HU226745B1

HU226745B1 - Endothelin antagonist and beta receptor blocking agent as combined pharmaceutical preparations

Info

Publication number: HU226745B1
Application number: HU0004590A
Authority: HU
Inventors: Michael Kirchengast; Klaus Muenter
Original assignee: Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date: 1997-09-30
Filing date: 1998-09-10
Publication date: 2009-09-28
Also published as: HK1032355A1; HUP0004590A2; AU739860B2; AU9267298A; HUP0004590A3; CN1272786A; EP1019055B1; ATE239479T1; KR20010015650A; KR100623122B1; CA2304698C; NO20001634D0; EP1019055A1; ES2199461T3; JP2001517703A; CZ20001081A3; JP4608093B2; CA2304698A1; RU2213577C2; CZ298745B6

Description

A találmány tárgyát olyan új, béta-receptorblokkolót és endotelinantagonistát tartalmazó kombinációs gyógyszerkészítmények képezik, amelyek vazokonstrikció okozta betegségek kezelésére alkalmazhatók.

A vazokonstrikció okozta betegségek kezelésére alkalmazható és béta-receptorblokkolót és endotelinantagonistát tartalmazó kombinációs gyógyszerkészítmények már ismertek az irodalomból (lásd a WO 92/13545 számú szabadalmi iratot). Ezen hatóanyag-kombinációk hatása azonban még mindig nem kielégítő.

Ennek megfelelően új, jobb tulajdonságokkal rendelkező hatóanyag-kombinációkat találtunk.

A találmány tárgya (I) általános képletű - a képletben

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport;

R³ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése oxigénatom vagy egyszeres kémiai kötés endotelinantagonistából és egy béta-receptorblokkolóból álló kombináció.

Előnyösek azok az (I) általános képletű endotelinantagonisták, amelyek képletében R¹ jelentése 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoport;

R² jelentése 1-2 szénatomos alkil-, 1-2 szénatomos alkoxicsoport;

R³ jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése oxigénatom vagy egyszeres kémiai kötés.

Különösen jól alkalmazható endotelinantagonisták az (A), (B), (C) és (D) képletű vegyületek.

Béta-receptorblokkolóként elsősorban az alábbi hatóanyagok jöhetnek szóba: Acebutolol, Alprenolol, Atenolol, Metoprolol, Bupranolol, Penbutolol, Propranolol, Esmolol, Bisoprolol, Carazolol, Talinolol, Mepindolol, Sotalol, Metipranolol, Pindolol, Carteolol, Tetratolol, Celiprolol, Nadolol, Oxprenolol és Bopindolol, és különösen a Carvedilol és Bucindolol.

A béta-blokkolóból és ET-rendszer-gátlóból álló kombináció gyógyszerként vazokonstrikció okozta betegségek vagy olyan betegségek kezelésére alkalmazható, amelyek patológiás vazokonstrikcióval járnak, így például a magas vérnyomás minden formájának (a pulmonális hipertóniát is beleértve), koszorúér-szívbetegségek, szívelégtelenség, renális és miokardiális ischaemia, akut és krónikus veseelégtelenség kezelésére.

Vazokonstrikcióval vagy más, endotelin és/vagy angiotenzin-ll biológiai hatásával kapcsolatos betegségek közül elsősorban a koszorúér-megbetegedések, szív-vérkeringéses betegségek, így hipertónia, szívelégtelenség, a szívben, az agyban, a gyomor-bél traktusban, a májban és/vagy a vesében kialakuló ischaemia vagy érgörcsök említendők. A találmány szerinti készítményekkel lehetővé válik a felsorolt betegségek leküzdése, illetve megelőzése. További, ezen szerekkel kezelhető betegségek például a renális és miokardiális ischaemia, veseelégtelenség, dialízis, subarachnoidális vérzések, Raynaud-szindróma, portális és pulmonális hipertónia, valamint vazokonstrikcióval járó gyomorfekélyek, duodenális fekélyek és ulcus cruris. Asztmás betegek légcsőbeli szekrétumában az átlagosnál magasabb endotelinkoncentráció mutatható ki. Migrénes roham esetén pedig a vérplazma endotelinszintje emelkedik. így az utóbb felsorolt esetekben is alkalmazhatjuk a kombinációs készítményeket.

Összehasonlítva a gyógyszerek egyenkénti alkalmazásával a találmány szerinti kombinációs gyógyszerkészítmények adagolása jelentősen növeli a vérnyomáscsökkentő tulajdonságokat és a hatás időtartamát, amely az additív hatáson felüli mértékű. így az egyes hatóanyagok dózisait jelentős mértékben csökkenthetjük, ami azzal az előnnyel jár, hogy az alkalmazás során kevesebb mellékhatás lép fel.

A β-receptorblokkolónak az endotelinantagonistához viszonyított tömegaránya általában az 50:1-től 1:500-ig terjedő tartományba esik, előnyösen 10:1-től 1:100-ig, még előnyösebben 2:1-től 1:50-ig.

A találmány szerinti kombinációs készítményeket általában orálisan, például tabletták, lakktabletták, drazsék, kemény- vagy lágyzselatin-kapszulák, oldatok, emulziók vagy szuszpenziók formájában, rektálisan, például végbélkúpok formájában, vagy parenterálisan, például injekciós oldatok formájában adagolhatjuk. A hatóanyagok beadása mindkét hatóanyagot együttesen tartalmazó készítmények, így tabletták vagy kapszulák formájában, vagy elkülönítve, az egyes hatóanyagok ad hoc kombinációi formájában történhet, amelyeket egyidejűleg vagy az időben egymást követően adhatunk be.

A tablettákat, lakktablettákat, drazsékat és keményzselatin-kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy a találmány szerinti kombinációt farmakológiailag inért, szervetlen vagy szerves adalék anyagokkal együtt dolgozzuk fel. Tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák készítésénél laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy annak származékait használhatjuk adalék anyagként. A lágyzselatinkapszulák előállítása során adalék anyagként növényi olajok, viaszok, zsírok, félkemény vagy folyékony poliolok jöhetnek szóba.

Oldatok és szirupok előállítására alkalmas adalék anyagok például a víz, poliolok, szacharóz, invertcukor, glukóz és effélék. Injekcióoldatok előállítására alkalmas adalék anyagok a víz, alkoholok, poliolok, glicerin, növényi olajok, míg a végbélkúpok előállítása során természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat vagy ehhez hasonló adalék anyagokat használhatunk.

A gyógyszerkészítmények az említett adalék anyagokon kívül konzerválószereket, oldásközvetítőket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeátorokat, édesítőszereket, színezőanyagokat, aromaanyagokat, az ozmotikus nyomás megváltoztatására szolgáló sókat, puffereket, bevonatkészítésre alkalmas anyagokat és/vagy antioxidánsokat is tartalmazhatnak.

A találmány szerinti kombinációk előre nem látott előnyös tulajdonságait az alábbi kísérletekkel szemléltetjük.

HU 226 745 Β1

A tesztvegyületet orálisan, Cross-over designos kapszulák formájában adagoltuk krónikusan instrumentált hímnemű, körülbelül 14 kg testtömegű Beagle-kutyáknak. A kapszula vagy semmilyen hatóanyagot nem tartalmazott (kontroll, n=10), vagy pedig 5 az A jelű vegyületet (10 mg/kg, n=10), Bucindololt (0,1 mg/kg, n=5) vagy Bucindololból és az A jelű vegyületből álló kombinációt (0,1+10 mg/kg, n=5) tartalmazott. Az egyes beadások között legalább egy hét szünetet (kimosási fázis) tartottunk. Egy Statham Transducer P 23 Db segítségével mértük a szisztolés és diasztolés vérnyomást, amelyből a közepes artériás vérnyomást számítottuk. A vérnyomás alakulását 6 órán keresztül regisztráltuk (Ml², Modular Instrumente, USA).

Az 1. táblázatból látható, hogy a kontrollcsoportban és a Bucindolollal kezelt csoportban a vérnyomás nem csökkent. Az A jelű vegyület enyhe vérnyomáscsökkenést okozott. A Bucindololból és az ET-antagonistaként ható A jelű vegyületből álló kombináció (0,1+10 mg/kg) viszont egyértelmű vérnyomáscsökkenést eredményezett.

1. táblázat

A közepes artériás vérnyomás (mmHg; a kiindulási értékhez viszonyított változás) alakulása normotenzív éber kutyáknál különböző hatóanyagok orális applikációja után. A táblázatban középértékek szerepelnek

	n	Kiindulási érték	1 h	2h	3h	4 h	5h	6h
Placebo	10	103	3	2	2	1	1	1
A vegyület 10 mg/kg	10	99,6	-5,9	-8,9	-9,0	-9,1	-8,4	-8,2
Bucindolol 0,1 mg/kg	5	100,4	-0,8	-3,8	-3,4	-3,8	-3,8	-1,4
A+Bucindolol kombinációja 10+0,1 mg/kg	5	100,8	-8,8	-15,2	-17	-15,6	-13,4	-11,8

A találmányt az alábbi példákkal szemléltetjük.

1. példa

Az alábbi összetételű lakktablettákat állítottuk elő:

A jelű vegyület	100,0 mg
Bucindolol	10,0 mg
Vízmentes laktóz	30,0 mg
Mikrokristályos cellulóz	30,0 mg
Polivinil-pirrolidon	20,0 mg
Magnézium-sztearát	5,0 mg
Polietilénglikol 6000	0,8 mg
Sárga vas-oxid	1,2 mg
Titán-dioxid	0,3 mg
Talkum	0,7 mg

Az A jelű vegyületből, Bucindololból, laktózból, cellulózból és poli(vinil-pirrolidon)-ból álló keveréket nedvesen granuláljuk és szárítjuk. Az átszitált granulátumot magnézium-sztearáttal elegyítjük, és a préselésre kész keveréket 190,0 mg-os, ovális formájú tablettamagokká préseljük. Ezt követően a magokat lakkozóeljárással addig vonjuk be, míg a lakktabletták végtömege a 200 mg-os értéket el nem éri.

2. példa

Az alábbi összetételű keményzselatin-kapszulákat

állítottuk elő:
A jelű vegyület	100,0 mg
Bucindolol	30,0 mg
Kristályos laktóz	18,0 mg
Polivinil-pirrolidon	15,0 mg
Mikrokristályos cellulóz	17,5 mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítő	10,0 mg
Talkum	9,0 mg
Magnézium-sztearát	3,0 mg

Az első öt alkotórészből álló keveréket nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot nátrium(karboxi-metil)-keményítővel, talkummal és magnézium-sztearáttal elegyítjük, és a kapott keveréket 1-es méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Kombináció, amely egy (I) általános képletű endotelinantagonistából, ahol

R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R² jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport,

R³ jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport,

Z jelentése oxigénatom vagy egyszeres kémiai kötés, és egy béta-receptorblokkolóból áll.
2. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti kombinációt tartalmaz.
3. Eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti, endotelinantagonistából és béta-receptorblokkolóból álló keveréket galenusi alkalmazási formává átalakítunk.
4. Egy 1. igénypont szerinti, egy endotelinantagonistából és egy béta-receptorblokkolóból álló kombináció vagy egy 2. igénypont szerinti, egy endotelinantagonistát és egy béta-receptorblokkolót tartalmazó gyógyszerkészítmény alkalmazása gyógyszer előállítására betegségek kezelésénél a hatóanyagok együttes vagy külön-külön történő egyidejű vagy egymást követő felhasználásához.