EA008907B1 - Производные индола - Google Patents
Производные индола Download PDFInfo
- Publication number
- EA008907B1 EA008907B1 EA200101241A EA200101241A EA008907B1 EA 008907 B1 EA008907 B1 EA 008907B1 EA 200101241 A EA200101241 A EA 200101241A EA 200101241 A EA200101241 A EA 200101241A EA 008907 B1 EA008907 B1 EA 008907B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compounds
- formula
- methoxy
- melatonin
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- -1 2-tetrahydrofuryl Chemical group 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N trans-caffeic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-DUXPYHPUSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N cis-caffeic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QAIPRVGONGVQAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N (E)-3,4,5-trihydroxycinnamic acid Natural products OC(=O)C=CC1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ACEAELOMUCBPJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940074360 caffeic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 235000004883 caffeic acid Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- ASCNVTSWVQOMQT-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]furan-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)C1=CC=CO1 ASCNVTSWVQOMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LZBRRCMJNBKRRQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]oxolane-2-carboxamide Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)C1CCCO1 LZBRRCMJNBKRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 3
- XNNMRRVVTKCICI-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethylcarbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNC(=O)C1=CC=CC=C1OC(C)=O XNNMRRVVTKCICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 2
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims 2
- 239000003009 skin protective agent Substances 0.000 claims 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims 1
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 description 72
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 21
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 20
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 20
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 5-methoxytryptamine Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 JTEJPPKMYBDEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000001625 seminal vesicle Anatomy 0.000 description 10
- 201000010653 vesiculitis Diseases 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 8
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000001419 Melatonin receptor Human genes 0.000 description 6
- 108050009605 Melatonin receptor Proteins 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229940097276 5-methoxytryptamine Drugs 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000003280 chronobiological effect Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 4
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 210000004560 pineal gland Anatomy 0.000 description 4
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000002060 circadian Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- QLWKTGDEPLRFAT-UHFFFAOYSA-N 5-Methoxytryptophol Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCO)C2=C1 QLWKTGDEPLRFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000005749 Anthriscus sylvestris Nutrition 0.000 description 2
- 101100181118 Arabidopsis thaliana KIN14A gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 2
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 2
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002149 gonad Anatomy 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N oxolane-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCCO1 DVCFNCQPOANJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N protriptyline hydrochloride Chemical group [Cl-].C1=CC2=CC=CC=C2C(CCC[NH2+]C)C2=CC=CC=C21 OGQDIIKRQRZXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 2
- 230000034655 secondary growth Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 2
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 2
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N (2-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(Cl)=O DSGKWFGEUBCEIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUUAJMLMTVDSQW-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)-n-(oxolan-2-ylmethyl)ethanamine Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCNCC1CCCO1 HUUAJMLMTVDSQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXVAYRSEKRMEIF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C2NC=C(CCN)C2=C1 TXVAYRSEKRMEIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 2-furoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CO1 OFTKFKYVSBNYEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXGGDFWXTTXBEJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethoxy]benzaldehyde Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC=C1CCOC1=CC=C(C=O)C=C1 FXGGDFWXTTXBEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYEFTJVTXVMEKE-UHFFFAOYSA-N 5-[[4-[2-(5-methoxy-1h-indol-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O QYEFTJVTXVMEKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.2.1]oct-3-en-7-one Chemical compound C1C2C(=O)OC1C=CC2 TVEXGJYMHHTVKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100324465 Caenorhabditis elegans arr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006561 Cluster Headache Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010056438 Growth hormone deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 1
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 1
- 102100030817 Liver carboxylesterase 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101710169844 Sesquipedalian-1 Proteins 0.000 description 1
- 101150108455 Sil1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003712 anti-aging effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 208000018912 cluster headache syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000037308 hair color Effects 0.000 description 1
- 230000006266 hibernation Effects 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 1
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 244000123579 maile Species 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007230 neural mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000000247 oncostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 208000017497 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000013535 sea water Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 101150017313 sls1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/4906—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4913—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid
- A61K8/492—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with one nitrogen as the only hetero atom having five membered rings, e.g. pyrrolidone carboxylic acid having condensed rings, e.g. indol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Birds (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к производным индола общей формулыи их кислотно-аддитивным солям, причем А представляет собой Салкилен, X соответствует >СНили >С=O, а вещества, обозначенные другими символами, имеют различные определенные показатели, а также относится к фармацевтическим составам, составам для защиты кожи и косметическим составам, включающим такие соединения.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые являются производными индола, фармацевтическим препаратам, содержащим производные индола, и использованию этих соединений в производстве лекарственных препаратов для лечения различных заболеваний.
Новые соединения, описанные в заявке, структурно и функционально связаны с мелатонином, 3-(2ацетаминоэтил)-5-метоксииндолом, гормоном, продуцируемым прежде всего шишковидным телом. Мелатонин - основной гормон, выделяемый шишковидным телом у всех позвоночных животных. У всех млекопитающих, изученных до настоящего времени, включая людей, ночной подъем продуцирования мелатонина шишковидным телом очевиден; продуцирование этой железой мелатонина резко угнетается на свету. Мелатонин является последствием процессов, зависимых от фотоцикла и физиологических процессов. Способность животных или людей реагировать на мелатониновый импульс может зависеть от мелатониновых рецепторов. Мелатонин действует на центральную нервную систему, оказывая влияние на невральные механизмы посредством рецепторов, локализованных в мозге. Кроме того, ряд исследований указывают на существование прямого воздействия мелатонина на периферийные органы через периферические мелатониновые рецепторы. Мелатониновые рецепторы присутствуют в сердце, легких, предстательной железе, половых железах, лейкоцитах, сетчатке, гипофизе, щитовидной железе, почках, кишках и кровеносных сосудах. Картина задержки радиоактивного мелатонина, введенного крысам, показывает накопление мелатонина в мозге, гипофизе, легких, сердце, в половых железах и половых органах. (\УП11уас1штпагпки1 и др., ЫГс δα, 12:1757-65, 1986).
Синтез и секреция мелатонина следует циркадианному (околосуточному) ритму, который изменяется периодами и с возрастом, например, определяется половым созреванием и старением. Существует весьма веское доказательство того, что мелатонин важен для стабилизации ряда невральных и эндокринных функций, особенно тех, которые характеризуются циркадианной и окологодичной ритмичностью.
Мелатонин вовлечен во многие функциональные нарушения в человеческом организме. Известно, что некоторые из таких нарушений связаны с хронобиологическими расстройствами. Мелатонин применяли для ресинхронизации циркадианных ритмов, не совпадающих по фазе с локальным фотопериодическим циклом. Например, мелатонин или его аналоги применяют при нарушении сна/пробуждения в условиях резкого пересечения часовых поясов (и других физиологических эффектов, связанных с длительными перелетами) или при наличии синдрома запаздывания фазы сна (Ό8Ρ8) при изменениях рабочих режимов, или у слепых людей (см. патент США 4,600,723 и патент США 4,666,086 (81ой и др), 5,242,941 (Ье\\у и другие). Однако оказывается, что мелатонин обладает также прямым успокаивающим/снотворным эффектом в нормальном физиологическом состоянии (см. \Уа1б1ишкег и др., Ркусйорйаттасо1оду, 100: 222-226, 1990; Уо11та!й и др., Вюкаепсе, 29:327-329, 1981; ИоШпк и др., Ргос. №111. Асаб. δα, 99:1824-1828, 1994; патент США 5,403,851, П'От1аибо и др). Пока обнаружены три подтипа рецепторов мелатонина т!-1, МТ-2 и Ме11с (Ватте! и др., Вю1. 8щпа1к Кесе1р., 1999, 8: 6-14). МТ-2 главным образом локализован в центральной нервной системе, а т!-1 локализован как в центральной нервной системе, так и в периферийных отделах, таких как почки и мочеполовая система (ЛнЬосогюН и др., ГОРНАК теб1а, Ьопбоп, ИК, 187-93, 1998). С помощью известных в настоящее время подтипов рецепторов невозможно дать оценку множеству эффектов мелатонина, и существует потребность в обнаружении дополнительных подтипов рецепторов мелатонина.
В ряде экспериментальных парадигм с использованием грызунов мелатонин продемонстрировал одновременно как свойства транквилизатора (Оо1ик и Ктд, РНагтасо1. ВюсНет. ВеНау.. 41:405-408, 1992, Кагап)о-Кобг1дие/ и др., 8ос. №игока. АЬк!, 18:1167, 1992; Оо1отЬек и др., Еиг. 1. РНагтасо1, 237:231-236, 1993), так и способность снимать припадки (Вта11о^кку, Е1ес!гоепсерНа1о. С1ш. №иторйукю1., 41:314-319, 1976; Рапе11о и др., №иго1оду, 27:567-570, 1977; Кибееп и др., Ерйерма, 21:149-154, 1980; 8идбеп, 1. РНагтасо1 Ехр. ТНег., 227:587-591, 1983; Оо1отЬек и др., Еиг. 1. РНагтасо1, 210:253-258, 1992).
Мелатонин эффективен при лечении повторяющихся головных болей и мигрени (С1аик!га! и др., НеабасНе, 29:241-4, 1989). Мелатонин может играть роль и в других психиатрических заболеваниях, особенно при депрессии, а также при маниакальном синдроме и шизофрении (см. ОоЬосоуюк Апйбертеккап! Адеп!к; патент США №. 5,093,352; Мйек и РЫ1Ьпск, Вю1. РкусЫайу, 23:405-425, 1988; 8апбук и Кау, 8с1и/орНг. Ви11., 16:653-662, 1990). В ряде случаев психиатрические нарушения могут иметь хронобиологическую этиологию (например, сезонные расстройства), и это является показанием для мелатониновой терапии.
Мелатонин вовлечен в процесс регуляции околосуточных и окологодичных колебаний температуры тела. Введение экзогенного мелатонина человеку приводит к снижению основной температуры тела (8!такктап и др., 1. Арр1. РНукю1, 71:2178-2182, 1991; Садпасс1 и др., 1 С1т. ЕпбосйпоР МегаЬ., 75:447-452, 1992). Мелатонин также может оказывать болеутоляющее действие (8идбеп, 1. РНагтасо1. Ехр. ТНег., 227:587-591, 1983). Поэтому, малатониноподобные соединения могут быть использованы как альтернатива нестероидным противовоспалительным, жаропонижающим препаратам, таким как аспирин, ацетоаминофен и ибупрофен.
Известно, что содержание мелатонина с возрастом понижается (8аск и др., 1. Ршеа1 Кек., 4:379-388, 1986; \Уа1б1ишкег и др., 1. С1т. ЕпбосйпоР Ме!аЬ., 66:648-652, 1988; Уап Соауотбеп и др., Ат. 1. Р1укю1.,
- 1 008907
260:Е651-661, 1991), что может вносить вклад при возникновении некоторых расстройств. Нейродегенеративные заболевания, часто связанные с процессом физиологического старения, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, можно лечить с помощью препаратов, стимулирующих действие малатонина (Маипа, Меб. Нуро!йекек, 31:233-242, 1990; 8апбук, Ιηΐ. 1. №итокс1., 50:37-53, 1990; 8кепе и др., Вташ Неу., 528:170-174, 1990).
Показано, что под воздействием мелатонина лечится нарушение сна в пожилом возрасте (Сатйпке1 и др., Ьапсе!, 346:541-543, 1995; И.8. Ра1еп1 № 5,498,423, 21каре1). Сообщается о снотворном эффекте мелатонина (0,3-240 мг) при внутривенном, интраназальном и пероральном введении человеку. Наряду со снотворным эффектом экзогенный мелатонин может воздействовать на сон, влияя на фазовую настройку биологических часов. Введение мелатонина пациентам с синдромом задержки засыпания улучшает сон и синхронизирует циклы день/ночь у слепых пациентов. Эффективность мелатонина (0,3-5 мг/ок) при лечении бессонницы демонстрировалась в исследованиях, выполненных главным образом на пожилых больных, больных, прошедших курс лечения атенололом, и на хронических сердечниках, причем большинство больных имели пониженные или искаженные мелатониновые ритмы. В ряде этих исследований применялись препараты, обеспечивающие плавное дозирование мелатонина в течение ночи, чтобы предотвратить быстрое вымывание гормона и смоделировать его эндогенный профиль (ΝιιΙπΙίοΐ'ΐ. 1998, 14: 12; ТПе Адтд Ма1е, 1998, 1: 1-8). Введение мелатонина в количестве 3 мг больным с нарушениями сна и снижением интеллекта в течение 21 суток существенно улучшило качество сна и снизило количество пробуждений, в то же время реакции возбуждения в течение ночи были значительно снижены (Βίο1. 81дпа1к Несер!, 1999, 8(1-2): 126-31).
Недавно нами установлено, что лечение мелатонином может быть полезно не только для улучшения сна, но может также приводить к улучшению общего состояния диабетических больных, что выражается в снижении уровня НЬА1с после длительного курса лечения.
Ежедневное введение малатонина в питьевую воду в дозе 4 мг/мл самцам крыс 8ртадие-ОаМеу, начатое в среднем возрасте (10 месяцев) и продолжающееся до пожилого возраста (22 месяца), восстанавливает возрастные повышения уровня (в % от веса тела) забрюшинного и эпидидимального жира, а также выравнивает плазменный инсулин и лептин до уровня, свойственного молодому (4 месяца) возрасту (Кактиккеп и др., Епбостто1оду, 1999, 140(2): 1009-12).
Даже остеопороз может характеризоваться наличием мелатониновой компоненты (8апбук и др., 1п!. 1.№игокс1. 62:215-225, 1992). Как предполагается, в действительности мелатонин является предотвращающим старение и атистрессовым гормоном (Агтк!гопд, Кебтап, теб. Нуро!йекек, 34:300-309, 1991; Кейет, Вюаккаук, 14:169-175, 1992). Возможно, это объясняется его способностью действовать как акцептор свободных радикалов (Роодде1ег и др., 1. Ршеа1 Кек., 14:151-168, 1993) или его взаимодействием с иммунной системой (Маек!тоЫ, Соп!1, 1. №то1ттип., 28:167-176, 1990; РгаксЫЫ и др., Ас!а Опсо1., 29:775-776, 1990; Сиетгето, Кейет, Епбосг. Кек., 18:91-113, 1992). Мелатонин может предотвращать ишемический удар (Сйо и др., ВтаЫ Кекеатсй, 755:335-338, 1997), уменьшать отмирание клеток при болезни Альцгеймера (Рарро1а и др., 1 №итокс1, 17:1683-90, 1997) и понижать риск заболевания СПИДом у детей с низким уровнем эндогенного мелатонина (патенты Израиля №№ 115861/2 и патент США № 5,500,225, Ьаибоп и др).
К вышесказанному относятся также данные о том, что мелатонин обладает онкостатическими свойствами при различных видах рака, и наиболее изучено его позитивное действие на рецепторы женских половых гормонов при раке молочной железы (В1акак, Н111, 1. №ита1. Тгапкт. 8ирр1., 21:443-449, 1986; Сопха1ех и др. Ме1апота. Кек., 1:237-243, 1991; Шкот и др., Еиг. 1. Сапсег, 29А:185-189, 1993; 8йе11агб и др., Вг. 1. Сапсег, 60:288-290, 1989; РЫ1о и ВеткоМЫ, 1. Иго1., 139:1099-1102, 1988; патенты США № 5,196,435, С1етепк и др. и 5,272,141, РгаксЫш и др). Возможно также, что мелатонин обладает антипролиферативным действием на нераковые клетки и может использоваться при лечении доброкачественных опухолей и пролиферативных заболеваний, таких как доброкачественная простатическая гипертония (ВРН) (патент США № 5,750,557 и европейский патент № ЕР 0565296В, 21каре1) и псориаз.
Большая часть исследований по мелатонину была посвящена изучению его воздействия на способность размножения, особенно у сезонно размножающихся видов (таких как хомяки и овцы), у которых, как известно, мелатонин регулирует плодовитость и период половой зрелости, период спячки и окраску шерсти. Эти эффекты имеют очевидное важное значение для правильного разведения животных в сельском хозяйстве. Применение мелатонина для репродукции эндокринных функций человека включает: контрацептивы и добавки, увеличивающие способность приносить потомство, терапию преждевременной половой зрелости, лечение предменструального синдрома и гиперпролактацинемии (Реуте и др., 1. С11п. Епбосппо1. Ме!аЬ., 47:1383-1386, 1978; Риггу и др., Ат. 1. РкусЫа!ту, 144:762-766, 1987; Аа1бйоикет и др., С11п. Епбостшо1. Ме!аЬ., 73:793-796, 1991; Вйртшк и др., Ршеа1 Кек., 8:97-106, 1990; СадпасЫ и др., С11п. Епбостто1. Ме!аЬ., 73:210-220, 1991; Уоогбои\\' и др., С1т. Епбосгто1. Ме!аЬ., 74:107-108, 1992; см. патенты США № 4,855,305 и 4,945,103, Сойеп и др.; и 5,272,141, РгаксЫш и др.). Вероятно, соединения мелатонина могут успешно применяться также для других эндокринных заболеваний, в частности таких, за которые ответственны гормоны роста (Сгатег и др., Агхепепп-Рогксй 26; 1076-1078, 1976; АпдЫ и др., С1ш. Епбостто1. 24:375-382, 1986; Рассо!!1 и др., СЫопоЬю1од1а, 15: 279-288, 1988; Уа1сау1 и др., С1ш.
- 2 008907
Епйосппо1., 39: 139-199, 1993). Мелатонин может содействовать ослаблению увеличения предстательной железы (согласно вышеупомянутым американским и европейским патентам, выданным /18аре1). Мелатонин, введенный перорально кастрированным крысам юношеского возраста, подавлял андрогенозависимый рост вентральной предстательной железы и семенных пузырьков (Ойай и др., I. об Иго1., 159:1069-73, 1998). Недавно нами продемонстрированы мелатниновые рецепторы с высоким сродством в эпителиальных клетках доброкачественной опухоли предстательной железы человека, что способно воздействовать на рост клеток и их жизнеспособность (Епйосппо1оду, 137:1412-17, 1996).
Кроме шишковидной железы, глаз также синтезирует мелатонин. За последнее время мелатонин был применен для регулирования внутриглазного давления и может быть также применим при глаукоме (8атр1ез и др., Сигг. Еуе Кез., 7:649-653, 1988; Кйойе и др., ОрЫйа1т1с. Кез., 25:10-15, 1993).
Почки также обнаруживают мелатониновые рецепторы, и было показано, что мелатонин влияет на наличие вазопрессина и выделение мочи (8опд и др., ЕЛ8ЕБ I. 11:93-100, 1997; Уазш и др., Вгаш Кез. Ви11, 39:1-5, 1997).
Очевидно, существуют широкие возможности применения мелатонина для лечебных целей. Соответственно, к нему не ослабевает интерес исследователей, пытающихся выявить новые взаимодействующие с мелатонинсодержащими комплексами соединения, как потенциальные лекарственные средства. Эти соединения могли бы обеспечить большую длительность, избирательную локализацию и повышенную эффективность воздействия мелатонина.
Новые соединения, относящиеся к мелатонину, но имеющие отличные от него фармакологические или фармакокинетические профили, вероятно станут фармацевтическими препаратами, имеющими важное значение. Например, в патенте США № 5,403,851 раскрывается использование замещенных триптаминов, фенилалкиламинов и их соединений, как средств лечения в ряде медицинских показаний, включая нарушения сна, симптомы эндокринных расстройств, нарушения иммунной системы и т. п. Международная заявка \О 87.00432 описывает составы, включающие мелатонин или его соединения, применяющиеся для лечения или профилактики псориаза. Европейский патент № 0330625А2 раскрывает изготовление мелатонина и его аналогов для различных медицинских целей, включая лечение СПИДа путем введения мелатонина в комбинации с азидотимизином. Раскрыты также аналоги мелатонина, основанные на биоизостерических свойствах нафталинового кольца и индольного кольца (I. Мей. Сйет., 1992, 35:1484-1485; ЕР 662471 А2, Оерегеих и др.; \\Ό 9529173 А1 951102, Бай1о^ и др.; патенты США № 5,151,446, Нот и др.; 5,194,614, Айпеих и др. и 5,276,051, Еез1еиг и др.).
Все это свидетельствует о том, что мелатонин, выступающий и как агонист-вещество, инициирующее внутриклеточные биохимические процессы, и как антагонист, имеющий обратный эффект, имеет потенциальные возможности для лечения различных видов заболеваний и симптомов. Настоящее изобретение направлено на удовлетворение потребности в создании соединений, более специфических в медицинском отношении, чем мелатонин.
Сущность изобретения
В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, предлагаются соединения, выраженные формулой (11А)
и их кислотно-аддитивные соли в тех случаях, когда соединения являются основными, где
А обозначает С1-4-алкилен;
Ζ обозначает -ΝΗ-Χ-Υ или 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу;
X обозначает >СН2 или >С=О;
Υ обозначает 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, 2-ацетоксифенил или стирил, замещенный одной или несколькими гидроксильными и метоксигруппами, за исключением, при условии, что X обозначает >С=О, следующих групп: о-гидроксистирила, п-гидроксистирила, п-метоксистирила, 3,4-диметоксистирила и 4-гидрокси-3-метоксистирила;
(К)т обозначает Н или метоксигруппу, и
К1 = К2 = Н, при условии, что в тех случаях, когда (К)т обозначает 5-метоксигруппу, Ζ-А- может также обозначать 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил или 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)этил.
В частных случаях изобретения, Υ может быть стирилом, как правило имеющим до двух заместителей в кольцевой группе, независимо выбранных из подгруппы галогенов, С1-4алкил, С1-4алкокси, ОН, ΝΚ'Κ, как было определено выше, нитро, арил, арил-С-1-4алкил, или арил-С-1-4алкокси; и/или Ζ может
- 3 008907 быть циннамоилокси, как правило, имеющей до двух заместителей в кольцевой группе, независимо выбранных из подгруппы галогенов, С-1-4алкил, С-1-4алкокси, ОН, ΝΚ'Κ, как было определено выше, нитро, арил, арил-С-1-4алкил или арил-С-1-4алкокси.
С другой стороны, изобретение обеспечивает создание фармацевтического состава, который включает по крайней мере один из фармацевтически приемлемых разбавителей, консервантов, солюбилизаторов, эмульгаторов, стимуляторов и/или наполнителей, и по крайней мере одно из группы соединений, описанных выше в соответствии с изобретением, а также фармацевтически приемлемые соли на их основе.
Изобретение также раскрывает способ применения по крайней мере одного из представителей группы, состоящей из соединений, определенных выше в соответствии с изобретением, и их фармацевтически приемлемых солей, в производстве медицинских препаратов, использующихся при разведении животных, или для профилактики или лечения заболеваний предстательной железы, импотенции, сердечно-сосудистых расстройств, нарушений центральной нервной системы и психиатрических заболеваний, заболеваний, связанных с хронобиологическими нарушениями, эндокринных показаний и симптомов новообразований, заболеваний иммунной системы, заболеваний, связанных с физиологическим старением, офтальмологических болезней, кластерных головных болей, мигрени и дерматологических заболеваний.
Фармацевтический состав согласно изобретению предпочтительно характеризуется по крайней мере одной из следующих особенностей:
(ί) он адаптирован для перорального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрилегочного или трансдермального введения;
(ίί) он выполнен в виде единичных доз, причем каждая единичная доза включает по крайней мере один из вышеописанных компонентов в количестве 0,0025-1000 мг;
(ΐϊϊ) он представляет собой состав с контролируемым выделением, причем названный один из компонентов высвобождается с заданной регулируемой скоростью.
В фармацевтическом составе по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемые разбавители, консерванты, солюбилизаторы, эмульгаторы, стимуляторы и наполнители - те же, что обычно применяются в фармацевтических и ветеринарных препаратах. Представленные фармацевтические составы могут быть адаптированы для лечения человека и/или животных.
Для перорального применения фармацевтический состав может быть использован, например, в виде таблеток, капсул, эмульсий, растворов, сиропов или суспензий. Для парентерального применения данный состав может быть использован в виде ампул, или в виде суспензий, растворов или эмульсий в водном растворе или масляном наполнителе. При выборе суспендирующих, стабилизирующих и/или диспергирующих реагентов, конечно, нужно принимать во внимание факт растворимости активных соединений или ее отсутствия у тех наполнителей, которые используют в конкретном случае. Составы могут дополнительно содержать, например, физиологически совместимые консерванты и антиоксиданты.
Фармацевтические составы могут также применяться в виде свечей на основе масла какао или других глицеридов. В качестве альтернативы данные составы могут применяться в депо-форме, когда активный компонент высвобождается в организме постепенно в течение определенного периода времени.
Кроме того, составы в соответствии с настоящим изобретением могут использоваться посредством трансбукальной, внутрилегочной или трансдермальной систем введения.
В дальнейшем могут быть уточнены или пояснены условия действия заявленных соединений на заболевания, для которых показано их применение, при этом рассматриваются такие случаи, как рост доброкачественных и злокачественных опухолей предстательной железы и половое бессилие; сердечнососудистые нарушения, в том числе артериальная гипертензия, предотвращение коагуляции крови и защита от ишемических ударов; нарушения центральной нервной системы и психиатрические расстройства, например нарушения сна, эпилепсия и другие конвульсивные синдромы, беспокойство, психиатрические болезни, заболевания нервной системы; нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лихорадка и отсутствие болевой чувствительности; хронобиологические нарушения, в том числе усталость и раздражительность и другие физиологические эффекты в связи с длительными перелетами и пересечением часовых поясов, циркадианные нарушения сна, такие как синдром запаздывания сна, проблемы рабочей смены и сезонно-обусловленные нарушения, например, сезонные эмоциональные расстройства (8АЭ); эндокринные показания, например контрацепция и бесплодие, ранняя половая зрелость, предменструальный синдром, гиперпролактинемия и недостаток гормона роста; противовоспалительные показания, например ревматоидный артрит; опухолевые болезни, включая, например рак и другие пролиферативные болезни; нарушения иммунной системы, включая СПИД; болезни, связанные с физиологическим старением; офтальмологические болезни; болезни аллергического характера, например астма; очаговая головная боль, мигрень; противодействие тардивной дискенезии, стабилизация диабета и нарушений, связанных с прибавлением в весе (ожирением); а также в качестве добавки в животноводстве, например, для контроля плодовитости, половой зрелости, цвета волосяного покрова.
За счет противоокислительного действия и эффекта удаления радикалов составы в соответствии с
- 4 008907 изобретением (в частности, когда Υ - замещенный стирил и/или Ζ - замещенная циннамоилоксигруппа) могут иметь потенциальное применение для защиты кожи и изготовления косметических составов для местного применения, таких как (только для примера) мази, кремы, вазелины и лосьоны, которые включают по крайней мере одно соединение в соответствии с настоящим изобретением одновременно по крайней мере с одним разбавителем, связующим и адъювантом.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 5-Метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурамидо)этил)индол (МЬР-79).
Готовили суспензию 5-метокситриптамина (540 мг, 2,84 Ммоль) в бензоле (5 мл). Смесь охлаждали в ванне со льдом, постепенно добавляя раствор тетрагидро-2-фуроилхлорида (390 мкл, 3.7 Ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и затем разбавляли эфиром (25 мл). Экстракцию проводили водой (25 мл), раствором КаНСО3 (2x25 мл) и насыщенным раствором КаС1 (25 мл), сушили (Мд8О4) и растворитель удаляли ίη уасио (в вакууме). Дальнейшую очистку проводили методом колонной хроматографии на силикагеле. Растворителем служил 50%-этилацетат в СН2С12. Собирали фракции по 10 мл и продукт элюировали в количестве 19-32 фракций. Продукт получали в виде масла. Выход продукта составлял 220 мг (~30%).
ЯМР (СБС13): δ=1.71-22.8 (т, 4Н, СН2СН2); 2.94 (ΐ, 1=6.8 Ηζ, 2Н, СН2СН2); 3.59 (ς, 1=6.8 Ηζ, 2Н, СН2КН); 3.70-3.82 (т, 2Н, СН2О); 3.81 (з, 3Н, ОСН3); 4.32 (44, 11=8.3 Ш, 12=5.8 Ш, 1Н, С=ОСНО); 6.75 (широкий з, 1Н, СН2КН); 6.85 (44, 11=8.75 Ш, 12=2.45 Ш, 1Н, ароматический Н); 7.05 (з, 1Н С=СН); 7.10 (44, Л=3.45 I Ιζ, 12=0.72 I Ιζ, 1Н, ароматический Н); 7.26 (4, 11=8.75 ζ, 1Н, ароматический Н); 8.17 (з, 1Н, КН).
ИК (без примесей): ν=3395 (КН), 3302 (КН), 2936, 2868, 1651, (СО амидный), 1532 (СН=СН), 1484, 1215, 1066.
Пример 2. 5-Метокси-3-(2-(2-фурамидо)этил)индол (МБР-76)
Готовили суспензию 5-метокситриптамина (300 мг, 1.57 Ммоль) в бензоле (5 мл). Полученную смесь охлаждали на водяной бане, постепенно добавляя раствор 2-фуроил хлорида (190 мкл, 1.9 Ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч и разбавляли затем эфиром (25 мл). Экстракцию проводили водой (25 мл), раствором КаНСОз (2x25 мл), насыщенным раствором КаС1 (25 мл) и сушили (Мд8О4), растворитель удаляли ίη уасио. Дальнейшую очистку проводили методом колонной хроматографии на силикагеле. Растворителем служил 50%-этилацетат в СН2С12. Собирали фракции по 10 мл. Продукт элюировали в количестве 10-18 фракций. Продукт получали в виде масла, кристаллизация которого происходила из СН2С12 (0,5 мл) при -8°С. Выход составлял 220 мг (50%), температура плавления - 89-90°С.
ЯМР: (СЛС13): δ=3.03 (ΐ, 1=675 Ш, 2Н, СН2СН2); 3.75 (ς, 1=6.2 Ш, 2Н, СН2КН); 3.81 (з, 3Н, ОСН3); 6.52 (широкий з, 1Н, СН2КН); 6.46 (44, 11=3.46 Ш, 12=1.75 Ш, 1Н, СН=СН-СН); 6.86 (44, 11=8.75 Ш, 12=2.45 I Ιζ, 1Н, ароматический Н); 7.04 (4, 1=1.76 Ш, 1Н, СН=СН-СН); 7.05 (з, 1Н, С=СН); 7.10 (44, 11=3.45 ΙΙζ, 12=0.72 I Ιζ, 1Н, ароматический Н); 7.26 (4, Л =8.75 ζ, 1Н, ароматический Н); 8.17 (з, 1Н, КН). ИК (КВг): ν=3361 (КН), 3260 (КН), 1630 (СО амидный), 1594 (СН=СНО), 1535, (СН=СНО), 1295, 1211.
Пример 3. 5-Метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурилметиламино)этил)индол (МЬР-92).
К раствору тетрагидро-2-фуроил хлорида (0,56 г, 4,2 Ммоль) в сухом тетрагидрофуране (ТНГ) при перемешивании добавляли по каплям раствор 5-метокситриптамина гидрохлорида (90,94 г, 4,15 моль) и триэтиламина (1,2 мл, 8,2 Ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Полученный раствор выдерживали при
- 5 008907 перемешивании при комнатной температуре в течение 20 ч. Затем добавляли этилацетат (25 мл) и промывали раствор водой, содержащей 5% НС1, 5% ЫаНСО3, и водой, содержащей насыщенный раствор №С1. Высушивали над М§8О4 растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный осадок (0,3 г, с выходом 30%) был идентифицирован как амид. Раствор амида (0,28:5 г, 0,99 Ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) добавляли по каплям при перемешивании к суспензии Ь1Л1Н4 (94 мг) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали в орошающей фракции в течение 18 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли воду (1 мл); нерастворимые соли отделяли фильтрованием, промывая ее эфиром (3X10 мл). Оставшуюся органику промывали насыщенным раствором ЫаС1 (20 мл), растворитель высушивали (М§8О4) и удаляли. Полученный осадок (0,178 г, с выходом 65%) очищали методом импульсной хроматографии на силикагеле (элюировали в составе СН2С12: СН3ОН 92:8, содержащим около 0,03% ΝΗ3). Собирали фракции по 10 мл, продукт элюировали из 11-18 фракций. Продукт получали в виде светло-желтого масла.
ЯМР: (СЭС13): δ=1.45-2.23 (т, 4Н, СН2СН2О); 1.75 (\8*, 2Н, 2ΝΗ2); 2.65-2.85 (т, 2Н, СН2КН); 2.99 (8, 4Н, С112С112Ν11); 3.70-3.86 (т, 2Н, СН2О-); 3.86 (8, 3Н, ОСН3); 3.88-4.16(т, 1Н, СНО-); 6.85 (άά**, Л= 8.75 Ш, 12=2.45Ш, 1Н, ароматический Н); 7.05 (8, 1Н, С=СН); 7.05 (άά, П =4.85 Ш, 12=2.45 Ш, 1Н, ароматический Н); 7.26 (ά, 1=11.25 4ζ, 1Н, ароматический Н); 7.98 (8, 1Н, N4). Добавление трифторуксусной кислоты приводит к таким же изменениям в спектре, как и при трансформации свободных аминов в производные аммония. Основные изменения заключаются в исчезании пиков аминогруппы при 1.75 апс! 7.98. ИК (без примесей): ν=3397 (ΝΉ), 3292 (N4), 2936, 2828, 1624, (СН=СН), 1585, 1486, 1455, 1441, 1215, 1066.
\8* - широкий синглет; άά** - дублет или дублеты.
Пример 4. 5-Метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамидо)этил)индол (МЬР-77).
Готовили суспензию 5-метокситриптамина (400 мг, 2.1 Ммоль) в бензоле (5 мл). Смесь охлаждали в ледяной бане и постепенно добавляли раствор ацетилсалицилоила хлорида (500 мг, 2,5 Ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч, затем разбавляли эфиром (25 мл). Экстрагировали водой (25 мл), раствором Ναΐ 1СО3 (2X25 мл) и насыщенным раствором №С1 (25 мл), сушили (М§8О4) растворитель удаляли под вакуумом. Дальнейшую очистку производили методом колонной хроматографии на силикагеле. В качестве растворителя использовали этилацетат: СН2С12 (4:5). Собирали фракции по 10 мл, продукт элюировали из 7-10 фракций.
Продукт получали в виде масла, кристаллизующегося из СН2С12 (0,5 мл) при -8°С. Выход составлял 270 мг (40%). Температура плавления составляла 120-121°С.
ЯМР: (СЭС13): δ=1.95 (8, 3Н, СН3СО); 3.03 (ΐ, 1=6.6 Ш, 2Н, СН2СН2); 3.79 (ц, 1=5.6 Ш, 2Н, СН2КН); 3.81 (8, 3Н, ОСН3); 6.42 (широкий 8, 1Н, СП^П); 6.86 (άά**, Л=8.75 Ш, 12=2.45 Ш, 1Н, ароматический Н); 7.05 (8, 1Н С=СН); 7.04 (ά, Л=8.75 ζ, 1Н, ароматический Н); 7.29-7.23 (т, 2Н, ароматический Н); 7.71 (ΐά***, Л=8.75 Ш, Л=8.75 Ш, 12=2.45 Ш, 13=1.25 Ш, 1Н, ароматический Н); 7.43 (άά, Л=9 Ш, 12=6.5 Ш, ароматический Н); 8.05 (8, 1Н, №). ИК (КВг): у=3421^), 3344 (ЯН), 1745, (С=О эфирный), 1642 (С=О амидный), 1530, (СН=СН), 1485, 1218.
άά** = дублет или дублеты; ΐά*** = дублет триплетов.
Пример 5. 5-Метокситриптамид кофейной кислоты.
я
\ н
3,4-Дигидроксициннамовую кислоту (1,13 г, 6,27 Ммоль) растворяли в тионилхлориде (25 мл), полученный раствор выдерживали в течение 5 ч при перемешивании при температуре 40-60°С. Растворитель удаляли, осадок растворяли в тщательно высушенном этилацетате, полученный раствор медленно приливали к раствору 5-метокситриптамина (1,2 г) в бензоле, содержащем также этиламин (1 мл). Смесь выдерживали при перемешивании в течение ночи, добавляли воду (10 мл), и смесь снова перемешивали в течение 15 мин. Растворитель удаляли, а осадок растворяли в этилацетате, полученный раствор промывали последовательно водой, насыщенным NаНСО3, водой и морской водой, а затем высушивали над №2ВО.|. Растворитель удаляли, а конечный продукт очищали методом колонной хроматографии с использованием состава 1:9 метанол/дихлорметан. Процесс очистки повторяли трижды для того, чтобы
- 6 008907 избавиться от побочных продуктов реакции. Полученная фракция была идентифицирована как 5метокситриптамид кофейной кислоты, которую дополнительно очищали методом рекристаллизации из раствора состава этилацетат/гексан. Соединение было получено в виде кристаллов белого цвета (с выходом около 60%).
ЯМР: (СП3ОЭ): δ=2.85 (ΐ, 2Н, 1=7.25 Ηζ, СПАИ); 3.43 (ΐ, 2Н, 1=7.25 Ηζ, СН2СН2ЯН); 3.69 (з, 3Н, ОСН3); 6.23 (ά, 1Η, 1=15.5 Ηζ, =СНСОЫН); 6.64 (άά, 11=11.25 ΗΖ, 12=2.5 Ηζ, 1Η, ароматический Н, кофейный); 6.63 (άά, 11=8.75 Ηζ, 12=2.5 Ηζ, 1Η, ароматический Η триптил); 6.78 (άά, 11=8.75 Ηζ, 12=2.5 Ηζ, 1Η, ароматический Н, триптил с); 6.95 (з, 1Н -К-С=СН); 6.92 (άά, 11=19.5 Ηζ, 12=2.45 Ηζ, 1Η, ароматический Н, кофейный); 7.10 (ά, 1=7 Ηζ, 1Н, ароматический Н, кофейный); 7.28 (ά, 1=15.5 Ηζ, 1Η, СН=СН). Без снятия спектра в метаноле, где происходит обмен протонов на дейтерий растворителя, невозможно установить количество ОН и ΝΗ групп. В дубликатах, согласно ΒΙοίδ, М.8., №Шге, 1958, 181:1199, наблюдается способность поглощения радикалов. Реакционная смесь содержала 3 мл дифенилпикрилгидразил - радикалов (0,1 ммоль ΌΡΡΗ-радикалов, в 95% этаноле) и 0,5 мл тестируемой смеси. Спустя 20 мин после выдерживания при комнатной температуре, был обнаружен А517.- Способность поглощения радикалов измеряли по понижению значения А517 у ΌΡΡΗ-радикалов, как выраженный в процентах по отношению к контрольному значению. Полученные результаты представлены в следующей таблице.
Таблица 1. Способность поглощения на примере ΌΡΡΗ радикалов (противоокислительное действие)
| Добавка (10 микромолей) | Коэффициент эффекта удаления радикалов по сравнению с витамином Е (токоферолом) |
| Витамин Е (токоферол) | 1 |
| Кофейная кислота | 2.8 |
| 5 -метокситриптамид кофейной кислоты | 3.2 |
| Витамин С (аскорбиновая | 1 |
| кислота) | |
| Мелатонин | 0.25 |
Пример 6. 5-Метокситриптофол сложный эфир кофейной кислоты.
Получают аналогично примеру 5, заменяя эквивалентное количество 5-метокситриптамина на 5метокситриптофол. Продукт имеет следующую структуру:
(а) Приготовление исходных соединений.
В соответствующим образом оборудованной колбе растворяли 25 г (0.131 моль) 5-метокситриптофола в 300 мл диметилацетамида (ΌΜΆ), к этому раствору добавляли 17,1 г (0,138 моль) рфторбензальдегида и 36,2 г карбоната калия, а затем - 120 мл ΌΜΆ. Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 мин при комнатной температуре, затем при температуре 100°С в течение 264 ч. Потом смесь охлаждали, вливали в 500 мл воды и энергично перемешивали в течение примерно часа, затем наблюдали образование светло-желтого осадка. Суспензию экстрагировали этилацетатом, всего в количестве около 2,5 л, добавляя немного №С'1 в водный слой, для улучшения разделения. Объединенный органический слой высушивали с помощью сульфата натрия и концентрировали ίη уасио для получения примерно 110 г темно-коричневой жидкости, еще содержащей ΌΜΆ. Эту жидкость растворяли в 500 мл толуола, фильтровали, добавляли к фильтрату 500 мл воды и перемешивали. Для получения щелочного рН добавляли несколько капель 20% №ОН, а затем - №С1, для предотвращения образования эмульсии. После перемешивания в течение часа отделяли органический слой. Экстракцию толуолом повторяли дважды. Объединенный органический слой выпаривали досуха ίη уасио для получения 30 г масла коричневого цвета, который очищали хроматографическим методом на 500 г силикагеля, используя следую
- 7 008907 щую последовательность элюентов: 1 л хлороформа; 1 л 95:5 хлороформ/ацетон; 3 л 90:10 хлороформ/ацетон; 500 мл 84:16 хлороформ/ацетон; 1 л 80:20 хлороформ/ацетон; 200 мл 50:50 хлороформ/ацетон; 300 мл 40:60 хлороформ/ацетон. Объединенные фракции, содержащие 3-(2-р-формилфеноксиэтил)-5-метоксииндол (ТБС: 90:10 хлороформ/ацетон КТ = 0,21; желтое пятно), выпаривали в вакууме для получения 12.3 г масла коричневого цвета, используемого на последующей стадии.
(Ь) Получение промежуточного продукта.
К 12,3 г (0,0417 моль) продукта по стадии (а), растворенному в 500 мл толуола, в специально оборудованной колбе, добавляли 8,4 г (0,0717 моль) 2,4-тиазолидендиона, полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, добавляли 50 мл толуола для улучшения растворения. Добавляли пиперидин (5,2 мл), повышали температуру до 110°С и смесь выдерживали при перемешивании при этой температуре около трех часов. После охлаждения выделялся желтый осадок, который отфильтровывали, промывали этилацетатом и высушивали до получения желтого осадка 2-(р-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фенокси)этил-5-метоксииндола в количестве 11 г, имеющего следующую формулу:
(с) 2-(р-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил-5-метоксииндол.
мл 1,4-диоксана помещали в специально оборудованную колбу в атмосфере аргона, добавляли 1 г продукта по стадии (Ь) для получения прозрачного раствора примерно через 30 мин, который охлаждали до 50°С, после добавления 70 мл этанола, колбу выдерживали при 50°С. Во вторую колбу в атмосфере аргона помещали 1 г магниевых стружек, покрытых метанолом, добавляли затем два кристалла йода, после того, как началось вспенивание смесь выдерживали до исчезновения йодной окраски. Содержимое первой колбы затем приливали к содержимому второй колбы и поднимали температуру до 64°С. Через 4 ч добавляли еще 1,4 г магниевых стружек и оставляли реакционную смесь на 5 дней, когда преобразование достигает >95%, что определяется ультрафиолетовым детектором. Смесь затем охлаждали и вливали в 500 мл 20% раствора ΝΗ4Ο, экстрагировали трижды 3x200 мл дихлорметана, промывали 5% водным раствором лимонной кислоты и водой, а далее использовали роторный испаритель для получения твердой фазы, которую растворяли в метаноле и кристаллизовали при -18°С. Получали 400 мг вышеуказанного соединения в виде желтых кристаллов.
Биологические испытания соединений
Эксперимент 1. У взрослых самцов кастрированных крыс изучали действие перорально вводимых соединений МБР-76, 77, 79 и 92 согласно изобретению на зависимое от андрогенных гормонов разрастание простаты. Самцов (в возрасте 2,5 месяца) кастрировали под анестезией и оставляли для выздоровления на 7 дней. В течение этого времени средний вес простаты снижался примерно на 75%. Начиная с 7 дня после кастрации, крысам подкожно вводили инъекции или масляный наполнитель (контроль), или масляный наполнитель, содержащий пропионат тестостерона (1 мг/кг веса тела, ежедневно) в течение 4 дней за час до выключения света. Одна группа крыс была разделена на подгруппы (по 3-4 особи в клетке), и каждой подгруппе в питьевую воду добавляли или соединение в соответствии с изобретением, мелатонин (10 мг, растворенный в 100 мл этанола на литр питьевой воды), или только наполнитель (100 мкл этанола на литр питьевой воды). Вторая группа крыс также была разделена на подгруппы (по 3-4 особи в клетке), и каждой из подгрупп в питьевую воду вводили или МБР-92, мелатонин (0,1 или 0,01 мг, растворенный в 100 мкл этанола на литр питьевой воды), или только наполнитель (100 мкл этанола на литр питьевой воды). Было установлено, что каждая крыса в подгруппах, получающих соединения в соответствии с изобретением, потребляла примерно по 4 мл раствора, т.е. около 40 мкг производных в день. На утро, следующее после финальной дозы, крысы были препарированы и их семенные пузырьки и вентральную предстательную железу извлекали и взвешивали.
Результаты представлены в табл. 2 и 3. Тестостерон увеличивает вес семенных пузырьков и вентральной предстательной железы у кастрированных животных по сравнению с контрольной выборкой, для которой аналогичное лечение не проводили. В присутствии тестостерона мелатонин и четыре соединения согласно изобретению существенно снижают опосредствованный тестостероном вторичный рост вентральной предстательной железы (табл. 2). Составы МБР-92 и МБР-76 оказались более сильнодействующими, чем МБР-79, МБР-77 и мелатонин. Действие как мелатонина, так и МБР-92 на разрастание предстательной железы зависело от дозы, тогда как сам мелатонин был менее эффективным, чем состав в соответствии с изобретением (1С50= 88 нМ и 230 нМ, для МБР-92 и мелатонина, соответственно).
Этот эксперимент демонстрирует прямое тормозящее воздействие перорально вводимых соединений по настоящему изобретению на вторичный рост предстательной железы у взрослых крыс, что сходно с эффектом мелатонина.
- 8 008907
Таблица 2. Влияние тестостерона и соединений по изобретению на вес вентральной простаты и семенных пузырьков кастрированных мышей
| (10мг/л питьевой воды) | Простата (мг/г веса тела) | А | Семенные пузырьки (мг/г веса тела) | В |
| Контроль (П=3) | 0.2710.07 | 0.7310.05 | ||
| Тестостерон (П=4) | 0.7710.02 | 2.3810.16 | ||
| Тестостерон + МЬР-92 (п=4) | 0.4910.04 | 66 | 1.5410.21 | 51 |
| Тестостерон + ΜΙ-Ρ-77 (п=4) | 0.5710.05 | 40 | 2.6910.49 | -18 |
| Тестостерон + МЬР-76 (п=4) | 0.4910.09 | 66 | 1.8210.25 | 44 |
| Тестостерон + | 0.5010.04 | 54 | 2.0010.39 | 23 |
| МЬР-79 (п=3) | ||||
| Тестостерон + Мелатонин (п=3) | 0.5510.08 | 44 | 1.8810.03 | 30 |
А = % торможения роста, стимулированного тестостероном (предстательная железа); В = % торможения роста, стимулированного тестостероном (семенные пузырьки).
Таблица 3. Влияние тестостерона и различных доз МЪР-92 на вес вентральной предстательной железы и семенных пузырьков кастрированных крыс
| (10мг/л питьевой воды) | Простата (мг/г веса тела) | А | Семенные пузырьки (мг/г веса тела) | В |
| Контроль (п=4) | 0.3610.11 | 0.5910.03 | ||
| Тестостерон (п=4) | 0.6210.1 | 1.9510.24 | ||
| Тестостерон (п=3) + МЬР-92 0.01 мг/л | 0.5710.04 | 19 | 1.5710.25 | 28 |
| Тестостерон (п=3) + МЬР-92 0.1 мг/л | 0.4610.1 | 62 | 1.4510.13 | 37 |
| Тестостерон (п=3) + Мелатонин 0.01 мг/л | 0.6610.08 | -15 | 1.8110.28 | 10 |
| Тестостерон (п=3) + Мелатонин 0.1 мг/л | 0.5410.09 | 31 | 1.5510.24 | 30 |
А = % торможения роста, стимулированного тестостероном (предстательная железа); В = % торможения роста, стимулированного тестостероном (семенные пузырьки).
Эксперимент 2. Исследовали распределение МЬР-92 и МЬР-77 в различных органах крыс. Взрослым самцам крыс вводили (внутрибрюшинно) 100 мкл солевого раствора, имеющего 1х106 брш (распадов в минуту) соединений метки «1251» по настоящему изобретению (система меток описана Уаккип и др., Ас1а Епбосппок, 106, 152-7, 1984). Через час после введения крыс препарировали, их различные органы изымали и взвешивали. Содержание радиоактивных производных в органах крыс (мозге, гипоталамусе, гипофизе, глазах, щитовидной железе, сердце, легких, почках, селезенке, яичках, предстательной железе и семенных пузырьках) определяли с помощью счетчика гамма-лучей и результаты были представлены в брш / грамм сырого веса органа. Для сравнения также представлены результаты аналогичного эксперимента (^11йуасйишпагпки1 и другие., ЬПе 8сЁ, 38: 1757-65,1986) с применением 3Н-мелатонина (табл. 4).
Полученные результаты свидетельствуют о селективном накоплении МкР-92, 79 и 77 в предстательной железе по сравнению с высоким уровнем аккумулирования мелатонина в гипофизе. Такая картина накопления повышает потенциал терапевтического использования данных соединений при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей предстательной железы.
- 9 008907
Таблица 4. Распределение 1251 - МБР-92 и 125-1 МБР-77 в теле самцов крыс через 1 ч после внутрибрю шинного. введения 6Х106брт ........
| 3Н-Мелатонин с!ртХ103/100 г сырой ткани | 12ТМ1_Р-92 4ртХ1000/ г сырой ткани | 12Ь1-М1 Р-77 4ртХ1000/ г сырой ткани | Ί2ίΊ-ΜΙ Ρ-79 4ршХ1000/ г сырой ткани | |
| Гипоталамус | 0.6 | 1.02 | 3.3 | 0.6 |
| Мозговой ствол | 23 | 1.51 | 0.43 | |
| Передний мозг | 0.33 | 0.75 | 0.53 | |
| Гипофиз | 1.84 | 5 | 8.9 | 0.73 |
| Глаз | 1 | 6.7 | 1 | |
| Щитовидная железа | 1.54 | 10.9 | 2.5 | |
| Сердце | 1 | 7.42 | 1.66 | |
| Легкие | 0.74 | 1.77 | 14.4 | 1.83 |
| Печень | 1.57 | 9 | 1.46 | |
| Селезенка | 1.2 | 10 | 1.43 | |
| Почка | 2 | 15.3 | 2.46 | |
| Яичко | 0.6 | 1 | 8.9 | 1.4 |
| Предстательная железа | 1.0 | 6.14 | 18 | 2.23 |
| Семенные пузырьки | 1.0 | 0.8 | 5.6 | 1 |
Несмотря на то, что в заявке описаны конкретные варианты составов, специалистам в данной области очевидно, что могут существовать их модификации и вариации. Соответственно, изобретение не следует истолковывать как ограничивающееся этими частными вариантами - концепция изобретения должна пониматься согласно следующей далее формулы изобретения.
Claims (18)
- (1) фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрилегочного или трансдермального введения;(и) фармацевтическая композиция выполнена в виде дозированных лекарственных форм, каждая из которых содержит по крайней мере одно из указанных соединений в количестве 0,0025-1000 мг;1. Соединения формулы (II А) и их кислотно-аддитивные соли в тех случаях, когда соединения являются основными, где А обозначает С1-4-алкилен;Ζ обозначает -ΝΗ-Χ-Υ или 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу;X обозначает >СН2 или >С=О;Υ обозначает 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, 2-ацетоксифенил или стирил, замещенный одной или несколькими гидроксильными и метоксигруппами, за исключением, при условии, что X обозначает >С=О, следующих групп: о-гидроксистирила, п-гидроксистирила, п-метоксистирила, 3,4-диметоксистирила и 4-гидрокси-3-метоксистирила;(К)т обозначает Н или метоксигруппу, и к'к’ II.при условии, что в тех случаях, когда (К)т обозначает 5-метоксигруппу, Ζ-А- может также обозначать 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил или 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)этил.
- 2. Соединения по п.1, в которых (К)т обозначает 5-метоксигруппу.
- 3. Соединения по п.1 или 2, в которых А обозначает СН2СН2.
- 4. Соединение по п.2, которое представляет собой 5-метокси-3-(2-(2-фурамидо)этил)индол формулы н
- 5-метокси-3-(2-(2-ацетоксибензамидо)этил)индол5. Соединение по п.2, представляющее собой 5-метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурамидо)этил)индол формулы
- 6. Соединение по п.2, представляющее этил)индол формулы собой 5-метокси-3-(2-(тетрагидро-2-фурилметиламино)
- 7. Соединение по п.2, представляющее формулы собой
- 8. Соединение по п.1, представляющее собой 5-метокситриптамид кофейной кислоты формулы яСН2СН2ЫН---с \н
- 9. Соединение по п.1, представляющее собой 5-метокситриптофоловый сложный эфир кофейной кислоты формулы
- 10. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)- 10 008907
- - 11 008907 (ΐΐΐ) фармацевтическая композиция представляет собой композицию с контролируемым выделением, причем выделение указанного по крайней мере одного соединения происходит с предварительно заданной контролируемой скоростью.
- 12. Фармацевтическая композиция, включающая по крайней мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант, солюбилизатор, эмульгатор, адъювант и/или носитель и по крайней мере одно соединение из группы, состоящей из соединений формулы (II А) по п.1 и их фармацевтически приемлемых солей.
- 13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой указанное по крайней мере одно соединение выбрано из соединений по п.2 и их фармацевтически приемлемых солей.
- 14. Фармацевтическая композиция по п.12, характеризующаяся по крайней мере одним из таких признаков:
- 15. Фармацевтическая композиция по п.13, характеризующаяся по крайней мере одним из таких признаков:(ΐ) фармацевтическая композиция адаптирована для перорального, ректального, парентерального, трансбукального, внутрилегочного или трансдермального введения;(ΐΐ) фармацевтическая композиция выполнена в виде дозированных лекарственных форм, каждая из которых содержит по крайней мере одно из указанных соединений в количестве 0,0025-1000 мг;(ΐΐΐ) фармацевтическая композиция представляет собой композицию с контролируемым выделением, причем выделение указанного по крайней мере одного соединения происходит с предварительно заданной контролируемой скоростью.
- 16. Композиция, выбранная из защитных средств для кожи и косметических композиций для местного применения, включающая по крайней мере одно соединение формулы (II А) по п.1, проявляющее свойства, выбранные из свойств антиокисиданта и поглотителя радикалов, вместе по крайней мере с одним разбавителем, носителем и адъювантом.
- 17. Композиция, выбранная из защитных средств для кожи и косметических композиций для местного применения, включающая по крайней мере одно соединение формулы (II А) по п.1, проявляющее свойства, выбранные из свойств антиокисиданта и поглотителя радикалов, вместе по крайней мере с одним разбавителем, носителем и адъювантом, причем в формуле (ИА) Ζ обозначает 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу или -ΝΗ-Χ-Υ, где Υ обозначает стирил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксильными и метоксигруппами, а все другие символы имеют значения, указанные в п.1.
- 18. Применение по крайней мере одного соединения из группы, состоящей из соединений формулы (ИА), описанной ниже, и их фармацевтически приемлемых солей в тех случаях, когда соединения являются основными, в производстве лекарственных средств, предназначенных для применения в профилактике или лечении состояний или заболеваний, поддающихся лечению лекарственными средствами, воз-Ζ обозначает -ΝΗ-Χ-Υ или 3,4-дигидроксициннамоилоксигруппу,X обозначает >СН2 или >С=О;Υ обозначает 2-тетрагидрофурил, 2-фурил, 2-ацетоксифенил или стирил, необязательно замещенный одной или несколькими гидроксильными и метоксигруппами, за исключением, при условии, что Χ обозначает >С=О, следующих групп: о-гидроксистирила, п-гидроксистирила, п-метоксистирила, 3,4диметоксистирила и 4-гидрокси-3-метоксистирила;(К)т обозначает Н или метоксигруппу иК1 = Κ2=Η, при условии, что в тех случаях, когда (К)т обозначает 5-метоксигруппу, Ζ-А- может также обозначать 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)фенокси)этил или 2-(п-(2,4-диоксотиазолидин-5-илидинметил)фенокси)этил.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL130169A IL130169A (en) | 1999-05-27 | 1999-05-27 | Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them |
| PCT/IL2000/000295 WO2000072815A1 (en) | 1999-05-27 | 2000-05-24 | Indole derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200101241A1 EA200101241A1 (ru) | 2002-06-27 |
| EA008907B1 true EA008907B1 (ru) | 2007-08-31 |
Family
ID=11072850
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200101241A EA008907B1 (ru) | 1999-05-27 | 2000-05-24 | Производные индола |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6858642B1 (ru) |
| EP (1) | EP1189583B1 (ru) |
| JP (1) | JP3840378B2 (ru) |
| KR (1) | KR100749991B1 (ru) |
| CN (1) | CN100425592C (ru) |
| AR (1) | AR029362A1 (ru) |
| AT (1) | ATE299876T1 (ru) |
| AU (1) | AU776968B2 (ru) |
| BG (1) | BG65379B1 (ru) |
| BR (1) | BR0012184B1 (ru) |
| CA (1) | CA2374158C (ru) |
| CY (1) | CY1106049T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ300126B6 (ru) |
| DE (1) | DE60021384T2 (ru) |
| DK (1) | DK1189583T3 (ru) |
| EA (1) | EA008907B1 (ru) |
| EE (1) | EE04675B1 (ru) |
| ES (1) | ES2246235T3 (ru) |
| HK (1) | HK1047049B (ru) |
| HU (1) | HU226776B1 (ru) |
| IL (1) | IL130169A (ru) |
| IS (1) | IS2262B (ru) |
| MX (1) | MXPA01012041A (ru) |
| NO (1) | NO321697B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ515867A (ru) |
| PE (1) | PE20010149A1 (ru) |
| PL (1) | PL212987B1 (ru) |
| PT (1) | PT1189583E (ru) |
| SK (1) | SK285173B6 (ru) |
| TN (1) | TNSN00118A1 (ru) |
| TR (1) | TR200103417T2 (ru) |
| TW (1) | TWI285634B (ru) |
| UA (1) | UA73507C2 (ru) |
| WO (1) | WO2000072815A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200110437B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL130169A (en) * | 1999-05-27 | 2006-08-20 | Neurim Pharma 1991 | Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them |
| MC200060A1 (fr) | 2002-10-04 | 2003-05-28 | M Exsymol Sa | Produit de couplage entre la tryptamine et un alpha-aminoacide son procédé de préparation et son application dans le domaine de la neuro-cosmétique |
| BRPI0315958B8 (pt) | 2002-11-28 | 2021-05-25 | Suven Life Sciences Ltd | composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, novos intermediários e uso do composto |
| SI1581538T1 (sl) | 2002-12-18 | 2007-08-31 | Suven Life Sciences Ltd | Tetraciklični 3-substituirani indoli z afiniteto za receptor serotonina |
| US20070105937A1 (en) * | 2003-12-22 | 2007-05-10 | Miguel Pappolla | Indole-3-propionamide and derivatives thereof |
| MXPA06009377A (es) * | 2004-02-20 | 2007-03-07 | Lifescape Biosciences Inc | Composiciones y metodos para regulacion del sueno. |
| US7635710B2 (en) * | 2006-02-15 | 2009-12-22 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Pyrone-indole derivatives and process for their preparation |
| US9101613B2 (en) | 2006-02-15 | 2015-08-11 | Neurim Pharmaceuticals (1991) Ltd. | Methods for treating neurological disease |
| US8094815B2 (en) * | 2006-11-13 | 2012-01-10 | Electronics Andtelecommunications Research Institute | Arithmetic method and apparatus for supporting AES and ARIA encryption/decryption functions |
| TWI535440B (zh) * | 2009-10-26 | 2016-06-01 | Ｌｇ生命科學有限公司 | 包括吲哚化合物之醫藥組成物 |
| GB201021103D0 (en) * | 2010-12-13 | 2011-01-26 | Univ Leuven Kath | New compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
| FR2984122B1 (fr) * | 2011-12-16 | 2014-08-01 | Syntivia | Composition cosmetique pour stimuler les fonctions cellulaires anti-vieillissement de la peau |
| CN102584672A (zh) * | 2012-01-11 | 2012-07-18 | 合肥工业大学 | 一种5-甲氧基色胺衍生物、其制备方法及其用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624935A (en) * | 1994-04-11 | 1997-04-29 | Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity and their use |
| JPH09227369A (ja) * | 1996-02-27 | 1997-09-02 | Kyoichi Kobashi | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4649189A (en) * | 1988-11-14 | 1990-06-12 | Upjohn Company, The | Alpha-amino-indole-3-acetic acids useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents |
| AU8876591A (en) * | 1990-11-02 | 1992-05-26 | Upjohn Company, The | Indole-3-methanamines useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents |
| US5403851A (en) * | 1994-04-05 | 1995-04-04 | Interneuron Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds |
| JPH08239362A (ja) * | 1994-12-28 | 1996-09-17 | Sankyo Co Ltd | インドール誘導体 |
| AU7261196A (en) * | 1995-10-10 | 1997-04-30 | Eli Lilly And Company | N-{2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl}-amides: new 5-ht1f agonists |
| US5756507A (en) * | 1995-12-14 | 1998-05-26 | Merck & Co., Inc. | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
| AU1463997A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Acea Pharmaceuticals, Inc. | Subtype-selective nmda receptor ligands and the use thereof |
| GB9718833D0 (en) * | 1997-09-04 | 1997-11-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| IL130169A (en) * | 1999-05-27 | 2006-08-20 | Neurim Pharma 1991 | Indole derivatives, and pharmaceutical preparations, skin protection preparations, and cosmetics containing them |
-
1999
- 1999-05-27 IL IL130169A patent/IL130169A/en not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-24 CN CNB008081050A patent/CN100425592C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 HK HK02108725.3A patent/HK1047049B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 SK SK1643-2001A patent/SK285173B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 HU HU0201338A patent/HU226776B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 CA CA002374158A patent/CA2374158C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 US US09/979,658 patent/US6858642B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 PT PT00927703T patent/PT1189583E/pt unknown
- 2000-05-24 EP EP00927703A patent/EP1189583B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 ES ES00927703T patent/ES2246235T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 KR KR1020017014959A patent/KR100749991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 DK DK00927703T patent/DK1189583T3/da active
- 2000-05-24 MX MXPA01012041A patent/MXPA01012041A/es active IP Right Grant
- 2000-05-24 EE EEP200100624A patent/EE04675B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 BR BRPI0012184-3B1A patent/BR0012184B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 AT AT00927703T patent/ATE299876T1/de active
- 2000-05-24 EA EA200101241A patent/EA008907B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 JP JP2000620927A patent/JP3840378B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-05-24 DE DE60021384T patent/DE60021384T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-24 NZ NZ515867A patent/NZ515867A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 UA UA2001128827A patent/UA73507C2/uk unknown
- 2000-05-24 PL PL351884A patent/PL212987B1/pl unknown
- 2000-05-24 AU AU46088/00A patent/AU776968B2/en not_active Ceased
- 2000-05-24 CZ CZ20014191A patent/CZ300126B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-05-24 TR TR2001/03417T patent/TR200103417T2/xx unknown
- 2000-05-24 WO PCT/IL2000/000295 patent/WO2000072815A1/en not_active Ceased
- 2000-05-26 AR ARP000102568A patent/AR029362A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 PE PE2000000504A patent/PE20010149A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-05-26 TN TNTNSN00118A patent/TNSN00118A1/fr unknown
- 2000-05-31 TW TW089110620A patent/TWI285634B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-22 IS IS6171A patent/IS2262B/is unknown
- 2001-11-26 NO NO20015737A patent/NO321697B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-18 BG BG106233A patent/BG65379B1/bg unknown
- 2001-12-20 ZA ZA200110437A patent/ZA200110437B/en unknown
-
2005
- 2005-01-11 US US11/032,057 patent/US7355054B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-10-11 CY CY20051101228T patent/CY1106049T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624935A (en) * | 1994-04-11 | 1997-04-29 | Sankyo Company, Limited | Heterocyclic compounds having anti-diabetic activity and their use |
| JPH09227369A (ja) * | 1996-02-27 | 1997-09-02 | Kyoichi Kobashi | 抗ヘリコバクター・ピロリ剤 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| Chem. abstr., vol. 105, No. 19, 10 November 1986 (Columbus. OH, USA), page 19, column 1, the abstract No. 164474v, GRIN, L.M. et al.: Synthesis and hypoglycemic activity of N-acyl-substituted 5-methoxytryptamine. Khim.-Farm. Zh. 1986, 20(7), 819-22 (Russ). See Registry Number 104724-21-2 * |
| Chem. abstr., vol. 73, No. 17, 26 October 1970 (Columbus. OH, USA), page 346, column 2, the abstract No. 87785p, YAMAMOTO, H. et al.: Novel cinnamates. JP 70-21707. 1970 (Jap). See Registry Number 28657-88-7 * |
| SOMEI et al.: The chemistry of indoles. 87. Syntheses of 1-Hydroxytryptamines and Serotonins having Fattyactyl or (E)-3-phenylpropenoyl Derivatives as a Nb-Substituent, and a Novel Homologation on me 3-Substituent of the 1-Hydroxytryptamines upon Treatment with Diazomethane. Heterocycles. 01 June 1998, vol. 48, No. 6, pages 1117-1120, especially page 1118, compounds 10a-c. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5237643B2 (ja) | 置換されたピリジン誘導体 | |
| CN101801187B (zh) | 大麻素受体的杂环调节剂 | |
| EA008907B1 (ru) | Производные индола | |
| EP1331935B1 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them | |
| AU2001294162B2 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them | |
| FR2724170A1 (fr) | Nouveaux derives de spiro(indole-pyrrolidine) agonistes de la melatonine, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament | |
| HK1074163B (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them | |
| AU2001294162A2 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them | |
| AU2001294162A1 (en) | Derivatives of tryptamine and analogous compounds, and pharmaceutical formulations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |