[go: up one dir, main page]

HU226776B1 - Novel indole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents

Novel indole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
HU226776B1
HU226776B1 HU0201338A HUP0201338A HU226776B1 HU 226776 B1 HU226776 B1 HU 226776B1 HU 0201338 A HU0201338 A HU 0201338A HU P0201338 A HUP0201338 A HU P0201338A HU 226776 B1 HU226776 B1 HU 226776B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
aryl
alkoxy
phenoxy
group
Prior art date
Application number
HU0201338A
Other languages
English (en)
Inventor
Nava Zisapel
Moshe Laudon
Original Assignee
Neurim Pharma 1991
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurim Pharma 1991 filed Critical Neurim Pharma 1991
Publication of HUP0201338A2 publication Critical patent/HUP0201338A2/hu
Publication of HUP0201338A3 publication Critical patent/HUP0201338A3/hu
Publication of HU226776B1 publication Critical patent/HU226776B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
    • A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)

Description

A találmány új vegyületekre vonatkozik, amelyek indolszármazékok. A találmány ezen vegyületeket alkalmazó gyógyászati készítményekre, valamint a vegyületek alkalmazására is vonatkozik különböző betegségek kezelésére alkalmazható gyógyszerek gyártásában.
A leírásunkban közölt új vegyületek szerkezeti és funkcionális szempontból a melatoninnal rokonok [a melatonin kémiai neve: 3-(2-acetil-amino-etil)-5-metoxi-indol], amely elsősorban a tobozmirigy által termelt hormon. A melatonin minden gerinces állatban a tobozmirigy által elválasztott legfőbb hormon. Valamennyi eddig vizsgált emlősállatban - az embert is beleértve éjszaka jól megfigyelhetően megnövekedik a tobozmirigy által termelt melatonin mennyisége; és a szervezetben a melatonintermelést a fény gyorsan elnyomja. A melatoninnak szerepe van a nappali fénytől függő, fiziológiai folyamatok koordinálásában. Az állatok és emberek azon képessége, hogy a melatoninszignálra válaszolnak, a melatoninreceptoroktól függhet. A melatonin központi idegrendszerre (CNS-re) kifejtett hatása az idegi (neurális) mechanizmusokat az agyban lévő receptorok közvetítésével befolyásolja. Továbbá számos vizsgálat mutatja a melatonin közvetlen hatásait perifériás szervekben a perifériás melatoninreceptorok útján. Melatoninreceptorok jelen vannak a szívben, tüdőben, prosztatában, az ivarmirigyekben, fehérvérsejtekben, retinában, hipofízisben, pajzsmirigyben, vesében, bélben és véredényekben. Patkányokba fecskendezett radioaktív melatonin tartózkodási idejének az alakulása azt mutatja, hogy a melatonin az agyban, hipofízisben, tüdőben, szívben, ivarmirigyekben és járulékos nemi szervekben felhalmozódik [Withyachumnamkul és munkatársai: Life Sci., 12, 1757-1765 (1986)].
A melatonin szintézise és elválasztása 24 órás ritmust mutat, amely az évszakokkal és a korral változik, például a serdülőkor és az időskor (öregkor) esetében. Alapos bizonyíték áll rendelkezésre abban az értelemben, hogy a melatonin lényeges szerepet játszik különböző idegi és endokrin funkciók, különösen olyan funkciók szabályozásában, amelyek 24 órás, illetve éves ritmust követnek.
A melatonin számos emberi betegségben játszik szerepet. Ezek közül egyesekről ismeretes, hogy a biológiai időtartam abnormalitásaival kapcsolatosak. A melatonint adagolták azzal a céllal, hogy újra szinkronizálják azon 24 órás ritmusokat, amelyek a helyi nappali fény/sötétség ciklus fázisából kiestek. Ilyenek például az alvási-ébrenléti megbetegedések a zónák gyors keresztezése során (sugárhajtású gépek által előidézett fázislemaradás), vagy a késleltetett alvási fázis tünetcsoportja (DSPS); a munkaidő eltolódásával kapcsolatos változások; vagy az a megfigyelés, hogy vak embereken tapasztalható változások melatoninnal vagy a melatonin analógjaival kezelhetők [lásd például a 4 600 723 és a 4 666 086 számú US szabadalmi leírás (Short és munkatársai); valamint az 5 242 941 számú US szabadalmi leírás (Lewy és munkatársai)]. Úgy látszik azonban, hogy a melatonin egészséges emberi egyedeken közvetlen szedatív és hipnotikus sajátságokat mutat [lásd például Waldhauser és munkatársai: Psychopharmacology, 100, 222-226 (1990); Vollrath és munkatársai: Bioscience, 29, 327-329 (1981); Dollins és munkatársai: Proc. Natl. Acad. Sci., 99, 1824-1828 (1994); valamint 5 403 851 számú US szabadalmi leírás (D’Orlando és munkatársa)]. Eddig három melatoninreceptor-altípust (szubtípust) azonosítottak, ezek az mt-1, MT-2 és Mel 1c [Barrettés munkatársai: Bioi. Signals Recept., 8, 6-14 (1999)]. Az MT-2 főként a központi idegrendszerben található; az mt-1 főként a CNS-ben, valamint perifériás szervekben, így a vesében és az uregenitális (vizeleti és nemi szervek) rendszerében helyezkedik el [Dubocovich és munkatársai: IUPHAR média, London, UK, 187-193 (1998)]. A jelenleg ismert altípusok nem elegendőek a melatonin számos különböző hatásának a kiértékelésére, és így a receptornak további altípusai várnak a felfedezésre.
Igazolták, hogy a melatonin számos rágcsálón kialakított kísérleti modellben mind anxiolitikus (szorongásoldó), mind görcsgátló hatással rendelkezik [Golus és King: Pharmacol. Biochem. Behav., 41, 405-408 (1992); Naranjo-Rodriguez és munkatársai: Soc. Neurosci. Abst, 18, 1167 (1992); Golombek és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 237, 231-236 (1993); Brallowsky: Electroencephalo. Clin. Neurophysiol., 41, 314-319 (1976); Fariello és munkatársai: Neurology, 27, 567-570 (1977); Rudeen és munkatársai: Epilepsia, 21, 149-154 (1980); Sugden: J. Pharmacol Exp. Ther., 227, 587-591 (1983); Golombek és munkatársai: Eur. J. Pharmacol., 210, 253-258 (1992)].
A melatonin hatásos a nyalábos fejfájás és a migrén kezelésében [Claustratés munkatársai: Headache, 29, 241-244 (1989)]. A melatonin szerepet játszhat más pszichiátriai állapotokban, különösen a depresszióban, sőt a mániában és szkizofréniában is [lásd: Dobocovich: „Antidepresszív hatóanyagok” 5 093 352 számú US szabadalmi leírás; továbbá: Miles és Philbrick: Bioi. Psychiatry, 23, 405-425 (1988); Sandyk és Kay: Schizophr. Bull., 16, 653-662 (1990)]. Egyes esetekben a pszichiátriai megbetegedések alapját kronobiológiai kórokok (például évszaki megbetegedések) képezhetik, és ezek a megbetegedések (kóros állapotok) a melatoninterápia határozott célpontjai lehetnek.
A melatonin szerepet játszik a hőmérséklet 24 órás szabályozásában és éves változásaiban. Exogén melatonin adagolása emberen csökkenti a testhőmérsékletet [Strassman és munkatársai: J. Appl. Physiol., 21, 2178-2182 (1991); Cagnacci és munkatársai: J. Clin. Endocrinol. Metab., 75, 447-452 (1992)]. A melatonin továbbá fájdalomcsillapító sajátságokkal is rendelkezhet [Sugden: J. Pharmacol. Exp. Ther., 227, 587-591 (1983)]. Ennélfogva a melatoninszerű vegyületek a nem szteroid gyulladáscsökkentő, lázcsökkentő hatóanyagok - így az aszpirin, acetaminofen és ibuprofen hasznos alternatívái lehetnek.
Ismert, hogy a melatonin koncentrációi a kor előrehaladásával csökkennek [Sack és munkatársai: J. Pineal Rés., 4, 379-388 (1986); Waldhauser és munkatársai: J. Clin. Endocrinol. Metab., 66, 638-652 (1988);
HU 226 776 Β1
Van Coavorden és munkatársai: Am. J. Physiol., 260, E651-661 (1991)], és az egyes betegségek fellépéséhez hozzájárulhat. Idegsorvadásos megbetegedések, így az Alzheimer- vagy Parkinson-betegség gyakran a kor előrehaladásával kapcsolatosak, és a melatoninerg vegyületekkel kezelhetők [Maurizi: Med. Hypotheses, 31, 233-242 (1990); Sandyk: Int. J. Neurosci., 50, 37-53 (1990); Skene és munkatársai: Brain Rév., 528, 170-174(1990)].
Kimutatták, hogy az időskori alvászavarok melatoninkezelésre választ adnak [Garfinkel és munkatársai: Láncét, 346, 541-543 (1995); 5 498 423 számú US szabadalmi leírás (Zisapel)]. Közölték, hogy a melatonin 0,3-240 mg adagokban embereknek adagolva intravénás, intranazális vagy orális adagolást követően altató hatást fejt ki. Az altató hatásain kívül az exogén melatonin az alvást a fázis-visszaállító, biológiai órára gyakorolt hatása útján is befolyásolhatja. A melatonin adagolása alvást idézett elő a késleltetett alvás tünetcsoportjában szenvedő betegeken, és vak egyéneken a nappal-éjszaka ciklusokkal szinkronizált alvást váltott ki. Igazolták 0,3-5 mg orális melatonin hatékonyságát álmatlanság kezelésére főként időskorú betegeken végzett vizsgálatokban, atenolollal kezelt betegeken és krónikus szívbetegeken, akik közül a legtöbben csekély vagy torzult melatoninritmust mutattak. Egyes ilyen vizsgálatok során olyan készítményeket alkalmaztak, amelyek a melatonint teljes éjszakán át szabadítják fel azzal a céllal, hogy a hormon gyors kiírenszét megelőzzék, és az endogén profilt utánozzák [Nutrition, 14, 1-2 (1998): „Az öregedő férfi”, 1, 1-8 (1998)]. Melatonin 3 mg dózisban alvási rendellenességekben vagy elmezavarban szenvedő betegeknek 21 napon át adagolva jelentős mértékben növelte az alvás minőségét, és az ébredések (ébrenléti epizódok) számát csökkentette, míg az izgatott éjszakai viselkedés (naplemente után) jelentős mértékben csökkent [Bioi. Signals Recept, 8, 126-131 (1999)].
Újabban azt találtuk, hogy a melatoninkezelés nemcsak az alvás minőségének a javításában lehet jótékony hatású, hanem cukorbetegek általános állapotának javulásához is vezethet, amint ezt a HbAlc-koncentrációk csökkenése mutatta hosszabb ideig tartó kezelés után.
Naponta adott melatoninkiegészítés hím Sprague-DawIey-patkányokon - közepes koruktól (10 hónap) kezdve, és időskorukig (22 hónap) folytatva - az ivóvíz útján 4 pg/ml adagban helyreállította a retroperitoneális (hashártya mögötti) és mellékherében összegyűlt zsír korosodással kapcsolatos megnövekedett relatív szintjeit (azaz a testtömeg százalékában kifejezett szinteket), valamint a plazma inzulin- és leptinszintjeit a fiatalkori (4 hónapos) szintre csökkentette [Rasmussen és munkatársai: Endocrinology, 140, 1009-1012 (1999)].
Továbbá a csontritkulásnak szintén lehet melatoninerg komponense [Sandyk és munkatársai: Int. J. Neurisci., 62, 215-225 (1992)]. Ténylegesen feltételezték, hogy a melatonin öregedés elleni és stressz elleni hormon [Armstrong és Redman: Med. Hypotheses, 34,
300-309 (1991); Reiter: Bioassays, 14, 169-175 (1992)]. Ez a melatonin szabadgyök-fogó hatásának tulajdonítható [Pooggeler és munkatársai: J. Pineal Rés., 14, 151-168 (1993)], vagy az immunrendszerrel végbemenő kölcsönhatásának tulajdonítható [Maestroni és Conti: J. Neuroimmun., 28, 167-176 (1990); Fraschini és munkatársai: Acta. Oncol., 29, 775-776 (1990); Guerrero és Reiter: Endocr. Rés., 18, 91-113 (1992)]. A melatonin képes lehet védelmet adni az ischaemiás sztrókkal (agyérrendszeri zavarral) szemben [Cho és munkatársai: Brain Research, 755, 335-338 (1997)], csökkenti a sejtelhalást az Alzheimer-betegségben [Pappola és munkatársai: J. Neurosci., 17, 1683-1690 (1997)], és csökkenti az SIDS veszélyét csecsemőkön, akiknek endogén melatoninszintjük alacsony [115861/2 számú izraeli szabadalmi leírás és 5 500 225 számú US szabadalmi leírás (Laudon és munkatársai)].
A fentebb elmondottakkal kapcsolatosak azok a megfigyelések, hogy a melatonin onkosztatikus tulajdonságokat mutat különböző rákbetegségekben; ezek közül legrészletesebben vizsgálták a melatonin hatását ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákokra [Blasak és Hill: J. Neural. Transm. Suppl., 21, 433-449 (1986); Gonzalez és munkatársai: Melanoma. Rés., 1, 237-243 (1991); Lissoni és munkatársai: Eur. J. Cancer, 29A, 185-189 (1993); Shellard és munkatársai: Br. J. Cancer, 60, 288-290 (1989); Philo és Berkowitz: J. Ural., 139, 1099-1102 (1988); 5 196 435 számú US szabadalmi leírás (Clemens és munkatársai) és 5 272 141 számú US szabadalmi leírás (Fraschini és munkatársai)]. Az is lehetséges, hogy a melatonin szaporodásgátló hatásokat fejt ki nem rákos sejtekre is, és felhasználható jóindulatú daganatok és sejtszaporodással járó betegségek, így például BPH kezelésére [5 750 557 számú US szabadalmi leírás, valamint EP 0 565 296B számú európai szabadalmi leírás (Zisapel)], valamint pszoriázis kezelésére.
A melatoninkutatás túlnyomó részét a szaporodásra, különösen szezonálisan szaporodó fajták (például hörcsögök és birkák fajtáira) szánták; ismert, hogy ezeken az állatokon a termékenységet és érettséget, téli álmot és bundájuk színét a melatonin szabályozza. Ezeknek a hatásoknak nyilvánvaló jelentőségük van az állattenyésztés gyakorlatában. Embereken a melatonin reproduktív endokrin alkalmazásai közé tartoznak: a fogamzásgátló és termékenységet elősegítő szerek; idő előtti érés (pubertás) kezelése; a menstruáció előtti tünetcsoport és kórosan magas vérprolaktinszint (hiperprolaktinémia) kezelése [Pevre és munkatársai: J. Clin. Endocrinol. Metab., 47, 1383-1386 (1978); Purry és munkatársai: Am. J. Psychiatry, 144, 762-766 (1987); Waldhauser és munkatársai: Clin. Endocrinol. Metab., 73, 793-796 (1991); Bispink és munkatársai: Pineal Rés., 8, 97-106 (1990); Cagnacci és munkatársai: J. Clin. Endocrinol Metab., 73, 210-220 (1991); Voordouw és munkatársai: J. Clin. Endocrinol. Metab., 74, 107-108 (1992); lásd a 4 855 305 és
945 103 számú US szabadalmi leírásokat (Cohen és munkatársai) és az 5 272 141 számú US szabadalmi
HU 226 776 Β1 leírást (Fraschini és munkatársai)]. Valószínű, hogy a melatoninszármazékok más endokrin kóros állapotokban is alkalmazhatók, különösen olyan állapotokban, amelyekben a növekedési hormon szerepet játszik [Cramer és munkatársai: Arzeneim-Forsch., 26, 1076-1078 (1976); Wright és munkatársai: Clin. Endocrinol., 24, 375-382 (1986); Paccotti és munkatársai: Chronobiologica, 15, 279-288 (1988); Valcavi és munkatársai: Clin. Endocrinol., 39, 139-199 (1993)]. A melatonin felhasználható lehet a prosztatanagyobbodás csökkentésére (lásd Zisapel fentebb idézett US szabadalmait). Kasztrált fiatal patkányoknak orálisan adagolt melatonin gátolta a ventrális prosztata androgénfüggő növekedését, valamint az ondóhólyagok növekedését [Gilad és munkatársai: J. of Ural., 159, 1069-1073 (1998)]. Újabban igazoltuk (kimutattuk) a nagy affinitású melatoninreceptorokat az emberi, jóindulatú prosztata-epitéliumsejtekben, ezek a receptorok a sejtszaporodást és életképességet befolyásolhatják [Endocrinology, 137, 1412-1417 (1996)].
A tobozmirigyen kívül a szem is szintetizál melatonint. Újabban a melatonint bevonták a szemen belüli nyomás szabályozásába, és a glaukómában is alkalmazása lehet [Samples és munkatársai: Curr. Eye Rés., 7, 649-653 (1988); Rhode és munkatársai: Ophthalmic. Rés., 25, 10-15 (1993)].
A vese szintén kifejez melatoninreceptorokat; kimutatták, hogy a melatonin a vazopresszint és a vizeletkiválasztást befolyásolja [Song és munkatársai: FASEB J., 11, 93-100 (1997); Yasin és munkatársai: Brain Rés. Bull., 39, 1-5 (1997)].
Nyilvánvaló, hogy a melatonin terápiás alkalmazásai széles körűek. Ennek megfelelően állandó érdeklődés áll fenn olyan új vegyületek felfedezése iránt, amelyek feltételezetten terápiás hatású anyagokként a melatoninerg rendszerekkel kölcsönhatásba lépnek. Ezek a vegyületek a melatoninhoz képest tartósabb hatást, szelektív lokalizálást (szelektív hatóhelyeket) és nagyobb hatékonyságot mutathatnak.
Valószínű, hogy a melatoninnal rokon új vegyületek, amelyek azonban a melatonintól különböző farmakológiai vagy farmakokinetikai profillal rendelkeznek, fontos új gyógyszerek lehetnek. Erre vonatkozó példa az 5 403 851 számú US szabadalmi leírás, amely közli szubsztituált triptaminok, fenil-alkil-aminok és rokon vegyületek alkalmazását többféle gyógyszeres indikáció kezelésére, amilyenek például az alvászavarok, endokrin javallatok, az immunrendszer megbetegedései. A WO 87/00432 számon közzétett nemzetközi bejelentés készítményeket ismertet pszoriázis kezelésére vagy megelőzésére; ezek a készítmények melatonint vagy azzal rokon vegyületeket tartalmaznak. A 0 330 625 A2 számú európai szabadalmi bejelentés közli melatonin és analógjainak a gyártását különböző terápiás célokra, közöttük melatonin adagolását azidotimidinnel kombinálva AIDS kezelésére. A naftalingyűrű és indolgyűrű bioizoszter tulajdonságaira alapozott melatoninanalógokat írtak le a következő helyeken: J. Med. Chem., 35, 1484-1485 (1992); EP 662 471 A2 (950712, Depreux és munkatársai); WO 95/29173 A1 (951102, Ladlow és munkatársai); 5 151 446 számú US szabadalmi leírás (Horn és munkatársai); 5 194 614 számú US szabadalmi leírás (Adrieux és munkatársai) és 5 276 051 számú US szabadalmi leírás (Lesieur és munkatársai).
Az US 5 624 935 számú szabadalmi leírásban antidiabetikus hatású vegyületeket ismertetnek, amelyek indolok, indolinek, azaindolok, azainfolininek, imidazopiridinek és azapirimidinek, amelyek legalább egy (CH2)i_5-Y-Q(R1)-Z általános képletű csoporttal szubsztituáltak, ahol Y jelentése O vagy S, Q jelentése benzolgyűrű, R jelentése Η vagy egy adott szubsztituens, és Z jelentése 2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidenil-metil-, 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil-, 2,4-dioxo-oxazolidin5-il-metil-, 3,5-dioxo-oxadiazolidiη-2-il-metil- vagy N-hidroxi-ureido-metil-csoport.
A WO 9207829 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben 1-szubsztituált indolokat ismertetnek, amelyek az indolgyűrű 3-helyzetében legalább egy N-szubsztituált amino-metil-csoporttal még tovább szubsztituáltak, és amelyek antidiabetikus, elhízás- és ateroszklerózisellenes hatással rendelkeznek.
A JP-A-9227369 számú szabadalmi iratban Ph-CH:CH-CONR1R2 általános képletű anti-Helicobacter pylori szereket ismertetnek, ahol a képletben a fenilgyűrű szubsztituált lehet, és az NR1R2 képletű csoport többféle lehet. Például a Ph-csoport p-MeO-csoporttal szubsztituált lehet, és az NR1R2 jelentése 2-(3-indolil)-etil-amino-csoport.
A Chemical Abstracts (1970), 73; 87785P irodalmi helyen és a JP—B—450217107 számú szabadalmi iratban 3-[2-(szubsztituálatlan cinnamoil-oxi)-etil]-indolok előállítását ismertetik, amely indolokban az indolgyűrű 2-helyzetben adott esetben szubsztituált egy rövid szénláncú alkilcsoporttal, 4-, 5-, 6- vagy 7-helyzetben adott esetben szubsztituált egy rövid szénláncú alkoxicsoporttal, és a cinnamoilcsoport szubsztituálatlan. A cinnamátokról azt állítják, hogy jelentős módon csökkentik a koleszterin sűrűségét a vizsgálati állatok vérében.
A Heterocycles (1998), 48 (6), 1117-1120 irodalmi helyen (Soméi és munkatársai) számos 1 -hidroxi-indolok szintézisét ismertetik a megfelelő 1-szubsztituálatlan indolokból, amelyekben az indolgyűrű a 3-helyzetben RNHCH2CH2 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R jelentése többféle csoport lehet, beleértve a cinnamoil-, p-hidroxi-cinnamoil és 4-hidroxi-3-metoxi-cinnamoil-csoportot is. Biológiai aktivitásra vonatkozó ismereteket a fenti dokumentum nem tartalmaz.
A Chemical Abstracts (1986), 105; 164474v és Khim.-Farm. Zh, (1986), 20 (7), 819-22 (Grin és munkatársai) irodalmi helyeken hipoglikémiás 5-metoxi-triptaminokat ismertetnek, amelyek oldalláncában az N egy acilcsoporttal, mint például m-CI-cinnamoil-csoporttal szubsztituált.
A WO 972320 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben altípus szelektív NMDA receptor ligandumait és alkalmazásukat ismertetik sztrókkal, ischaemiával, központi idegrendszeri traumával, hipoglikémiával vagy sebészettel együtt járó neuronális
HU 226 776 Β1 veszteség, az izgató aminosavak túlingerlésének kedvezőtlen konzekvenciái és amino-glikozid antibiotikummal provokált halláskárosodás, kezeléstől való félelem, pszichózis, konvulziók, krónikus fájdalom, glaukóma, CMV retinitis, vizeletinkontinencia és mesterséges érzéstelenség, és idegdegenerációs betegségek kezelésére vagy megelőzésére csakúgy, mint az észlelés fokozása, opiáttolerancia kezelésére vagy megelőzésére és opiátok elvonásával együtt járó tünetek kezelésére. A leírásban számos példa közül csak egy példa vonatkozik indolvegyületre, ami 4-klór-N-[1-(indol-3-il)-prop2-il]-cinnamid.
A Chem. Pharm. Bull. (1997), 45 (4), 715-717 irodalmi helyen (Wang és munkatársai) o-hidroxi-transzcinnaminsav használatát aminok fényérzékeny védőcsoportjaként ismertetik, és így például az N-(o-hidroxitransz-cinnamoil)-triptamint írják le. A dokumentum biológiai hatásokkal nem foglalkozik.
Mrmkanskij Khimiocheskli Zhurnal (1979), 32 (12), 956-961 irodalmi helyen (Solomina és munkatársai) karbolinok szintézisét és biológiai hatásukat ismertetik. Intermedierként indolszármazékokat, mint például N-[2-(3-indolil)-1-metil-etil]-3,4-dimetoxi-cinnamidot állítanak elő.
Bizonyíték áll fenn arra vonatkozóan, hogy a melatoninnak mind az agonistái, mind az antagonistái feltételezhetően terápiásán alkalmazhatók különböző betegségek és kóros állapotok kezelésére. A jelen találmány azt az igényt célozza, amely a melatoninnál terápiásán szelektívebb vegyületek iránt fennáll.
A fentebb idézett szabadalmak, szabadalmi bejelentések és irodalmi közlemények teljes tartalmát hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.
A találmány összefoglalása
Egyik szempontja szerint a találmány az (I) és (II) általános képletű vegyületeket, valamint - ha ezek a vegyületek bázisosak - azok savaddíciós sóit szolgáltatja, ahol az (I) és (II) általános képletekben mindegyik R jelentése függetlenül halogénatom,
1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
NR’R” képletű csoport, nitro-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(1-4 szénatomos alkoxi)csoport, és mind R’, mint R jelentése függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R-R’-CICH2CH2 vagy NR’R” 3-8 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot; és m értéke 0-4;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-,
1-4 szénatomos alkanoil-, aril-(1-4 szénatomos alkanoil)- vagy aril-( 1 —4 szénatomos alkil)-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aril-, aril(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoport, és NR’R” jelentése a fenti;
A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
X jelentése >CH2, >C=O vagy >C=S képletű csoport; Y jelentése 2-furil-, 2-dihidrofuril-, 2-tetrahidrofurilvagy (2-R°-COO-)-fenil-csoport, amelyek közül bármelyik 1-2 szubsztituensként 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, OH csoporttal, a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet; vagy Y sztirilcsoportot jelent, amely a gyűrűjén két szubsztituensig terjedően függetlenül halogénatommal,
1- 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, OH csoporttal, a fentebb definiált NR’R” képletű csoporttal, nitro-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(1—4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituálva van; kivéve ha X jelentése >C=O, Y jelentése m-klór-sztiril-, ρ-klór-sztiril-, o-hidroxi-sztiril-, p-hidroxi-sztiril-, ρ-metoxi-sztiril-, 3,4-dimetoxi-sztiril- vagy 4-hidroxi-3-metoxi-sztiril-csoporttól eltérő; R° jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy a fentebb definiált NR’R” képletű csoport;
Z jelentése
2- [p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-il-metil)-fenoxi]-etilamino-, p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-il-metil)-fenoxi-,
2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etil-amino-, p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi-,
2-[p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-ilidén-metil)-fenoxi]etil-amino-, p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-ilidén-metil)-fenoxi-,
2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidén-metil)-fenoxi]-etilamino-, p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidén-metil)-fenoxi-, 3,5-dioxo-izoxazolidin-4-il-metil-amino- és 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil-amino- közül megválasztott, vagy
Z jelentése cinnamoil-oxi-csoport, amely a gyűrűjén két szubsztituensig terjedően függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentebb definiált NR’R” képletű csoporttal, nitro-, aril-, aril-(1—4 szénatomos alkil)- vagy aril(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituálva van, azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 1, R jelentése 5-metoxi-csoport, és R1=R2=H, akkor Z-A jelentése 2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]etil-csoport is lehet; és mindegyik aril jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilés 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül megválasztott 1-3 szubsztituenssel szubsztituált.
A találmány konkrét megvalósítása során Y jelentése sztirilcsoport lehet, amely két szubsztituensig terjedően függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, OH csoporttal, fentebb definiált NR’R” képletű csoporttal, továbbá nitro-, aril-, aril(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(1 -4 szénatomos alkoxi)-csoporttal a gyűrűn szubsztituált; és/vagy Z jelentése cinnamoil-oxi-csoport lehet, amely két szubsztituensig terjedően függetlenül a gyűrűn halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, OH csoporttal, a fentebb definiált NR’R” képletű csoporttal, valamint nitro-, aril-, aril-(1—4 szénatomos alkil)- vagy aril(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituálva van.
HU 226 776 Β1
Egy másik vonatkozásában a találmány gyógyászati készítményt nyújt, amely legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószert, tartósítószert, szolubilizálószert, emulgeálószert, adjuvánst és/vagy vivőanyagot, továbbá legalább egy tagot a találmány szerinti, fentebb meghatározott vegyületek és azoknak gyógyászati szempontból elfogadható sói közül tartalmaz.
Egy még további szempont szerint a találmány révén lehetővé válik a fentebb meghatározott (I) és (II) általános képletű vegyületek (kivéve az Y jelentéseket lásd alább) és azoknak gyógyászati szempontból elfogadható sói közül megválasztott legalább egy tagnak az alkalmazása az állattenyésztésben alkalmazható vagy prosztata kóros állapotai, impotencia, kardiovaszkuláris zavarok, központi idegrendszeri és pszichiátriai megbetegedések, kronobiológiai alapú betegségek, endokrin javallatok, neoplasztikus kóros állapotok, immunrendszer, időskori kóros állapotok, szemészeti betegségek, nyalábos fejfájás, migrén és bőrgyógyászati betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártásában, ahol az említett vegyületekben, a találmány ezen aspektusában Y jelentése 2-furil-, 2-dihidrofuril-, 2-tetrahidrofuril- vagy (2-R°-COO-)-fenil-csoport, amelyek közül bármelyik 1-2 szubsztituensként 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet; vagy Y sztirilcsoportot jelent, amely a gyűrűjén két szubsztituensig terjedően függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoporttal, nitro-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituálva lehet.
A találmány részletes leírása
Anélkül, hogy előre ítéletet mondanánk a találmány szerinti vegyületek általános értékéről, a jelenleg előnyös vegyületek egyik alcsoportját azzal definiáljuk, hogy az (I) általános képletben m értéke 1, és R jelentése az indolgyűrű 5-helyzetében kötődő szubsztituens. A találmány szerinti vegyületek egy másik alcsoportját azzal definiáljuk, hogy az (I) általános képletben az alábbi feltételeknek legalább egyike teljesül, nevezetesen: m értéke 1, R jelentése 5-metoxi-csoport; és/vagy A jelentése CH2CH2 csoport, és ezen az alcsoporton belül a találmány szerinti vegyületek szemléltető megvalósításait azok a vegyületek jelentik, különösen ha R1 és R2 jelentése hidrogénatom, ahol X jelentése -CO- és Y jelentése 2-furilcsoport; vagy
X jelentése -CO- és Y 2-tetrahidrofurilcsoportot jelent; vagy
X jelentése -CH2- és Y 2-tetrahidrofurilcsoportot jelent; vagy X jelentése -CO- és Y jelentése 2-acetoxi-fenil-csoport; vagy
X jelentése -CO- és Y jelentése 3,4-dihidroxi-sztirilcsoport; vagy Z jelentése 3,4-dihidroxi-cinnamoiloxi-csoport.
A találmány szerinti gyógyászati készítményt előnyösen az alábbi tulajdonságoknak legalább egyike jellemzi:
(i) orális, rektális, parenterális, transzbukkális (szájüregen át vezető) intrapulmonáris (például inhalációs úton végzett) vagy transzdermális (bőrön át végzett) adagolásra alkalmazható;
(ii) az adagolási egység alakjában van; minden egyes adagolási egység legalább egy, találmány szerinti vegyület olyan mennyiségét tartalmazza, amely 0,0025-1000 mg tartományban van;
(iii) szabályozott felszabadítást biztosító készítmény, amelyből a legalább egy, találmány szerinti vegyület előre meghatározott, szabályozott sebességgel szabadul fel.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben a gyógyászati szempontból elfogadható hígítószerek, tartósító-, szolubilizáló-, emulgeálószerek, adjuvánsok és vivőanyagok a gyógyászati és állatgyógyászati készítményekben általánosan használt szerek. A találmány szerinti gyógyászati készítmények embernek és/vagy állatnak való adagolásra adaptálhatók.
Orális adagolás céljára a gyógyászati készítmények például tabletták, kapszulák, emulziók, oldatok, szirupok vagy szuszpenziók alakjában alkalmazhatók. Parenterális adagolás céljára a készítmények ampullába helyezhetők, vagy más formában, mint vizes vagy olajos vivőanyagban készült szuszpenziók, oldatok vagy emulziók alakjában alkalmazhatók. A szuszpendáló-, stabilizáló- és/vagy diszpergálószerek igényét természetesen figyelembe kell venni a hatóanyagok oldhatóságának a szempontjából azokban a vivőanyagokban, amelyeket az adott megvalósítási forma kialakításában felhasználunk. A készítmények továbbá például fiziológiai szempontból kompatibilis (összeegyeztethető, elfogadható) tartósítószereket és antioxidánsokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítmények végbélkúpok formájában is alkalmazhatók a szokásos végbélkúp-alapanyagok, például kakaóvaj vagy más gliceridek felhasználásával. Egy más úton a készítmények depóformában is kiszerelhetők, amelyek a szervezetben a hatásos összetételt lassú ütemben, előre meghatározott idő alatt szabadítják fel.
A találmány szerinti vegyületek továbbá szájüregen át vezető, tüdőben végzett vagy transzdermális felszabadító rendszerek útján is adagolhatok.
Azon körülmények részletesebb kimunkálása és megmagyarázása útján, amelyeket jelenleg figyelembe veszünk, a találmány szerinti vegyületek a következő kóros állapotok kezelésére adagolhatok: jóindulatú és daganatos prosztatamegnagyobbodás és impotencia; kardiovaszkuláris megbetegedések, ezek között a magas vérnyomás, a véralvadás megelőzése és védelem az ischaemiás sztróktól; központi idegrendszeri és pszichiátriai betegségek, például alvászavarok, epilepszia és más, görccsel járó megbetegedések, szorongás; pszichiátriai megbetegedések, idegbántalmak; idegsorvadással járó megbetegedések, például az Alzheimer- vagy Parkinson-betegség, láz- és fájdalomcsillapítás; kronobiológiai alapú megbetegedések, például a sugárhajtású gépek által előidézett fáziseltolódás, a 24 órás ritmussal kapcsolatos alvászavarok, például a
HU 226 776 Β1 késleltetett alvás tünetcsoportja, a munkaműszak problémái, valamint szezonális kapcsolatú betegségek, például a szezonális hangulati megbetegedések (SAD); endokrin javallatok, például fogamzásgátlás és termékenység, idő előtti pubertás, menstruáció előtti tünetcsoport, hiperprolaktinémia, a növekedési hormon hiánya; gyulladáscsökkentő javallatok, például a reumás ízületi gyulladás; sejtburjánzással járó betegségek, például rák és más sejtszaporodással járó betegségek; az immunrendszer betegségei, közöttük az AIDS; az öregedéssel járó állapotok; szemészeti betegségek; allergiás betegségek, így az asztma; nyalábos fejfájás, migrén; késleltetett mozgászavarok; cukorbetegség stabilizációja és súlygyarapodással kapcsolatos betegségek (leptin, elhízottság); és az állattenyésztésben kisegítésképpen, például a termékenység, érés és a bunda színének a szabályozása.
Fontolóra vesszük továbbá, hogy a találmány szerinti vegyületek [különösen azok, amelyek (I) általános képletében Y jelentése adott esetben szubsztituált sztirilcsoport a fenti meghatározás szerint, valamint a (II) általános képletben Z jelentése adott esetben szubsztituált cinnamoil-oxi-csoport] esetleg antioxidáns és gyökfogó tulajdonságaik alapján felhasználhatók, és ennek alapján a találmány bőrvédő és helyi alkalmazás céljára megfelelő kozmetikai készítményekre, így például (csupán szemléltető példaként) kenőcsökre, krémekre, balzsamokra és öblítőoldatokra is vonatkozik, amelyek legalább egy találmány szerinti vegyületet legalább egy hígítószerrel, vivőanyaggal és adjuvánssal együtt tartalmaznak.
A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.
1. példa
5-Metoxi-3-[2-(tetrahidro-2-furoil-amino)-etil]-indol [(MLP-79) képletű vegyület]
540 mg (2,84 mmol) 5-metoxi-triptamint 5 ml benzolban szuszpendáltunk, az elegyet jégfürdővel lehűtöttük, és 390 μΙ (3,7 mmol) tetrahidro-2-furoil-klorid és 5 ml benzol oldatát adagoltuk hozzá lassú ütemben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át kevertük, majd 25 ml éterrel hígítottuk, és 25 ml vízzel, kétszer 25 ml NaHCO3-oldattal és 25 ml telített konyhasóoldattal extraháltuk, utána magnézium-szulfáton szárítottuk, majd az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A további tisztítást szilikagéloszlopon végzett kromatográfiával folytattuk; eluálószerként 50% etil-acetát és diklór-metán elegyét alkalmaztuk. 10 ml térfogatú frakciókat gyűjtöttünk, a termék a 19-32. frakciókban eluálódott. Olajszerű terméket kaptunk 220 mg (körülbelül 30%) hozammal.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,71-22,8 (m, 4H, CH2CH2), 2,94 (t, J=6,8 Hz, 2H, CH2CH2), 3,59 (q, J=6,8 Hz, 2H,
CH2CN), 3,70-3,82 (m, 2H, CH2O), 3,81 (s, 3H,
OCH3), 4,32 (dd, J1=8,3 Hz, J2=5,8 Hz, 1H,
C=OCHO), 6,75 (széles s, 1H, CH2NH), 6,85 (dd,
J1 =8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromás H), 7,05 (s,
1H, C=CH), 7,10 (dd, J1 =3,45 Hz, J2=0,72 Hz, 1H, aromás H), 7,26 (d, J1=8,75 Hz, 1H, aromás H), 8,17 (s, 1H, NH).
IR (tisztán) v; 3395 (NH), 3302 (NH), 2936, 2868, 1651 (CO, amid), 1532 (CH=CH), 1484, 1215, 1066.
2. példa
5-Metoxi-3-[2-(2-furoil-amino)-etil]-indol [(MLP-76) képletű vegyület]
300 mg (1,57 mmol) 5-metoxi-triptamint 5 ml benzolban szuszpendáltunk, az elegyet jégfürdővel hűtöttük, és lassú ütemben 190 μΙ (1,9 mmol) 2-furoil-klorid és 5 ml benzol oldatát adagoltuk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 órán át kevertük, majd 25 ml éterrel hígítottuk. Az így kapott keveréket előbb 25 ml vízzel, utána kétszer 25 ml NaHCO3-oldattal és 25 ml telített konyhasóoldattal extraháltuk, és magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban lepároltuk. A további tisztítást szilikagélen oszlopkromatográfiával végeztük. Eluálószerként 50% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használtunk. 10 ml-es frakciókat gyűjtöttünk, így a terméket a 10-18. frakciókban eluáltuk. Olajszerű anyagot kaptunk, amelyet 0,5 ml diklór-metánnal -8 °C-on hűtve átkristályosítottunk. így a terméket 220 mg (50%) hozammal kaptuk, olvadáspont: 89-90 °C.
1H-NMR (CDCId δ: 3,03 (t, J=6,75 Hz, 2H, CH2CH2),
3,75 (q, J=6,2 Hz, 2H, CH2NH), 3,81 (s, 3H, OCH3),
6,52 (széles s, 1H, CH2NH), 6,46 (dd, J1 =3,46 Hz,
J2=1,75 Hz, 1H, CH=CH-CH), 6,86 (dd,
J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromás H), 7,04 (d,
J=1,76 Hz, 1H, CH=CH-CH), 7,05 (s, 1H, C=CH),
7,10 (dd, J1=3,45 Hz, J2=0,72 Hz, 1H, aromás H),
7,26 (d, J1=8,75 Hz, 1H, aromás H), 8,17 (s, 1H,
NH).
IR (KBr) v: 3361 (NH), 3260 (NH), 1630 (CO, amid),
1594 (CH-CHO), 1535 (CH-CHO), 1295, 1211.
3. példa
5-Metoxi-3-[2-(tetrahidro-2-furil-metil-amino)-etil]indol [(MLP-92) képletű vegyület]
0,56 g (4,2 mmol) tetrahidro-2-furoil-klorid és száraz tetrahidrofurán (röviden: THF) oldatát 90,94 g (4,15 mól) 5-metoxi-triptamin-hidroklorid, 1,2 ml (8,2 mmol) trietil-amin és 10 ml THF elegyéhez csepegtettük keverés közben, majd az oldatot szobahőmérsékleten 20 órán át kevertük. Ekkor 25 ml etil-acetátot adtunk hozzá, és az oldatot előbb vízzel, utána 5%-os sósavoldattal, 5%-os NaHCO3-oldattal, majd ismét vízzel, végül telített konyhasóoldattal mostuk, majd magnézium-szulfáton szárítottuk, utána az oldószert vákuumban lepároltuk. Az így kapott 0,3 g (30% hozam) maradékot mint amidot azonosítottuk.
0,285 g (0,99 mmol) amid és 10 ml száraz THF oldatát 94 mg LiAIH4 és 10 ml száraz THF szuszpenziójához csepegtettük argongáz alatt keverés közben. A reakcióelegyet 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, majd 0 °C-ra hűtöttük, és 1 ml vizet adtunk hozzá. Az oldatlan sókat szűréssel eltávolítottuk, és háromszor mostuk 10 ml éterrel. Az egyesített szerves fázist 20 ml telített konyhasóoldattal mostuk, az oldószert magnézium-szulfáton megszárítottuk, és eltávolítottuk. A 0,178 g (65% hozamú) maradékot gyorskromatográ7
HU 226 776 Β1 fiával („flash”) tisztítottuk szilikagél alkalmazásával (eluálószerként diklór-metán és metanol 92:8 arányú keverékét használtuk, körülbelül 0,03% NH3-nel). 10 ml-es frakciókat gyűjtöttünk, és a terméket a 11-18. frakciókban eluáltuk. A terméket halványsárga olaj alakjában nyertük.
1 H-NMR (CDCIs) δ: 1,45-2,23 (m, 4H, CH2CH2O),
1,75 (ws*, 2H, 2NH2), 2,65-2,85 (m, 2H, CH2NH),
2,99 (s, 4H, CH2CH2NH), 3,70-3,86 (m, 2H,
CH2O-), 3,86 (s, 3H, OCH3), 3,88-4,16 (m, 1H,
CHO-), 6,85 (dd**, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromás), 7,05 (s, 1H, C=CH), 7,05 (dd**, J1 =4,85 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromás H), 7,26 (d, J=11,25 Hz, 1H, aromás H), 7,98 (s, 1H, NH). Trifluor-ecetsav hozzáadása a színképet olyan módon változtatta meg, mint ami várható a szabad aminoknak ammóniumszármazékokká végbemenő átalakítása során. A legfőbb változás volt az aminocsúcsok eltűnése 1,75-nál és 7,98-nál.
IR (tisztán) v: 3397 (NH), 3292 (NH), 2936, 2828, 1624 (CH=CH), 1585, 1486, 1455, 1441, 1215, 1066. ws*=széles szingulett; dd*=kettős dublett.
4. példa
5-Metoxi-3-[2-(2-acetoxi-benzamido)-etil]-indol [(MLP-77) képletű vegyület]
400 mg (2,1 mmol) 5-metoxi-triptamin és 5 ml benzol szuszpenzióját jégfürdőben hűtöttük, és 500 mg (2,5 mmol) acetil-szaliciloil-klorid 5 ml benzollal készült oldatát adagoltuk hozzá lassú ütemben. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 25 ml éterrel hígítottuk, utána 25 ml vízzel, majd kétszer 25 ml NaHCO3-oldattal, végül 25 ml telített konyhasóoldattal mostuk. Magnézium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítottuk. A további tisztítást szilikagélen oszlopkromatográfiával végeztük. Eluálószerként etil-acetát és diklór-metán 4:5 arányú elegyét alkalmaztuk, 10 ml-es frakciókat gyűjtöttünk, így a terméket a 7-10. frakciókban eluáltuk. Az olajos formában kapott terméket 0,5 ml diklórmetánból átkristályosítottuk -8 °C hőmérsékletű hűtéssel. így 270 mg (40%) hozamot értünk el, olvadáspont: 120-121 °C.
1 H-NMR (CDCI3) δ: 1,95 (s, 3H, CH3CO), 3,03 (t,
J=6,6 Hz, 2H, CH2CH2), 3,79 (q, J=5,6 Hz, 2H,
CH2NH), 3,81 (s, 3H, OCHJ, 6,42 (ws, 1H,
CH2NH), 6,86 (dd**, J1 =8,75 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromás H), 7,05 (s, 1H, C=CH), 7,04 (d, J1 =8,75 Hz, 1H, aromás H), 7,29-7,23 (m, 2H, aromás H), 7,71 (td***, J1=8,75 Hz, J2=2,45 Hz, J3=1,25 Hz, 1H, aromás H), 7,43 (dd, J1=9 Hz, J2=6,5 Hz, aromás H), 8,05 (s, 1H, NH).
IR (KBr) v; 3421 (NH), 3344 (NH), 1745 (C=O észter),
1642 (C=O amid), 1530 (CH=CH), 1485, 1218. td***=triplettek dublettje (kettős triplett).
5. példa
Kávésav-(5-metoxi-triptamid) [(III) képletű vegyület]
1,13 g (6,27 mmol) 3,4-dihidroxi-fahéjsavat 25 ml tionil-kloridban oldottunk, és az oldatot 5 órán át
40-60 °C hőmérsékleten kevertük, majd az oldószert eltávolítottuk, a maradékot alaposan megszárított etilacetátban oldottuk, és ezt az oldatot lassú ütemben 1 ml etil-amint és 1,2 g 5-metoxi-triptamint tartalmazó benzolos oldathoz adtuk lassú ütemben. Az elegyet éjszakán át kevertük, majd 10 ml vizet adtunk hozzá, és az elegyet további 15 percig kevertük. Az oldószerek eltávolítása után kapott maradékot etil-acetátban oldottuk, és az oldatot sorrendben előbb vízzel, utána telített NaHCO3-oldattal, ismét vízzel, végül tömény konyhasóoldattal mostuk, majd vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószer eltávolítása után kapott terméket oszlopkromatográfiával tisztítottuk. Eluálószerként metanol és diklór-metán 1:9 arányú elegyét alkalmaztuk. A melléktermékek eltávolítása végett a tisztítási eljárást háromszor ismételtük. A kávésav(5-metoxi-triptamid)-ot tartalmazó frakciót etil-acetát és hexán keverékéből átkristályosítva tovább tisztítottuk, így fehér, kristályos terméket kaptunk körülbelül 60% hozammal.
1 H-NMR (CD3OD) δ: 2,85 (t, 2H, J=7,25 Hz, CH2NH),
3,43 (t, 2H, J=7,25 Hz, CH2CH2NH), 3,69 (s, 3H,
OCHJ, 6,23 (d, 1H, J=15,5 Hz, =CHCONH), 6,64 (dd, J1=11,25 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, aromás H, kávés), 6,63 (dd, J1 =8,75 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, aromás H, triptil), 6,78 (dd, J1 = 19,5 Hz, J2=2,5 Hz, 1H, aromás H, triptil c), 6,95 s, 1H, -N-C=CH), 6,92 (dd, J1=09,5 Hz, J2=2,45 Hz, 1H, aromás H, kávés), 7,10 (d, J=7 Hz, 1H, aromás H, kávés), 7,28 (d, J=15,5 Hz, 1H, CH=CH).
Az OH és NH csoportok protonja nem volt látható, mivel a spektrumot metanolban vettük fel, ahol ezek a protonok az oldószer deutériumatomjával kicserélődnek.
A gyökfogó aktivitást két ismétlésben mértük Blois módszerével [Natúré, 181, 1199 (1958)]. A reakcióelegy 3 ml 0,1 mM DPPH-t 95%-os etanolban, valamint 0,5 ml vizsgálati vegyületet tartalmazott. 20 perces szobahőmérsékleten végzett inkubálással határoztuk meg az A517 értéket. A gyökfogó aktivitást mint a DPPH gyök A517 értékének a csökkenését mértük, és a kontrollérték százalékában fejeztük ki. Az eredményeket az 1. táblázatban mutatjuk be.
1. táblázat
DPPH gyökökön mért gyökfogó aktivitás (antioxidáns hatás)
Hozzáadott anyag (10 μΜ) A gyökfogó hatás (aktivitás) és az E-vitamin (tokoferol) hatásának aránya
E-vitamin (tokoferol) 1
Kávésav 2,8
Kávésav-(5-metoxi-triptamid) 3,2
C-vitamin (aszkorbinsav) 1
Melatonin 0,25
HU 226 776 Β1
6. példa
Kávésav-(5-metoxi-triptofol)-észter [(IV) képletű vegyület]
A cím szerinti vegyületet az 5. példában alkalmazott eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő úgy, hogy 5-metoxi-triptamin helyett 5-metoxi-triptofol ekvivalens mennyiségét alkalmaztuk. A termék szerkezetét a (IV) képlet szemlélteti.
7. példa
2-[p-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etil-5metoxi-indol [(V) képletű vegyület] (a) A kiindulóanyag előállítása
Megfelelően felszerelt lombikban 25 g (0,131 mól) 5-metoxi-triptofolt 300 ml dimetil-acetamidban (DMA) oldottunk, és ehhez az oldathoz 17,1 g (0,138 mól) p-fluor-benzaldehidet, 36,2 g kálium-karbonátot és további 120 ml DMA-t adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig, majd 100 °C hőmérsékleten 264 órán át kevertük. Lehűlés után az elegyet 500 ml vízbe öntöttük, és erélyesen kevertük körülbelül 1 órán át, amikor egy halványsárga, szilárd csapadék alakult ki. A szuszpenziót összesen körülbelül 2,5 liter etil-acetáttal extraháltuk, közben némi konyhasót adtunk a vizes réteghez az elválasztás megkönnyítésére. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítottuk, majd vákuumban bepároltuk. így körülbelül 110 g sötétbarna folyadékot kaptunk, amely még némi DMA-t tartalmazott. Ezt a folyadékot 500 ml toluolban oldottuk, szűrtük, és a szűrlethez 500 ml vizet adtunk. Ezt követően kevertük, és néhány csepp 20%-os nátronlúgoldatot adtunk hozzá az alkalikus pH-érték beállítására. Utána konyhasót adtunk hozzá az emulzióképződés megakadályozása céljából, majd 1 órán át kevertük, és utána a szerves fázist elkülönítettük. Még kétszer ismételtük a toluolos extrakciót, utána a szerves fázisokat egyesítettük, és vákuumban szárazra pároltuk. így 30 g barna, olajszerű anyagot kaptunk, amelyet 500 g szilikagélen kromatográfiásan tisztítottunk. Eluálószerként a következő gradienst alkalmaztuk: 1 liter kloroform, 1 liter 95:5 arányú kloroform-aceton keverék, 3 liter 90:10 arányú kloroform-aceton keverék, 500 ml 84:16 arányú klofororm-aceton elegy, 1 liter 80:20 arányú kloroform-aceton elegy, 200 ml
50:50 arányú kloroform-aceton elegy, 300 ml
40:60 arányú kloroform-aceton elegy. A 3-(2-p-formilfenoxi-etil)-5-metoxi-indolt (VRK: 90:10 kloroform/aceton, Rf=0,21, sárga folt) vákuumban bepárolva 12,3 g barna olajat kaptunk, amelyet ebben a formájában használtunk fel a következő lépésben.
(b) A közbenső termék előállítása
12,3 g (0,0417 mól) (a) lépésben kapott terméket 500 ml toluolban oldottunk egy megfelelően felszerelt lombikban, és 8,4 g (0,0717 mól) 2,4-tiazolidindiont adtunk hozzá, majd az elegyet 30 percig kevertük, miközben 50 ml toluolt adtunk hozzá az oldódás elősegítésére. Ezt követően 5,2 ml piperidint adtunk hozzá, a hőmérsékletet 110 °C-ra növeltük, és az elegyet ezen a hőmérsékleten körülbelül 3 órán át kevertük. Lehűléskor az elegyből sárga csapadék vált ki, amelyet leszűrtünk, etil-acetáttal mostuk, és így sárga, szilárd anyag alakjában 11 g 2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidén-metil)fenoxi]-etil-5-metoxi-indolt [(VI) képletű vegyület] kaptunk.
(c) 2-[p-(2,4-Dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etil5-metoxi-indol [(V) képletű vegyület] előállítása
Argonatmoszférában 70 ml 1,4-dioxánt egy megfelelően felszerelt lombikban visszafolyató hűtő alatt forraltunk, és 1 g (b) lépésből származó terméket adtunk hozzá. Mintegy 30 perc múlva tiszta oldat képződött, amelyet 50 °C-ra hűtöttünk, 70 ml metanolt adtunk hozzá, és az elegyet 50 °C hőmérsékleten tartottuk. Egy másik lombikban, argonatmoszférában 1 g magnéziumforgácsot metanollal fedtünk, két kristályszem jódot adtunk hozzá, és a habzás kezdete után az elegyet addig kevertük, amíg a jód színe el nem tűnt. Ekkor az első lombik tartalmát a második lombikba öntöttük, és a hőmérsékletet 64 °C-ra emeltük. Hozzáadtunk 4 óra alatt további 1,4 g magnéziumforgácsot, majd a reakcióelegyet 5 napon át visszafolyató hűtő alatt forraltuk, amíg az UV fénnyel meghatározott konverzió a 95%-ot elérte. Az elegyet lehűtöttük, és 500 ml 20%-os ammónium-klorid-oldatba öntöttük, majd háromszor extraháltuk 200 ml diklór-metánnal, a szerves fázisokat 5%-os vizes citromsavoldattal, majd vízzel mostuk, és rotavapor készüléken bepároltuk. így szilárd anyagot kaptunk, amelyet metanolban oldottunk, és -18 °C hőmérsékleten kristályosítottuk. így a cím szerinti vegyületet sárga kristályok alakjában 400 mg hozammal nyertük.
A találmány szerinti vegyületek biológiai vizsgálata
1. kísérlet
Az orálisan adagolt, találmány szerinti (MLP-76), (MLP-77), (MLP-79) és (MLP-92) képletű vegyületek hatásait az androgénfüggő prosztata visszafejlődésében, érett, kasztrált hím patkányokon vizsgáltuk.
Két és fél hónapos hím patkányokat altatott állapotban kasztráltunk, majd 7 napon át gyógyulni hagytunk. Ezen időszakban a prosztata átlagos tömege megközelítőleg 75%-kal csökkent. A kasztrálás utáni 7. nappal kezdődően a patkányoknak naponta szubkután injekcióban vagy olajos vivőanyagot (a kontrollcsoportban), vagy naponta 1 mg/testtömeg-kg mennyiségben tesztoszteron-propionátot tartalmazó olajos vivőanyagot adtunk 4 napon át 1 órával lámpaoltás előtt. A patkányok egyik csoportját alcsoportokra osztottuk (ketrecenként 3-4 állat), és egy-egy alcsoportnak vagy találmány szerinti vegyületet, vagy melatonint (10 mg feloldva 100 μΙ etanolban 1 liter ivóvízre számítva), vagy csak vivőanyagot (100 μΙ etanol 1 liter ivóvízre számítva) adagoltunk az ivóvíz útján. A patkányoknak egy második csoportját szintén alcsoportokra osztottuk (ketrecenként 3-4 állat), és egy-egy alcsoportnak vagy emelt (MLP-92) képletű vegyületet, vagy melatonint (0,1 mg vagy 0,01 mg oldva 100 μΙ etanolban az ivóvíz 1 literére számítva), vagy csak vivőanyagot (100 μΙ etanol 1 liter ivóvízre számítva) adagoltunk az ivóvíz útján. Úgy becsültük, hogy az alcsoportokban minden egyes
HU 226 776 Β1 patkány, amely találmány szerinti vegyületet kapott, megközelítőleg 4 ml oldatot fogyasztott, tehát körülbelül 40 pg származékot fogyasztott naponta. Az utolsó injekciót követő reggelen a patkányokat leöltük, és maghólyagjaikat és ventrális prosztatáikat kivettük, és mértük.
Eredményeinket a 2. és 3. táblázat szemlélteti. A tesztoszteron növelte az ondóhólyagok tömegét és a ventrális prosztata tömegét a kasztrált állatokon a kezeletlen kontrollokhoz képest. A melatonin és a találmány szerinti négy vegyület jelentős mértékben csökkentette a ventrális prosztatamirigy tesztoszteronnal közvetített újranövekedését tesztoszteron jelenlétében (lásd a 2. táblázatot). Az (MLP-92) és (MLP-76) képletű vegyületek hatásosabbak voltak, mint az (MLP-79), (MLP-77) képletű vegyületek vagy a melatonin. Mind a melatonin, mind az (MLP-92) képletű vegyületnek a prosztata fejlődésére kifejtett hatásai dózisfüggőek voltak, és a melatonin kevésbé volt hatékony, mint a találmány szerinti vegyület [IC50-értékek: az (MLP-92) képletű vegyület esetében 88 nM, a melatonin esetére 230 nM],
A vizsgálat azt mutatja, hogy az orálisan adagolt találmány szerinti vegyületek közvetlen gátlóhatást fejtenek ki a prosztata növekedésére érett patkányokon, ez a melatonin hatásához hasonlít.
2. táblázat
Tesztoszteron és a találmány szerinti vegyületek hatása kasztrált patkányok ventrális prosztatájának és ondóhólyagjának a tömegére
10 mg/l ivóvíz Prosztata (mg/testtömeg-g) A Ondóhólyagok (mg/testtömeg-g) B
Kontroll (n=3) 0,27±0,07 0,73±0,05
Tesztoszteron (n=4) 0,77±0,02 2,38±0,16
Tesztoszteron+(MLP-92) (n=4) 0,49±0,04 66 1,54±0,21 51
Tesztoszteron+(MLP-77) (n=4) 0,57±0,05 40 2,69±0,49 -18
Tesztoszteron+(MLP-76) (n=4) 0,49±0,09 66 1,82±0,25 44
Tesztoszteron+(MLP-79) (n=3) 0,50±0,04 54 2,00±0,39 23
Tesztoszteron+melatonin (n=3) 0,55+0,08 44 1,88+0,03 30
A: a tesztoszteronnal stimulált prosztatanövekedés gátlásának százalékos értéke.
B: az ondóhólyagok tesztoszteronnal stimulált növekedése gátlásának százalékos értéke.
3. táblázat
Tesztoszteron és különböző adagokban adagolt (MLP-92) képletű vegyület hatása kasztrált patkányok ventrális prosztatájának és ondóhólyagjának a tömegére
Prosztata (mg/testtömeg-g) A Ondóhólyagok (mg/testtömeg-g) B
Kontroll (n=4) 0,36±0,11 0,59±0,03
Tesztoszteron (n=4) 0,62±0,1 1,95±0,24
Tesztoszteron+(MLP-92) 0,01 mg/l (n=3) 0,57±0,04 19 1,57±0,25 28
Tesztoszteron+(MLP-92) 0,1 mg/l (n=3) 0,46±0,1 62 1,45±0,13 37
Tesztoszteron+melatonin 0,01 mg/l (n=3) 0,66±0,08 -15 1,81 ±0,28 10
Tesztoszteron+melatonin 0,1 mg/l (n=3) 0,54+0,09 31 1,55±0,24 30
A: a tesztoszteronnal stimulált prosztatanövekedés gátlásának százalékos értéke.
B: az ondóhólyagok tesztoszteronnal stimulált növekedése gátlásának százalékos értéke.
2. kísérlet
Vizsgáltuk az (MLP-92) és (MLP-77) képletű vegyületek eloszlását patkány különböző szerveiben. Érett hím patkányoknak intraperitoneális úton 100 μΙ fiziológiás konyhasóoldatot adagoltunk, amely 1x106 dpm 55 125J-dal jelzett találmány szerinti vegyületet adagoltunk [jelzésük Vakkuri és munkatársai szerint: Acta Endocrinol., 106, 152-157 (1984)]. Az injekció után 1 órával a patkányokat leöltük, különböző szerveiket kimetszettük, tömegüket megmértük, a patkányszervekben (agy, hi- 60 potalamusz, hipofízis, szemek, pajzsmirigy, szív, tüdők, vesék, lép, here, prosztata és ondóhólyag) a radioaktív származékok tartalmát gamma-számláló alkalmazásával meghatároztuk, és a kapott eredményeket dpm/g szervtömegben fejeztük ki. Összehasonlítás céljára szemléltetjük egy hasonló kísérlet eredményeit 3H-melatonin alkalmazásával (4. táblázat) [Withyachumnarnkul és munkatársai: Life Sci., 38, 1757-1765 (1986)].
Az eredmények mutatják, hogy az (MLP-92), (MLP-79) és (MLP-77) képletű vegyületek szelektíven
HU 226 776 Β1 halmozódnak a prosztatában, ezzel szemben a méla- masztja azt a lehetőséget, hogy a találmány szerinti tonin túlnyomóan a hipofízisben halmozódik. A szer- vegyületek várhatóan terápiásán alkalmazhatók jói nd uvekben való tartózkodásnak ez az alakulása alátá- latú és daganatos prosztatanövekedés kezelésére.
4. táblázat 125J-dal jelzett (MLP-92) és 125J-dal jelzett (MLP-77) képletű vegyület megoszlása érett hím patkány szervezetében 1 órával 6*10® dpm intraperitoneális befecskendezés után
3H-melatonin dpm*103/100 g nedves szövet 125J-(MLP-92) dpm*1000/g nedves szövet 125J-(MLP-77) dpm*1000/g nedves szövet 125J-(MLP-79) dpm*1000/g nedves szövet
Hipotalamusz 0,6 1,02 3,3 0,6
Agytörzs 23 1,51 0,43
Előagy 0,33 0,75 0,53
Hipofízis 1,84 5 8,9 0,73
Szem 1 6,7 1
Pajzsmirigy 1,54 10,9 2,5
Szív 1 7,42 1,66
Tüdők 0,74 1,77 14,4 1,83
Máj 1,57 9 1,46
Lép 1,2 10 1,43
Vese 2 15,3 2,46
Here 0,6 1 8,9 1,4
Prosztata 1,0 6,14 18 2,23
Ondóhólyagok 1,0 0,8 5,6 1
Jóllehet a találmányt egyes megvalósítási formáira hivatkozva írtuk le, a szakterületen jártas személyek számára nyilvánvaló, hogy számos módosítása és variációja végezhető. Ennek megfelelően a találmány nem tekinthető az ilyen megvalósításokra vonatkozó bármilyen korlátozásnak, hanem fogalmát az alább következő igénypontok szellemének és oltalmi körének megfelelően kell értelmezni.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek, valamint - ha a vegyületek bázisosak - savaddíciós sóik, 45 ahol a képletben mindegyik R jelentése függetlenül halogénatom,
    1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-,
    NR’R” képletű csoport, nitro-, aril-, aril-(1—4 szénatomos alkil)- vagy aril-(1-4 szénatomos alkoxi)- 50 csoport, és mind R’, mind R”jelentése függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R-R”=CICH2CH2 vagy NR’R” 3-8 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot; és 55 m értéke 0-4;
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aril-, aril(1-4 szénatomos alkil)-, aril-(1-4 szénatomos alko- 60 xi)-csoport, és a fentebb definiált NR’R” csoport közül megválasztott;
    A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
    X jelentése >CH2, >C=O vagy >C=S csoport;
    Y jelentése 2-furil-, 2-dihidrofuril-, 2-tetrahidrofurilvagy (2-R°-COO-)-fenil-csoport, amelyek közül bármelyik 1-2 szubsztituensként 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet; vagy Y sztirilcsoportot jelent, amely a gyűrűjén két szubsztituensig terjedően függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentebb definiált NR’R” képletű csoporttal, nitro-, aril-, aril(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituálva van; kivéve ha X jelentése >C=O, Y jelentése m-klór-sztiril-, p-klórsztiril-, o-hidroxi-sztiril-, ρ-hidroxi-sztiril-, p-metoxisztiril-, 3,4-dimetoxi-sztiril- vagy 4-hidroxi-3-metoxisztiril-csoporttól eltérő;
    R° jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a fentebb definiált NR’R” képletű csoport;
    Z jelentése
  2. 2-[p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-il-metil)-fenoxi]-etilamino-, p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-il-metil)-fenoxi-,
    2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etil-amino-,
    HU 226 776 Β1
    2-[p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-ilidén-metil)-fenoxi]etil-amino-, p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-ilidén-metil)-fenoxi-,
    2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidén-metil)-fenoxi]-etilamino-,
  3. 3,5-dioxo-izoxazolidin-4-il-metil-amino- és
    2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil-amino-csoport közül megválasztott, vagy
    Z jelentése cinnamoil-oxi-csoport, amely a gyűrűjén két szubsztituensig terjedően függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentebb definiált NR’R” képletű csoporttal, nitro-, aril-, aril-(1—4 szénatomos alkil)- vagy aril(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituálva van, azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 1, R jelentése 5-metoxi-csoport, és R1=R2=H, akkor Z-A jelentése 2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]etil-csoport is lehet; és mindegyik aril jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilés 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül megválasztott 1-3 szubsztituenssel szubsztituált.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol Y jelentése 2-furil-, 2-dihidrofuril-, 2-tetrahidrofuril- vagy (2-R°-COO-)-fenil-csoport, amelyek bármelyike 1-2 szubsztituensként 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet; Z jelentése 2-[p-(3,5-dioxoizoxazolidin-4-il-metil)-fenoxi]-etil-amino-, p-(3,5-dioxoizoxazolidin-4-il-metil)-fenoxi-, 3,5-dioxo-izoxazolidin-4il-metil-amino-, 2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etil-amino- és 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil-aminocsoport közül megválasztott; és R, NR’R”, m, R1, R2, A, X, R° és aril jelentése az 1. igénypont szerinti.
    3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol m értéke 1, és R jelentése az indolgyűrű 5-helyzetében kapcsolódó szubsztituens.
  4. 4. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol az alábbi feltételek közül legalább az egyik teljesül, nevezetesen: m értéke 1, és R jelentése 5-metoxi-csoport; és/vagy A jelentése CH2CH2 képletű csoport.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti (MLP-76) képletű 5-metoxi-3-[2-(2-furoil-amino)-etil]-indol.
  6. 6. A 2. igénypont szerinti (MLP-79) képletű 5-metoxi-3-[2-(tetrahidro-2-furoil-amino)-etil]-indol.
  7. 7. A 2. igénypont szerinti (MLP-92) képletű 5-metoxi-3-[2-(tetrahidro-2-furil-metil-amino)-etil]-indol.
  8. 8. A 2. igénypont szerinti (MLP-77) képletű 5-metoxi-3-[2-(2-acetoxi-benzamido)-etil]-indol.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (III) képletű kávésav-5metoxi-triptamid.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (IV) képletű kávésav(5-metoxi-triptofol)-észter.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti (V) képletű 2-[p-(2,4dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etil-5-metoxi-indol.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (VI) képletű 2-[p-(2,4dioxo-tiazolidin-5-ilidén-metil)-fenoxi]-etil-5-metoxi-indol.
  13. 13. Gyógyászati készítmény, amely legalább egy, gyógyászati szempontból elfogadható hígítószert, tartósítószert, szolubilizálószert, emulgeálószert, adjuvánst és/vagy vivőanyagot, valamint legalább egy tagot az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy azoknak gyógyászati szempontból elfogadható sói közül tartalmaz.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, ahol az említett legalább egy tag a 2. igénypont szerinti vegyületek és azoknak gyógyászati szempontból elfogadható sói közül megválasztott.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely az alábbi tulajdonságoknak legalább egyikével jellemzett:
    (i) orális, rektális, parenterális, transzbukkális, intrapulmonáris vagy transzdermális adagolásra adaptált;
    (ii) az adagolási egység alakjában van, és minden egyes adagolási egység az említett, legalább egy tagnak olyan mennyiségét tartalmazza, amely 0,0025-1000 mg tartományban van;
    (iii) szabályozott felszabadulású készítmény, ahol az említett, legalább egy tag előre meghatározott, szabályozott sebességgel szabadul fel.
  16. 16. A 14. igénypont szerinti gyógyászati készítmény, amely az alábbi tulajdonságoknak legalább egyikével jellemzett:
    (i) orális, rektális, parenterális, transzbukkális, intrapulmonáris vagy transzdermális adagolásra adaptált;
    (ii) az adagolási egység alakjában van, és minden egyes adagolási egység az említett, legalább egy tagnak olyan mennyiségét tartalmazza, amely 0,0025-1000 mg tartományban van;
    (iii) szabályozott felszabadulású készítmény, ahol az említett, legalább egy tag előre meghatározott, szabályozott sebességgel szabadul fel.
  17. 17. Helyileg alkalmazható, bőrvédő és kozmetikai készítmények közül megválasztott készítmény, amely legalább egy 1. igénypont szerinti antioxidáns és gyökfogó aktivitás közül megválasztott aktivitással rendelkező vegyületet legalább egy hígítószerrel, vivőanyaggal és adjuvánssal együtt tartalmaz.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti készítmény, ahol az (I) általános képletben Y jelentése az 1. igénypont szerinti szubsztituált sztirilcsoport; a (II) általános képletben Z jelentése az 1. igénypont szerinti szubsztituált cinnamoil-oxi-csoport, és a többi szimbólum jelentése az 1. igénypontban meghatározott.
  19. 19. Az alábbiakban meghatározott (I) és (II) általános képletű vegyületek és - ha a vegyület bázisos gyógyászati szempontból elfogadható sói legalább egyikének az alkalmazása állattenyésztésben, vagy prosztatabetegségek, impotencia, kardiovaszkuláris megbetegedések, központi idegrendszeri és pszichiátriai betegségek, kronobiológiai alapú kóros állapotok, endokrin indikációk, sejtburjánzással kapcsolatos betegségek, az immunrendszer megbetegedései, öregedéssel kapcsolatos kóros állapotok, szemészeti betegségek, nyalábos fejfájás, migrén vagy bőrgyógyászati betegségek megelőzésére vagy kezelésére alkalmazható gyógyszer gyártásában, ahol az (I) és (II) általános képletekben
    HU 226 776 Β1 mindegyik R jelentése függetlenül halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, NR’R” képletű csoport, nitro-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(1—4 szénatomos alkoxi)csoport, és mind R', mind Rjelentése függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy R’=R”=CICH2CH2 vagy NR’R” 3-8 tagú telített heterociklusos gyűrűt alkot; és m értéke 0-4;
    R1 jelentése hidrogénatom;
    R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, aril-, aril(1-4 szénatomos alkil)-, aril-(1—4 szénatomos alkoxi)-csoport, és a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoport közül megválasztott;
    A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport;
    X jelentése >CH2, >C=O vagy >C=S képletű csoport;
    Y jelentése 2-furil-, 2-dihidrofuril-, 2-tetrahidrofurilvagy (2-R°-COO-)-fenil-csoport, amelyek közül bármelyik 1-2 szubsztituensként 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoporttal vagy nitrocsoporttal szubsztituálva lehet; vagy Y sztirilcsoportot jelent, amely a gyűrűjén két szubsztituensig terjedően függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoporttal, nitro-, aril-, aril(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril-(1—4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituálva lehet;
    R° jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoport;
    Z jelentése
    2-[p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-il-metil)-fenoxi]-etilamino-, p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-il-metil)-fenoxi-,
    2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etil-amino-,
    2-[p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-ilidén-metil)-fenoxijetil-amino-, p-(3,5-dioxo-izoxazolidin-4-ilidén-metil)-fenoxi-,
    2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-ilidén-metil)-fenoxi]-etilamino-,
    3,5-dioxo-izoxazolidin-4-il-metil-amino- és 2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil-amino-csoport közül megválasztott, vagy
    Z jelentése cinnamoil-oxi-csoport, amely a gyűrűjén két szubsztituensig terjedően függetlenül halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, OH csoporttal, a fentiek szerint definiált NR’R” képletű csoporttal, nitro-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)- vagy aril(1-4 szénatomos alkoxi)-csoporttal szubsztituálva van, azzal a feltétellel, hogy ha m értéke 1, R jelentése 5-metoxi-csoport, és R1=R2=H, akkor Z-A jelentése 2-[p-(2,4-dioxo-tiazolidin-5-il-metil)-fenoxi]-etilcsoport is lehet; és mindegyik aril jelentése fenilcsoport, amely szubsztituálatlan, vagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkilés 1-4 szénatomos alkoxicsoport közül megválasztott 1-3 szubsztituenssel szubsztituált.
HU0201338A 1999-05-27 2000-05-24 Novel indole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use HU226776B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL130169A IL130169A (en) 1999-05-27 1999-05-27 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
PCT/IL2000/000295 WO2000072815A1 (en) 1999-05-27 2000-05-24 Indole derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0201338A2 HUP0201338A2 (en) 2002-10-28
HUP0201338A3 HUP0201338A3 (en) 2003-03-28
HU226776B1 true HU226776B1 (en) 2009-09-28

Family

ID=11072850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0201338A HU226776B1 (en) 1999-05-27 2000-05-24 Novel indole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6858642B1 (hu)
EP (1) EP1189583B1 (hu)
JP (1) JP3840378B2 (hu)
KR (1) KR100749991B1 (hu)
CN (1) CN100425592C (hu)
AR (1) AR029362A1 (hu)
AT (1) ATE299876T1 (hu)
AU (1) AU776968B2 (hu)
BG (1) BG65379B1 (hu)
BR (1) BR0012184B1 (hu)
CA (1) CA2374158C (hu)
CY (1) CY1106049T1 (hu)
CZ (1) CZ300126B6 (hu)
DE (1) DE60021384T2 (hu)
DK (1) DK1189583T3 (hu)
EA (1) EA008907B1 (hu)
EE (1) EE04675B1 (hu)
ES (1) ES2246235T3 (hu)
HK (1) HK1047049B (hu)
HU (1) HU226776B1 (hu)
IL (1) IL130169A (hu)
IS (1) IS2262B (hu)
MX (1) MXPA01012041A (hu)
NO (1) NO321697B1 (hu)
NZ (1) NZ515867A (hu)
PE (1) PE20010149A1 (hu)
PL (1) PL212987B1 (hu)
PT (1) PT1189583E (hu)
SK (1) SK285173B6 (hu)
TN (1) TNSN00118A1 (hu)
TR (1) TR200103417T2 (hu)
TW (1) TWI285634B (hu)
UA (1) UA73507C2 (hu)
WO (1) WO2000072815A1 (hu)
ZA (1) ZA200110437B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL130169A (en) * 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them
MC200060A1 (fr) 2002-10-04 2003-05-28 M Exsymol Sa Produit de couplage entre la tryptamine et un alpha-aminoacide son procédé de préparation et son application dans le domaine de la neuro-cosmétique
BRPI0315958B8 (pt) 2002-11-28 2021-05-25 Suven Life Sciences Ltd composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, novos intermediários e uso do composto
SI1581538T1 (sl) 2002-12-18 2007-08-31 Suven Life Sciences Ltd Tetraciklični 3-substituirani indoli z afiniteto za receptor serotonina
US20070105937A1 (en) * 2003-12-22 2007-05-10 Miguel Pappolla Indole-3-propionamide and derivatives thereof
MXPA06009377A (es) * 2004-02-20 2007-03-07 Lifescape Biosciences Inc Composiciones y metodos para regulacion del sueno.
US7635710B2 (en) * 2006-02-15 2009-12-22 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Pyrone-indole derivatives and process for their preparation
US9101613B2 (en) 2006-02-15 2015-08-11 Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. Methods for treating neurological disease
US8094815B2 (en) * 2006-11-13 2012-01-10 Electronics Andtelecommunications Research Institute Arithmetic method and apparatus for supporting AES and ARIA encryption/decryption functions
TWI535440B (zh) * 2009-10-26 2016-06-01 Ｌｇ生命科學有限公司 包括吲哚化合物之醫藥組成物
GB201021103D0 (en) * 2010-12-13 2011-01-26 Univ Leuven Kath New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases
FR2984122B1 (fr) * 2011-12-16 2014-08-01 Syntivia Composition cosmetique pour stimuler les fonctions cellulaires anti-vieillissement de la peau
CN102584672A (zh) * 2012-01-11 2012-07-18 合肥工业大学 一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4649189A (en) * 1988-11-14 1990-06-12 Upjohn Company, The Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
AU8876591A (en) * 1990-11-02 1992-05-26 Upjohn Company, The Indole-3-methanamines useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
US5403851A (en) * 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
CA2146701A1 (en) * 1994-04-11 1995-10-12 Takashi Fujita Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity, their preparation and their use
JPH08239362A (ja) * 1994-12-28 1996-09-17 Sankyo Co Ltd インドール誘導体
AU7261196A (en) * 1995-10-10 1997-04-30 Eli Lilly And Company N-{2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl}-amides: new 5-ht1f agonists
US5756507A (en) * 1995-12-14 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
AU1463997A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Acea Pharmaceuticals, Inc. Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof
JPH09227369A (ja) * 1996-02-27 1997-09-02 Kyoichi Kobashi 抗ヘリコバクター・ピロリ剤
GB9718833D0 (en) * 1997-09-04 1997-11-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL130169A (en) * 1999-05-27 2006-08-20 Neurim Pharma 1991 Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HK1047049B (zh) 2009-06-19
HK1047049A1 (zh) 2003-02-07
US20050159463A1 (en) 2005-07-21
DE60021384T2 (de) 2006-04-27
EA008907B1 (ru) 2007-08-31
JP3840378B2 (ja) 2006-11-01
UA73507C2 (en) 2005-08-15
TNSN00118A1 (fr) 2005-11-10
SK16432001A3 (sk) 2002-06-04
US7355054B2 (en) 2008-04-08
EE04675B1 (et) 2006-08-15
BG106233A (en) 2002-08-30
BR0012184A (pt) 2003-01-14
WO2000072815A1 (en) 2000-12-07
IL130169A (en) 2006-08-20
CY1106049T1 (el) 2011-04-06
KR20020005758A (ko) 2002-01-17
PE20010149A1 (es) 2001-04-27
PT1189583E (pt) 2005-10-31
EP1189583B1 (en) 2005-07-20
NO20015737L (no) 2002-01-25
TR200103417T2 (tr) 2002-06-21
ES2246235T3 (es) 2006-02-16
IL130169A0 (en) 2000-06-01
PL351884A1 (en) 2003-06-30
AU4608800A (en) 2000-12-18
IS2262B (is) 2007-07-15
BG65379B1 (bg) 2008-05-30
BR0012184B1 (pt) 2013-09-24
NO321697B1 (no) 2006-06-26
DE60021384D1 (de) 2005-08-25
EP1189583A4 (en) 2004-04-14
TWI285634B (en) 2007-08-21
US6858642B1 (en) 2005-02-22
HUP0201338A3 (en) 2003-03-28
CN1352545A (zh) 2002-06-05
CA2374158A1 (en) 2000-12-07
CZ300126B6 (cs) 2009-02-18
CN100425592C (zh) 2008-10-15
KR100749991B1 (ko) 2007-08-16
NZ515867A (en) 2003-08-29
ZA200110437B (en) 2002-12-20
MXPA01012041A (es) 2003-09-04
NO20015737D0 (no) 2001-11-26
EE200100624A (et) 2003-02-17
AU776968B2 (en) 2004-09-30
AR029362A1 (es) 2003-06-25
JP2003517460A (ja) 2003-05-27
DK1189583T3 (da) 2005-11-21
PL212987B1 (pl) 2012-12-31
CA2374158C (en) 2009-11-17
CZ20014191A3 (cs) 2002-04-17
IS6171A (is) 2001-11-22
SK285173B6 (sk) 2006-07-07
EP1189583A1 (en) 2002-03-27
HUP0201338A2 (en) 2002-10-28
ATE299876T1 (de) 2005-08-15
EA200101241A1 (ru) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226776B1 (en) Novel indole derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
CN100518735C (zh) 色胺衍生物和类似物以及含有它们的药物组合物
AU2001294162B2 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
AU2001294162A1 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
AU2001294162A2 (en) Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them
FR2724170A1 (fr) Nouveaux derives de spiro(indole-pyrrolidine) agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees