HU226733B1 - Transdermal therapeutic system which contains a d2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and a method for the production thereof - Google Patents
Transdermal therapeutic system which contains a d2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and a method for the production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- HU226733B1 HU226733B1 HU0101519A HUP0101519A HU226733B1 HU 226733 B1 HU226733 B1 HU 226733B1 HU 0101519 A HU0101519 A HU 0101519A HU P0101519 A HUP0101519 A HU P0101519A HU 226733 B1 HU226733 B1 HU 226733B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acrylate
- ethyl
- tetrahydro
- thienyl
- propyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 title description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 title 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 title 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 37
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 35
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 33
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 6-{propyl[2-(thiophen-2-yl)ethyl]amino}-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol Chemical compound C1CC2=C(O)C=CC=C2CC1N(CCC)CCC1=CC=CS1 KFQYTPMOWPVWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- -1 hexyl methyl Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 229940100640 transdermal system Drugs 0.000 claims description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052911 sodium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 4
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 4
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052909 inorganic silicate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 3
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000019795 sodium metasilicate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 3
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical class CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 2
- 150000002191 fatty alcohols Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 2
- LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N hexyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C=C LNMQRPPRQDGUDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZIDBRBFGPQCRY-UHFFFAOYSA-N octyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C(C)=C NZIDBRBFGPQCRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940065472 octyl acrylate Drugs 0.000 claims description 2
- ANISOHQJBAQUQP-UHFFFAOYSA-N octyl prop-2-enoate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C=C ANISOHQJBAQUQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1CO1 RPQRDASANLAFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 229910052913 potassium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019353 potassium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims 3
- 239000000047 product Substances 0.000 claims 3
- KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 1-naphthol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=CC2=C1 KJCVRFUGPWSIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims 2
- WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylhexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C(C)=C WDQMWEYDKDCEHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims 1
- CEXBONHIOKGWNU-UHFFFAOYSA-N hydron;6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound Cl.C1CC2=C(O)C=CC=C2CC1N(CCC)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VWJDSHFAZXWXMS-UHFFFAOYSA-N oxiran-2-ylmethyl 2-methylprop-2-enoate;pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1.CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VWJDSHFAZXWXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 15
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 229920006267 polyester film Polymers 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 5
- CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N hydron;(6s)-6-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol;chloride Chemical compound [Cl-].CCC[NH+]([C@@H]1CC2=CC=CC(O)=C2CC1)CCC1=CC=CS1 CEXBONHIOKGWNU-NTISSMGPSA-N 0.000 description 5
- 239000004115 Sodium Silicate Substances 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 3
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N sodium silicate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])=O NTHWMYGWWRZVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N (-)-α-pinene Chemical compound CC1=CC[C@@H]2C(C)(C)[C@H]1C2 GRWFGVWFFZKLTI-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N (4R)-limonene 1,2-epoxide Natural products C1[C@H](C(=C)C)CC[C@@]2(C)O[C@H]21 CCEFMUBVSUDRLG-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-SECBINFHSA-N (S)-(-)-alpha-terpineol Chemical compound CC1=CC[C@@H](C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RYSXWUYLAWPLES-MTOQALJVSA-N (Z)-4-hydroxypent-3-en-2-one titanium Chemical compound [Ti].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O RYSXWUYLAWPLES-MTOQALJVSA-N 0.000 description 1
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 1,8-cineole Natural products C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQFUSWIGRKFAHK-UHFFFAOYSA-N 2,3-epoxypinane Chemical compound CC12OC1CC1C(C)(C)C2C1 NQFUSWIGRKFAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJFBOETYGVATPE-UHFFFAOYSA-N 2-[propyl(2-thiophen-2-ylethyl)amino]naphthalen-1-ol Chemical compound C=1C=C2C=CC=CC2=C(O)C=1N(CCC)CCC1=CC=CS1 GJFBOETYGVATPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2,4-dioxopentan-3-yl)alumanyl]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)[Al](C(C(C)=O)C(C)=O)C(C(C)=O)C(C)=O XBIUWALDKXACEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSNKKOOLVKBYEW-UHFFFAOYSA-N CCCN(CCC1SC=CC1)C(CC1)Cc2c1c([O]=C)ccc2 Chemical compound CCCN(CCC1SC=CC1)C(CC1)Cc2c1c([O]=C)ccc2 GSNKKOOLVKBYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N Limonene-1,2-epoxide Chemical compound C1[C@H](C(=C)C)CCC2(C)OC21 CCEFMUBVSUDRLG-XNWIYYODSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004111 Potassium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920003082 Povidone K 90 Polymers 0.000 description 1
- 229910008051 Si-OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910006358 Si—OH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052910 alkali metal silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVKDFILSBMEKLT-UHFFFAOYSA-N alpha-Terpineol Natural products CC(=C)C1(O)CCC(C)=CC1 OVKDFILSBMEKLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088601 alpha-terpineol Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- ZJQPLBFKBQYYIO-UHFFFAOYSA-N dodecasodium;trisilicate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] ZJQPLBFKBQYYIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N hexyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C(C)=C LNCPIMCVTKXXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 description 1
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N potassium silicate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Si]([O-])=O NNHHDJVEYQHLHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000012602 primary packaging material Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N rac-alpha-Pinene Natural products CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012205 single-component adhesive Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004489 tear production Effects 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7092—Transdermal patches having multiple drug layers or reservoirs, e.g. for obtaining a specific release pattern, or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A jelen találmány tárgyát egy, a Parkinson-kór kezelésére alkalmas transzdermális kezelési rendszer képezi, amely egy, a mátrix alkotóanyagaival szemben inért hátoldali réteget, egy (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1-naftolt (A szerkezeti képlet) hatásos mennyiségben tartalmazó öntapadós mátrixréteget és egy, a felhasználás előtt eltávolítandó védőfóliát tartalmaz.
A világ népességének hozzávetőlegesen 2,5-3%-a szenved Parkinson-kórban, ami többnyire 58 és 62 éves kor között jelentkezik. A betegség tünetei: motorikus zavarok, így például remegés vagy izommerevedés; vegetatív zavarok, így például fokozott nyál- és könnytermelés; instabil hőháztartás, csökkent vérnyomás, valamint hólyag- és bélzavarok, illetve pszichikai zavarok, így például határozatlanság és depresszív hajlam.
A Parkinson-kórt a substantia nigrában található dopaminergikus neuronok degenerációja okozza. Ennek a folyamatnak a következtében bizonyos agyi területek, különösen az agyalapi idegdúcok dopaminban elszegényednek. Végső soron az ebből az állapotból eredő, az acetil-kolin neurotranszmitter és a dopamin között kialakuló egyensúlyzavar felelős a betegség tüneteinek kialakulásáért. Az acetil-kolin túlsúlya az úgynevezett plusz-szimptómáért, míg a dopamin hiánya az úgynevezett mínusz-szimptómáért felelős.
Ennek megfelelően, a Parkinson-kór kezelése az úgynevezett antikolinergikumokkal vagy pedig levodopával. Az antikolinergikumok a kolinergikus neurotranszmissziót gátolják, míg a levodopa a dopamin elővegyületeként lépi át a vér-agy határt, és az agyban dopaminná alakul.
A Parkinson-kór kezelésének egy másik lehetséges módszere a dopamin receptor agonistákkal történő kezelés. A dopamin agonisták olyan anyagok, amelyek, bár szerkezetüket illetően a dopamintól eltérőek, mégis ugyanahhoz a receptorhoz kötődnek, és a dopaminhoz hasonló hatást fejtenek ki. A dopamin agonisták molekulaszerkezetüknek köszönhetően olyan tulajdonságokkal rendelkeznek, amelyek lehetővé teszik, hogy a vér-agy határt átlépjék. Ennek során, a nemkívánatos mellékhatások elkerülése miatt előnyös, amennyiben az anyagok szelektíven a dopaminreceptorok egyik alcsoportjához, a D2 receptorokhoz kötődnek. Különösen hatásos D2 agonista vegyület a fentiekben említett, A szerkezeti képlettel rendelkező (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1 -naftol.
Rövid felezési ideje és erős first-pass hatása miatt ezen vegyület orális úton történő beadása komoly problémákba ütközik. A rövid felezési idő miatt gyakori beadás, míg a magas first-pass érték miatt magas dózisok alkalmazása válna szükségessé. Míg az orális beadás gyakoriságával összefüggő problémák egy megfelelő dózisforma kialakításával megoldhatók, a first-pass érték okozta nehézségek a gyakorlatban csak egy, az orális beadástól eltérő módszer alkalmazásával küszöbölhetők ki.
Egy, valamely a fentiekben említett D2 agonista beadására szánt transzdermális rendszert ír le a
WO 94/07468 számú nemzetközi közzétételi irat. Ez a rendszer a hidroklorid hatóanyagot egy kétfázisú mátrixban tartalmazza, amely mátrix lényegében egy átmeneti fázisként jelen lévő hidrofób polimert, amely a hidrofil gyógyászati só felvételére alkalmas diszpergált, hidratált szilikátot tartalmaz, és további, hidrofób oldószert, permeációt elősegítő anyagokat és diszpergálószert tartalmazhat, illetve tartalmaz.
Ennek a rendszernek a hátránya, hogy a só formájú hatóanyag vizes oldatban el kell hogy keveredjen a szilikáttal, és ezért egy további emulgeátorra is szükség van, amely a vizes oldatot egy szerves oldószerben, a gyakorlatban általában hexánban, heptánban vagy etilacetátban, oldott lipofil polimerrel, például egy szilikonragasztóval emulgeálja. A bevonással kapcsolatos problémák következtében lényegesen nehezebb a transzdermális rendszerek ezen emulziók segítségével történő előállítása. Ezenkívül, az ilyen rendszerek esetén csak a só használható, mivel csak a só elég hidrofil ahhoz, hogy vízben megfelelően oldódjon.
Ennek megfelelően a találmány feladata olyan, az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}1-naftol számára szolgáló rendszerek kifejlesztése, amelyek a WO 94/07468 számú nemzetközi közzétételi iratban leírt rendszerek hátrányos tulajdonságaival nem rendelkeznek. Ennek során különösen a rendszeren belüli hatóanyag-felvételre és a bőrön keresztül történő átjutásra fektettünk hangsúlyt.
Az ennek megfelelően kifejlesztett találmány szerinti, a bevezető részben már ismertetett transzdermális rendszer lényegében egy olyan mátrixszal jellemezhető, amely akrilát-, illetve szilikátalapú, nemvizes polimer ragasztórendszerre épül, és amely a szabad D2 agonista bázis, a (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1 -naftol számára >5 tömeg% oldhatóságot biztosít, és amelyik lényegében szervetlen szilikátrészecskéktől mentes. Az oldhatóság meghatározása szobahőmérsékleten történik.
A mátrixrendszerek legegyszerűbb kiviteli formájukban egy egyfázisú mátrixnak felelnek meg. Ezek egy hátoldali rétegből, egy hatóanyagot tartalmazó öntapadós mátrixból és egy, a használat előtt eltávolítandó védőfóliából állnak, a bonyolultabb kiviteli formáknál többrétegű mátrixot alkalmazunk, amelyekben nem ragadó rétegek és szabályozómembránok is előfordulhatnak.
A poliakrilátokat akril-, illetve metakrilsavszármazékok erőteljes polimerizációja útján állítjuk elő, azonban erre a célra további monomerként más alkalmas vegyületeket is, így például vinil-acetátot is alkalmazhatunk. A megfelelő monomer kiválasztásával a kapott ragasztóanyagok specifikus tulajdonságokkal is rendelkezhetnek. A poliakrilátokat általában többértékű fémionok alkalmazásával térhálósítják, a ragasztóanyag tulajdonságainak javítása, illetve az éppen fellépő igények kielégítésének céljából. A fémionok ennek során többnyire szerves oldószerben oldható fém-kelátok formájában kerülnek alkalmazásra. Erre a célra szolgáló, különösen alkalmas vegyületek például az alumíniumacetil-acetonát vagy a titán-acetil-acetonát.
HU 226 733 Β1
A szilikon ragasztóanyagok általában polifdimetilsziloxán)-ból állnak, ugyanakkor metilcsoportok helyett más szerves csoportokat is, vagy például etil- vagy fenilcsoportokat is tartalmazhatnak. Egykomponensű ragasztóanyagként az ilyen szilikonragasztók kétféle változatban léteznek, úgynevezett aminrezisztens és nem aminrezisztens ragasztóanyagként. Az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tieniI)-etil]-amino}-1 -naftol bázikus természetéből adódóan az ezt a hatóanyagot tartalmazó szilikon ragasztóanyagként aminrezisztens ragasztóanyagot alkalmaznak. Az ilyen aminrezisztens ragasztóanyagokra az jellemző, hogy nem rendelkeznek szabad szilanolfunkciókkal. Egy speciális eljárás során a Si-OH csoportokat alkilcsoportokkal látják el. Ilyen ragasztókat, valamint ezek előállítását részletesen ismerteti például az EP 0 180 377 számú európai szabadalom.
A ragasztó hatóanyagoldó képessége fontos tényező a mátrixrendszer kifejlesztése során, csakúgy, mint a hatóanyag mátrixon belüli mozgékonysága és az érintkező felületen át a bőrhöz való eljutása, amelyet lényegében a megfelelő eloszlási koefficiens és a bőrreszorpció határoz meg. Ennek eredményeképpen a befolyásoló tényezők egy viszonylag bonyolult összessége áll elő, amelyet mindenképpen figyelembe kell venni.
Azokban a rendszerekben, amelyekben a hatóanyag csak egy része van oldott állapotban, az oldott hatóanyag mennyisége egyben a telítési koncentrációval megegyező érték, és ezen körülmények között a maximális termodinamikai aktivitásnak felel meg. A poliakrilát ragasztó oldhatósága szempontjából általában mindenekelőtt a szabad funkciós csoportok mennyisége és minősége fontos. Az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1 -naftollal kapcsolatosan ugyanakkor megállapítottuk, hogy a szabad bázis oldhatósága ettől messzemenően független, és értéke a 15-35 tömeg% tartományba esik. Egy ilyen rendszernek tehát a hatóanyagot legalább 10 tömeg%-nyi mennyiségben kell tartalmaznia, hogy a maximális termodinamikai aktivitás közelébe kerüljön. Az (-)5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1 naftol hidrokloridjának poliakrilátokban mérhető oldhatósága 5-10 tömeg%, azaz lényegesen alacsonyabb, így ezekben a rendszerekben a hatóanyag előnyösen csak részben oldott formában van jelen.
Mivel a hidroklorid hidrofil tulajdonságaiból kifolyólag a stratum corneum lipofil határán csak nehezen képes áthatolni, ez esetben lipofil, egyértékű savak, így például olajsav alkalmazása szükséges, amely a tapaszmátrixban a hidrokloridot részben a lipofilebb oleátformába viszi át, és ezenkívül a bőrben általában permeációt megkönnyítő hatással rendelkezik.
Az akrilátalapú polimer ragasztó előnyösen legalább kettő, a következőkben felsorolt monomerek közül kikerülő anyagot tartalmaz:
akrilsav, akrilamid, hexil-akrilát, 2-etil-hexil-akrilát, hidroxi-etil-akrilát, oktil-akrilát, butil-akrilát, metilakrilát, glicidil-akrilát, metakrilátsav, metakrilamid, hexil-metil-akrilát, 2-etil-hexil-metakrilát, oktil-metakrilát, metil-metakrilát, glicidil-metakrilát, vinil-acetát, vinil-pirrolidon.
A szilikon ragasztóanyagok a legtöbb hatóanyagot csak viszonylag alacsony mennyiségben képesek oldani. Az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)etil]-amino}-1-naftol-bázisra, illetve a hidrokloridra vonatkoztatott telítési koncentráció kb. 5 tömeg%, míg a megfelelő sók ebben az anyagban szinte oldhatatlanok. A szilikon ragasztóanyagokkal kapcsolatosan ezért kizárólag a hatóanyagbázis jöhet szóba. Amennyiben a szilikon ragasztóanyagba egy megfelelő, olyan anyagot keverünk, amely a hatóanyagot nagyobb mértékben képes oldani, a szabad bázis oldhatósága ezekben a tapaszokban akár 40 tömeg%-ra is emelkedhet, anélkül hogy a mátrix fizikális tulajdonságai bármilyen kárt szenvednének. Megfelelő ilyen anyagok lehetnek például az oldható poli(vinil-pirrolidon), a vinil-pirrolidon és a vinil-acetát kopolimerjei, a polietilénglikol, a polipropilénglikol, a glicerin, illetve a glicerin vagy az etilénből és vinil-acetátból álló kopolimer zsírsav-észterei, amelyek közül különösen alkalmasnak bizonyult a poli(vinil-pirrolidon).
Egy olyan aminrezisztens szilikon ragasztóanyag, amely 1,5-5 tömeg%-nyi poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz, képes akár 10-15 tömeg%-nyi (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1 -naftolt oldani. Ez megfelelő érték ahhoz, hogy egy 20 cm2 nagyságú tapaszban, amelynél a mátrix bevonótömege 50 g/m2, 10 mg hatóanyag legyen feloldható. Mivel a transzdermális tapaszrendszereknél mindig abból kell kiindulni, hogy az alkalmazási idő alatt a felhasznált hatóanyag csak mintegy 50%-a áll rendelkezésre, egy 1-10 mg-os napi dózisérték mellett feltételezhetjük, hogy egy 2-40 cm2 felületű tapasz elegendő ahhoz, hogy a vérképben kielégítő eredményeket kapjunk.
A szilikon ragasztóanyagban diszpergált poli(vinilpirrolidon) továbbá azzal az előnnyel is rendelkezik, hogy csökkenti a szilikon ragasztóanyagoknál fellépő, úgynevezett hidegfolyást. A hidegfolyás alatt azt értjük, hogy a mátrix nagyon viszkózus folyadékként viselkedik, és ennek következtében a folyás miatt hajlamos arra, hogy nagyobb felületen terüljön szét. Ennek következtében bizonyos idő után a mátrix felülete meghaladja a tapasz felületét, amelynek következtében a tapasz összeragadhat az elsődleges csomagolóanyaggal. A poli(vinil-pirrolidon) ezen előnyös tulajdonsága az EP 0 524 776 számú európai szabadalomból már korábbról ismeretes.
A találmány szerinti tapasz előállítására az (-)5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1 naftolt, illetve ennek hidrokloridját etanolban vagy egy másik alkalmas szerves oldószerben oldjuk vagy szuszpendáljuk, majd az így kapott anyagot keverés közben a ragasztóanyag-oldathoz adjuk. Amennyiben a ragasztóanyag megfelelő oldószerrendszerrel rendelkezik, a hatóanyagot közvetlenül a ragasztóanyaghoz is adhatjuk. A további segédanyagok hozzáadhatok egyaránt a ragasztóoldathoz, a hatóanyagoldathoz vagy a hatóanyagot tartalmazó ragasztóanyag-oldathoz. Egy olyan hatóanyag, amelyet előnyösen közvetlenül a ható3
HU 226 733 Β1 anyag-oldathoz adhatunk, lehet például egy alkalikusan reagáló anyag, amely képes a hatóanyag hidrokloridját bázisformává átalakítani. Alkalikus adalék anyagként előnyösen alkálifém-hidroxidot, így például nátriumvagy kálium-hidroxidot vagy egy alkálifém-szilikátot, így például nátrium- vagy kálium-tri- vagy metaszilikátot alkalmazunk. Az átalakítás után az oldatot adott esetben leszűrhetjük, amelynek során a reagáló anyagok a hatóanyagbázis kivételével szinte teljesen eltávolíthatók. Ezek a leszűrt reagensek nátrium-, illetve kálium-hidroxid alkalmazása esetén nátrium-, illetve kálium-klorid, míg nátrium-, illetve kálium-szilikát alkalmazásánál nátrium-, illetve kálium-klorid és polimer szilícium-dioxid. Szűrés előtt a hatóanyagoldathoz további pufferanyagokat is adhatunk, hogy a segédbázisok esetleges feleslegeit semlegesítsük. A keletkező, hatóanyag-tartalmú ragasztóanyag-oldatot egy megfelelő fóliára visszük fel, és az oldószert szárítási eljárás segítségével távolítjuk el. Ezután a tapasz hátoldali rétegét a messzemenően oldószermentes mátrixrétegre lamináljuk, és a laminátumból a tapaszt kipréseljük.
A permeációs tulajdonságokat előnyösen a permeációt növelő hatású anyagokkal segíthetjük elő, amely anyagok zsíralkoholok, zsírsavak, zsírsav-észterek, zsírsavamidok, glicerin vagy ennek zsírsav-észterei, N-metil-pirrolidon; terpének, így például limonén, α-pinén, a-terpineol, karvon, karvoneol, limonén-oxid, pinén-oxid vagy 1,8-eukaiiptol lehetnek.
Az előállítás részletei és a kész tapaszokkal elért permeációs értékek a példákban és a permeációs kísérletekben találhatók meg. Az 1-3. példákban említett poliakrilát ragasztóanyagok csak példaképpen kerülnek említésre, és bármely más, a gyógyászati alkalmazásra felhasználható akrilát ragasztóanyaggal probléma nélkül helyettesíthetők.
A kész tapaszokkal Franz-féle diffúziós cellák és emberi hámszövet alkalmazása mellett permeációs kísérleteket végeztünk. A kapott eredményeket az 1-3. ábrák szemléltetik. Látható, hogy mindegyik tapasszal sikerült azt elérnünk, hogy a bőrön átjutva szisztemikusan elegendő mennyiségű hatóanyag álljon rendelkezésre. A jelen találmány tehát bebizonyította, hogy szabad bázisok alkalmazásával a hatóanyagleadás lényegesen jobb, mint sók alkalmazása esetén. Az is látható, hogy a szilikon ragasztóanyag-alapú tapaszok lényegesen alacsonyabb hatóanyag-tartalom mellett szinte ugyanolyan mennyiségű hatóanyagot voltak képesek a bőrön át leadni, mint a poliakrilátalapú ragasztóanyagra épülő rendszerek.
A találmány szerinti ragasztóanyagokkal tehát lehetővé válik a megadott szerkezettel rendelkező domain agonisták szükséges napi adagjának egy kb. 20 cm2 felületű tapasz segítségével transzdermális úton történő beadása. Mivel a tapaszok egyszerűen előállíthatok, a hatóanyagot teljes felületükön keresztül képesek a bőrbe juttatni, és mind hatóanyagsók, illetve hatóanyagbázisok esetében alkalmazhatók, a jelen találmány szerinti megoldás lényeges előrelépést jelent a WO 94/07468 számú nemzetközi közzétételi iratban ismertetett leírással szemben.
Példák
1. példa (-)-5,6,7,8-Tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]amino}-1-naftolt tartalmazó poliakrilát-rendszer Egy 50 tömeg% szilárdanyag-tartalmú poliakrilát ragasztóanyag oldatának 264 g-jához Eudragit E100 50 tömeg%-os etil-acetátos oldatának 66 g-ját, és 36 g oleil-alkoholt adunk, majd a kapott elegyet keveréssel homogenizáljuk.
A keletkező anyaghoz ezután 89,65 g (-)-5,6,7,8tetrahid ro-6-{propi l-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1 -naftol 200 ml metil-etil-ketonnal készített oldatát adjuk keverés közben. Miután a kapott anyagot homogénné kevertük, egy megfelelő kés segítségével egy szilikonozott poliészterfóliára kenjük. A nedves film vastagságát úgy állítjuk be, hogy az oldószer eltávolítása után egy 30 perces, 50 °C-os szárítást követően 60 g/m2-es felületi tömeggel rendelkező bevonóréteget kapjunk.
A megszáradt mátrixfilmet ezután egy 13 pm-es poliészterfóliával kasírozzuk. A kapott tapaszlaminátumból ezután a kész tapaszokat a kívánt méretben kipréseljük, és tasakokba csomagoljuk.
Az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]amino}-1 -naftol tapaszmátrixban mérhető koncentrációja 30,8%. Megfelelő poliakrilát ragasztóanyag lehet például a Durotak 387-2051, a Durotak 387-2287, a Durotak 387-2353, a Durotak 387-2516, amelyek mind a National Starch and Chemical cég termékei.
Az in vitro körülmények között, emberi hámszöveten végzett permeációs kísérletek eredményeit az
1. ábra mutatja.
2. példa (-)-5,6,7,8-Tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]amino}-1-naftolt tartalmazó szilikonrendszer A Kollidon 90F 25 tömeg%-os oldatának 24 g-jához g-nyi, 40 g etanolban oldott (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1-naftolt adunk, és a kapott anyagot homogenizáljuk. Ehhez ezután egy 70 tömeg% szilárdanyag-tartalmú aminrezisztens szilikon ragasztóanyag-oldat 251 g-ját adjuk, és a kapott masszát további keveréssel homogenizáljuk.
Az így nyert keveréket egy megfelelő kés segítségével egy tapadós poliészterfóliára (Scotchpak 1022) kenjük, olyan vastagságban, hogy az oldószer eltávolítása után egy 30 perces, 50 °C-os szárítást követően 50 g/m2-es felületi tömeggel rendelkező bevonóréteget kapjunk.
A megszáradt mátrixfilmet ezután egy 13 pm-es poliészterfóliával kasírozzuk. A kapott tapaszlaminátumból ezután a kész tapaszokat a kívánt méretben kipréseljük, és tasakokba csomagoljuk.
Az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etiljamino}-1-naftol-bázis tapaszmátrixban mérhető koncentrációja 9%.
Megfelelő aminrezisztens szilikon ragasztóként például BIO-PSA Q7-4301 vagy BIO-PSA Q7-4201 anyagokat, a Dow Corning cég termékeit alkalmazhatjuk.
HU 226 733 Β1
Az in vitro körülmények között, emberi hámszöveten végzett permeációs kísérletek eredményeit az 1. ábra mutatja.
3. példa
Az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]amino)-1-naftol hidroklorídját tartalmazó poliakrilátrendszer
A hidroklorid 10 g-ját 70 g poliakrilát ragasztóanyaggal (Durotak 387-2287, 50 tömeg%-os szilárdanyag-tartalom, National Starch &; Chemical) dolgozzuk el, majd a kapott anyaghoz 4 g olajsavat adunk. A masszát ezután szilikonozott poliészterfóliára visszük fel, olyan vastagságban, hogy az oldószer eltávolítása után 60 g/m2 felületi tömeggel rendelkező réteget kapjunk. Az oldószer eltávolítását 15-20 perces, 40-80 °C-os szárítás segítségével távolítjuk el. Az ezután kapott szárított mátrixréteget 12-30 pm vastag poliészterfóliával lamináljuk, és a tapaszokat kivágjuk.
4. példa g (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]amino}-1-naftol-hidrokloridot, és 35 ml etanolban oldott 8,0 g-nyi nátrium-metaszilikátot vagy 9,1 g-nyi nátriumszilikátot egymással elegyítünk, és a kapott anyagot szobahőmérsékleten 48 órán át kevertetjük. Adott esetben a keveréket ezt követően leszűrjük, és 6 g poli(vinil-pirrolidon)-t (Kollidon F90, Bayer, 25 tömeg%-os etanolos oldat) és aminrezisztens szilikon ragasztóanyag (Q7-4301, Dow Corning) 70 tömeg%-os heptános oldatának 25 g-ját adjuk hozzá, és a kapott masszát mechanikus keveréssel homogenizáljuk.
Végül a masszát a tapaszmátrix előállítása céljából egy alkalmas tapadós fóliára visszük fel, és az oldószert 20 perces, 50 °C-on történő szárítással távolítjuk el. A szárított mátrixfilm bevonórétegének felületi tömege 50 g/m2.
A kapott mátrixfilmet egy 23 pm vastag poliészterfóliával kasírozzuk.
Az így kapott laminátumból az egyes tapaszokat kivágjuk.
Amennyiben a hatóanyagoldatot szűrjük, a kész tapasz összetételét tekintve azonos lesz a 2. példában előállított tapasszal.
5. példa g (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]amino}-1-naftol-hidrokloridot, és 45 ml etanolban oldott 14,7 g-nyi nátrium-metaszilikátot vagy 16,8 g-nyi nátrium-triszilikátot egymással elegyítünk, és a kapott anyagot szobahőmérsékleten 48 órán át kevertetjük. Adott esetben a keveréket ezt követően leszűrjük, és 9,2 g oleil-alkoholt, egy poliakrilát ragasztóanyag (Durotak 387-2287, National Starch &; Chemical) 52 tömeg%-os oldatának 63,2 g-ját, és 22,8 g 40 tömeg%-os Eudragit E100-oldatot (Rohm GmbH) adunk hozzá, és a kapott masszát mechanikus keveréssel homogenizáljuk.
Végül a masszát a tapaszmátrix előállítása céljából egy alkalmas tapadós fóliára visszük fel, és az oldószert 20 perces, 50 °C-on történő szárítással távolítjuk el. A szárított mátrixfilm bevonórétegének felületi tömege 80 g/m2.
A kapott mátrixfilmet egy 23 pm vastag poliészterfóliával kasírozzuk.
Az így kapott laminátumból az egyes tapaszokat kivágjuk.
6. példa g (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]amino}-1 -naftol-hidrokloridot, etanolos nátrium-hidroxidvagy kálium-hidroxid-oldathoz adunk, amelyek a bázisokat ekvimoláris mennyiségben tartalmazzák (2,27 g nátrium-hidroxid, illetve 3,19 g kálium-hidroxid). Az oldat koncentrációja előnyösen 1,5 mol/l. A hatóanyagsó átalakulása perceken belül lezajlik, amelynek során a keletkező nátrium-klorid legnagyobb része kicsapódik, és a hatóanyagbázis teljes egészében oldatba megy. Ezután a hatóanyagoldathoz adott esetben egy pufferoldatot adunk, az esetlegesen jelen lévő bázisfeleslegek semlegesítésére. A hatóanyagoldathoz adott esetben 6 g poli(vinil-pirrolidon)-t (Kollidon F90, Bayer, 25 tömeg%-os etanolos oldat) és aminrezisztens szilikon ragasztóanyag (Q7—4301, Dow Corning) 70 tömeg%-os heptános oldatának 25 g-ját is adhatjuk, és a kapott masszát mechanikus keveréssel homogenizáljuk.
Végül a masszát a tapaszmátrix előállítása céljából egy alkalmas tapadós fóliára visszük fel, és az oldószert 20 perces, 50 °C-on történő szárítással távolítjuk el. A szárított mátrixfilm bevonórétegének felületi tömege 50 g/m2.
A kapott mátrixfilmet egy 23 pm vastag poliészterfóliával kasírozzuk.
Az így kapott laminátumból az egyes tapaszokat kivágjuk.
Amennyiben a hatóanyagoldatot szűrjük, a kész tapasz összetételét tekintve azonos lesz a 2. példában előállított tapasszal.
7. példa
A 6. példában leírtakkal analóg módon 25 g (-)5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1-naftol-hidrokloridot 2,84 ml nátrium-hidroxid, illetve 3,99 g kálium-hidroxid etanolos oldatával reagáltatunk. A kapott hatóanyagoldathoz szintén a 6. példában leírtakhoz hasonlóan pufferoldatot adunk, illetve szűrjük, 9,2 g oleil-alkoholt, egy poliakrilát ragasztóanyag (Durotak 387-2287, National Starch &; Chemical) 52 tömeg%-os oldatának 63,2 g-ját, és 22,8 g 40 tömeg%-os Eudragit E100-oldatot (Rohm GmbH) adunk hozzá, és a kapott masszát mechanikus keveréssel homogenizáljuk.
Végül a masszát a tapaszmátrix előállítása céljából egy alkalmas tapadós fóliára visszük fel, és az oldószert 20 perces, 50 °C-on történő szárítással távolítjuk el. A szárított mátrixfilm bevonórétegének felületi tömege 80 g/m2.
A kapott mátrixfilmet egy 23 pm vastag poliészterfóliával kasírozzuk.
Az így kapott laminátumból az egyes tapaszokat kivágjuk.
Claims (17)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Transzdermális gyógyászati rendszer, amely egy, a mátrix alkotóanyagaival szemben inért hátoldali réteget, egy (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)etil]-amino}-1-naftolt tartalmazó öntapadós mátrixréteget és egy, a felhasználás előtt eltávolítandó védőfóliát tartalmaz, azzal jellemezve, hogy a mátrixa) egy akrilát-, illetve szilikátalapú nemvizes polimer ragasztórendszerre épül,b) oldhatósága az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1-naftol szabad bázisra >5% (tömeg), ésc) az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]amino}-1 -naftol szabad bázist hatásos mennyiségben tartalmazza.
- 2. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer, azzal jellemezve, hogy kevesebb mint 0,5% (tömeg) szervetlen szilikátrészecskét tartalmaz.
- 3. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer, azzal jellemezve, hogy kevesebb mint 0,05% (tömeg) szervetlen szilikátrészecskét tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti transzdermális gyógyászati rendszer, azzal jellemezve, hogy az akrilátalapú polimer ragasztó legalább kettő, a következőkben felsorolt monomerek közül kikerülő anyagot tartalmaz: akrilsav, akrilamid, hexil-akrilát, 2-etil-hexil-akrilát, hidroxi-etil-akrilát, oktil-akrilát, butil-akrilát, metil-akrilát, glicidil-akrilát, metakrilátsav, metakrilamid, hexil-metilakrilát, 2-etil-hexil-metakrilát, oktil-metakrilát, metilmetakrilát, glicidil-metakrilát, vinil-acetát vagy vinil-pirrolidon.
- 5. Az 1. igénypont szerinti transzdermális rendszer, amelyben a szilikonalapú polimer ragasztóanyag az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}1-naftalenol oldódását javító, hidrofil polimer, vagy glicerin vagy glicerinszármazék formájú adalék anyagokat tartalmaz.
- 6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti transzdermális rendszer, azzal jellemezve, hogy az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1 -naftalenolnak az akrilátalapú polimer ragasztóanyagban mért koncentrációja 10-35 tömeg%, vagy a szilikonalapú polimer ragasztóanyagban mért koncentrációja 5-40 tömeg %.
- 7. A 6. igénypont szerinti transzdermális rendszer, azzal jellemezve, hogy az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etil]-amino}-1-naftalenol bőrbe való permeációját javító anyagokat tartalmaz.
- 8. A 7. igénypont szerinti transzdermális rendszer, azzal jellemezve, hogy permeációt javító anyagként zsíralkoholt, zsírsavat, zsírsav-észtert, zsírsavamidot, glicerint vagy valamilyen származékát, N-metilpirrolidont, terpént vagy terpénszármazékot alkalmazunk.
- 9. A 8. igénypont szerinti transzdermális rendszer, azzal jellemezve, hogy permeációt javító anyagként olajsavat vagy öleil-alkoholt alkalmazunk.
- 10. Az 5. igénypont szerinti transzdermális rendszer, azzal jellemezve, hogy hidrofil polimerként poli(vinil-pirrolidon)-t, vinil-pirrolidon és vinil-acetát kopolimerjét, polietilénglikolt, polipropilénglikolt vagy etilén és vinil-acetát kopolimerjét alkalmazzuk.
- 11. A 10. igénypont szerinti transzdermális rendszer, azzal jellemezve, hogy hidrofil polimerként oldható poli(vinil-pirrolidon)-t alkalmazunk, amely a hatóanyag-tartalmú mátrixrétegben 1,5-5 tömeg%-ban van jelen.
- 12. Az 1. igénypont szerinti rendszer, azzal jellemezve, hogy a kohéziót javító inért töltőanyagokat tartalmaz.
- 13. Eljárás transzdermális gyógyászati rendszer előállítására, amelynek soráni) az (-)-5,6,7,8-tetrahidro-6-{propil-[2-(2-tienil)-etiljamino}-1-naftalenol-hidroklorid etanolos szuszpenzióját egy alkalikus vegyület etanolos oldatával elkeverve a hidrokloridot szabad bázisformává alakítjuk, ii) a keletkező szuszpenziót adott esetben szűrjük, iii) a szűrlethez poli(vinil-pirrolidon)-t és egy ragasztóanyag-oldatot adunk, és iv) a terméket szárítjuk.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkalikus vegyületként nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.
- 15. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkalikus vegyületként nátrium- vagy káliummetaszilikátot vagy -triszilikátot alkalmazunk.
- 16. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a termék szárítása előtt a keveréket oly módon visszük fel egy inért hátoldali rétegre vagy védőfóliára, hogy egységes film keletkezik.
- 17. A 13-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárással előállított termék.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19814084A DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 1998-03-30 | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| PCT/EP1999/001795 WO1999049852A1 (de) | 1998-03-30 | 1999-03-18 | D2-agonist enthaltendes transdermales therapeutisches system zur behandlung des parkinson-syndroms und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0101519A2 HUP0101519A2 (hu) | 2001-09-28 |
| HUP0101519A3 HUP0101519A3 (en) | 2002-10-28 |
| HU226733B1 true HU226733B1 (en) | 2009-08-28 |
Family
ID=7862904
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0101519A HU226733B1 (en) | 1998-03-30 | 1999-03-18 | Transdermal therapeutic system which contains a d2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and a method for the production thereof |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6884434B1 (hu) |
| EP (1) | EP1033978B1 (hu) |
| JP (1) | JP3984785B2 (hu) |
| KR (1) | KR100432276B1 (hu) |
| CN (1) | CN1142773C (hu) |
| AR (1) | AR014778A1 (hu) |
| AT (1) | ATE210973T1 (hu) |
| AU (1) | AU746856B2 (hu) |
| BR (1) | BRPI9909313B8 (hu) |
| CA (1) | CA2326630C (hu) |
| CZ (1) | CZ297889B6 (hu) |
| DE (4) | DE19814084B4 (hu) |
| DK (1) | DK1033978T3 (hu) |
| ES (1) | ES2170573T3 (hu) |
| FR (1) | FR06C0025I2 (hu) |
| HU (1) | HU226733B1 (hu) |
| ID (1) | ID26646A (hu) |
| IL (1) | IL138722A (hu) |
| LU (1) | LU91269I2 (hu) |
| MY (1) | MY119660A (hu) |
| NL (1) | NL300236I2 (hu) |
| NO (3) | NO325766B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ507066A (hu) |
| PL (1) | PL193074B1 (hu) |
| PT (1) | PT1033978E (hu) |
| SK (1) | SK284618B6 (hu) |
| TR (1) | TR200002829T2 (hu) |
| TW (1) | TW579299B (hu) |
| WO (1) | WO1999049852A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200005261B (hu) |
Families Citing this family (98)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19814084B4 (de) * | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE19918106A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern |
| JP4428899B2 (ja) | 1999-07-02 | 2010-03-10 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | ポリシロキサンおよび両親和性溶媒を基にした微小貯蔵所系 |
| ATE245972T1 (de) * | 1999-11-29 | 2003-08-15 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| DE10054713C2 (de) * | 1999-11-29 | 2002-07-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale Therapeutische Systeme mit verbesserter Stabilität und ein Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10012908B4 (de) * | 2000-03-16 | 2005-03-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
| US6306403B1 (en) * | 2000-06-14 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating parkinson's disease with a botulinum toxin |
| DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| AU2005242160B2 (en) * | 2000-10-12 | 2009-02-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of parkinson's disease |
| EP1344522A1 (en) | 2001-05-08 | 2003-09-17 | Schwarz Pharma Ag | Transdermal therapeutic system for Parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| EP1256340B1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-08-13 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal therapeutic system for the treatment of Parkinson's disease |
| DE10137082A1 (de) * | 2001-07-28 | 2003-02-13 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Pramiprexol und Ropinirol |
| DE10141652B4 (de) * | 2001-08-24 | 2011-04-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System auf der Basis von Polyacrylat-Haftklebern ohne funktionelle Gruppen und seine Verwendung |
| DE10159745A1 (de) | 2001-12-05 | 2003-07-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Langzeittragekomfort |
| US20060263419A1 (en) * | 2002-03-12 | 2006-11-23 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
| US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| DE10220230A1 (de) * | 2002-05-06 | 2003-11-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Verwendung von Rotigotine zur Behandlung des Restless Leg Syndroms |
| US8246980B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| DE10234673B4 (de) | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| EP1386604A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system |
| US8246979B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| EP1386605A1 (en) * | 2002-07-30 | 2004-02-04 | Schwarz Pharma Ag | Improved transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| PT1426049E (pt) * | 2002-12-02 | 2005-09-30 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Administracao iontoforetica de rotigotina para o tratamento da doenca de parkinson |
| DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| AU2004210406B2 (en) * | 2003-02-07 | 2008-10-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal therapeutic system suitable for heat application for promoting the permeation of active substances, and the use thereof |
| DE10334188B4 (de) * | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| DE10359528A1 (de) * | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| WO2006039532A2 (en) * | 2004-09-29 | 2006-04-13 | Schwarz Pharma, Inc. | Transdermal therapeutic system for parkinson’s disease |
| JP5025998B2 (ja) * | 2005-06-06 | 2012-09-12 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| CA2548864C (en) * | 2005-06-06 | 2012-12-11 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous absorption-type pharmaceutical preparation |
| TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| DE102006028987A1 (de) * | 2006-06-24 | 2007-12-27 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Ultraschallverstärktes transdermales therapeutisches System |
| DE102006054732B4 (de) * | 2006-11-21 | 2010-12-30 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit Ionenpaar-Mikroreservoiren |
| EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| CN101147739B (zh) * | 2007-07-06 | 2010-12-08 | 北京康倍得医药技术开发有限公司 | 含罗替戈汀的组合物及其制药用途以及含该组合物的透皮贴剂 |
| WO2009063171A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Novel rotigotine salts |
| EP2215072B1 (en) | 2007-11-28 | 2015-09-02 | UCB Pharma GmbH | Polymorphic form of rotigotine |
| JP5546013B2 (ja) | 2008-02-27 | 2014-07-09 | 久光製薬株式会社 | 貼付剤及び包装体 |
| ES2648197T3 (es) * | 2008-02-27 | 2017-12-29 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Parche medicado |
| DE102008013701A1 (de) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System mit stabilisierter Membran |
| US20090247537A1 (en) * | 2008-03-25 | 2009-10-01 | William Dale Overfield | Methods for preventing or treating bruxism using dopaminergic agents |
| JPWO2009139213A1 (ja) * | 2008-05-15 | 2011-09-15 | 日本臓器製薬株式会社 | プロクロルペラジン含有外用医薬組成物 |
| DE102008060203A1 (de) | 2008-12-07 | 2010-06-10 | Dietrich Wilhelm Schacht | Wirkstoffstabilisierende flächenförmige Vorrichtung |
| EP2201941A1 (de) * | 2008-12-29 | 2010-06-30 | UCB Pharma GmbH | Pflaster-Herstellungstechnologie |
| DE102009022915A1 (de) * | 2009-05-27 | 2010-12-09 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit gesteuertem Wirkstofffluss |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| WO2011048491A2 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous rotigotine co-precipitates |
| EP2338873A1 (en) | 2009-12-22 | 2011-06-29 | Gmeiner, Peter | New aminotetraline derivatives |
| PL3257504T3 (pl) | 2009-12-22 | 2024-10-21 | UCB Biopharma SRL | Poliwinylopirolidon do stabilizacji stałej dyspersji niekrystalicznej postaci rotygotyny |
| EP2457565A1 (de) | 2010-11-29 | 2012-05-30 | Ratiopharm GmbH | Transdermales therapeutisches System enthaltend Rotigotin |
| WO2012074988A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Ratiopharm Gmbh | Rotigotine ionic liquid |
| WO2012084969A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Hexal Ag | Adhesive composition containing rotigotine and transdermal therapeutic system comprising the adhesive composition |
| WO2013020527A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-14 | University Of Veterinary And Pharmaceutical Sciences Brno Faculty Of Pharmacy | Utilization of alaptide as transdermal penetration modifier in pharmaceutical compositions for human and veterinary applications containing anti-inflammatory drugs and/or antimicrobial chemotherapeutics |
| EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
| CN102499906B (zh) * | 2011-10-12 | 2013-04-17 | 长春健欣生物医药科技开发有限公司 | 一种罗替戈汀盐酸盐或自由碱成膜凝胶制剂及其制备方法 |
| WO2013075822A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system (tts) with rotigotine |
| DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
| DE102011119043A1 (de) | 2011-11-22 | 2013-05-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TDS) mit Rotigotin |
| DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
| DE102011090178A1 (de) * | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System mit geringer Neigung zur Spontankristallisation |
| DE102012205493A1 (de) * | 2012-04-03 | 2013-10-10 | Acino Ag | Einen Dopamin-Agonisten enthaltendes transdermales Applikationssystem |
| AU2013285733B2 (en) | 2012-07-05 | 2016-11-10 | Sk Chemicals Co., Ltd. | Transdermally absorbable preparation containing rotigotine |
| JP2015522013A (ja) * | 2012-07-06 | 2015-08-03 | エスケー ケミカルス カンパニー リミテッド | ロチゴチン含有経皮吸収製剤 |
| TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀（Ｒｏｔｉｇｏｔｉｎｅ）之多天式貼片 |
| WO2014198422A1 (de) | 2013-06-14 | 2014-12-18 | Tesa Labtec Gmbh | Transdermales therapiesystem (tts) mit rotigotin |
| ES2694662T3 (es) | 2013-07-03 | 2018-12-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema terapéutico transdérmico con componente electrónico |
| CN106456568B (zh) | 2014-05-20 | 2020-03-27 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 包含界面调节剂的经皮递送系统 |
| CN106456567A (zh) | 2014-05-20 | 2017-02-22 | Lts勒曼治疗系统股份公司 | 在经皮递送系统中调节活性剂释放的方法 |
| EP3145502B1 (en) | 2014-05-20 | 2022-07-06 | LTS Lohmann Therapie-Systeme AG | Transdermal delivery system containing rotigotine |
| KR102364378B1 (ko) | 2014-05-21 | 2022-02-16 | 에스케이케미칼 주식회사 | 안정성을 향상시킨 로티고틴 함유 경피흡수제제 |
| CN107709344B (zh) | 2015-05-01 | 2022-07-15 | 共晶制药股份有限公司 | 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物 |
| EP3824906A1 (en) | 2016-12-21 | 2021-05-26 | Amgen Inc. | Anti-tnf alpha antibody formulations |
| TWI754702B (zh) | 2016-12-28 | 2022-02-11 | 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 | （氮雜）吲哚－和苯並呋喃－３－磺醯胺類 |
| CN109806243B (zh) * | 2017-11-20 | 2022-07-15 | 北京泰德制药股份有限公司 | 一种含有氟吡汀或其药用盐的皮肤外用贴剂 |
| US11607394B2 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Rotigotine-containing patch |
| TWI857957B (zh) | 2018-06-19 | 2024-10-11 | 德商Ｕｃｂ製藥有限公司 | 吡啶基及吡基-（氮）吲哚磺醯胺 |
| EP3584244A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-25 | UCB Pharma GmbH | Substituted alkoxypyridinyl indolsulfonamides |
| KR102731700B1 (ko) | 2018-10-24 | 2024-11-15 | 에스케이케미칼 주식회사 | 비결정 로티고틴 함유 조성물 및 이의 제조 방법 |
| WO2020166298A1 (ja) | 2019-02-15 | 2020-08-20 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン安定化方法 |
| BR112021024310A2 (pt) | 2019-06-05 | 2022-02-15 | Univ Emory | Peptidomiméticos para o tratamento de infecções por coronavírus e picornavírus |
| US20220257528A1 (en) | 2019-06-14 | 2022-08-18 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Rotigotine-containing patch |
| CA3137091A1 (en) | 2019-06-17 | 2020-12-24 | Ucb Pharma Gmbh | N-(phenyl)-indole-3-sulfonamide derivatives and related compounds as gpr17 modulators for treating cns disorders such as multiple sclerosis |
| DK3854388T3 (da) | 2020-01-24 | 2023-11-27 | Luye Pharma Switzerland Ag | Transdermalt terapeutisk system omfattende rotigotin og mindst et ikke-aminresistent silikoneklæbestof |
| CN113368083A (zh) * | 2021-06-16 | 2021-09-10 | 华健医疗(深圳)有限公司 | 一种大麻二酚cbd透皮给药系统 |
| JP7322324B1 (ja) | 2022-02-21 | 2023-08-07 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン含有貼付剤 |
| WO2023157865A1 (ja) | 2022-02-21 | 2023-08-24 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン含有貼付剤 |
| WO2024116965A1 (ja) | 2022-12-01 | 2024-06-06 | 久光製薬株式会社 | ロチゴチン含有貼付剤及びロチゴチン安定性向上方法 |
| WO2024144130A1 (ko) | 2022-12-26 | 2024-07-04 | 환인제약 주식회사 | 경피흡수용 제제 및 이의 제조 방법 |
Family Cites Families (111)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5268385A (en) | 1983-01-03 | 1993-12-07 | Whitby Research, Inc. | Method for treating schizophrenia |
| US5177112A (en) | 1983-01-03 | 1993-01-05 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
| US4655767A (en) | 1984-10-29 | 1987-04-07 | Dow Corning Corporation | Transdermal drug delivery devices with amine-resistant silicone adhesives |
| US4863970A (en) | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
| US5273757A (en) | 1987-09-01 | 1993-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Apparatus for the delivery of substances, processes for the production thereof and use thereof |
| US4915950A (en) | 1988-02-12 | 1990-04-10 | Cygnus Research Corporation | Printed transdermal drug delivery device |
| US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US4942037A (en) | 1988-06-02 | 1990-07-17 | Merck & Co., Inc. | Transdermal delivery systems |
| DE3827561C1 (hu) | 1988-08-13 | 1989-12-28 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied, De | |
| DE69009540T2 (de) * | 1989-03-15 | 1994-09-29 | Nitto Denko Corp | Arzneimittel enthaltendes Heftpflaster. |
| US4973468A (en) | 1989-03-22 | 1990-11-27 | Cygnus Research Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
| FR2648131B1 (fr) * | 1989-06-13 | 1991-10-18 | Oreal | Nouveaux derives de tetrahydro -5,6,7,8 naphtalenol-1, leur procede de preparation et leur utilisation en tant qu'agents antioxydants dans des compositions cosmetiques et pharmaceutiques les contenant |
| US5252335A (en) | 1989-07-12 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of lisuride |
| US5091186A (en) | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
| US5124157A (en) | 1989-08-18 | 1992-06-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Method and device for administering dexmedetomidine transdermally |
| US5252334A (en) | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| US5271940A (en) | 1989-09-14 | 1993-12-21 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal delivery device having delayed onset |
| DE3933460A1 (de) | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| US5246997A (en) | 1990-02-21 | 1993-09-21 | Dow Corning Corporation | Method of making a hot-melt silicone pressure sensitive adhesive-coated substrate |
| US5147916A (en) | 1990-02-21 | 1992-09-15 | Dow Corning Corporation | Hot-melt silicone pressure sensitive adhesive composition and related methods and articles |
| US5069909A (en) | 1990-06-20 | 1991-12-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine |
| US5382569A (en) * | 1991-05-16 | 1995-01-17 | Warner-Lambert Company | Endotherlin antagonists |
| US5232702A (en) * | 1991-07-22 | 1993-08-03 | Dow Corning Corporation | Silicone pressure sensitive adhesive compositons for transdermal drug delivery devices and related medical devices |
| US5273756A (en) | 1991-08-23 | 1993-12-28 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset |
| US5273755A (en) | 1991-08-23 | 1993-12-28 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset |
| US5234690A (en) | 1991-08-23 | 1993-08-10 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset |
| US5225198A (en) | 1991-08-27 | 1993-07-06 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of short or intermediate half-life benzodiazepines |
| CA2115840A1 (en) | 1991-08-27 | 1993-03-04 | Tsung-Min Hsu | Transdermal formulation for administering prazosin |
| WO1993007842A1 (en) | 1991-10-15 | 1993-04-29 | Cygnus Therapeutic Systems | Thermal enhancement of transdermal drug administration |
| WO1993014727A1 (en) | 1992-01-31 | 1993-08-05 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal administration of buprenorphine in the form of ion pair complexes |
| GB9202915D0 (en) | 1992-02-12 | 1992-03-25 | Wellcome Found | Chemical compounds |
| EP0656771A4 (en) | 1992-08-25 | 1996-07-31 | Cygnus Therapeutic Systems | DEVICE FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY. |
| US5308625A (en) | 1992-09-02 | 1994-05-03 | Cygnus Therapeutic Systems | Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters |
| US5989586A (en) * | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| US5462746A (en) * | 1992-11-02 | 1995-10-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Gmbh & Co. Kg | Patch for transdermal administration of volatile pharmaceutically active ingredients of chemically basic nature and a process for preparation |
| DE4301781C2 (de) | 1993-01-23 | 1995-07-20 | Lohmann Therapie Syst Lts | Nitroglycerinhaltiges Pflaster, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung |
| WO1995000122A1 (en) | 1993-06-24 | 1995-01-05 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal delivery system package |
| AU7255394A (en) | 1993-07-08 | 1995-02-06 | Cygnus Therapeutic Systems | Monolithic matrix transdermal delivery system |
| US5382596A (en) * | 1993-08-05 | 1995-01-17 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
| US5554381A (en) | 1993-08-09 | 1996-09-10 | Cygnus, Inc. | Low flux matrix system for delivering potent drugs transdermally |
| AU7566994A (en) | 1993-08-16 | 1995-03-14 | Cygnus Therapeutic Systems | Contact adhesive extends wear time on skin |
| WO1995005137A1 (en) | 1993-08-16 | 1995-02-23 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal delivery system using a combination of permeation enhancers |
| CZ289724B6 (cs) | 1994-03-11 | 2002-03-13 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Způsob přenosu signálů a kodér a dekodér pro provádění způsobu |
| JP3328290B2 (ja) | 1994-06-24 | 2002-09-24 | シグナス， インコーポレイテッド | イオン導入サンプリング装置および方法 |
| US5771890A (en) | 1994-06-24 | 1998-06-30 | Cygnus, Inc. | Device and method for sampling of substances using alternating polarity |
| GB2290964A (en) | 1994-07-08 | 1996-01-17 | Arto Olavi Urtti | Transdermal drug delivery system |
| US6024974A (en) | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
| AU4657896A (en) | 1995-01-19 | 1996-08-07 | Cygnus, Inc. | Polyisobutylene adhesives containing high TG tackifier for transdermal devices |
| WO1996022084A2 (en) | 1995-01-19 | 1996-07-25 | Cygnus, Inc. | Polymer adhesive formulation containing sorbent particles |
| US5601839A (en) | 1995-04-26 | 1997-02-11 | Theratech, Inc. | Triacetin as a penetration enhancer for transdermal delivery of a basic drug |
| GB9511366D0 (en) * | 1995-06-06 | 1995-08-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulations |
| AU703593B2 (en) | 1995-06-07 | 1999-03-25 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Transdermal patch and method for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen |
| US6316022B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-11-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal compositions containing low molecular weight drugs which are liquid at room temperatures |
| WO1996040087A2 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Cygnus, Inc. | Pressure sensitive acrylate adhesive composition cross-linked with aluminum acetylacetonate and containing a drug having a reactive aromatic hydroxyl group |
| US5906830A (en) | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
| US5902603A (en) | 1995-09-14 | 1999-05-11 | Cygnus, Inc. | Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use |
| WO1997009971A2 (en) | 1995-09-14 | 1997-03-20 | Cygnus, Inc. | High capacity, superabsorbent drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems |
| US5891461A (en) | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| US6063398A (en) | 1995-09-20 | 2000-05-16 | L'oreal | Cosmetic or dermopharmaceutical patch containing, in an anhydrous polymeric matrix, at least one active compound which is, in particular, unstable in oxidizing mediums, and at least one water-absorbing agent |
| US5807570A (en) | 1995-09-29 | 1998-09-15 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof |
| US5733571A (en) | 1995-12-08 | 1998-03-31 | Euro-Celtique, S.A. | Transdermal patch for comparative evaluations |
| AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
| US5879701A (en) | 1997-02-28 | 1999-03-09 | Cygnus, Inc. | Transdermal delivery of basic drugs using nonpolar adhesive systems and acidic solubilizing agents |
| US5843472A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-01 | Cygnus, Inc. | Transdermal drug delivery sytem for the administration of tamsulosin, and related compositions and methods of use |
| DE19814083C2 (de) | 1998-03-30 | 2002-02-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Herstellung von transdermalen therapeutischen Systemen unter Verwendung von basischen Alkalimetallsalzen zur Umwandlung von Wirkstoffsalzen in die freien Basen |
| DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
| CA2329411C (en) | 1998-05-13 | 2004-01-27 | Cygnus, Inc. | Collection assemblies for transdermal sampling system |
| DE19828273B4 (de) | 1998-06-25 | 2005-02-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System, enthaltend Hormone und Kristallisationsinhibitoren |
| EP1102561B1 (en) | 1998-09-17 | 2003-11-26 | Cygnus, Inc. | Press device for a gel/sensor assembly |
| FR2792529B1 (fr) | 1999-04-26 | 2001-09-28 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines |
| US6465004B1 (en) | 1999-06-05 | 2002-10-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methods of use |
| US6218421B1 (en) | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
| DE19940238A1 (de) | 1999-08-25 | 2001-03-01 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltiges therapeutisches System zur Applikation auf der Haut mit mindestens zwei polymerhaltigen Schichten |
| KR100317533B1 (ko) * | 1999-11-10 | 2001-12-24 | 윤종용 | 반도체 집적회로 장치에서의 레이저 퓨즈박스의 구조 및그에 따른 제조 방법 |
| PT1232152E (pt) | 1999-11-23 | 2004-06-30 | Aderis Pharmaceuticals Inc | Processo melhorado para a preparacao de aminotetralinas substituidas no azoto |
| ATE245972T1 (de) | 1999-11-29 | 2003-08-15 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermale therapeutische systeme mit verbesserter stabilität und ein verfahren zu ihrer herstellung |
| US20020110585A1 (en) | 1999-11-30 | 2002-08-15 | Godbey Kristin J. | Patch therapeutic agent delivery device having texturized backing |
| DE10018467A1 (de) | 2000-04-14 | 2001-10-25 | Bosch Gmbh Robert | Elektrische Maschine |
| DE10041479A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
| DE10041478A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
| US20020119187A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-08-29 | Cantor Adam S. | Composition for the transdermal delivery of fentanyl |
| DE10060550C1 (de) | 2000-12-06 | 2002-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit dem Wirkstoff Oxybutynin und Verfahren zur Herstellung Oxybutynin enthaltender Wirkstoffschichten |
| US20030027793A1 (en) | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
| US20030026830A1 (en) | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
| FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
| US20060263419A1 (en) | 2002-03-12 | 2006-11-23 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
| MXPA04009352A (es) | 2002-04-18 | 2005-01-25 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento de la enfermedad de parkinson con inhibidores de ciclooxigenasa-2 (cox2). |
| US20040048779A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
| US20060216336A1 (en) | 2002-05-07 | 2006-09-28 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
| BRPI0312007B1 (pt) | 2002-06-25 | 2015-04-14 | Acrux Dds Pty Ltd | Composição farmacêutica para administração transcutânea de testosterona ou fentanil e uso da dita composição |
| US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
| DE10234673B4 (de) | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
| US8211462B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
| US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
| PT1426049E (pt) | 2002-12-02 | 2005-09-30 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Administracao iontoforetica de rotigotina para o tratamento da doenca de parkinson |
| US9102726B2 (en) | 2002-12-04 | 2015-08-11 | Argos Therapeutics, Inc. | Nucleic acid of recombination expression vector encoding soluble forms of CD83, host cells transformed/transfected therewith and pharmaceutical compositions containing same |
| DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
| DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
| DE10334187A1 (de) | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
| US7379762B2 (en) | 2003-09-04 | 2008-05-27 | Creative Technology Ltd. | Portable digital device orientation |
| DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
| EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
| DE10361258A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
| US20050197385A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
| DE102004014841B4 (de) | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| TWI392670B (zh) | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的２-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及／或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
| EP1987815A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
| EP2215072B1 (en) | 2007-11-28 | 2015-09-02 | UCB Pharma GmbH | Polymorphic form of rotigotine |
| EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
| PL3257504T3 (pl) | 2009-12-22 | 2024-10-21 | UCB Biopharma SRL | Poliwinylopirolidon do stabilizacji stałej dyspersji niekrystalicznej postaci rotygotyny |
-
1998
- 1998-03-30 DE DE19814084A patent/DE19814084B4/de not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-18 IL IL13872299A patent/IL138722A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 PT PT99910359T patent/PT1033978E/pt unknown
- 1999-03-18 BR BRPI9909313A patent/BRPI9909313B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 CA CA002326630A patent/CA2326630C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 EP EP99910359A patent/EP1033978B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 ES ES99910359T patent/ES2170573T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 DE DE59900581T patent/DE59900581D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 AU AU29341/99A patent/AU746856B2/en not_active Expired
- 1999-03-18 SK SK1446-2000A patent/SK284618B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 US US09/647,290 patent/US6884434B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 CZ CZ20003581A patent/CZ297889B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-18 ID IDW20001959A patent/ID26646A/id unknown
- 1999-03-18 KR KR10-2000-7010896A patent/KR100432276B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 PL PL343255A patent/PL193074B1/pl unknown
- 1999-03-18 TR TR2000/02829T patent/TR200002829T2/xx unknown
- 1999-03-18 WO PCT/EP1999/001795 patent/WO1999049852A1/de not_active Ceased
- 1999-03-18 HU HU0101519A patent/HU226733B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-03-18 JP JP2000540818A patent/JP3984785B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 DK DK99910359T patent/DK1033978T3/da active
- 1999-03-18 DE DE1999500581 patent/DE122006000035I1/de active Pending
- 1999-03-18 CN CNB998047511A patent/CN1142773C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-18 AT AT99910359T patent/ATE210973T1/de active
- 1999-03-18 DE DE122006000035C patent/DE122006000035I2/de active Active
- 1999-03-18 NZ NZ507066A patent/NZ507066A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-26 MY MYPI99001191A patent/MY119660A/en unknown
- 1999-03-26 AR ARP990101336A patent/AR014778A1/es active IP Right Grant
- 1999-07-17 TW TW088104112A patent/TW579299B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-09-29 NO NO20004915A patent/NO325766B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-09-29 ZA ZA200005261A patent/ZA200005261B/xx unknown
-
2004
- 2004-09-07 US US10/936,620 patent/US10322093B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-26 LU LU91269C patent/LU91269I2/fr unknown
- 2006-07-28 FR FR06C0025C patent/FR06C0025I2/fr active Active
- 2006-08-01 NL NL300236C patent/NL300236I2/nl unknown
-
2007
- 2007-10-31 US US11/931,666 patent/US7413747B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-31 US US11/931,762 patent/US10251844B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-01-25 NO NO20080489A patent/NO20080489L/no unknown
- 2008-10-14 NO NO2008014C patent/NO2008014I2/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226733B1 (en) | Transdermal therapeutic system which contains a d2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and a method for the production thereof | |
| CA2485656C (en) | Device for the transdermal administration of a rotigotine base | |
| JP5564469B2 (ja) | ロチゴチン投与のための改善された経皮送達系 | |
| AU774740B2 (en) | Microreservoir system on the basis of polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| US20170151215A1 (en) | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome | |
| WO2009006787A1 (en) | Composition comprising rotigotine, its use and transdermal patch comprising the composition | |
| JP2004514738A (ja) | 活性物質としてオキシブチニンで構成される経皮治療システム | |
| IL147247A (en) | Microreservoir system based on polysiloxanes and ambiphilic solvents | |
| CA2490573C (en) | Improved transdermal delivery system | |
| HUT77383A (hu) | Szkopolamint tartalmazó tapasz | |
| JP4851671B2 (ja) | トラニラスト経皮吸収貼付剤およびその製造方法 | |
| JPH11209271A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| CA2121991A1 (en) | Butyrophenone transdermal compositions | |
| JPH11209270A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| HK1031196B (en) | Transdermal therapeutic system which contains a d2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and a method for the production thereof | |
| MXPA00009570A (en) | Transdermal therapeutic system which contains a d2 agonist and which is provided for treating parkinsonism, and a method for the production thereof | |
| CA3236288A1 (en) | Occlusive plaster with flexible backing | |
| JP2024536915A (ja) | チザニジンの経皮投与用の経皮治療システム | |
| MXPA00012903A (es) | Sistema terapeutico con adicion de pigmentos de brillo perlino | |
| JPH08291069A (ja) | エペリゾン外用貼付剤 | |
| NZ536235A (en) | Device for the transdermal administration of a rotigotine base consisting of a matrix polymer | |
| HK1083458B (en) | Improved transdermal delivery system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: SCHWARZ PHARMA LIMITED, IE Free format text: FORMER OWNER(S): DISCOVERY THERAPEUTICS, INC., US; ADERIS PHARMACEUTICALS, INC., US Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG., DE Free format text: FORMER OWNER(S): DISCOVERY THERAPEUTICS, INC., US; ADERIS PHARMACEUTICALS, INC., US |
|
| AA1S | Information on application for a supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: ROTIGOTINE AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS; REG. NO/DATE:; FIRST REG.: EU EU/1/05/331/001-013 20060215 Spc suppl protection certif: S0900012 Filing date: 20090730 Expiry date: 20190318 Free format text: PRODUCT NAME: ROTIGOTINE (NEUPRO) ; FIRST REGISTRATION NUMBER AND DATE: EU/1/05/331/001-013 20060215 Spc suppl protection certif: S0900012 Filing date: 20090730 Expiry date: 20190318 |
|
| FG4S | Grant of supplementary protection certificate |
Free format text: PRODUCT NAME: ROTIGOTINE AND IT'S PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS; REG. NO/DATE: EU/1/05/331/001-013 20060215 Spc suppl protection certif: S0900012 Filing date: 20090730 Expiry date: 20190318 Extension date: 20210214 |
|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: UCB MANUFACTURING IRELAND LIMITED, IE Free format text: FORMER OWNER(S): ADERIS PHARMACEUTICALS, INC., US; DISCOVERY THERAPEUTICS, INC., US; SCHWARZ PHARMA LIMITED, IE Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG., DE Free format text: FORMER OWNER(S): ADERIS PHARMACEUTICALS, INC., US; DISCOVERY THERAPEUTICS, INC., US; SCHWARZ PHARMA LIMITED, IE |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: UCB BIOPHARMA SPRL, BE Free format text: FORMER OWNER(S): UCB MANUFACTURING IRELAND LIMITED, IE; ADERIS PHARMACEUTICALS, INC., US; DISCOVERY THERAPEUTICS, INC., US; SCHWARZ PHARMA LIMITED, IE Owner name: LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME AG., DE Free format text: FORMER OWNER(S): UCB MANUFACTURING IRELAND LIMITED, IE; ADERIS PHARMACEUTICALS, INC., US; DISCOVERY THERAPEUTICS, INC., US; SCHWARZ PHARMA LIMITED, IE |