HU227591B1 - Eljárás nagy tisztaságú perindopril elõállítására és az eljárásnál használható intermedierek - Google Patents
Eljárás nagy tisztaságú perindopril elõállítására és az eljárásnál használható intermedierek Download PDFInfo
- Publication number
- HU227591B1 HU227591B1 HU0300231A HUP0300231A HU227591B1 HU 227591 B1 HU227591 B1 HU 227591B1 HU 0300231 A HU0300231 A HU 0300231A HU P0300231 A HUP0300231 A HU P0300231A HU 227591 B1 HU227591 B1 HU 227591B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- ester
- lower alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title description 13
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- -1 dicarbonyl dicarbonates Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical class CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical group COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003049 inorganic solvent Substances 0.000 claims 2
- 229910001867 inorganic solvent Inorganic materials 0.000 claims 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims 2
- RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobutanoic acid Chemical compound CCC(Cl)C(O)=O RVBUZBPJAGZHSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothiophene Chemical compound ClC1=CC=CS1 GSFNQBFZFXUTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001348 alkyl chlorides Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 1
- LCUPNHOUKMJAQN-UHFFFAOYSA-N phenoxycarbonyl phenyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(=O)OC(=O)OC1=CC=CC=C1 LCUPNHOUKMJAQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O tert-butylammonium Chemical compound CC(C)(C)[NH3+] YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- ZLYYJUJDFKGVKB-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enedioyl dichloride Chemical class ClC(=O)\C=C/C(Cl)=O ZLYYJUJDFKGVKB-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical class CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 241001313288 Labia Species 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- WCTKUENARPWTAY-UHFFFAOYSA-N ac1l9mss Chemical compound OS(Cl)=O WCTKUENARPWTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;potassium Chemical compound [K].OC(O)=O QNEFNFIKZWUAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940120124 dichloroacetate Drugs 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- HCABANDWBFVPJO-UHFFFAOYSA-N phenol;1,3-thiazole Chemical compound C1=CSC=N1.OC1=CC=CC=C1 HCABANDWBFVPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCO1 UJJLJRQIPMGXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC=C1 RLUJQBLWUQZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
MEGADÁS ALAPJÁUL SZOLGÁLÓ VÁLTOZAT
ELJÁRÁS NAGY TISZTASÁGÚ TERíNÖOERíL ELŐÁLLÍTÁSÁRA tS AZ ELJÁRÁSNÁL HASZNÁLHATÓ INTERMEDIEREK
A találmány tárgya eljárás nagy tisztaságú perindopril előállítására-és a perlndopri! szintéziséhez hasmálhatő intermedierek.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás bizonyos szennyeződésektől mentes nagy tisztaságú perlndopril előállítására, az ezen eljárásban használható intermedierek és eljárás az. ilyen intermedierek előállítására..
A perindopril - különösen a terc-batil-amin sója - hasznos farmakológia! tulajdonságokkal rendelkezik. A perindopril fő hatása az angiotenzin i (vagy Jdnináz 11} enzimnek angioíenzín fi oktapeptiddé történő konvertálásának a gátlása; vagyis ez egy ACE inhibitor. A perindopril említett jótékony hatása lehetővé- teszí ennek a hatóanyagnak, az alkalmazását szív-érrendszeri betegségek, különösen artériás magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésénél.
A perindoprilt először az EP ö 949 65S számú szabadalmi leírásban említették. A permáoprii «löállításárg azonban nem matattak be példát.
A perindopril előállítására ipari mérető eljárási ismertetnek az EP 0 39S 341 számó szabadalmi leírásban, Az (I)-(XH), (í’j, (VIP) és (VllF) képlett! vegyítetek szerkezetét a mellékletben ismertetjük. Az -eljárás szerint az (V) általános képletü vegyöíetet a (U) általános feépleíü vegyöleitel reagáltátják dteiktehexil-karbodiimíd és 1 -hiároxí-benzeíriazol jelenlétében, majd a (VI) általános kép-tető benzil-észtert defeenziiezik, és így jutnak az (!) általános képlett! perindoprilbo-z, arnit terc-burila-mannal történő-reakcióval annak (F) általános képlett! sójává, alakítanak.
Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy az előállított perindopril tisztasága nem kielégítő, -emiatt -olyan termék előállításához, amely .a gyógyszerészeti hatóanyagok szigorú minőség! előít-ásait teljesíti, számos tisztítási lépésre van szükség. Az említett hátrány abból következik, hogy az (V) és (ΪΪ) általános képíető vegvületek kapcsolási reakcióját diciklohexil-karbodiimid jeteníétében végzik, ami azt eredményezi, hogy jelentős mennyiségű (VB) és (Vili) általános képteíő benzil-észter szennyeződés- képződik, amelyek debenzilezéssel (Vl-F). és (VllF) általános képlett! vegyütetié alakulnak. Az emlttett szennyezések eltávolítása jelentős nehézségekkel jár.
A még nem közzétett 01.09939 számú francia szabadalmi bejelentés szerint (ÍX) általános képtetö dibidroiadol-2-karbonsavat vagy észterét (a képletben RJ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 széoa-tomot tartalmazó rövidszénláneü alkiteoport) a (X) általános képteíü- vegyöleitel reagáitatják (a képletben R'! jelentése ami-πο védöcsoport), a reakciót szerves oldószerben, a (IX) általános képlett! vegyidet egy móljára számított legfeljebb 9,9 mól l-hídroxi-benzotriazol jelenlétébe» vagy anélkül, és a (IX) általános képtető vegyáiet egy móljára számított 1-1,2 ótól dieiklohexil-karbödsiattd jelenlétében vagy anélkül végzik, majd- a kapott (XI) általános képlett! vegyöíetet (ahol R*' és R jelentése a fenti) katalitikus feidxogénezésnek vetik alá, majd a kapott (Xil) általános képleté vegyütetet, ahol FF és R2 jelentése a fenti, ismert módon alakítják perindoprilíá.
99320-4192 A-SÉ/fa
A találmány célja eljárás dícíkloihexil-karbodiímldböi szárntszíaíható szennyezésektől» különösen (VIP) és{VUr) képied! vegyaleiektől mentes·nagy tisztaságú perindopriielőállítására.
A célt a találmány szeri ati eljárással és új intermedierek alkalmazásával megoldottuk.
A találmány tárgya eljárás diclklohexíl-karbodümtdböl származtatható••szennyezésektől, különösen -(.VIP) és (VlIF) képiétű vegyűleíektől mentes <1) képietö vegyidet és annak (F) képietö tsrc-feutílamin-sója előállítására, amelyet ágy végzőnk, hogy a (11) képietö vegyületet megfelelő karbonsavszármazékkal reagáltatjuk; a kapott (Fi) általános képletű vegyöietst, ahol R jelentése rövidszéaíáneá alkil- vagy ani-(rővidszénláneú alkiij-esopod, bontl-kloríddal aktiváljuk; a kapott aktivált vegyaletet (1V> képletű vegyőiettel reagáltalak, és kívánt esetben a kapott (1) általános képletű vegyüfetet terebúti 1 -am ínnal reagáltatjuk.
A találmány további tárgya (Ili) általános képletS vegyületek, ahol R jelentése rövidszéníáncű alkil- vagy arii-frősődszénláncú alkil)-e,söpört.
A találmány további tárgya eljárás (111) .általános képietö vegyítetek előállítására, a képletben R. jelentése rövidszénláncú alkil- vagy srii-(röv»dszénláncú alkUj-csoport, -amelyet úgy végzünk, hogy a (11) képietö vegyűletet megfelelő karbonsav-származékkal reagálhatjuk.
A dieíklohexil-karbodiimiáből származtatható szennyezésektől mentes fi) képietö í- í2(S)-[1ÍS)-(etoxíkarboní.i)batilaminó]propieml)-(3aS,?aS)oktahidro.mdol-2(S)-karbonsavat és annak (Γ) képletS íere-butii-aminsóját vérnyomáscsökkentő kezelésre lehet használni. A kezelést ágy végezzük, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek gyógyszerészetileg hatékony mennyiségű (I) képietö vegyűletet vagy annak (P) sóját adagoljuk.
A pepiid kötés kialakításához: általában egy karboxíicsoporiján aktivált nitrogénatomján védett aminosavai. és egy teboxilcsop&ríján védett amínosavat reagáhamak. Az N-acil, különösen az NalRoxíkarbonil-aminosav-kloridok [amelyek a (111) általános képietö savakból származnak]; hagyományosan a karboxilcsoporiján· aktivált nitrogénatomján védett, aminosavr-származékok egyik csoportját alkotják.
Két eljárás ismert pepiid, kötés kialakítására N-alkoxíkatboníl-amisosav-kloridokhől [lásd: Houben-Weyl: bíetboden.dér Örganiscben Cherníe Bánd X'V/Π, 355-3Ő3]:
- aminosav-észíerekkeí végzett reakció szerves oldószerben ekvivalens· mennyiségű bázrs jelenlétében,
- am «sósavval végzett reakció vizes lúgos oldatban (Schoíten-Bauman.» körülmények között).
Az újabb szerveskémiai gyakorlatban az aminosav-kloridokat túlságosan reakcióképes vegyűieteknek tekintik, amelyek nemkívánatos melíékreakcíókhoz vezetnek, ezért előnyösebbnek tartják az alternatív karboxl aktiválási eljárásokat, példán; a D€C alkalmazását {lásd: R. C. Sbeppard: Pepiidé Syntbs-sis ín Comprehensive -örgauic Chemistry, Vöt 5, 334-352, kiadó: E. Hasiam, Pergamen Press, Oxfordi 1994)}.
A találmány azon a felismerésen alapul, hogy az új (ÍH) általános képietö N-alkoxi(aralkoxi)karbonil-atmnosavskat sikeresen lehel tíon-il-k-loriddal aktiválni, és az így előállított aktivált karbonsav-származék előnyösen alkalmazható a (ÍV) képietö aminosav acíiezésére szerves oldószerben, ily módon a kívánt (1) képietö vegyidet egyetlen reakcsólépéssel előállítható. A felismerés számos szempontból meglepő: a reakciói szerves oldószerben végezzük, bázis jelenléte óéitól, nem pedig lúgos vízφφ •ben, ahogy azt a korábbi szakirodalom javasolja: az. aisiuosav-kioriáok fentebb említett „túlságosan reakcióképes” jellege nem -okoz nemkívánatos mellékreakciókaí, és az álkoxi(aralk©xi.)karboail védőcsoport a peptidkép-ző eljárás során lehasad. Ez a felss-nerés annál Is meglepőbb, mivel valamennyi jelenleg ismeri porissdopril előállítási eljárásban a karbonsav-származékot minden esetben dscíklohexilkarbodijmiddel aktiválták, és ez nem kívánatos szennyezések képződését okozta. A tionii-kiorid alkalmazása aktiválószerként rendkívül előnyős. Egyrészt nem képződnek nehezen eltávolítható melléktermékek, másrészt ugyanakkor a reakció során képződő gáz alakó hidrogén-klorid és kén-dioxid a reakciáelegyhöi könnyen eltávolítható.
A leírásban és az igénypontban alkalmazott definíciókat az alábbiak szerint értelmezzük.
A „rövídszésriáncú alkilcsoporf' kifejezés 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportttt jelöl (példáéi .metil-, etil-, n-propil-, izopropi'í-, n-butil-, szék-buti!-, tere-butli-, n-pentíl-, »hexíl-esoportot sib,}, előnyős a metil-, etil- vagy terc-feutil-csoport.
Az „aralkil-csoport” kifejezés olyan csoportét jelöl, amelyben a lentebb definiált alkilcsoport egy vagy több árucsoporttal helyettesítve van, ilyen például benzil-, béta-fenil-etil-, béta-béta-difenil-etiíesoport síb., előnyös a benzilesöpört,
A találmány szerinti perindopril szintézis első lépésében a (II) képlető vegyüietet -megfelelő karbonsav-származékkal acíiezzök. Az eljárást önmagában ismert, módon hajijuk végre. Karbonsavs-zármazékkánt előnyösen a megfelelő klódiangyasav-alkll-formiátokat vagy dlalkil-dika-rboaátokat .alkalmazzuk. A metoxikarbonil-, etoxikarbonii- és benziloxikarbonil-csoportot előnyőse® klőrh-angyasav-meíU-eszíer, klórhangyasav-etil-észter, illetve- klóthangyasav-benzíl-észter segítségével visszük be. A terc-buto.xlkarfeoail<soportol előnyösen dí-terc-latt-i-i-dikarbooáí alkalmazásával vihetjük be. Az acílező reakciót inért szerves oldószerben bázis jelenlétében végezzék. Inért szerves oldószerként előnyösen halogénezett alifás szénhidrogéneket (például dikiórmetánt, dik'íóretáot vagy kloroformot), észtereket (például eül-aesstátot) vagy ketonokat (például acetont) alkalmazhatunk. Oldószerként előnyösen alkalmazhatjuk az acetont A reakciót végezhetjük szervetlen vagy szerves bázis- jelenlétében. Szervetlen bázisként előnyösen alkalmazhatunk alkálifém-karbonátokat (példán! nátrium-karbonátot vagy káiíum-karbonátol) vagy alkálifem-hiárogen-karhooátokai (például nátrium-hldrogén-karbonátot vagy káliumdíidrogén-tkarbonátöt). Szerves bázisként előnyösen alkalmazhatunk íriaikil-amiaokat (például tríetii-arnsnt) vagy piridint. Bázisként előnyösen alkalmazhattak valamely alkálifémkarbonátot vagy trietii-amint.
A reakciót előnyösen Ö “C és 3-ő X közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Előnyösen járunk el például akkor, ha. a reakcióé legyet alacsony hőmérsékleten, például 0-5 °C közötti hőmérsékleten készítjük el, majd a -reakciőeiegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a reakciói ezen a hőmérsékleten néhány óra időtartamig végezzük.
A reakcióé legyet szokásos módon dolgozzak fel. Előnyösen járunk el például akkor, ha a reakeióeíegyet lepárlás után savval kezeljük, az elegyet szerves oldószerrel extraháljuk, a szerves fázist vizes alkálífém-hidroxid-pldattal e-xíraháljuk,.a vizes tázisí savanyítjuk és a kapott (111) általános képletü vegyületeí -szerves oldószerrel cxtraháljuk. A. szerves fázis lepárlásával kapott nyersterméket a további reakcióhoz tisztítás sfeikal közvetlenül felhasználhatjuk.
Az igy előállított (Ili) általános képlető vegyülefek újak és ugyancsak a találmány tárgyát al-
k'otják.
A találmány szeristi perisdopril előállítására szslgátó· eljárás következő lépése szériát a (1Π) általános képletö vegyületet tionií-fcteriddal aktiváljak. Ebben a lépésben a tirmil-kloridot feleslegben alkalmazzuk, előnyösen 1 mól (III) általános képleté vegyületfeez 1,1-2 mólt, különösen előnyösen 1,5!,? moh alkalmazunk. A reakciót inért szerves oldószerben végezzük. Reakeiőközegként előnyösen alkalmazhatunk halogénezett alifás szénhidrogéneket (például diklónnetání, diklóretání vagy kloroformot), észtereket {például etíl-aeesárof) vagy -étereket· (például dietil-éíerí, tetrahídrofuránt, dioxánt). A reakciót különösen előnyösen végezhetjük reakeiőközegként diklőrsnetánhan. A reakciót Ö °C- és 30 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Előnyösen járunk el úgy, hogy a reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten 0-5 ÖC közötti hőmérsékleten készítjük el, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a reakciót ezen a hőmérsékleten hajtjuk végre néhány órán keresztül. A íiöFdl-kloriddai történő aktiválás befejezése urán a íionil-kiorid felesleget a sósavval és kén-ábxiddal együtt távolitjuk el.
A (IK) általános képletü vegyüleíhöi előállított aktíváit vegyütetet egy (IV) képtető. vegyülettel reagáltatjuk, A (IV) képletü vegyütet a perhidroiRdol-2-karbonsav. A reakciót inért szerves oldószerben végezzük. Reakcióközegként előnyösen alkalmazhatunk halogénezett alifás szénhidrogéneket (például diklónnetánl, diklóretání vagy kloroformot), észtereket (például etií-aeetátot) vagy étereket (például etil-étert, tetrahidroferáut vagy dioxáut). A reakciói előnyösen végezhetjük reakeiőközegként tetrahldrofbránt vagy diklórmetánt alkalmazva. A reakciót melegítés' mellett, előnyösen a reakcióelegy forráspontján, különösen előnyösen reftex alatt végezzük. A reakció néhány órán beiül végbemegy. A (IV) képletü yegyülethöl I mól (111) általános képletü vegyüieíhez 0,5-0,9 mól, előnyösen 0,7-8.,.8 mól mennyiséget alkalmazunk. Az acílezo reakció befejeződése után a reakcióetegyet vákuumban bepótoljuk.
Az (1) képletü psrindoprilt terc-buíil-amhnal reagáltatva (H) képtető tere-butli-amin-sójává alakíthatjuk. A. sóképzést önmagába» ismert módon végezhetjük. A söképzésí reakciót ínért szerves oldószerben, előnyösen etíí-acetáíbau végezzük. A terc-butil-amínból előnyösen megközelítőleg ekvimoláris mennyiséget alkalmazunk.
A dicíkiohexii-karhodíitnidhol származtatható szennyezésektől mentes- (I) képletü 1-(2(S)(l(S)-(stoxikarfeoníl)bntslasríinöJpropíoníl)-(3aS,7aS'loktahidroindoi-2(S)-karbonsavat és annak (Γ) képletü tere-buiH-aminsóját a gyógyászatban lehet alkalmazni gyógyszerészeti készítmények formájában. Az ilyen gyógyszerészeti készítmények előállítása, az adagolásra alkalmas formák és az alkalmazott napi dózis hasonló ahhoz, amit már a szakirodalomban, te írtak a permdoprii formálására és gy ógy s zerészet i alkalmazására.
A (II) képletü kiindulási vegyütet Ismert, lásd az EP ö 30-8 340, EP 0 308 341 és- EP 0 309 324 számú európai szabadalmi leírásokat A (IV) képletü sav ugyancsak Ismert, lásd az EP 0 308 339 és az EP 0 308 341 számú európai szabadalmi leírásokat.
A találmány előnye, hogy nagy tisztaságú, diciklohexil-karbodiimidhöi származtatható szennyezésektől mentes perináoprilt lehet vele előállítani. Az eljárás egyszerű és könnyen megvalósítható nagyobb léptékekben. A találmány különösen nagy előnye, hogy a dieiklohexii-karboditmíd alkalmazását teljesen elhagyja, ezért a. dielktehexil-karbodumidbó! származtatható szennyezések képződésének még
az elméleti. tehetőségét Is kizárja. Az eljárás további előnye, hogy az zcitezést a (ÍV) képlet# savval lehet elvégezni.. A karboxilcsoport védésére nincs szükség.
A találmány további részletei az alább* példákból ismerhetők meg, a találmány oltalmi körét azonban nem korlátozzuk 2 példákra.
Féldák
N-jMEtöxíkarbanUhbatiQ-^^
í. példa
N-f2-(£toxíksrbonij)~butijí-N-alkox1katboniialanin
21,7 g (100 snmól) N-^-fetoxiteb-oaíljbafiijalanin 250 mi acetonnal készített szuszpenziójához hozzáadjuk 27,7 ml (20,2 g, 2ő0 mmól) tőetil-amm 50 ml acélosnál készített oldatát, majd az elegyhez 0-5 eC-on hozzáadunk 24,8 mi (28,2. g, 2€?0 mmói) klórhangyasav-etil-észíert. A reakcióelegyet 2. órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot 8 érán keresztül szobahőmérséklete» keverjük 290 ml víz és 2 ml koncentrált sósav elegyével.. A reakcióelegyet 200 mi •etii-acetártai extraháljuk, az etü-acetátos oldatot hideg vizes nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk (amelyet ÍOO g jégből és 200 ml 1 N vizes nálrlam-bidroxíd-oldátböl állítunk elő. A vizes fázishoz 15 ml 'koncentrált sósavai adunk, és az elegyet 200 ml etil-aeetáttaí extraháijuk. A szerves fázist megszáHtjuk és az oldószert lepároíjuk. 23,8 gN-{2-(etoxíkarbonli)butilj-N-alkoxlkarboni.la'lanint kapunk sárga szinti olaj formájában:, amelyet tisztítás nélkül haszaáihatunk fel a következő reakeíőlépéshez. Kitermelés: 82 % .
ÍR (fiira).: 3500-2408 (OH $t), 1709 (C=O sí), -1200 (C-0 st), 898 (az OH a b síkon kivid van), cm .
*g«R (CDCI·., TMS, 400 MHz): δ 10,14 <1H, bs, COOH), 4,99 és 4,58 (Hí, dd, 3 - 4,5, 10,0 Hz, H-CH-CH2-CHrCH-.), 4,29 (2H, q, 3 - 7,1 Hz, H-CjOj-O-CHj-CHs), 4,24-4,13 (2H, m, CH-C(Ö)O-CH2-CH3), 3,84 <!H, q, J - 6,9 Hz, CH3-CH), (2,08-1,97 (1H, m) és 1,74-1,62. (ÍH, m) N-CH-CHjCH2-CH3j, 1,56-1,42 (2H, m, M-CH-CkC-CkH-CHj), 1,51 <3H, d, 3 - 6,9 Hz, CHrCH), 1,33 (3H, í, 3 7,2 Hz, CH-C(O)-O-CHrCB5), C27 (3H, t, 3-7,1 Hz, N-C(O}-O-CHrCH3), 0,99 (3H, t, 3 - 7,3 Hz, N-CH-CH?-CH2-CHj).
a€-RMR ('CDCI-,, IMS, 40Ö MHz): δ 176,4 és 175,S, 172,5, 155,8, 63,0, 62,7, 58,9, 53,8, 31,4, 19,8, 16,6, 14,0, 13,9, 13,5. (a fó rőtemet jelei}·
2, példa
4,35 g (20 mraólj N-[2-(«toxikarbönil)-büíil]-alanin 59 ml acetonnal készített szaszpeazíőjához 0-5 ’C-on hozzáadjuk 5,5 mi (4,95 g. 40 ramél) trietil-amin Ki ml acetonnal készítet oldatát, majd az elegyhez hozzáadunk 4,0 ml (4,91 g, 52 mmól) klórhangyassv-metíl-észtert. A reakcióé legyei szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd az oldószer lepároíjuk, a maradékot 8 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük 40 ml víz és 0,4 mi koncentrált sósav elegyével. A reakcióelegyet 40 mi etil-aeetátíal extraháijuk, az etii-acetátos oldatot hideg vizes nátrium-hídroxid-oldattal extraháijuk (ezt 20 g. jégből és 40 ml I N vizes nátrinm-hidroxid-oldaíból állítjuk elő). A vizes fázishoz 3 mi koncentrált sósavat adunk, és az «legyet 40 ml etíi-acetáttai extrabáljuk. A. szerves fázist megszáritjak és az oldószert tepároljak. .3,84 g N-í2-(etexlkarboHÍ.i)-butíiJ-N-metoxikarboni.láiaaint kapunk sárga szín#
olaj formájában, amelyet tisztítás nélkül baszoálhatunk fel a kővetkező reakcióhoz. Kitermelés: 79 %.
IR (film): -3400 (ÖH st), 1713 ÍOO st), 1294 (az OH a b síkon beiül van), 1205 (C-Ö st észter) cm'5.
*H-NMR (CDCíj, TMS, 400 MHz): § -10,2 <1H, fes, COOH), 5,90 és 4,60 <1H, s, CH-CH?-C1KCB.?.}, 4,28 (2H, q, J - 7,2 Hz, O-CMj-CIE), 3,96 és 3,85 (1H, m, CH-CH3), 3,75 Í3H, s, OCH3), [2,101,98 (ΙΉ, m) és 1,74-1,62 81H, m> CH-CB-CHjCHj], 1,56-1,42 <2H, m, CB-CH2-CH2-CH3), 1,50 OH, d, J « 0,9 Hz, CH-CH3), 1,33 (3H, í, í - 7,2 Hz, O-CH2-CHj), 0,99 (3H, t, J “ 7,3 Hz, CH-CifoCH,-CHj).
3. példa
1.1 g (5 minői) N-(2-(etoxík.arbo»íl)-.batilj-alafttB é:s 0,76 g (5,5 mmól kálium-karbonát 15 ml acelennal készített szuszpenziéjához 0-5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 1,20 g (5,5 mmól) dltere-butil-dikarbcmátot és 1,25 ml vizet. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, a képződött szilárd -csapadékot leszűrjük. Hozzáadunk 15 ml etil-aeetátot, 5. g jeget ás 10 ml 1 N vizes nátrlüm-hídroxid-oldatok .Az elegyet 5 percig keverjük, majd & fázisokat elválasztjuk. A vizes fázishoz 1,5 ml koncentrált sósavat adnak, majd' az.«legyet. 15 ml eül-acetáttai extraháljuk, A szerves fázist megszárítjnk és az -oldószert lepároljuk, 0,61 g 'N-{2-(etoxikarfeonil)-feutllj:-:N-tere-bu;il~ oxíkarbonilalauint kapunk sárga színű olaj: formájában·, amelyet tisztítás nélkül használnak fel a következő reakcióhoz. Kitermelés: 38 %,
ÍR (KBrt: -3490 (OH. st), 1765 (<>O) st savi, 1299 (OH a b síkban) > 1690 (C-0 st amid), 1771 (Oö st észter), 1.159 (C-0 st észter) cm.''.
'H.NMR (CDClj, TMS, 460 MHz): S -9,2 (I H, fes, GOGH), 5,00 (1H, dd, 1-4,4, 10,2 Hz, CBCHrCHrCHs), 4,29 S2H, q, J - 7,1 Hz, O-CHj-CB?}, 3,69 (IH, q, J » 6,8 Hz, CH-CH:Í). [2,19-1,98 (Hí, ro) és 1,70-1,56 (IB, m), CH-C&-C1-HCH:;], 1,56-1,42 (2B, m, CH-CH-CjH-CÍH), 1,49 (3H, d, J - 6,8 Hz, CH-CH;f), 1,46 (9H, s, C(CH:i)j), 1,34 83H, t 1 - 7,1 Hz, Ö-CH2-Cib), 0,99 (3.H, t, J - 7,3 Hz, CH-CH2-CH2-CBS>4. példa
H:j2-EtöxíkarbotnD-bnUjj-H-bönzHqxrkarfepíülafonfo
2.2 g (30 roméi) N-:[2-(etoxikarbonil):-butilj:~alanin és 2,2 g (16 mmól) kálium-karbonát 30 ml aeeton és 2,5 ml víz elegyével készítet szuszpenziojához 0-5 közötti hőmérsékleten hozzáadunk 2,0 mi (2,4 g, 14 mmól) klórhangyasav-benzíi-észtert. Az elegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, a szilárd anyagot leszűrjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot hideg vizes nátriumhidroxid-oidattal elkeverjük (ez utóbbit 20 g jégből és 40 ml 1 H vizes sátnum-bidroxid-öldathől állítjuk elő), majd 40 ml etll-aeeíáttal exírsháljuk. A vizes fázist 20 ml vizes 1:1 arányú sósavoldattaí savanyítjuk, és az elegyet 40 ml etli-aeetáttai extrabáljuk.. A szerves fázist megaaánijuk. és -az oldószert lepároljek, 1,66 g N-(2-etox3karbon:ii)-feutilj-H-beF;zik>xikarbonilaianint kapunk sárga, színű olaj formájában, amelyet további tisztítás nélkül használhatunk fel a következő reakcióhoz. Kitermelés.: 47 %.
ÍR (film): -3400 (OH st), 1710 (C-0 st), 699 (CB aromás) cm'’.
*H-NMR .(CDCÍj, TMS, 400 MHz): S -9,0 (1H, bs, COOH), 5,00 (5H, m. Pb), 5,2-5,1 (2H, m, Pb-CH;;), 4,96 és 4,57 <!H, dd, j - 9,6, 4,8, N-CH-CH2-CHrCH5), 4,26 és 4,12 (2H, q, 3 - 7,1 Hz, O7
CE-CRj), 4,82 és 3,89 (1H, q, .1 ~ 6,9 Hz, CB-CH-k [2/0-1,93 (IH, m) és 1,72-1,62 (IH, raj, CHCtlrCHrClM, 1,54 és 1,48 (3H, d, J - 7,0 Hz, CH-C&}, 1,56-1,42 (2H, m, Clí-CIK-Cbb-CH/, 1,31 és 1,22 (3H, t,1 - 7,2 Hz, O-CH:rCH;), 0,9S és 0,93 <3H. t, J - 7,3 Hz, CH-CHj-€HrCB;).
EeíEdopnl^eburnűn előállítása
5. példa figrhldrolndol-2-karbonsay aeiÍezése,Nrí2;(etpxikarbpaiIi-butiri-N-eíoxíkarbonllalsnin alkalmazásával
10,1 g (35 isméi) N-[2-(etoxikafbo3Íl)-buiilj-;N-etoxikarb<iRjiaiaoÍ!i 35 ml diklórmeíann&i készíteti oldatához 0-5 °C között eseppenként hazzáaddak 4,2 iái (6,9 g, 58 mméí) tíonil-klorídot. Az elegye! szobahőmérsékleten 2-3 órán keresztül keverjük, majd. az oldószert lepároljuk. Vöröses színű olajat kapunk. Ezt a maradékot feloldjak 357,.5 ml tetralüdrcifurársban, majd hozzáadjuk 4,7 g (2.8 mmél) perhsdroÍErdoi-2-karbonsav 37,5 ml t«.tmhtd?ofuráixn.al készített szmzpenziójához. A szuszpenziót 4-4,5 órás keresztül keverés mellett vlsszafoíyató hűtő· alatt forraljuk, míg barna színű oldat keletkezik. Az oldószert lepároljuk, a maradékot feloldjuk 120 ad stil-aceíáthan, és az oldathoz keverés közben lassan hozzáadjuk 2,8 ml (1,95 g, 27 mmél} terc-butll-amin 68 ml etil-aeeíáttal készített, «legyét, Kristályos anyag válik ki. Az «legyet siódig melegítjük, míg oldat képződik, majd aktív szénnel kezeljük. Az ele.gyet eíhötjük, a kapott kristályos terméket leszűrjük. 6,8 g perindöprlí-ebürmmí kapunk, kitermelés: 55 %.
6. példa fferfeídromdobz/^rbonxav ja/i§2d«2&l2^^
Siagásáyal
Permöopril-eburmint állítunk elő az 5. példában leírtakkal analóg módon 3,4 g (12,5 mméí) N[2-(etoxíkarfeonil)-hutilj-'N-metoxik.arhortílalania és 1,7 g (10 mmól) perbtáremdbí-2-karboosav alkalmazásával. A kapott kristályos terméket leszűrjük, és így 2,4 g periadopril-ebamlnt kapunk, kitermelés: 54 %.
7. példa ggtilidroiadpl^karbpnsay..............aejj^ése.........N-j2Eab>Éj<iSbomí)-í^ űio....<dkahAíiAáááyal
A perindopril-eburtRmt az 5, példával analóg módon állítjuk elő 0,69 g (2,2 mmól) N-(2(etoxikarbonH)-'b«tií]-N-terc-bfítoxíkafb<>nilaÍ3nis és 0,29 g (1,7 mmól) perhídroíudd-2-katbonsav alkalmazásával. A kapott kristályos terméket leszűrjük, 0,37 g perindoprsi-ebtirrnmt kapunk. Kitermelés: 49 %.
8. példa
FgrhídrpmötO-karhöitaayLaoilsxé^^
A períndopnl-ebumist az 5. példában leírtakkal analóg módon állítják elő 1,41 g (4 mmol) N(2-(etoxikarfeonil}-butsl1-N-benziloxÍkarbönilaíaniiÍ és 0,51 g (3 unnál) perlndopril-2-karbonsav alkalmazásával. A kristályos terméket leszűrjük, 0,60 g perindöpril-eburmirtt kapunk, kitermelés: 45 %.
9. példa .ger&dtsi^^ .Itíl^S^atbogí^ ♦ * φφ
zásfeál
1,45 g (5 marói)· N-[2>{eioxÍkarboa£{)-b.utíl3-N-etoxikarboa.t.Í8.laBia 7,5 ml diklórmetánnal készített oldatához 0-5 e'C közötti hőmérsékleten -cseppeaként hozzáadunk 0,5 ml (0,98 g, 8,5 rnsstől) ttomlkloridot. Az elegyes szobahőmérsékleten. 2-3 órás keresztöl keverj Ök, majd a tioníl-klorid felesleget, valamint a képződött kén-dioxidot és hidrogén-kioridot enyhe vákuumban eltávolítjuk. A kapott diklórmetános oldathoz hozzáadunk 0,71 g (4,2 tarnál)· perlndopríl-2-karboasavat és 5,0 mi dsklórmeiánt. A szuszpeazlót 2 órán keresztül visszafolyatő hhtö alatt, forraljuk, barna színű, oldat képződik. Az oldószert {«pároljak, a maradékot feloldjak 20 ml etil-acetátban, és keverés közben lassan hozzáadjuk ö,42 ml (0,29 g, 4,05 mmól) terc-butíl-amin 5,0 ml ettl-a«etá$tal készített «legyét. Kristályos anyag válik ki, az .«legyet oldat képződéséig melegítjük, majd aktív szénnel kezeljük. A lehűtés után kapott kristályos terméket leszűrj ök, 0,64 g perindoprii-ebarmint kapunk. Kitermelés: 35 %.
Claims (19)
- Szabadalmi jgéttypoBtok1. Eljárás dictkíohexil-karboddtnídból származtatható szennyezésektől, knlönöser! ÍVŰ’) és (Vili5)· képleíű vegybletektól me-ates (1) képleíű vegyület és annak (Γ) képlet# tere-batíl-atnia-sója előállítására, azzal j elle »«« v e, hogy a (11) képletű vegyüieiei klörhangyasav-aikilészterek, díalkll-dikarbonátok és kiórhangyasaY-feenzilészter közöl választott karbonsav-származékkal reagálta!jak; a kapott ΠΙ!) általános képlet# vegyáieíeí, ahol R jelentése rövsdszéal-áncö alkii- vagy aril{rövidszéaiáacú alkih-csopoA, tieníl-klorsddal aktiváljak; a kapott aktívák vegyületet (IV) képletü vegyűleitel re&gáItatjuk, és kíván; esetben a kapott (1) általános képlet# vegyületet terc-butll-ammnal reagálíaíjuk, ahol rövid: szépláncú alkllcsoporton 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot értünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy karbonsav-származékként kiórhangyasav-rnetíl-észtert, kiórhangyasav-etil-észtert, kfórhangyasav-benzll-észíerl vagy ái-tere-butll-dikarbonátot alkalmazunk.
- 3. Az 1. vagy 2. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez v e, hogy a (Π) képlet# vegyüld acilezését bázis, előnyösen alkálifétn-karbenát, alkáhfém-hidregéo-karboHáí vagy tercier amin jelenlétében végezzük.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 ea e z v e, hogy bázisként nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy trletíl-amint alkalmazunk.
- 5. Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jelle m e z v e, hogy a reakciót inért szerves oldószerben végezzük.
- 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jeli ta e z v e, hogy oldószerként halogénezett alifás- szénhidrogént, aromás szénhidrogént, észtert vagy ketont alkalmazunk.
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 1 l em e z v e, hogy oldószerként acetont alkalmazunk,§. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jeti em e z v e, hogy 1 mól (III) általános képletű vegyölethez 1,1-2 mól, előnyösen 1.5-Íj mól tlonll-kloridot alkalmazunk.
- 9. A S. igénypont szerinti eljárás, azzal j eH ea exv e, hogy a (Π1) általános képlstü vegyöletet űonll-kloriddal aktiváljuk inért, szerves oldószerben.19. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 em a z v e, hogy inért szerves oldószerként halogénezett alifás szénhidrogént, észtert vagy étert alkalmazunk.
- 11. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 «b e s v e, hogy őiklőrmeíáni alkalmazunk.
- 12. Α Π, Igénypont szerinti eljárás, azzal jeli cm e z v ε, hogy a. (ÍV) képiéül vegyülettei a reakciói inért szerves· oldószerben végezzük,
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 etn e z v e, hogy inért szerves oldószerként halogénezett alifás szénhidrogént, észtert vagy étert alkalmazunk.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal j e 11 éra e z v e,. hogy tetrahídrofuránt vagy diktórmstání alkalmaznak.
- 15. (ill) általános képiéül vegySletek, ahol g. jelentése rövidszénláncú alkll- vagy ari't{rövidszénlánea alkUs-csoport, ahol rövid szénláncá alkilesoportoft 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú aikdessportot értünk.
- 16. A 15. igénypont szerinti vegyületek, ahol R jelentése nteül-, etil-, tere-butil- vagy be nzi lesöpört.
- 17. Eljárás (fii) általános képleté vegyületek előállítására, a képletben R jelentése rövidszénláscú alkil- vagy aril-(rövíds?.énláneö aikiij-exopori, azzal j e 11 eta e z v e, hogy a (11) képleté vegyülhet kiórhangyasav-alkitöszíerek, öialkil-dikarhonátok és klófhangyasav-beözlíészter közül választott karbonsav-származékkal reagáltatok,, ahol rövid szénláncó alkilesoporton 1-6 szénatomot tartalmazó egyenes· vagy elágazó: láncú alkilcsoportot értünk.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jeli ea e z v e, hogy karbonsav-származékként kkirhangyasav-metö-észtert. klórhangyasav-etil-észtert, klórbangyasav-benzil-észtert vagy di-terc-bnti l-dikarbonátot alkalmaznak.
- 19. A 17. vagy 18. igénypont szerinti eljárás, azzal j e I le aezv e, hogy a (II) képietö vegyidet acilezésót bázis, előnyösen alkálifém-karbonát, alkáHfém-hidrogén-karbonát vagy tercier amin jelen 1 étében vége zzüfc.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jeli ea e z v e, hogy bázisként nátrram-karbonátot, kálmm-karbonáíot vagy trieíll-amint alkalmazunk.
- 21. A 17-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, .azzal jeli e ni e z v e, hogy a reakciót inért szerves oldószerben végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02290206A EP1333026B1 (en) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0300231D0 HU0300231D0 (en) | 2003-03-28 |
| HUP0300231A2 HUP0300231A2 (hu) | 2003-08-28 |
| HUP0300231A3 HUP0300231A3 (en) | 2004-04-28 |
| HU227591B1 true HU227591B1 (hu) | 2011-09-28 |
Family
ID=8185713
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0300231A HU227591B1 (hu) | 2002-01-30 | 2003-01-29 | Eljárás nagy tisztaságú perindopril elõállítására és az eljárásnál használható intermedierek |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7326794B2 (hu) |
| EP (1) | EP1333026B1 (hu) |
| JP (1) | JP4171423B2 (hu) |
| KR (1) | KR100673701B1 (hu) |
| CN (1) | CN1300111C (hu) |
| AP (1) | AP1741A (hu) |
| AR (1) | AR038340A1 (hu) |
| AT (1) | ATE365714T1 (hu) |
| AU (1) | AU2003206055B2 (hu) |
| BG (1) | BG66126B1 (hu) |
| BR (2) | BRPI0307293B1 (hu) |
| CA (1) | CA2474003C (hu) |
| CY (1) | CY1106721T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ305892B6 (hu) |
| DE (1) | DE60220877T2 (hu) |
| DK (1) | DK1333026T3 (hu) |
| EA (1) | EA009277B1 (hu) |
| EE (1) | EE05428B1 (hu) |
| ES (1) | ES2289060T3 (hu) |
| GE (1) | GEP20063899B (hu) |
| HR (1) | HRP20040781A8 (hu) |
| HU (1) | HU227591B1 (hu) |
| ME (1) | ME00444B (hu) |
| MX (1) | MXPA04007444A (hu) |
| NO (1) | NO330223B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ534168A (hu) |
| OA (1) | OA12759A (hu) |
| PL (1) | PL212354B1 (hu) |
| PT (1) | PT1333026E (hu) |
| RS (1) | RS52465B (hu) |
| SI (1) | SI1333026T1 (hu) |
| SK (1) | SK287866B6 (hu) |
| UA (1) | UA77756C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003064388A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200405548B (hu) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003300689B2 (en) * | 2003-10-21 | 2009-01-29 | Les Laboratoires Servier | Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine |
| SI21704A (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-31 | Lek Farmacevtska Druzba Dd | New crystal form of perindopril, procedure of its preparation, pharmaceutical preparations containing this form and their application in treatment of hypertensia |
| HRP20161602T1 (hr) * | 2004-03-29 | 2016-12-30 | Les Laboratoires Servier | Postupak priprave čvrstog farmaceutskog pripravka |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| SI21881A (sl) | 2004-10-15 | 2006-04-30 | Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. | Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine |
| ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
| ES2314583T4 (es) | 2005-01-06 | 2009-05-18 | Ipca Laboratories Limited | Proceso para sintesis de los derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindropil. |
| US7710739B2 (en) | 2005-04-28 | 2010-05-04 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device and display device |
| WO2006137082A1 (en) * | 2005-06-23 | 2006-12-28 | Ramesh Babu Potluri | Process for industrially viable preparation of perindopril erbumine |
| US20070032661A1 (en) * | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of intermediates of perindopril |
| BRPI0614622A2 (pt) * | 2005-08-12 | 2011-04-12 | Lek Pharmaceuticals | processo para a preparação de perindopril erbumina |
| EP1792896A1 (en) * | 2005-12-01 | 2007-06-06 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for the preparation of perindopril and salts thereof |
| JP5230609B2 (ja) * | 2006-05-12 | 2013-07-10 | エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ | Ａｃｅ阻害薬の合成における新規な医薬中間体及びその使用 |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK144769C (da) | 1979-12-06 | 1982-12-13 | Voelund Vaskerimaskiner | Tromlevaskemaskine med varmeveksler |
| US4565819A (en) * | 1979-12-07 | 1986-01-21 | Adir | Substituted imino diacids, their preparation and pharmaceutical compositions which contain them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| IN156096B (hu) | 1981-03-19 | 1985-05-11 | Usv Pharma Corp | |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| SI9600169A (en) | 1996-05-22 | 1997-12-31 | Krka Tovarna Zdravil | Process for preparation of compounds with ace inhibitory effect |
| FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2002-07-19 | Adir | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| AR036187A1 (es) | 2001-07-24 | 2004-08-18 | Adir | Un proceso para la preparacion de perindopril, compuestos analogos y sus sales, compuesto intermediario 2,5-dioxo-oxazolidina y proceso para preparar un intermediario |
-
2002
- 2002-01-30 DK DK02290206T patent/DK1333026T3/da active
- 2002-01-30 EP EP02290206A patent/EP1333026B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 PT PT02290206T patent/PT1333026E/pt unknown
- 2002-01-30 SI SI200230586T patent/SI1333026T1/sl unknown
- 2002-01-30 DE DE60220877T patent/DE60220877T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 ES ES02290206T patent/ES2289060T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-30 AT AT02290206T patent/ATE365714T1/de active
-
2003
- 2003-01-29 RS YU66704A patent/RS52465B/sr unknown
- 2003-01-29 CN CNB038027143A patent/CN1300111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 AU AU2003206055A patent/AU2003206055B2/en not_active Ceased
- 2003-01-29 AP APAP/P/2004/003091A patent/AP1741A/en active
- 2003-01-29 EE EEP200400107A patent/EE05428B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 MX MXPA04007444A patent/MXPA04007444A/es active IP Right Grant
- 2003-01-29 CZ CZ2004-906A patent/CZ305892B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 ME MEP-2008-674A patent/ME00444B/me unknown
- 2003-01-29 OA OA1200400196A patent/OA12759A/en unknown
- 2003-01-29 JP JP2003564011A patent/JP4171423B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 ZA ZA200405548A patent/ZA200405548B/xx unknown
- 2003-01-29 HU HU0300231A patent/HU227591B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 UA UA20040807143A patent/UA77756C2/uk unknown
- 2003-01-29 NZ NZ534168A patent/NZ534168A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 GE GE5686A patent/GEP20063899B/en unknown
- 2003-01-29 KR KR1020047011731A patent/KR100673701B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 BR BRPI0307293-2A patent/BRPI0307293B1/pt unknown
- 2003-01-29 US US10/503,272 patent/US7326794B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 HR HR20040781A patent/HRP20040781A8/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 SK SK329-2004A patent/SK287866B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 WO PCT/IB2003/000691 patent/WO2003064388A2/en not_active Ceased
- 2003-01-29 CA CA002474003A patent/CA2474003C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-01-29 EA EA200400929A patent/EA009277B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-01-29 PL PL358514A patent/PL212354B1/pl unknown
- 2003-01-29 BR BR0307293-2A patent/BR0307293A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-01-30 AR ARP030100263A patent/AR038340A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-08-20 NO NO20043472A patent/NO330223B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-08-27 BG BG108858A patent/BG66126B1/bg unknown
-
2007
- 2007-04-20 US US11/788,454 patent/US7279595B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-07-12 CY CY20071100925T patent/CY1106721T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7279595B2 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril | |
| AU2003206055A1 (en) | Process for the preparation of high purity perindopril and intermediates useful in the synthesis | |
| JP3872344B2 (ja) | Ｎ−〔（ｓ）−１−カルボキシブチル〕−（ｓ）−アラニンエステルの新規合成方法及びペリンドプリルの合成における適用 | |
| KR100498869B1 (ko) | Ｎ-[(ｓ）-１-카르복시부틸]-（ｓ）-알라닌 에스테르 및페린도프릴의 합성에서의 용도 | |
| KR20060121202A (ko) | 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법 | |
| JP4331205B2 (ja) | ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得るその塩の、新規な合成方法 | |
| US7615571B2 (en) | Process for manufacture of pure (2S, 3aS, 7aS)-1-[(2S)-2-[[(1S)-1-(ethoxycarbonyl) butyl]amino]-1-oxopropyl] octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and its tert. butyl amine salt | |
| JP5230609B2 (ja) | Ａｃｅ阻害薬の合成における新規な医薬中間体及びその使用 | |
| HUP0600403A2 (en) | Process for the manufacturing of ramipril and intermediates thereof and the novel intermediates | |
| HK1089187A1 (zh) | 培哚普利及其可药用盐的新合成方法 | |
| HU227111B1 (en) | Process for production of perindopril and intermediates applied in the process |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |