak (V) általános képletü termékekké alakítására feltüntettünk. A benzil-védöcsoport eltávolítható úgy, hogy egy (IX) általános képletü vegyületet valamilyen savval, például trifluor-eeetsavval kezelve (X) általános képletü .bidroxí-plridin-származékhoz jutunk A (X) általános képletü szánnazékot FÖBrrdal vagy POCI-rdai hevítve az 1. reakciövázlatban bemutatott, megfelelő (Vi) általános képletü 2~haiogén-pindín-származékokat kapjuk [ahol a (X) általános képletben X bróm- vagy kloratomot jelent].
Az 1. és 2. táblázatokban szemléltetjük a találmány (la) és (lb) általános képiéin reprezentatív vegyúleteít.
lázat
*** **«♦. «»
vegy
A példa száma R2 Ar
7. CFj 3-pyr
8. cf3 5-<2~Me)pyr
9.. cf3 5~(3~Br)pyr
10. cil 5-{3-CÍ)pyr
IL CF3 5~{2~OMe)pyr
12. cf3 2~(5~Br)pyr
15. Me 3-pvr
20, Cl 2-pvr
21. Cl 3-pyr
23, Cl 5~(2~Me)pyr |
i 24. Cl 5~(3~Br)pyr
25. Cl 5-(3-CI)pyr
26. C1 5-(2-OMé)pyr
27. ! Cl 2-(5-Br)pyr
29. | F 3-pvr
30. F 5-(2-Me)pvr
7^ üí» •7
rsF j-pyr
33. Br 5-(2-Me)pyr
46. Cl 3-pyr · MeSO3H
47. Cl 3-pvr ♦ HCI
2, táblázat (Ib) általános képletű vegyületek
A példa száma R2 Ar
51. cf3 3-pyr
54. Cl 3-pyr
55. Cl 5-(2-Me)pyr
gátló hatásuk meghatározása c ) altalános kepíetu vegy az alábbi mérőmódszerek alkalmazásával tesztelhetek.
A vegyületek ciklooxigenáz-gátlö hatását jeljessejt-ciklooxigenáz mérésével vizsgáltuk. Mindkét mérómódszerrel az AA-ból induló proszíaglandinEs szintézist mérjük radiormmun-meghatározással. Ezen mérések céljára emberi esontszarkóma (osteosarcoma 143) sejtjeit alkalmazzuk (amely specifikusan COX-2 enzimet fejeznek ki); valamint emberi U-937 alkalmazunk (amelyek specifikusan €OX~1. enzimet fejeznek ki). Ezen mérések során a Iöö %-os aktivitást úgy definiáljuk mint az araehidonát nélkül, illetve araehidonát.jelenlétében végbemenő prosztaglandin E2 szintézisben megfigyelt aktivitás különbségét.
Teliessejttei végzett vizsgálatok
A ciklooxigenáz mérése céljából a csontszarkómasejteket 1 ml közegben 24-üreges lemezeken (Nunclon) a tenyészet eliblyosodásáig tenyésztettük (üregenként 1-2 - lö* sejt). Az U-937 sejteket forgótányéros edényekben tenyésztettük, majd 24-üreges lemezeken (Nunclon) 1,5 10δ sejí/mi végső sűrűségre reszuszpendáltuk. A esontszarkóma és U-937 sejteket mostuk, és 1 ml HBSS-ban reszuszpendáltuk, a vizsgálandó vegyület 1 μ1 DMSO oldatát vagy DMSO vehikulumot adtunk, hozzá, és a mintákat envbén összekevertük. Valamennyi mérésünket három ismétlésben végeztük, A mintákat ezt követően 5 vagy 15 percig 37 °C hőmérsékleten inkuháltuk, majd AA-t adtunk hozzá. Az AA-t (peroxidmenfes, a Cayman Chemical cég terméke) lö mM koncentrációjú etanolos törzsoldat alakjában állítottuk elő, tízszeresére híg
dói 10 pi alikvoíoí adtunk a sejtekhez, így 1Ö pM végső AA koncentrációt értünk el.
* 0
A koiroH mintákat AÁ helyett etanollal, mint vlvöanyaggai inkubáituk. A mintákat ismét enyhén kevertük, és további lö percig 37 °C hőmérsékleten inkubáituk. A esontszarkómasejtek. esetében a reakciót löt) μί 1 N sósavoldat hozzáadásával, keveréssel leállítottuk, majd a sejt-monorétegekről az oldatot gyorsan eitávolitottuk. U-937 sejtek esetében a reakciót 100 gl 1 N sósavoldat hozzáadásával és keveréssel állítottuk le. Ezt követően a mintákat 1ÖÖ gl 1 N náirium-hldroxid-oldat hozzáadásával közömbösítettük, és a PGE? koncentrációját radioimmun-meghatározással mértük.
zsek alkalmazásával
Méréseink sorá n kínai hörcsögpetefészek ho l származó (CHO) olyan sejttörzseket alkalmaztunk, amelyeket vagy a humán COX-1, vagy a humán COX-2 cDNS-akat tartalmazó, eukarióta pCDNAJií expresszíós vektorral stabilisán transzfektáltunk. Az alábbiakban ezeket a sejttörzseket CHO [hCOX-lj, illetve CHO [hCOX-2j-nek jelöljük. A ciklooxigenáz méréséhez szuszpenziős tenyészetekből származó CHOfhCOX-1) sejteket, illetve a tapadó tenyészetek, tripszínizálásával előállított €HO[hC0X~2] sejteket centrifogálással összegyűjtöttük (3 x g, 10 percig), és egyszer mostuk 15 mM HEPES-t tartalmazó HBSS-ban (pH. ~ 7,4), majd HBSS-ban reszuszpendáltűk 15 mM HEPES jelenlétében, pH 7,4-en, 1,5 - 106 sejt/ml sejtkoncenírációban. A vizsgálandó gyógyszerhatóanyagokat a vizsgálandó hatóanyag legmagasabb koncentrációjának 66,7-szereséhen vett DMSO-ban oldottuk. A vegyületeket általában nyolcféle koncentrációban teszteltük, két ismétlésben, DMSO-ban 3-szoros sorozathígításban a legmagasabb hatóanyagkoncentráeióra vonatkoztatva. A sejteket (0,3 10* sejt 200 μΐ-ban) 3 μί vizsgálandó .haíóanyagoidatía.1 vagy DMSO vehíiculummal 15 percig 37 °C hőmérsékleten előinkubáltuk. A peroxídmentes A A munkaoldatokat (5,5 μ.Μ, Πze 110 uM AA a. CHO (hCOX-lj, illetve CHO [COX-2] mérések céllá** vasnak vetettük aia úgy, hogy a centrácíó 0,5 μΜ AA, a CHO [h 10 uM ÁÁ volt. A reá raj úgy készítettük, hogy tömény etanolos ÁA oldatot 15 mM HEFES-t tartalmazó HBSS-ban .1 Ö-szeresére hígítottunk (pH ~ 7,4). Ezután a sejteket .gyógyszerhatóanyag jelenlétében vagy hiányában AA/HÖSS oldattal kiliiCHO [hCOX-1 ] mérés során a végső konCOX-2] mérése során a végső koncentráció 1 1 N sösavoldat hozzáadásával leállítottuk, és az elegyset 20 μΙ 0,5 N nátrium-hídroxid-oldaítal közömbösítettük. A mintákat 4 °C hőmérsékleten 10 percig 300 x g gyorsulással centrifugáltuk, majd egy allkvotot a derített felüiúszoből megfelelően hígítottunk a PGE2 koncentráció meghatározására enzím-kapcsolatu immunmeghatározás alkalmazásával a PGE2 esetére (korrelációs PGE? enzim-immnnmeghatározó készlet, beszerzési helye: Ássay Designs, Inc,). A vizsgálandó vegyületek nélkül jelenlévő ciklooxigenáz aktivitását úgy határoztuk meg, mint az AA-val kihívott sejtek PGE? koncentrációjának és az etanol os vlvőany aggal üresen kihívtot sejtek PGE2 koncentrációjának a különbségét. A PGE2 szintézis viszgálati vegyületek által okozott gátlását úgy számítottuk, mint a gyógyszerhatóanyag jelenlétében mért aktivitás százalékos értékét a pozitív kontrollminták aktivitására vonatkoztatva.
U-937 sejtmíkroszómákhól származó COX-1 aktivitásának a mérése
Az U-937 sejteket 5 percig 500 x g sebességgel centrifugálva peíleteket képeztünk, majd egyszer mostuk foszfáttal pufícrolt konyhasóöl·· dattaí, és ismét pelleteztük. A sejteket homogenizáló pufferoldatban reszuszpendákuk (a pufferoldat összetétele: 0,1 moláris Trís-HCl, pH ™ 7,4;
Emi leupepfin: 2 pg/ml szőjabab-tripszin-gátlő; 2 ug/fnl aprotinin és 1 mM fenil-metí
lórid), A sej negvszer lö másodpercig hanggal kezeltük, majd 10 percig 4 °C hőmérsékleten
1ÖÖ 000 x g sebességgel centrifugáltuk. A felülúszót 1 órán át 4 °C hőmérsékleten löö ÖOÖ x » gyorsulással centrifugáltuk. A 100 ÖÖO x g sebességű
V»· A»·*·*» 4U· centri&gálással kapott, míkroszoma-pelletet 0,1 M Trís-HCI-t (pH - 7,4), lö mM EDTA-t és körülbelül 7 mg protein/ml összetételű elegyben reszuszpendáltuk és ~80 °C hőmérsékleten tároltuk.
A mikroszóma-készítményeket közvetlenül felhasználás előtt felolvasztottuk, rövid hangkezelésnek vetettük alá, majd 125 pg/mí protein koncentrációra hígítottuk 0,1 moláris Tris-HCl pufferoldatban (pH ~ 7,4), amely lö m'M EDTA-t, 0,5 mM fenolt. I mM redukált glutationt és 1 uM hematínt tartalmazott. A méréseket két ismétlésben végeztük 250 pl végső térfogatban, induláskor 5 pl DMSO vivőanyagot vagy DXíSO-ban oldott gyógyszerhatóanyagot adtunk 20 pl 0,1 moláris Tris-HCl pufferhez (pH ~ 7,4), amely 96 mély üreget tartalmazó polipropilén himlő lemez minden egyes üregében lö mM EDTA-t tartalmazott. Ezt követően 200 pl mikroszómakészítményt adtunk hozzá, és szobahőmérsékleten 15 percig előinkuháltuk, majd 25 pl .1 moláris aracbidonsavoldatot adtunk hozzá 0,1 moláris Tris-HCl-ban és lö mM EDTA-ban (pH ~ 7,4). A mintákat 40 percig szobahőmérsékleten inkubáituk, majd a reakciót 25 pl 1 N sősavoldattal leállítottuk. A mintákat 25 pl 1. N nátronlúgoldaüal közömbösítettük, majd a FOE? tartalmat radioimmun-meghatározással mértük (Duponí-NEN vagy Amersham mérokészlettel). A cikiooxígenáz-akfivitást úgy definiáltuk, mint az arachidonsav jelenlétében ínknháit minták PGE? koncentrációja és az eianoíos vehikulum .PGE? koncentrációja közötti különbség, humán COX-2 aktivitásának a mérése
Az enzimakti v itást kromogén mérőmódszer alkalmazásával mértük, amely azon alapul, hogy a PGGj-nek a COX-2 hatására PGHj-vé történő redukciója során az N,N,N’,NAetrametii-p~feníÍén-díamín (TMPD) oxidálódik [Copeíand és munkatársai: Proc, Natl. Acad. Sci., 91, 11202-1
Oí áns humán COX-2 enzimet az SS sejtektől előző közlemény * W φ v * «4 «£ szerint megtisztított (Pereival és munkatársai: ÁrcL Bíoehem, Biophys., 1.5, 111-118 (1994)]. A méröelegy (melynek térfogata ISO μΐ) tartalma: 100 mM nátrium-foszfát pH 6,5, 2 genapol X-IÖÖ, 1 μΜ hematín, 1 mg/ml zselatin, 80-100 egység tisztított enzim és 4 μΐ DMSO-ban oldott vizsgálandó vegyület. (Áz enzim egységnyi mennyiségének definiáljuk, az enzimnek azt a mennyiségét, amely az optikai sűrűség 0,001/perc változásának előidézéséhez szükséges 610 nm hullámhosszon.) Áz elegyet 22 eC szobahőmérsékleten 15 percig előinku bábuk, majd megindítottuk az enzimreakciót úgy, hogy 20 μΐ hangkezelt oldatot adtunk hozzá, amely a mérőpufferban 1 mM AA-t és 1 mM TMPD-t tartalmazott (enzim és hematín nélkül), Az enzimaktivitást úgy mértük, hogy becsültük a TMPD oxidációjának kezdősebességét a reakció első 36 másodpercéhen. Enzim hiányában nemspecifikns oxidációs sebességet figyeltünk meg (0,007-0,010 O.C./perc) (az Q.D. az „optikai sűrűség” rövidítése); a gátlás százalékos értékének kiszámítása előtt ezt levontuk. Az ICso értékeket a gátlás! százalék log-dózistól való függését ábrázoló görbe 4-paraméteres, legkisebb négyzetek nemlíeáris regressziós zisével számítottuk ki.
íesverrel v«
Áz emberi teljesvér proteinben és sejtekben gazdag környezetet nyújt, mely megfelelő gyulladáscsökkentő vegyületek, mint szelektív COX-2 gát»nvságának a vizsgálatához, A vizsgál gy a normális emberi vér CO.X-2 enzimet nem tartalmaz. Ez összhangban van azzal a megfigyeléssel, hogy COX-2 gátlók normális vérben nem fejtenek ki hatást a PGE2 termelődésére. Ezek a gátló anyagok csak az emberi teljesvérnek LPS-dal végzett, inkubálása után aktiválódnak, ami a COX-2 enzimet indukálja. Ez a mérőmódszer felhasználható a PGE? termelés szelektív COX-2 gátlói gátló hatásának a kiértékelésére. Ehhez járul, hogy a «η ·»*
teljesvérben, lévő trombociták .nagy mennyiségű COX-1 enzimet tartalmaznak. Közvetlenül a vér megakadása után a trombociták egy trombinnal közvetített mechanizmus útján aktiválódnak.. Ez a reakció tromboxán B? (TxB?) keletkezését eredményezi a COX-1 aktiválása útján.. Ennek alapján a vizsgálati vegyületek TxB> koncentrációikra a véralvadás után kifejtett hatása a COX-l aktivitás jelzőjeként vizsgálható és alkalmazható. Ennek alapján a vizsgálati vegyület szelektivitásának a mértéke meghatározható olyan módon, hogy ugyanazon mérés során megmérjük a PGE> koncentrációkat az LPS-dal végbemenő indukció után (COX-2), valamint a TxBa koncentrációját a véralvadás után (COX-1).
A friss vért véna szúrásával vettük mind férfi, mind női önkéntesei és heparinozott kémcsövekben gyűjtöttük. A kísérleti egyének nem szenvedtek gyulladásban és nem szedtek NSAID gyógyszerhatóanyagokat a vérvétel előtti, legalább 7 napon át. A plazmát közvetlenül 2 ml térfogatú vér-alikvotböl nyertük vakpróba (a PGE^ alapszintjei) céljára. A maradék vért LPS-dal inkubáituk (1 ÖÖ pg/ml végső koncentráció, beszerzési helye: Sigma Chem.) L-2630 E. coli-ból; hígítva 0,1 % BSA-ban (foszfáttal pufféról! konyhasóoldatban) szobahőmérsékleten 5 percig. 500 μΐ térfogató vér-alikvotot inkubáitunk 2 pl vivőanyaggal (DMSO), vagy 2 μ.Ι vizsgálati anyagoldattal, melyek végső koncentrációja. 10 nM-től 30 μΜ-ig változott; az inkohálást 37 °C hőmérsékleten 24 órán át végeztük. Az inkuhálás befejezése után a vért 5 percig 12 ŐÖÖ x g sebességgel centrifugálva plazmát kaptunk. A plazma 100 μΐ térfogatú alíkvotját -400 μΐ metanollal elegyítve kicsaptuk a proteint. A felnlúszot kinyertük, és PGE2 tartalmát radioimmun-meghatározó készlettel mértük (Amersham RPA 5 30), miután a PGE2~t a gyártó cég eljárásának megfelelően meth-oxímát-származékává alakítottuk.
* ·>
B. lépés: COX-1. (az ai vadassal kiváltott Tx.B? termelés)
A friss vért vákuumedényekbe gyűjtöttük antíkoagulánsok nélkül
SGÖ μΐ alikvotot közvetlenül vittünk át sziííkonozott mikroeeníriíűgaesövekbe, amelyekbe előre 2 μί DMS0~t vagy a vizsgálandó vegyűlet DMSO oldatát helyeztük 10 nM-tóí 30 μΜ-íg terjedő, változó végső koncentrációkban. A csöveket örvénylő mozgatással kevertük, és 37 °C hőmérsékleten 1 órán át ínkubáltuk, hogy a véralvadás végbemenjen. Az inkuhálás befejezése után 5 percig 12 000 x g sebességgel centrifugálva kaptuk a szérumot. A szénán 100 μ! térfogatú atíkvotját 400 pl metanollal keverve kicsaptuk a proteint. Kinyertük a íelülüszót, és annak. TxB?. tartalmát enzim-immunmeghatározó készlettel mértük (gyártó cég Caym.au; # 519031) a gyártó cég szerint.
150-200 g testtömegü kim Sprague-Dawley patkányokat éjszakán áf éheztettünk, majd az állatoknak orálisan vivőanyagot (1 % metocel vagy 5 % Tween S0) vagy a vizsgálati vegyületet adagoltuk. Egy óra elmúltával egy permanens jelzőeszközzel vonalat húzunk a hátsó mancsok egyikén a boka fölötti szinten, a megfigyelésre kiszemelt mancs területének meghatározása céljából· A mancs térfogatát (Vo) pletízmométer (Ugo-Basile, Olaszország) alkalmazásával a vízkiszorítás elve alapján mértük. Ezt követően az állatoknak alsó talprészéhe .50 μί 1 % karragenánt tartalmazó konyhasóoldatot adagoltunk ínznlinfecskendő alkalmazásával 25-szörös méretű tűvel (tehát összesen 500 gg karragenánt adagoltunk mancsonként). Három óra múlva mértük a talp térfogatát (Vj), és a talptérfogat növekedését (V3-V0) kiszámítottuk. Az állatokat szén~dio;xíddai megöltük, és gyomor sérüléseinek hiányát vagy jelenlétének mértékét pontoztuk. Az adatokat a vivoanyag-kontroll értékeivel összehasonlítva kiszámítottuk a gátlás százalékos érté♦ * 9 láttuk el a megfigyelő előítéleté3· Ο két. Valamennyi kezelt csoportot, kódh nek kiküszöbölése célíából.
gyógyszerhatóanyagok legfőbb mellékhatása abban áll. hogy az emberben gyomorsérüléseket váltanak ki, A fennálló vélemények szerint ezt a hatást a COX-1-nek gyomor-bélcsatornában fellépő gátlása okozza. Patkányok az NSAID gyógyszerhatóanyagok hatásaival szemben különösen érzékenyek. Valójában a patkánymodeileket általánosan használták a múltban a forgalomban lévő, szokásos NSAID hatóanyagok gyomor-bélrendszeri: mellékhatásainak a. kiértékelésére, jelenlegi kísérletünkben az NSAID-okozta gyomor-bélrendszeri károsodást ögy figyeltük meg» hogy mértük a széklet (ürülék) 5*Cr kiválasztását 5iCr-val jelzett vö~ rösvérsejtek szisztémás befecskendezése után. A széklet 51Cr kiválasztása jól megalapozott, érzékeny eljárás a gyomor-bélrendszer épségének vizsgálatára állatokban és <?
15Ö-2OÖ g testtömegé hím Spragne-Dawley patkányoknak orálisan oltok a vizsgálati vegyületet egy alkalommal (akut adagolás), vagy 5 napon át naponta kétszer (krónikus adagolás). Közvetlenül az utolsó dózis adagolása után a patkányokba a farokvénán át 0,5 ml 5iCr-vaI jelzett vörösvértestet fecskendeztünk, amelyet egy donor patkányból vettünk. Az állatokat egyenként metabolizmus-ketrecekbe helyeztük, táplálékot és vizet tetszés szerint fogyaszthattak. A székletet 48 órán át gyűjtöttük, és az 5‘Cr kiválasztását a székletben az összes befecskendezett dózis százalékában számítottuk. Áz 5íCr-val jelzett verösvérsej leket az alábbi műveletekkel állítottuk elő. Tíz ml vért vettünk egv donor patkányból a véna cava útján, és a vért heparinizált kémcsövekben gyűjtöttük. A plazmát centrifugálással eltá,: .* : ι ί <* «ί, vohtottuk, és helyette HBSS azonos térfogatával újra kiegészítettük. A vörös vérsejíeket 400 uCi nátrium-5 kroroáttal 37 °C hőmérsékleten 30 percig inkubáltuk. Az inkubálás befejezése után a vörösvérsejteket kétszer 20 ml BBSS-vel mosva a szabad nátrium-''íkromátoí eltávolítottuk. A vörösvértesieket végül 10 ml HBSS-val rekonstituáltufc (oldatba vittük), és patkányonként 0,5 ml oldatot (ami körülbelül 20 μ Ci-nek felel be,
A proteinvesztéssel járó gyomorbántalom (amely keringő sejtet és píazmaproteinek megjelenését jelenti a gyomor-béícsatomában) jelentős és a dózist korlátozó, káros válasz a standard HSAID gyógyszerhatóanyagokkal kapcsolatban. Ez a jelenség 5iCrCl·, oldat intravénás adagolása útján yiségileg kiértékelhető. Az izotóp ion sebesen kötődik a sejt és a szérum glöbiníaíhoz, valamint a sejt endeplazmás retikulnmához, Az izotóp adagolása után 24 óra alatt avültött székletben meeíelenő radioaktivitás mérése tehát a proteinvesztéssel járó gyomorbántalom érzékeny kvantitatív je zője.
oaszer mókusmajmok (testtömegük 0,8-1,4 kg) csoportjait szondán át 1 %-os metoceiiel vagy 5 %-os vizes Tween 80 eleggyel, mint vivőanyagokkal (naponta kétszer 3 ml/kg mennyiségben) vagy vizsgálati vegyűíettel kezeltünk 1-100 mg/kg adaggal 5 napon át naponta két alkalommal. Az utolsó hatóanyagdózis vagy vívöanyagdózis után 1. órával intravénás úton 3iCr-t [5 nCI/kg 1 ml/kg foszfáttal pufféról! konyhasóoldatban (PBS)] adagoltunk, a székletet 24 órán át metabolizmusketrecben gyűjtöttük, és a kiválasztott MCr mennyiségét gamma-számlálással állapítottuk meg. A ves * « nás vért az utolsó hatőanyagdőzis után 1 órával és 8 órával vettük ki, és a gyógyszerhatóanyag plazmakoncentrációját RP-IIPLC módszerrel mértük. LPS-dal kiváltott lázas állapot éber patkányokon
150-200 mg tesltömegü Sprague-Dawley patkányokat félhasználásuk előtt éheztettünk 1 ó-18 órán át. Körülbelül 9 óra 30 perckor az állatokat átmenetileg plexiüveg ketrecekbe helyeztük, és alapszintű végbélhőmérsékletüket rugalmas hőmérsékleti szonda alkalmazásával (YSÍ series 400) összekötöttük egy digitális hőmérővel (MOdel Ö85Ö2, gyártója a Colé Ugyanezt a szondát és hőmérőt alkalmaztuk minden állaton a ?a csökkentése végett. A hőmérséklet mérése után az állatokat vissza. A zérus időpontban a na^^ intraperitoneálisan konybasóoldatot vagy LPS-t (2 mg/kg mennyiségben.
a a wnta Chem. cég az L befecskendezését követően 5, 6, illetve 7 órával ismét megmértük.. Az 5 óránál végzett mérés után - amikor a hőmérsékletnövekedés, a platótartományt elérte - az LPS-dal kezelt patkányoknak vivőanyagot (I %-os mctocelt) vagy vizsgálati vegyületet adagoltunk orálisan annak megállapításara.
>' a vegy
-e a tptrexia) pírexla megfordításának százalékos értékét a kontroliban (vívőanyaggal kezelt csoportban) 7 óránál kapott végbélhőmérséklet, mint összehasonlító (zérus-megfordító) pont felhasználásával kaptuk. Száz százaléknak vettük a pirexia teljes megfordítását az· L.BS előtti alapértékre.
LPS-dal kiváltott pirexia éber mókusmai mokban
1,0-1,7 kg testtömegű mökusmajmok csoportjában a hasi bőr alá sebészi utón .bőmérsékleti szondákat ültettünk be. Ez lehetővé tette éber, nem korlátozott majmok testhőmérsékletének a megfigyelését telemetrikus érzékelő rendszerrel (beszerzési helye: Data Sciences International, Minnesota).
?, állatokat éheztettük, maid alkalmazásuk előtt 13-14 órán át külőn-külön *** * » { ί * * χ. «ο * * · »» »> «£ ketrecekben akklimatizáltuk. A ketrecek oldalára elektronikus elhelyeztünk, amelyek felfogták a beültetett hőmérsékleti szondák szignáljait A kísérlet napján körülbelül délelőtt 9 óra ö perckor a majmokat átmenetile, trenírozó székekben rögzítettük, és az állatoknak LPS~t. adagoltunk (steril konyhasóoldathan oldott 6 mg/kg adaggal LPS-t fecskendeztünk be intravénás hőiusz injekcióval). Az állatokat ketreceikbe helyeztük vissza, és testhőmérsékletüket folyamatosan, 5 percenként felvettük. Az EPS befecskendezése után 2 órával - amidőn a testhőmérséklet már 1,5-2 oC-kal megnövea majmoknak orálisan vivŐanyagot (1 %-os metoeelt) vagy vizsgávegyületet (3 mg/kg mennyiségben) adagoltunk. Száz perccel később megállapítottuk a testhőmérséklet és az alapérték közötti különbséget. A gátlás százalékos értékét úgy számítottuk, ki, hogy a kontrollcsoport értékét 0 %-os gátlásnak vettük.
KaiTagenánnal patkányokban, előidézett akut, gyulladásos, erős fájdalom (hlperalgézia)
E kísérleteinket 90-110 g testtömegü Spragne-Dawley hím patkányok alkalmazásával hajtottuk, végre, A hátsó mancs mechanikus összenyomására jelentkező hiperalgéziát 3 órával előbb intraperitoneálisan adott karragenán injekcióval (4,5 mg az egyik hátsó mancsba) váltottuk ki. A kontrolláltatok azonos térfogatú konyhasóoldatot kaptak (0,15 ml~t intraplantárisan), A karragenán után 2 órával vizsgálati vegyüietet (0,3-30 mg/kg mennyiségben .szuszpendálva 0,5 %-os vizes metoeel oldatban) vagy vivőanyagot (0,5 %~ -os metoeelt) kaptak orálisan (2 ml/kg mennyiségben). A hátsó mancs összenyomásával kiváltott hangválaszt 1 óra múlva Ugo Basile algesiométer (fajdalommérö eszköz) alkalmazásával mértük.
A karragenán-okozta hiperalgéziát statisztikai analízisnek vetettük alá az egyutas ÁNOVA alkalmazásával (BMDP Statístieal Software Inc, cég),
A hiperalgéziát úgy határoztuk, meg, hogy a konyhasóöt
5?
*'· $·«<* ν * \· <k **» « Κ ** β sével kezelt patkányokban megfigyelt hangválasz küszöbértékét a karragenán befecskendezésével kezelt állatok hangválasz-küszöbértékéből levontuk, A híperalgézíát a gyógyszerhatóanyaggal kezelt patkányokon pontoztuk, és ezt a pontszámot a gyógyszerhatóanyaggal kezelt patkányok esetére ennek a válasznak százalékos értékeként fejeztük ki. Ezt követően az ID5Ö értékeket (azt a dózist, amely a megfigyelt, legerősebb hangválasz 50 %-át váltja ki) az adatok átlagának nemlineáris legkisebb négyzetek regressziós analízisével számítottuk ki GraFii alkalmazásával (Erithaeus Software),
Az adjovánssaí előidézett izületi gyulladás patkányokban
Hetven 6,5-7,5 hetes, 146-17(3 g testtörnegű, nőstény Lewis patkányt megmértünk, fölükön jeleztük és csoportokba osztottuk (negatív kontrolicsoport, ahol aríritiszí nem váltottunk ki; vivőanyagos kontrollcsoport; pozitív kontrollcsoport.
»fs tacinnal napi 1 mg/kg összes dózissal vezettünk; es négy csoport, a vizsgáié /együletet adagoltuk.
0,10-3,0 mg/kg napi összes dózisban) úgy, hogy a. testtömegek minden egyes csoporton belül ekvivalensek voltak., Hat, egyenként 1(3 patkányból álló csoportnak a hátsó mancsába (3,5 mg Mycobacterium butyricum-ot fecskendeztünk 0,1 ml könnyű .ásványolajban, (adjuváns), míg 10 patkányból álló negatív kontrollcsoportba adjuvánst nem adagoltunk. A testtömegeket, az elíenoldali (kontralaterális) mancstérfogatokat (amelyeket higanykiszorításos pletizmográfiával határoztunk: meg) és a laterális radlogrammokat (amelyeket ketaminos vagy xilazínos altatásban kaptunk) meghatároztuk az adjuváns befecskendezése előtt egy nappal (-1. nap), majd az adjuváns befecskendezése után 21 nappal; a kiindulási talptérfogatot meghatároztuk a ~l, napon, majd az adjuváns befecskendezését kővető 4, és <3,1 ml térfogatban vett kombinációjának intramuszkuláris hefecskendezésével el a radiogramniok felvételénél és az adjuváns befecskendező
1... napon. A patkányokat keiamín (87 mg/kg) és xilazin (13 mg/kg) 0,03százalékos gátlásának a dőzis-válasz-görbéit - a. 4., 14. és «kor. A radiogrammokat a lágy és kemény szövetek változásainak a szempontjából értékeltük ki olyan kutatók bevonásával, akiket a kísérleti kezelés vonatkozásában Hvak”-nak tekintettünk:. A következő radiográfiás változásokat súlyosságuk szerint numerikusán értékeltük: a lágyszövet térfogatának növekedése (0-4 ; az izületi üregek szűkülése vagy tágulása (0-5); a porc melletti kopás (0-3); a csonthártya reakciója (0-4); a csontszövet oldódása (0-4); részleges ficam (0-3); valamint degeneratív ízületi változások (0-3). Specifikus kritériumokat alkalmaztunk a súlyosság számszerű mértékének megállapítására minden egyes radiográfiás változás esetében. A maximális lehetséges pontszám lábanként 26 volt. Vizsgálati vegyűletet 0,1, 0,3, 1 és 3 mg/kg/nap összes napi dózisban, índometaclnt 1 mg/kg/nap összes napi dózisban, vagy vivőanyagot (0,5 % metoeel steril vízben) orálisan naponta kétszer adagoltunk. Ezeket a kezeléseket az adjuváns befecskendezése után kezdtük és 21 napon át folytattuk. A vegyületeket hetenként készitettük elő, sötétben hűtöttük a felhasználás időpontjáig, és közvetlenül adagolásuk előtt örvénylő mozgással kevertük.
A testtömeg és a lábférfegatok százalékos változásaira, valamint a sorrend szerint transzformált radiográfiás összes pontszámokra kétfaktoros („kezelés” és „idő”) variancia-anallzist alkalmaztunk az „idő” ismételt mérésével. A kezeléseknek vivőanyag hatása szerinti összehasonlítása céljából végeztünk. A csecsemőmirigy és a lép tömegére varíancaianalízist alkalmaztunk, és ezt követte a Dunnett-próba a kezelések és a vivőanyag hatásának az összehasonlítására, A lábtérfo:
négyparaméteres logisztikai függvénnyel oldottuk meg, nemlineáris legkisebb négyzetek regressziójának az alkalmazásával. Áz ffK·;, értéket ágy definiáltuk, mint azt az adagot, amely megfelel a vivőanyagból származó érték 50 %-os csökkenésének; ezt az értéket a négyparaméteres egyenlet interpo-
* « «Λ »ί látásával származtattuk.
Farmakokinetika patkányokban orális adagolás után
Az állatokat elhelyeztük, táplálékkal láttuk el és gondoztuk a „Guideios of the Canadian Councll on Animál Care’' (»Λ Kanadai Ál latgondozási
Tanács VezéríonalaF) szerint.
Valamennyi vérkoneentrácíő orális adagolás utáni vizsgálatát megelőzően a hím Sprague-Dawley patkányokat (testtömegük 325-375 g) éjszakán át éheztettük,
A patkányokat egyenként ketrecbe helyeztük, és a hoxot erősen zártuk. A zéruspontnak megfelelő vérmintát úgy kaptuk, hogy egy kisméretű (1 mm vagy kisebb) darabot a farok végéről lemetszettünk. Ezután az állat farkát egy erélyes, azonban enyhe mozdulattal a ketrec tetejéről az aljára helyeztük
y... z at, es a vert epegtettuJn úgy inizált vákuumgyüjtőhen körülhelü ml vért gyűjtöttünk össze.
A vegyűleteket kívánalom szerint 10 mg/kg standard adagolási térfogatban készítettük elő, és orálisan adagoltuk, egy 16-os mérető, 3”' szélességű tőszondával a gyomorba.
A következő vérvételeket ugyanilyen módón végeztük, nnnt a zérusponti vérvételt, azzal a kivétellel, hogy a farok ismételt metszése nem volt szükséges. A farkat gézdarabbal letisztítottuk, majd a fentebb leírtak szerint a megfelelően jelölt kémcsövekbe csepegtettük a vért.
Közvetlenül mintavétel után a vért centrifugáltuk, elválasztottuk, világosan jelzett ampullákba helyeztük, és az elemzésig fagyasztással tároltuk.
Orális adagolás után a patkány vérkoncentráeiőit általában a következő ároziuk meg:
ö, 15, 30 perccel, továbbá .1,2,4, illetve 6 órával az orális adagolás után, κ
3?
A 4 órás vérvételi időpont után a patkányok táplálékot tetszés szerint fogyaszthattak. Az állatok a vizsgálat teljes időtartama alatt, kaptak vizet
V'lvöanyagok
Az orális adagolás utáni vérkoneentráeíőkat az vivöanyagok alkalmazásával valósítottuk meg:
FEG 200/300/400 2 mi/ku-ra korlátozva
0,5-1 ,Ö %-os metocel 10 ml/kg - Tween 80 l·
Az orális adagolás utáni vérkoncentráciők meghatározásával a vegyületek szuszpenzió formájában lehetnek. Jobb oldódás céljából a keveréket hangkezelő berendezésbe helyezhetjük 5 percig.
Elemzés céljára, az alikvotokat azonos térfogatú aeetomtrillel hígítottuk, és a fehérjecsapadék eltávolítása céljából centrifugáltuk. A fefölúszót közvetlenül befecskendeztük egy C~18 HFLC oszlopra, amely ÖV detektálással volt ellátva. A mennyiségi értékelést ismert mennyiségű gyógyszerhatóanyagot tartalmazó, tiszta vérmintával összehasonlítva adtuk meg. A biológiai értékesülést {bioavailahility)- (F) úgy értékeltük, hogy az intravénas igolassa t sörbe alatti területet (AUC) összehasonlítottuk az s adagolással kapott go értékével.
dózis i.v.
------x i oo dózis p.o.
A klrrensz s eget az; aiaom eg^?
ttel számítottuk;
CL lv.
A klireusz egysége mi/h.kg (milliliter per óra kilogramm).
X *
Az intravénás adagolás utáni fármakokinetika vizsgálata patkányokban
Az állatokat „A Kanadai AHatgondozási Tanács Vezérfonalai” eímő kézikönyv szerint elhelyeztük, táplálékkal láttuk el és gondoztuk.
325-375 g testtömegű hím Sprague-Dawley patkányokat műanyag-cipődobozszerű ketereekben helyeztünlt el felfüggesztett padlovak ketrectetovei, vizes edénnyel és étellel ellátva.
A vegyüieteket kívánalom szerint készítettük elő I ml/kg standard adagolási térfogatban,
A patkányokat a zéruspontí mintavétel céljából véreztettük, és szén-diox.id-csiliapítás hatása alatt végeztük az adagolást. A patkányokat egyenként feltöltött szén-dioxid-kamrába helyeztük, és mihelyt irányulás! reflexüket elvesztették, az állatokat kivettük.. Ezt követően a patkányt egy korlátozó lapra helyeztük, amely szén-dioxid számára szolgáló nyílással volt ellátva a nyílásánál, és a patkány mozgását rugalmas korlátozással a lapra korlátoztuk. A nyak! vénát csipesz és olló alkalmazásával szabaddá tettük (exponáltuk), és kivettük a zérus időpontnak megfelelő mintát, majd a vegyület mért adagját a jugulárís vénába fecskendeztük. Az injekció helyére enyhe nyomást alkalmaztunk, és az orrnyilast (kúpalakú nyílás) eltávolítottak, Az időpontot feljegyeztük: ez képviseli a zérus időpontot.
Az 5 perces vért úgy vettük le, hogy a farok végéről 1-2 mm mérető darabot lemetszettünk. Ezt követően a farkat egy erélyes, azonban enyhe mozdulattal a tetőrészéről a fenékrészre mozdítottuk, a vért a farokból kicsepegtettük, és heparinizáh hűtőampuOába körülbelül 1 ml vért gyűjtöttünk. Ugyanilyen módon vettük le a soron következő vérmintákat azzal az eltéréssel, hogy ennek során a farok ismételt metszésére nem volt szükség, A farkat egy darab gézzel megtisztítottuk, és vért csepegtettünk belőle a megfelelően jelölt kémcsövekbe.
<
intravénás adagolás után a patkány vérkoncentrációinak a meghatározására alkalmazott időpontok:
vagy a Ö. perc, 5. perc, 15. pere, 30, pere·, .1. óra, 2. óra, 6. óra;
vagy a 0. perc, 5. perc, 30. pere, L, 2., 4. és 6, óra,
Vivőanyagok
A patkány intravénás adagolás utáni vérkoncentrációinak meghatározására alkalmazható vivőanyagok a kővetkezők:
Dextrőz 1 mí/kg %-os Molecuiosol 1 ml/kg állatonként 0,1 ml adagolási térfogatra korlátozva.
200 nem töhh, mint 60 %, 40 % steril vízzel kévéivé - 1
Dextrőz esetében - ha az oldat homályos - nátríum-hidrogén-karbonát vagy nátrium-karbonát adható hozzá.
Elemzés céljára az allkvotokat azonos mennyiségű aeetonitrillel hígítottuk, és a proteincsapadék eltávolítása céljából centrifugáltuk. A felülűszót közvetlenül egy C~ 18 HPLC oszlopra fecskendeztük, amely UV detektálással volt ellátva. A mennyiségi értékelést ismert mennyiségű gyógyszerhatóanyaggal ellátott tiszta vérmintához viszonyítva végeztük. A biológiai éríékesülést (F) úgy értékeltük, hogy az intravénás adagolás után kapott görbe let (AUC) az orális adagolás után kapott görbe alatti területtel hasonlítottuk össze.
AUC p.o. dózis i.v.
i.v. dózis p.o.
A kikensz sebességét az alábbi egyenletből számítottuk:
CLlőzis i.v. (mg/kg)
l.v.
A kikensz egysége ml/h.kg (milliliter per óra kilogramm).
Reprezentatív biológiai adatok
A találmány szerinti vegyületek gátolják a COX-2 enzimet, és ennek alapján COX-2 enzimmel közvetített betegségek kezelésében alkalmazhatók (ezeket a betegségeket fentebb részletesen felsoroltuk). A vegyületeknek a eiklooxigenáz enzim ellen tanúsított aktivitása jól látható az alább bemutatott reprezentatív eredményekből. A. mérés során a gátlást úgy határoztuk meg, hogy mértük az AA,. COX-l vagy COX-2 és egy vélt gátló anyag jelenlétében szintetizált prosztagfendin Ej (PGE?) mennyiségét Az IC50 értéa vélt inhibitor azon koncentrációját jelentik, amely szükséges ahhoz, gy a PGBj szintézis a nem gátolt kontrolihoz viszonyítva 50 %-kal csökönjén.
Ezen biológiai mérések közül háromnak az adatait adjuk meg reprezentatív vegyületek esetében a 96/10012 számú PCT nemzetközi bejelentésben ismertetett két vegyület [(.Aa) képietü vegyület és (Ab) képletű vegyület, a bejelentés 410., illetve 411. példájából} összehasonlítható adataival együtt.
(Ab) képletű vegyületek. Továbbá ezekben a példábkan a pirídingyürö bázisos jellege lehetővé teszi savakkal alkotott sók képzését, amelyek vízben nagyobb oldhatóságot eredményeznek, és lehetőséget adnak parenterális adagolásra vizes YÍvőanyagökbam
A kővetkezőkben a találmányt nem korlátozó jellegű példákkal szemléltetjük, ahol (ha erre vonatkozó külön megjegyzést nem teszünk):
(1) valamennyi műveletet szobahőmérsékleten vagy környezet létén, azaz 18-25 °'C hőmérséklettartományban végzünk, és szerves vegyületek szárítását vízmentes magnézium-szulfáttal végezzük;
(h) az oldószer lepárlását forgóbepárló berendezés alkalmazásával kented nyomáson (600-4000 Pa nyomáson) 60 °C-ig terjedő mérsékleten végezzük;
(in) a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfíával (VRK (ük, ezért a reakcióidőket kizárólag szemléltetés céljára adjuk meg;
(ív) az olvadáspontok nem korrigáltak; „d^homlást jelent: az olvadáspontok et~ *
a leírás szerint előállított anyagokra vonatkoznak; polimorfia egyes készítmények esetében különböző olvadásponttal rendelkező anyagok elkülönítését eredményezheti;
v) valamennyi végtermék szerkezetét és tisztaságát az alábbi módszerek legalább egyikévei erősítettük meg: VRK, tömegspektrometria, magmágneses rezonancia (NMR), spektrometria és mikroelemzésből származó adatok;
(vi) a hozamokat csak szemléltetés céljára adjuk meg;
(víí) amennyiben megadjuk, az NMR adatok Ő értékek a diagnosztikus jellegű főbb protonokra, rész/millio rész (ppm) egységekben a tetrametil-szilánra (TMS), mint belső standardra vonatkoztatva, amelyeket 300 MHz vagy 4ÖÖ MHz alkalmazásával határoztunk meg a feltüntetett oldószerben; a szignál alakjának jelölésére alkalmazott, szokásos rövidítések: s = színgnlett; d ~ dublett; 1 - trlplett; m = multiplett; hr ” széles; „Ár” aromás szignált jelent;
la kémiai szimbólumok jelentése a szokásos; ezenkívül a következő rövidítéseket alkalmaztuk: v ~ térfogat; w ~ tömeg; mól — mólok.
ÍoniI-fenil)~2-fenil-S-fi
L lépés: 2~Ammo~ g 2-amíno-5-(trifinor-metn)-píridi:n és 75 ml eeetsav oldatához szobahőmérsékleten, lassú ütemben 5,8 ml brómot adagolunk. Egy óra múlva a savat 10 N nátríum-bldroxid-oídat óvatos hozzáadásával ö GC hőmérsékleten közömbösítjük. Az így kapott narancssárga csapadékot éterben oldjuk, és az éteres oldatot előbb telített kálium-karbonát-oldattal, utána telített nátrium- szulfit-oldattal, végül tömény konyhasőoldattal mossuk, szárítjuk, beároliuk, A szilárd maradékot hexánnal 1 órán át erélyesen keverjük, majd szögük, és így az 1. példa cím szerinti vegyületet fehér, szilárd
10.2 g hozammal kapjuk,
2. lépés: 2-Affiino-3-(4-inethtiOfenii)-5-(trifiuor-nietllhplrldÍn
Áz 1. lépésből származó- brőm vegyület, 8,5 g 4-(metil-tio)~benzolbo~ ronsav [lásd Li és munkatársai: J. Med. Chem., 38, 4570 (1995)], 60 ml vizes nátrium-karhonát-oldat, 490 mg paliádíum~tetraki,sz(trifenll-foszfin) és ml 1 : 1 arányú etanol-beuzol elegy keverékét 15 órán át visszafolyatő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hüljük, vízzel hígítjuk, éterrel extraháijuk. A szerves oldószereket lepároljuk, és a maradékot 1 órán át éter és hexán keverékével erélyesen keverjük, majd szűrjük. Így a 2. lépés cím szerinti termékét 11,2 g hozammal bézsszínű, szilárd anyag alakjában kap3. lépés: 2-Amlno-3-(4-metii-sznlfonÍl-fenil)-5(trifl 9,7 g 2-amino~3-(4-metil-tío-feniÍ)-5~(n'ifluor-meth)-píridin, 2 ml 4 %-os vizes OsO4 oldat, 13 g NMO, őö ml aceton és 5 ml víz elegyét szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Utána vizes nátrium-szuífit-oldatot adunk hozzá, és az így kapott elegyet. 30 percig keverjük, majd az acetont :> es az. így everékef éterrel és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves tazist natnum-s vízzel, tömény k.onyhasőol mossuk, bepároljuk, és a sziláid maradékot hexán és éter elegyével 1 órán át erélyesen keverjük, majd szűrjük. így a 3. lépés dm szerinti ványsárga, szilárd formában 9,9 g hozammal kapjuk.
4. lépés: 2-Klór“3~(4~metll~sxnlfonií-feniI)~5~(trifíuor~meüI)~plrű
1,2 g 2-amíno-3-(4-metil-sznlfonil~ienil)“5~(trhluor-metil)-piridin, 9,5 mi víz és 1 ml tömény sósav oldatához 0 °C hőmérsékleten 262 mg nátrium-nitrít és 5 ml viz oldatát adjuk, majd az elegyet szobahőmérsékletre hagyr felmelegedni, és éjszakán át keverjük. Ekkor még 30 mg nátrium-nitritet hozzá, és 3 óra múlva a heterogén keveréket szűrjük. A szilárd tér44 * * * Sí mék 250 mg mennyiségű részét 1ÖÖ μ! foszfor-oxí-kloriddal és 2 m -dal 70 °C hőmérsékleten tartjuk 60 órán át Lehűtés után a keveréket vízzel hígítjuk, etil-aeetáttal extraháijuk. Az: egyesített szerves kivonatot tömény konybasooídattai mossuk, szárítjuk, és bepároijuk. így a 4. lépés cím. szerinti vegyületet 270 mg hozammal, halványsárga szilárd termékként es
5. lépés: 3-(4-MetiÍ-szulfonll-feuii)-2:fenil-5(,trifluor-metlÍ)-plrldin
260 mg 2-klőr-.3“(4~metil-szul.fönil-fend)-5~(trlíluor-metíl)-piridm, 11.3 mg benzolboronsav, 2,1 ml 2 moláris vizes nátríum-karbonát-oldat, 30 ing paílá.dium~tetrakisz(trifeníl-foszfín) és 8 ml 1 : 1 arányú etanol-benzol elegy keverékét 24 órán át visszafolyatő hütő alatt forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűljük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldószereket lepároljuk, és a szilárd maradékot gyors („fiash”) kromatográfiávai tisztítjuk, Eluálószerként hexán és etil-acetát 4 : 1 térfogatarányú elegyét alkalmazva az 5, lépés, azaz az 1. példa cím szerinti vegyületet fehér, szilárd termékként nyerjük 215 mg hozammal, olvadói 191-192
2-(3-KIár-feniÍ)~3-(4-meriI1, lépés; 2-.Bróm-.3-(4-metll-szuifonii-tenil)-5-(trifluor-metli)-píridlu
Az 1. példa 3. lépéséből származó 2~amino-3-(4~metil-szulfoniÍ~fenll)~5-(tríiluor-metll)-piridÍn 2 g mennyisége és 25 ml 48 %-os brónihidrogénsav oldatához 0 °C hőmérsékleten előbb 3 mi brómot, majd utána 1,1 g nátrium-nitrítet óra múlva az ol
ION nát•ronlúgoldattal közömbösítjük, majd etii-acetátíal extraháljuk. A szerves fámossuk, szárítjuk, bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfiával tisztítzist telített nálrium-szi utána tömény konvhasőoldattal »4 * X 4 9 ♦ * * ♦ X «X
juk, Eíuálószerként hexán és etil-acetát elegyek alkalmazzuk, (7 ; 3) - (3 : 7) térfogatarányban. így az 1. lépés dm szerinti termékét 435 mg hozammal szilárd termékként kapjuk.
2. lépési 2-(3Rlór-feníI)-3-í4-metii-szulfonii-fenh)-5-(trifluor-metílj178 mg 2-bróm-3“(4-metíl-szuHdnil-fenií)-5-(triíluor-metií)-piridi.n5 11 ö mg 3-klór~feniihoronsav, 225 mg kálium-foszfát, 20 mg palládium-tetrakísz(trifenil-foszfí.n) és 10 ml dioxán keverékét visszafolyató hűtő alatt 24 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtés után a keveréket vízzel hígítjuk és éterrel, extraháljuk. Az egyesített szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot gyorskromatográfíával tisztítjuk. Az ei'uálást hexán és etil-acetát 7 : 3 térfogatarányű elegyével végezzük. Az így kapott szilárd terméket hexán és éter elegyével 1 órán át erélyesen keverjük. így a 2. lépés, azaz a 2. példa dm szerinti vegyületet halványsárga tennék alakjában, 115 mg hozammal nyerjük:, olvadáspont: 136-137 °C.
3. referencia példa
2~í4-Klőr~feniö-3-í4-m€til~szalfonil~fenll)“5~(trifluor~metil)~nirídin előÁz 1. példa 5. lépésében leírt eljárást követjük, azonban benzolboronsav helyett 4-klór-feml-boronsavat alkalmazunk, és így a dm szerinti vegyületet fehér, szilárd, termékként 155 mg hozammal kapjuk, olvadáspont: 192-193 °C.
a 2, n :óm-3-(4-metil~szulfonil~fenil)-5-(triflnor“metil)“ hét), 255 mg díetilA-piridimhhorán, 2,2 ml 2 moláris nátrium-karbonát-oldat, 25 mg bíszttrifenil-foszfinj-pailádium-dibromid és 32 ,* «ί ml 1 : 1 arányú henzol-eíanol elegy keverékét vísszafoiyatö hűtő alatt 24 órán át forraljuk, Szobahőmérsékletre hűtés után az elegyet bepárolj uk, vízzel hígítjuk, és etil-acetáttai extrabáljuk. Az egyesített szerves fázist bepároljuk, és a maradékot lö %-os sósav és éter keverékében oldjuk. A szerves fázist eltávolítjuk, és a vizes fázis pH-értékét telített nálrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával lö körüli értékre állítjuk be. Az elegyet etil-aeetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázist bepárolj nk, és a maradékot gyorskromatográíiával tisztítjuk, Az eluálást etil-acetáttai végezve a cím. szerinti vegyületet fehér, szilárd termék alakjában 180 mg hozammal kapjuk, olvadáspont: 171-172 °C.
előállítása
A 3. példában leírt műveleteket követjük, azonban 2-klőr-3-(4-metiI~ -szulfoníl-fenil)-5-(trí:0uor-metiÍ)-pirídin helyett a 13, példa 3. lépésben előállított 2-hrőm-5~metÍl-3“(4-metil~sztdfonII-fenil)-píridín 300 mg mennyiségét alkalmazzuk, így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd tennék aiakj'á125 mg hozammal nyerjük, olvadáspont: 155-156 °C, il“fen0)2-<'3-pirídinll
1, lépés: Tri-n-propoxi-3-pirídinil-boronsav-lítiumsó·
39,5 g 3-bróm-pírIdin és 8O0 ml éter oldatához -90 °C belső hőmérsékleten 100 ml 2,5 moláris n-butil-lífium-oldatot adagolunk olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet -78 °C fölé ne menjen. A.z így kapott elegyet 1 órán át -78 °C hőmérsékleten keverjük., majd triizopropoxi-borátot (59 ml~t) adunk hozzá, és az így kapott elegyet {) °C-ra hagyjuk felmelegedni Ekkor metanolt adunk hozzá, és az elegyet metanollal háromszor hepároljuk, majd még kétszer n-propanoílal bepároljuk. A maradékot szivattyüvákuummal 3 napon át szívatjuk, és az igy keletkezett, habszeru terméket ··* * Φ * * φ· ·*·« £ * ** (amelynek tömege 76 g; az 1. lépés cím szerinti termékének és n-propanolnak az 1 .: I arányú keveréke) ebben az állapotában használjuk fel a következő reakcióban.
5-MeúÍ-3-{4-raetil-szulfonil-fenil)-2-(3-píridÍml követjük, azonban 4~klör-fe:nil~boronsav helyett az 1. lépésben előállított tri-n-propoxí-Ü-piridiníl-boronsav-iítiumsőt alkalmazzuk. így a 2. lépés, azaz a 15. példa cím szerinti vegyületet fehér, szilárd termékként 2,1 g hozammal kapjuk, olvadáspont: 166-167 °'C.
5~Klór~3~( 4~ ra eíO-sznlfonOíinil)-piridin előállítá .LJépés:......3-Bróm-MJ6r-2-hldmxí-pirídin
100 g S-klór-L-hidroxí-pírídm- 400 ml ecetsav és 40,1 ml brórn szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd az elegyet 3 liter vízbe öntjük, és 30 percig tartó keverés után színjük. A szilárd csapadékot 2 liter jéghideg vízzel mossuk., levegőn szárítjuk, majd toíuollal együtt háromszor, utána
Lakai'
1. g teher, rotjUK. az sgy fce ben az állapotában használjuk fel a következő reakcióban
SÍ g 3~brőm~5-klór~2~hidíöxi~piridín, 52 ml henzií-hromid, 97 g ezüstkarbonát és 1 liter benzol keverékét 1 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd az elegyet szobahőmérsékletre hűljük, és eelilréíegen szűrjük. A szürleíeí hepároljuk és a szürkésfehér szilárd csapadékot hexánból átkrístályositjuk. így a 2. lépés cím szerinti vegyületet 102 g hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk.
Az 1. példa 2. és 3. lépésében leírt eljárást követjük, azonban 2-amino-3-brőm-5-(trifiuor-.mettl)-píridin helyett az előző 2. lépésben előállított 81.
g 2~fbenzil“0xí)“3hröm~5~klőr-píridint alkalmazunk, és így a 3. lépés cím »Χ« ΛΑ χ Φ ♦ * <· * « szerinti vegyül étét fehér, szilárd termékként 72 g hozammal kapjuk.
4. lépés: 5-Klór2-hldroxl-3-(4~metil-szuífonií~feml)-plridln g 2^(beo2ál-oxi)-5“klőr-3-(4-raeti.l-szulföníl-fenil)-píridin és 250 ml trlfíuor-eoetsav elegyét 15 percig 40 °'C hőmérsékleten keverjük, majd körülbelül 1 liter jég-víz keverékbe öntjük.. Tíz perces keverés után a fehér, szilárd csapadékot szűrjük, kétszer mossuk 1 liter vízzel, majd levegőn megszárítjuk, és igy a 4. lépés cím szerinti vegyületét
5. lénés: 2,5-Diklőr-3-(4~meti.l--szr
A 4. lépesben előállított, nyers 5~kIór~2~hidroxl-3-(4-metil-szulfonll-fenilj-piridint lezárva bombacsőben 400 ml foszfer-oxi~klorlddal 15 órán át 150 °C hőmérsékleten hevítjük. Szobahőmérsékletre hűtés után a foszfor-oxi-klorid feleslegét vákuumdesztilláeiőval eltávolítjuk, a maradékot etil-aeetáttal és vízzel hígítjuk, majd lö N nátronlúgoldaítal semlegesítjük pH 7-ig. A szerves termékeket elkülönítjük, tömény konyhasőoldattal mossuk, és bepároijuk. A szilárd maradékot éterből átkristályosítva 61 g hozammal fehér, szilárd termékként kapjuk az 5. lépés cím szerinti vegyületét.
6. lépés: Tri-n-propoxi-2-plrldiníl-boronsav-lítiumsó
A 15. példa 1. lépésében leírt eljárást követjük, azonban 3~hrom~ -piridín helyett 1,9 ml 2~bróm~piridÍnt alkalmazunk, és így a ő. lépés cím szerinti vegyületét szürkésfebér, szilárd termékként, 4,1 g hozammal kapau a-mem~szunonn-renn >ζ-< z-mnumu Hu g 2,5~diklór~3-(4-metíl“SZulfoníl-fenil)-pirid.ín, 1,22 g trí~n~propoxiLiml-boronsav-Iitíumsö, 5 ml 2 moláris nátrium-karbonát-oldat és
52Ö mg hisz(trifeml-fbszfm)~palládium~dihromid 1ÖÖ ml toluollal, 10 ml izopropanollal és 25 ml vízzel alkotott keverékét visszaíblyató hűtő alatt 7 órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtés után a keveréket etil-acetáttal hígítjuk és celitrétegen szüljük. A szürletet 6 N sósavoídatt&l extrahálj uk, és az így kapott vizes fázist etíl-acetáttal mossuk. A vizes fázist pH 1 ö-h íoN nátronlügoldattaí, majd etíl-acetáttal extrahácuk, Az egyesített szerves fázist tömény konybasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromafográfíával tisztítjuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 1 : 1 térfogatarányü elegyének az alkalmazásával a 7. lépés, azaz a 20. példa cím szerinti vegyuietéí fehér, szilárd termékként 350 mg hozammal nyerjük, olvadáspont: 134-135 °C.
•metil-szu] eloal
A 20. példa 7, lépésében leírt eljárást követjük, azonban tri-n-propoxi-2“ph'.idiníl~borönsav-lítiumsó helyett a 15. példa 1. lépésében előállított tri-n-propoxi~3-pírldínil-boronsav-lltlumsót alkalmazzuk, és így a cím szerinti vegyületet fehér, szilárd termékként kapjuk, olvadáspont: 168-169 °C.
5-KIór-3-í4~metíI“SzuÍfeníl-feníI)2(2-metii-5-pirídini1)nlrídi^ sa
1, lépés: Trífiuor~metáns?:uífonsav-{2-metli“nlrldm5-ll)-észter 2 g 5-hídroxi-2-metil-p?ridln, 1,9 ml piridin és löö ml dilkőr-metán elegyéhez 0 °C hőmérsékleten 3,4 ml trífluor-metánszuhonsavanhldridet adunk, az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig, majd szobahőmérsékleten 45 percig keverjük. Utána anuuóníum-acetátot (25 %) adunk hozzá, a szerves termékeket elkülönítjük, 1 N sósavoldattal mossuk, szárítjuk és hepároljuk. így az 1. lépés cím. szerinti vegyöletét 4 g hozammal bézsszínű
-adék alakjában kapjuk, és ebben az állapotában alkalmazzuk.
2,1 g trifi.uor-met:ánszulfonsav-(2-metíl-píridín-5-íl}-észter> 2,85 g hexametll-diőn, 1,1 g lítium-klorid és 190 mg paliádmm~tetrakísz(trifemh -foszfirí) keverékét 180 percig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szó♦ ·* χ <
* ♦ * # <
*«♦ ♦ « < • » < * i ** ♦» 440 bahőmérsékletre tótjuk. A keveréket celítrétegen szűrjük, melyet etil-acetáttal mosunk, A szőrletet kétszer mossuk 5 %-os kálium- fluorid oldattal, szárítjuk és bepároijük. A maradékot gyorskromaíngráfiával tisztítjuk, eluálószerként hexán és etil-acetát 6 : 1 térfogatarányű elegyét alkalmazzuk, és így a 2, lépés cím szerinti vegyületet 1,3 g hozammal halványsárga olaj uk:.
>es: o-Klór-3-(4-metil-szulíónH-femh-2-(2-metil.-5-piridiml)-pÍri750 rag 20. példa 5. lépésében előállított 2s;5-d0dÓr-3-(4-metil-szulfonihíenilj-píridin, 1,3 g 2-metil-5-(trimetii-szta.nnil)-piridin, 290 rag palládíum-tetrakísz(trrfenii~foszfín) és tö ml NMP keverékét 1ÖÖ °C hőmérsékleten 15 órán át melegítjük. Szobahőmérsékletre hűtés után a reakcióelegyet etii-acetáttal hígítjuk, és celítrétegen szikjük, A szűrletet vízzel, utána kétszer 5 %-os káliom-fínoríd-oldaüal mossuk, majd 1 N sósavoldattal extraháljuk. A vizes fázist lö N nátronlügoldattal közömbösítjük, majd etil-aeetáttal extraháíjuk. Áz egyesített, szerves kivonatot, hepároljuk, és a maradékot gyorskromaíográfiával tisztítjuk, Eluálószerként etil-acetát alkalmazásával a 3. lépés, azaz a 23, példa cím szerinti vegyületet fehér, szilárd termékként nyerjük, olvadáspont: 127-128 °C.
5-KIór~3-(4 vas sójának előállítása
5,31 g 21. példában előállított 5-kÍör~3-(4-raetíl-szulfbnil-feníl)-2-(3píridiníh-plridin és löt) ml etil-acetát oldatához 1 ml metánszuífonsav és 20 ml etü-aeetát oldatát csepegtetjük, az így képződött csapadékot szűrjük és vákuumban szárítjuk. így fehér, szilárd termékként: ő,4 g cím szerinti vegyü-
Q%OD, δ ppm): 2,68 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), * φ ♦ c?
•fc
Φ ♦ φ *
fc *♦
7,60 (d, 2H), IH), 8,86 (m.
7,96-8,00 (m.
8,
»
2,05 g 21. példában előállított 5-klór-3-(4-metil-szuífom1-fend)~2-(3~piridmil)-piridm és 75 ml etil-acetát forró oldatához 1,5 ml 4 moláris dioxános sósavoldatot csepegtetünk. Áz így keletkezett csapadékot szűrjük, és vakomban szárítják. így a cim szerinti sóterméket fehér, szilárd termékként 2,2 g. hozammal kapjuk.
foi-NMR spektrum (300 MHz, DMSO~d6, ó ppm): 3,24 (s, 3H), 7,59 (d,
2H), 7,80 (dd, IH), 7,91. (d, 2.H), 8,15 (d, IH), 8,22 (d, 1H), 8,69 (d,
IH), 8,77 (d, IH), 8,90 (d, 1H).

Claims (15)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és azok gyógyászati. szempontból elfogadható sói, ahol a képlethen
    Rl jelentése CFfivagyNlb;
    R~ jelentése halogénatom, CIL vagy CFg és
    Ar jelentése mono-, di- vagy triszuhsztimált 2-pÍridÍnil- vagy 3-piridmll
    -csoport, és a szubsztituensek a következők lehetnek:
    (a) hidrogénatom, (h) halogénatom, (c) 1-3 szénatomos alkoxicsoport, (d) 1-3 szénatomos alkii-tio-csoport, (e) 1-3 szénatomos aikiicsoport, (f) Cfh csoport, vagy (g) CN csoport,
  2. 2. Az 1, igénypont szerinti vegyületek, ahol Ar jelentése mono-, vagy disznhsztituált 3~piridinil~esoport
  3. 3. Az. 1, vagy 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol bármelyik 1-3 szénatomos aikiicsoport jelentése metiiesoport.
  4. 4. Az 1., 2, vagy 3. Igénypont szerinti vegyületek, a h ο I R2 jelentése klóratom.
  5. 5. Az L igénypont szerinti (la) általános képietö vegyületek, és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, ahol az (la) általános képletben R? és Ar együttesen szereplő jelentése a következő:
    ♦ ** ♦♦ « * « X » » * * * » » ft *♦· ·»
    R2 Ar (7) cf3 3-pyr <£> CF.; _________ _____A.............. 5~(2~Me)pyr (9) CF3 5~(3-Br)pyr (lő) cf3 5-{3~Cl)pyr (11) cf3 5~(2~OMe)pyr (12) cf3 2~(5~Br)pyr cm Me .......................híl................... (20) Cl 2~pyr (21) Cl 3-pyr 1 (23) Cl 5-(2~Me)pyr j (24) : Cl S~(3-R.r)pyr (25) (26) a 5~(3-Ci)pyr a 5-(2-OMe)pyr (27) Cl 2-(5~Br)pyr (29) F 3-pvr (30) F 5~(2~Me)pyr (32) Br 3-pyr (33) Br 5~(2~Me)pyr
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti (Ih) általános képletű vegyületek és azok •t gyógyászati szempontból elfogadható sói. a h ο I R2 és Ar együttesen szereplő jelentése a következő:
    R2 Ar (51) CF, 3-pyr (54) Cl 3-pyr (55) Cl 5-<2-Me)pyr
    V ν ~» ·«·♦
    V- * ’Φ ν *»'« < V «
    W.ML* * * ** «» ;>♦.·
  7. 7. Αζ 5. vagy 6. igénypont szerinti vegyületek, ahol a gyógyászati szempontból elfogadható só a citromsav-, hídrogén-brormd-·, hidrogén-klorid, maíeínsav-, metánszulfonsav-, foszforsav-, kénsav- vagy borkősav-só.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti vegyületek, a hol a gyógyászati szempontból elfogadható só a hídrogén-kloríd-só vagy metánszulíonsav-só.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, a ra e 1 y 5-klór-3-(4-metil-szui)~2-(2~metí.i-5~pirk vagy ak gyógyászán szem10. Az. I. igénypont szerinti vegyület, amely 5-klór-3-(4-mettl-szulfonil-feniÍ)-2-(2-nietil~5-píridln.íl)-pIrldin-hídroklorid.
    1L Gyógyászati készítmény, a meiy egy 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója nemtoxikus, terápiásán hatásos mennyiségét és gyógyászati szempontból elfogadható vívőanvagot tartalmaz.
  10. 12. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy·' gyógyászati szempontból elfogadható sója emberi vagy állati test kezelésére szolgáló eljárásban történd alkalmazásra.
  11. 13. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója alkalmazása fájdalom enyhítésére, lázcsökkentésre és gyulladáscsokkentésre különböző körülmények között, így beleértve reumás lázat, influenzával vagy más vírusfertőzéssel kapcsolatos tünetek megszüntetésére, közönséges megfázás, alsó hát és nyakfájás, menstruációs zavarok, fejfájás, fogfájás, rándulások és görcsök, izomgyulladások, ídeggyulladások, színovítisz, izületi gyulladás - beleértve a reumás artrítiszt is ~, degeneratív csontbetegségek (csontízületi gyulladás), köszvény és szpondditísz, burszhisz, égési sebek, sérülések, amelyek sebészi vagy fogorvosi műveletek után lépnek fel, cukorbetegek retínopátíás megbetegedéfcfc φ. $ * « » fc sének és daganatok ereződésének enyhítésére használható gyógyszerek előállítására.
  12. 14, A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer a reumás artritisz, csontízületi gyulladások vagy fogfájás kezelésére szolgál
  13. 15. Gyógyászati készítmény, amely egy 9. vagy lö. igénypontban definiált hatóanyagot és gyógyászati szempontból elfogadható vivő-anyagot tartalmaz.
    lő. A 9. vagy 10. igénypont szerinti vegyület emberi vagy állati test kezelésére szolgáló eljárásban történő alkalmazásra,
  14. 17. A 9. vagy 10. igénypont szerinti vegyület alkalmazása fajdalom enyhítésére, lázcsökkentésre és gyulladáscsökkentésre különböző körülmények között, így beleértve reumás lázat, influenzával vagy más vírusfertőzéssel kapcsolatos tünetek megszüntetésére, közönséges megfázás, alsó hát és nyakfájás, menstruációs zavarok, fejfájás, fogfájás, rándulások és görcsök, izomgyulladások, ideggyulladások, szinovítísz, izületi gyulladás - beleértve a reumás artrltiszt is -, degeneraiív csontbetegségek (csontízületi gyulladás), kőszvény és szpondilitisz, burszítísz, égési sebek, sérülések, amelyek sebészi vagy fogorvosi műveletek után lépnek fel, cukorbetegek retmopátiás megbetegedésének és daganatok ereződésének enyhítésére használható gyógyszerek: előállítására,
  15. 18. A 13. Igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer a reumás artritisz, esontízületí gyulladások vagy fogfájás kezelésére szolgál.
HU9903974A 1996-07-18 1997-07-08 Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof HU227732B1 (en)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2212896P 1996-07-18 1996-07-18
GBGB9616126.0A GB9616126D0 (en) 1996-08-01 1996-08-01 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US2713996P 1996-10-01 1996-10-01
GBGB9621420.0A GB9621420D0 (en) 1996-10-15 1996-10-15 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US4181497P 1997-04-08 1997-04-08
GBGB9709291.0A GB9709291D0 (en) 1997-05-07 1997-05-07 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
PCT/CA1997/000486 WO1998003484A1 (en) 1996-07-18 1997-07-08 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9903974A2 HUP9903974A2 (hu) 2000-03-28
HUP9903974A3 HUP9903974A3 (en) 2001-12-28
HU227732B1 true HU227732B1 (en) 2012-01-30

Family

ID=27547268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9903974A HU227732B1 (en) 1996-07-18 1997-07-08 Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0912518B1 (hu)
JP (2) JP3251945B2 (hu)
KR (1) KR100371620B1 (hu)
CN (1) CN1152863C (hu)
AR (1) AR012825A1 (hu)
AT (1) ATE249437T1 (hu)
AU (1) AU723179B2 (hu)
BG (1) BG64553B1 (hu)
BR (1) BRPI9710372B8 (hu)
CA (2) CA2260016C (hu)
CO (1) CO4900063A1 (hu)
CY (1) CY2409B1 (hu)
CZ (1) CZ292843B6 (hu)
DE (1) DE69724788T2 (hu)
DK (1) DK0912518T3 (hu)
DZ (1) DZ2268A1 (hu)
EA (1) EA001444B1 (hu)
EE (1) EE03680B1 (hu)
ES (1) ES2205242T3 (hu)
HR (1) HRP970389B1 (hu)
HU (1) HU227732B1 (hu)
ID (1) ID19602A (hu)
IL (1) IL127441A (hu)
IS (1) IS1958B (hu)
MY (1) MY134841A (hu)
NO (1) NO313327B1 (hu)
NZ (1) NZ333230A (hu)
PE (1) PE27299A1 (hu)
PL (1) PL187848B1 (hu)
PT (1) PT912518E (hu)
RS (1) RS49881B (hu)
SI (1) SI0912518T1 (hu)
SK (1) SK283261B6 (hu)
TR (1) TR199900046T2 (hu)
TW (1) TW453994B (hu)
WO (1) WO1998003484A1 (hu)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
ES2224366T3 (es) * 1997-03-14 2005-03-01 MERCK FROSST CANADA &amp; CO. Piridazinonas como inhibidores de ciclooxigenasa-2.
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
EP1037639A4 (en) 1997-12-19 2002-04-17 Smithkline Beecham Corp HETEROARYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLE COMPOUNDS, THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND USES
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
AU755421B2 (en) * 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
CA2322824A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
KR100414998B1 (ko) * 1998-04-24 2004-01-13 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 Ｃｏｘ-2 억제제의 합성방법
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
CA2339140A1 (en) * 1998-08-31 2000-03-09 Merck & Co., Inc. Method of treating neurodegenerative diseases
JP2002528506A (ja) 1998-11-04 2002-09-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ピリジン−４−イルまたはピリミジン−４−イル置換ピラジン
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
JP2002534385A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規化合物
KR100446324B1 (ko) 1999-01-14 2004-08-30 론자 아게 1-(6-메틸피리딘-3-일)-2-[4-(메틸술포닐)페닐]에타논 및이의 제조 방법
AU2290800A (en) * 1999-01-14 2000-08-01 Lonza A.G. 1-(6- methylpyridine- 3-yl)-2-(4- (methylsulfonyl) phenyl) ethanone and method for its preparation
US6566527B1 (en) 1999-07-27 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
AU1782301A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p39 kinase inhibitors
AU1783201A (en) 1999-11-23 2001-06-04 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1h)quinazolin-2-one compounds as csbp/p38 kinase inhibitors
GB9927844D0 (en) 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
AU776544B2 (en) 1999-11-29 2004-09-16 Merck Canada Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-(2,3') bipyridinyl
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
US6521642B2 (en) 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6924303B2 (en) 2000-06-13 2005-08-02 Wyeth Analgesic and anti-inflammatory compositions containing COX-2 inhibitors
GB0021494D0 (en) * 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
US20030119877A1 (en) * 2001-01-02 2003-06-26 Junya Ishida Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112803D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
CA2479744A1 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Paul E. Finke Substituted 2,3-diphenyl pyridines
ES2263058T3 (es) 2002-08-19 2006-12-01 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidina como inhibidores selectivos de cox-2.
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
EP1531820A1 (en) 2002-08-30 2005-05-25 Memory Pharmaceuticals Corporation Anabaseine derivatives useful in the treatment of neurodegenerative diseases
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
PT1572173E (pt) 2002-12-13 2010-05-10 Warner Lambert Co Ligando alfa-2-delta para tratar sintomas do tracto urinário inferior
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
PL2266585T3 (pl) 2003-05-07 2013-10-31 Osteologix As Rozpuszczalne w wodzie sole stronktu do stosowania w leczeniu chorób chrząstki i/lub kości
DE10322844A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2-boronsäureestern
DE602005013116D1 (de) 2004-12-23 2009-04-16 Glaxo Group Ltd Pyridin-verbindungen für die behandlung von prostaglandin-vermittelten krankheiten
EP2444421A1 (en) 2005-04-26 2012-04-25 Pfizer Inc. P-Cadherin antibodies
JP2006306743A (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Hamamatsu Photonics Kk 体液処理方法
CN101517068B (zh) 2005-09-07 2017-02-08 安进弗里蒙特公司 活化素受体样激酶‑1的人单克隆抗体
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
HUE028730T2 (hu) 2009-02-27 2017-01-30 Cadila Healthcare Ltd Folyamat etoricoxib elõállítására
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
WO2012004677A1 (en) * 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
US9115132B2 (en) 2010-07-09 2015-08-25 Convergence Pharmaceuticals Limited Tetrazole compounds as calcium channel blockers
ES2541416T3 (es) 2011-01-19 2015-07-20 Convergence Pharmaceuticals Limited Derivados de piperazina como bloqueadores de los canales de calcio Cav2.2
WO2012163839A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Farma Grs, D.O.O. A process for the preparation of polymorphic form i of etoricoxib
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103204803A (zh) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN104788362A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 济南三元化工有限公司 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
JP7096598B2 (ja) 2016-09-07 2022-07-06 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ イムノｄａｓｈ阻害剤及びｐｇｅ２アンタゴニストを用いた併用療法
CN106632002A (zh) * 2016-09-28 2017-05-10 贵州大学 一种依托考昔及其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的制备工艺
CN107056781A (zh) * 2017-05-18 2017-08-18 康化（上海）新药研发有限公司 一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法
CN107286085B (zh) * 2017-05-25 2020-06-16 华东师范大学 一种吡啶类衍生物及其合成方法
CN107556232A (zh) * 2017-09-26 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与盐酸形成盐的新晶型及制备方法
CA3074989A1 (en) * 2017-10-04 2019-04-11 Japan Tobacco Inc. Nitrogen-containing heteroaryl compound and pharmaceutical use thereof
CN110041253B (zh) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
KR102257685B1 (ko) * 2018-09-20 2021-05-31 성균관대학교산학협력단 Cox-2 억제제를 유효성분으로 포함하는 소염진통 예방 또는 치료용 정제 조성물
CN109432409A (zh) * 2018-12-19 2019-03-08 上海康孕企业管理合伙企业（有限合伙） 血红素在改善痛经的药物、食品及保健食品中的应用
CA3209491A1 (en) 2021-03-15 2022-09-22 Saul Yedgar Hyaluronic acid-conjugated dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (nsaids) for treating or alleviating inflammatory disease
CN115806521B (zh) * 2021-09-15 2025-04-18 华东理工大学 一种单氟甲基依托昔布及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
HRP970389B1 (en) 2002-10-31
YU59198A (sh) 2001-07-10
CN1225085A (zh) 1999-08-04
IS4927A (is) 1998-12-18
AR012825A1 (es) 2000-11-22
CZ13099A3 (cs) 1999-06-16
EE9900018A (et) 1999-08-16
BR9710372A (pt) 1999-08-17
EP0912518A1 (en) 1999-05-06
RS49881B (sr) 2008-08-07
KR20000067891A (ko) 2000-11-25
DZ2268A1 (fr) 2002-12-25
EA001444B1 (ru) 2001-04-23
EA199900137A1 (ru) 1999-06-24
HRP970389A2 (en) 1998-06-30
ID19602A (id) 1998-07-23
DK0912518T3 (da) 2003-12-08
NO990191D0 (no) 1999-01-15
BR9710372B1 (pt) 2013-02-05
BG64553B1 (bg) 2005-07-29
IL127441A (en) 2003-02-12
PE27299A1 (es) 1999-03-12
TW453994B (en) 2001-09-11
CY2409B1 (en) 2004-09-10
CA2260016A1 (en) 1998-01-29
DE69724788D1 (en) 2003-10-16
PT912518E (pt) 2003-12-31
KR100371620B1 (ko) 2003-05-09
CN1152863C (zh) 2004-06-09
SI0912518T1 (en) 2003-12-31
NO313327B1 (no) 2002-09-16
IL127441A0 (en) 1999-10-28
SK283261B6 (sk) 2003-04-01
AU3331997A (en) 1998-02-10
SK3699A3 (en) 1999-12-10
HK1023767A1 (en) 2000-09-22
HUP9903974A3 (en) 2001-12-28
JP2002080453A (ja) 2002-03-19
ES2205242T3 (es) 2004-05-01
ATE249437T1 (de) 2003-09-15
BRPI9710372B8 (pt) 2021-05-25
TR199900046T2 (xx) 1999-04-21
WO1998003484A1 (en) 1998-01-29
JPH11514008A (ja) 1999-11-30
HUP9903974A2 (hu) 2000-03-28
CA2412968C (en) 2010-05-11
PL330995A1 (en) 1999-06-21
NZ333230A (en) 2000-08-25
AU723179B2 (en) 2000-08-17
MY134841A (en) 2007-12-31
CO4900063A1 (es) 2000-03-27
EP0912518B1 (en) 2003-09-10
CZ292843B6 (cs) 2003-12-17
PL187848B1 (pl) 2004-10-29
IS1958B (is) 2004-11-15
DE69724788T2 (de) 2004-08-05
EE03680B1 (et) 2002-04-15
CA2260016C (en) 2004-03-09
BG103179A (en) 1999-11-30
JP4246930B2 (ja) 2009-04-02
CA2412968A1 (en) 1998-01-29
NO990191L (no) 1999-03-16
JP3251945B2 (ja) 2002-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU227732B1 (en) Substituted pyridine derivatives as selective cyclooxigenase-2 inhibitors and use thereof
US6812346B2 (en) Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
EP1012142B1 (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP3337477B2 (ja) Ｃｏｘ−２阻害剤のプロドラッグとしての３，４−ジアリール−２−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロフラン
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS59198B1 (sr) Postupak za pravljenje zaštitne odeće
JP2001514669A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピリダジノン類
JP2004505943A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピロン類
CA2301590C (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP2001521932A (ja) 選択的シクロオキシゲナーゼ−２−阻害剤としてのジアリール−５−アルキル−５−メチル−２（５ｈ）−フラノン
US6004950A (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
JP2002544204A (ja) ジフェニル−１，２，３−チアジアゾール−３−オキシド、この化合物を含む組成物及びこの化合物の使用方法
KR19980078465A (ko) 사이클로옥시게나제-2의 저해제로서 유용한 2-(3,5-디플루오로페닐)-3-(4-(메틸설포닐)페닐)-2-사이클로펜텐-1-온
WO2001017996A1 (en) 1,2,3-thiadiazoles and their use as cox-2 inhibitors
SA97180248B1 (ar) بيريدينات مستبدلة pyridines substituted كمثبطات سيكلو أىكسيجيناز-2 syclooxygenase inhibtors-2 إنتقائية

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: MERCK FROSST CANADA LTD., CA

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK FROSST CANADA & CO., CA

GB9A Succession in title

Owner name: MERCK CANADA INC., CA

Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK FROSST CANADA & CO., CA; MERCK FROSST CANADA LTD., CA