CN109432409A - 血红素在改善痛经的药物、食品及保健食品中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了血红素在改善痛经的药物、食品及保健食品中的应用。具体地，本发明提供了血红素、或其衍生物、或其类似物、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐的用途，它们被用于制备药物组合物、制剂、食品或保健食品，所述药物组合物、制剂、食品或保健食品用于(a)治疗或改善痛经；(b)改善与痛经相关的症状。

Description

血红素在改善痛经的药物、食品及保健食品中的应用

技术领域

本发明涉及医药、食品、保健食品领域，更具体地涉及血红素在改善痛经的药物、食品及保健食品中的应用。

背景技术

痛经是妇科最常见的症状之一，是指行经前后或月经期，出现下腹疼痛、坠胀，伴腰酸、恶心、呕吐、手足厥冷及头痛等不适症状，甚则剧痛昏厥者。根据有无盆腔器质性病变，可分为原发性痛经和继发性痛经。痛经的发生率约在30～80％，不但影响着女性正常的工作、生活，还可能掩盖病情，延误恶性妇科疾病的治疗，甚至对生育和生命造成威胁。

目前，临床上对痛经主要采用药物治疗：西药和中药。常用的西药主要有非甾类抗炎药、避孕药等，这些药物虽然疗效好，但副作用较多；而中成药的服用又有个体差异，效果不理想。

因此寻找一种疗效快、毒副作用小的改善痛经的药物和食品就尤为重要。

血红素是机体内一种重要的含氮化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白及细胞色素等物质的辅基，具有重要的生理功能。临床研究证明，血红素是很好的补铁剂，对缺铁性贫血有明显的治疗作用。与其他补铁剂相比，具有吸收率高、无毒副作用等优点，是目前市场上的主要补铁剂。同时对多种肝病和肿瘤有很好的辅助治疗作用。

但目前未见血红素在改善痛经方面的报道。

发明内容

本发明的目的是克服上述改善痛经药物的缺点，提供一种见效快、疗效显著、毒副作用小的改善痛经的药物、食品和保健食品。

本发明的第一方面提供了一种血红素、或其衍生物、或其类似物、或其药学上可接受的盐的用途，用于制备药物组合物、制剂、食品或保健食品，所述药物组合物、制剂、食品或保健食品用于(a)治疗或改善痛经；(b)改善与痛经相关的症状。

在另一优选例中，所述改善痛经是指服用15-60天，40％以上，优选50％以上的受试者痛经得到明显改善。

在另一优选例中，所述改善痛经是指服用15-60天，5％以上，优选15％以上，更优选35％以上，又更优选45％以上的受试者痛经得到痊愈。

在另一优选例中，所述改善痛经是指15天，6-10％的受试者痛经得到痊愈。

在另一优选例中，所述改善痛经是指30天，19-25％的受试者痛经得到痊愈。

在另一优选例中，所述改善痛经是指45天，36-45％的受试者痛经得到痊愈。

在另一优选例中，所述改善痛经是指60天，40-49％的受试者痛经得到痊愈。

在另一优选例中，所述受试者选自下组：未经治疗的痛经患者、经西药和中医治疗无效的患者。

在另一优选例中，所述西药和中医疗法选自下组：非甾类抗炎药、避孕药、钙离子通道阻滞剂、解痉镇静剂、受体激动剂、维生素E，辩证治疗、专方验方治疗、固定成方治疗、周期治疗、针灸治疗及其他治疗。

在另一优选例中，所述血红素具有式A所示的结构：

在另一优选例中，所述血红素具有式A1所示的结构：

在另一优选例中，所述血红素为氯化血红素。

在另一优选例中，所述的痛经选自下组：原发性痛经、继发性痛经。

在另一优选例中，所述与痛经相关的症状选自下组：下腹及腰部痉挛性疼痛、坠胀、伴腰酸、恶心、呕吐、食欲不振、手足厥冷、头痛、胃痛、腿疼、全身疼痛、乏力、晕眩、腹泻、失眠、抑郁、易激惹、神经质、或其组合。

在另一优选例中，所述药物组合物、制剂、食品或保健食品中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的血红素、或其衍生物、或其类似物、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物、制剂、食品或保健食品的总重量计。

在另一优选例中，所述药物组合物、制剂、食品或保健食品中含有0.001-99wt％的氯化血红素。

在另一优选例中，所述药物组合物、制剂、食品或保健食品中含有0.1-90wt％，较佳地1-80wt％，更佳地5-60wt％，最佳地20-50wt％的氯化血红素。

在另一优选例中，血红素的有效服用剂量可以按照实际需求更改，不局限于本发明中所述剂量。

在另一优选例中，所述的药物组合物、制剂、食品或保健食品还可含有其他药物活性成分、药学上可接受的载体或食品、保健食品中可以接受的载体。

在另一优选例中，所述载体选自下组：稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、甜味剂、香味剂。

在另一优选例中，所述的药物组合物、制剂、食品或保健食品可以制成的剂型选自下组：片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体剂、软膏剂、注射剂、气雾剂、丸剂、膏剂、栓剂。

在另一优选例中，所述剂型为使血红素能有效进入体内的所有剂型。

在另一优选例中，所述的药物组合物、制剂、食品或保健食品还可含有其他微量元素，如：锌、钙、硒。

在另一优选例中，所述的药物组合物、制剂、食品或保健食品还可含有其他辅型剂，如：乳糖、山梨醇。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入地研究，首次发现了血红素(结构如式I所示)可以显著地改善女性痛经以及与痛经相关的症状。实验表明，本发明的药物组合物或保健品组合物不仅能快速有效地改善几乎全部不同程度的(轻度、中度、重度)的痛经以及与痛经相关的症状，便于口服吸收，生物利用度高，给药途径方便，安全性好。在此基础上，完成了本发明。

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。

虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处例举优选的方法和材料。

有效成分

本发明提供了一种改善痛经的化合物血红素、其衍生物及其类似物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。

在本发明的一个优选地实施方式中，作为有效成分的根据本发明的改善痛经的化合物血红素具有式A结构：

在本发明的一个优选地实施方式中，作为有效成分的根据本发明的改善痛经的化合物血红素具有式A1结构：

在本发明中，还包括式A化合物的药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。

本发明的式A化合物可采用现有技术中本领域技术人员熟知的方法进行制备，对各个步骤的反应参数没有特别限制。此外，本发明的典型化合物也可通过市售方式获得。

在体内，血红素(结构见上述式A)是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素等物质的辅基，具有结合氧和传递电子的能力。血红素制品作为铁质强化剂，具有生物利用度高、无铁锈味、对胃肠无刺激等优点。血红素是现代公认的婴幼儿、孕妇首选的补铁补血产品。

有研究表明，血红素可以诱导体内HO-1表达，提高血液中CO、胆红素及胆绿素水平，从而减缓心力衰竭和慢性肾功能衰竭进程，同时可以保护血管内皮细胞，降低细胞凋亡率。因此，血红素在器官及细胞保护方面具有潜在的应用价值。但目前未见血红素改善痛经功能方面的报道。

组合物和施用方法

本发明提供了一种用于改善痛经的组合物。所述的组合物包括(但并不限于)：药物组合物、食品组合物、膳食补充剂、饮料组合物等。

在本发明中，所述的药物组合物可直接用于疾病治疗，例如，用于痛经的治疗。

本发明还提供了一种药物组合物，它含有安全有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。

以药物组合物为例，本发明的组合物可以被制成针剂形式，例如用生理盐水或含有葡萄糖和其他辅剂的水溶液通过常规方法进行制备。诸如片剂和胶囊之类的药物组合物，可通过常规方法进行制备。药物组合物如针剂、溶液、片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。本发明的药物组合也可以被制成粉剂用于雾化吸入。

有效成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明的血红素、其衍生物及其类似物还可与其他治疗剂一起使用。

对于本发明的药物组合物，可通过常规的方式施用于所需的对象(如人和非人哺乳动物)。代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、注射、雾化吸入等。

使用药物组合物时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约8毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约1毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

(1)血红素吸收利用率高(生物利用度高)，对胃肠没有副作用；

(2)血红素是已经用于临床的口服保健药物，给药途径方便，安全性好；

(3)血红素可以有效改善不同原因引起的各种痛经，特别是可以有效改善18岁以上女性人群的痛经；

(4)血红素可以有效改善几乎全部不同程度的(轻度、中度、重度)的痛经以及与痛经相关的症状。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring HarborLaboratory Press,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

材料

本发明中采用的材料是血红素的氯化形式(即氯化血红素)，是从动物血液中分离提取的高纯度的血红素结晶。

氯化血红素是从动物血液中提取到的一种生物活性物质。是以分子形式直接被肠道黏膜吸收的，具有生物利用度高、无铁锈味、对胃肠无刺激等优点。

将氯化血红素和乳糖混合均匀，经制粒、干燥、压片、包衣，所得片剂即为样品，每片400mg，其中氯化血红素含量为18mg/片。

乳糖经制粒、干燥、压片、包衣，所得片剂即为对照品，每片400mg。

实施例1针对有痛经症状的18岁以上人群应用下述制剂的效果进行观察与评价

1.1样品

取氯化血红素作为供试品，18mg/份。

1.2受试对象

有痛经症状，无其他疾病的18-50岁人群210例，

1.3纳入试食者标准

选择患有痛经的自愿受试者。

1.4排除试食者

1.4.1有心、肝、肾等重要脏器并发症；

1.4.2合并其他严重的原发性疾病者；

1.4.3资料不全无法准确判定疗效者；

1.5试食方法

对照组105人；试食组105人。试食组服用1.1中的供试品，每日3次，每次1份；对照组为空白对照。试食期间，对照组和试食组不改变原来的饮食习惯，正常饮食。受试样品给予时间60天。

2.有效性观察

2.1症状观察

主要从试食者试验前后痛经状况是否改善方面进行记录。

2.2安全性观察

观察有无过敏、中毒、胃肠道反应等毒副作用。

2.3有效性判断标准

1)试食前后试食者自身评价痛经是否改善。

2)痛经改善人数。

2.4试验结果

1)试验前均衡性比较

完成受试者为200人，对照组100人；试食组100人。受试者年龄18-50岁，初潮年龄11-14岁，月经周期23-37天，月经持续天数3-7天。经χ²检验，试食组和对照组年龄分布差异无统计学意义(P＞0.05)。由表1-1可见，两组受试者痛经情况比较没有差异。

表1-1试食前一般情况比较

1)试食前后痛经状况比较

对试食者痛经状况进行了记录，按轻度、中度、重度分级并统计，分级标准见表1-2。

表1-2痛经状况分级标准

试食试验结果见表1-3。

表1-3试食前后痛经状况比较

注：其中“无”表示无痛经症状，即受试者(患者)痊愈。

表1-3的试验结果表明：试食后，试食组痛经状况较试食前明显改善，试食组与对照组差异有统计学意义。试食组服用15天后，中度痛经由30例降为22例，其中6例痊愈；服用30天后，重度痛经由18例降为16例，中度痛经降低了56.67％，其中有19例完全缓解；服用45天后，重度痛经患者降低了38.89％，中度痛经降低了60.00％，36.00％的患者痊愈；服用60天后，重度痛经由18例降低为8例，降低了55.56％，中度痛经由30例降为11例，降低了63.33％，49.00％的患者痊愈。

在试食过程中未观察到过敏、中毒及其他不良反应。

结论

上述的试验结果证明：

1.血红素可以快速有效地改善几乎女性人群全部不同程度的(轻度、中度、重度)的痛经以及与痛经相关的症状；

2.血红素吸收利用率高，对胃肠没有副作用。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种血红素、或其衍生物、或其类似物、或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备药物组合物、制剂、食品或保健食品，所述药物组合物、制剂、食品或保健食品用于(a)治疗或改善痛经；(b)改善与痛经相关的症状。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述血红素具有式A所示的结构：

3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述血红素为氯化血红素。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的痛经选自下组：原发性痛经、继发性痛经。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述与痛经相关的症状选自下组：下腹及腰部痉挛性疼痛、坠胀、伴腰酸、恶心、呕吐、食欲不振、手足厥冷、头痛、胃痛、腿疼、全身疼痛、乏力、晕眩、腹泻、失眠、抑郁、易激惹、神经质、或其组合。

6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物、制剂、食品或保健食品中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的血红素、或其衍生物、或其类似物、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物、制剂、食品或保健食品的总重量计。

7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物、制剂、食品或保健食品中含有0.001-99wt％的氯化血红素。

8.如权利要求1-7中任一所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物、制剂、食品或保健食品还可含有其他药物活性成分、药学上可接受的载体或食品、保健食品中可以接受的载体。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述载体选自下组：稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、甜味剂、香味剂。

10.如权利要求1-7中任一所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物、制剂、食品或保健食品可以制成的剂型选自下组：片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体剂、软膏剂、注射剂、气雾剂、丸剂、膏剂、栓剂。