[go: up one dir, main page]

HU226462B1 - Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use - Google Patents

Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use Download PDF

Info

Publication number
HU226462B1
HU226462B1 HU9503877A HU9503877A HU226462B1 HU 226462 B1 HU226462 B1 HU 226462B1 HU 9503877 A HU9503877 A HU 9503877A HU 9503877 A HU9503877 A HU 9503877A HU 226462 B1 HU226462 B1 HU 226462B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
sulfonylamino
acid
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
HU9503877A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT73982A (en
HU9503877D0 (en
Inventor
Joachim Dr Kaiser
Heinrich Dr Englert
Heinz Dr Goegelein
Dieter Dr Manria
Uwe Dr Gerlach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19505398A external-priority patent/DE19505398A1/de
Priority claimed from DE19522920A external-priority patent/DE19522920A1/de
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of HU9503877D0 publication Critical patent/HU9503877D0/hu
Publication of HUT73982A publication Critical patent/HUT73982A/hu
Publication of HU226462B1 publication Critical patent/HU226462B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/40—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of thiourea or isothiourea groups further bound to other hetero atoms
    • C07C335/42—Sulfonylthioureas; Sulfonylisothioureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C311/52—Y being a hetero atom
    • C07C311/54—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea
    • C07C311/57—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/58—Y being a hetero atom either X or Y, but not both, being nitrogen atoms, e.g. N-sulfonylurea having sulfur atoms of the sulfonylurea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having nitrogen atoms of the sulfonylurea groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

A leírás terjedelme 32 oldal (ezen belül 19 lap ábra) (i)
HU 226 462 Β1
A találmány (I) általános képletű szubsztituált benzolszulfonil-karbamidokra és -tiokarbamidokra vonatkozik, ahol a képletben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy szénatomos alkilcsoport vagy 3, 4, 5, 6 vagy szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiltio-csoport,
R(3) és R(4) jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3, 4, 5, 6,
7, 8, 9,10,11, vagy 12 szénatomos alkilcsoport, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomos cikloalkilcsoport,
E jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5’)]m;
R(5) és R(5’) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
ahol a [CR(5)R(5’)j tagok azonosak vagy különbözők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
a találmány e vegyületek gyógyászatilag elviselhető sóira is vonatkozik.
Ha másképp nincs megadva, az „alkil” kifejezés telített egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportokat jelent. A cikloalkilcsoport még alkilszubsztituenst is viselhet. Halogénszubsztituensként fluor, klór, bróm és jód alkalmazható.
Továbbá a vegyületek kiralitásközpontokkal rendelkezhetnek az Y, az R(3) és az R(4) alkilláncokban. Ebben az esetben mind az egyes antipódok önmagukban, mind a két enantiomer különböző arányú keverékei, valamint az idetartozó mezo-vegyületek vagy mezo-vegyűletek keverékei a találmány szerinti enantiomerekhez vagy diasztereomerekhez tartoznak.
Hasonló szulfonil-karbamidok ismertek az 1 198 354 számú német közrebocsátási iratból. Ebben a szulfonil-karbamidok vércukorszint-csökkentő hatásait írják le. Az ilyen vércukorszint-csökkentő szulfonilkarbamidok prototípusaként a glibenclamid ismert, amelyet gyógyászatilag felhasználnak a diabetes mellitus kezelésére, és amely a tudományban nagyrabecsült eszközt szolgáltat az úgynevezett ATP-érzékeny káliumcsatornák kutatásához. A glibenclamid a vércukorszint-csökkentő hatás mellett még egyéb hatásokat is mutat, amelyeket a gyógyászatban még nem használtak ki, de amelyek éppen ezeknek az ATP-érzékeny káliumcsatomáknak a blokkolására vezethetők vissza. Idetartozik különösen a szív remegését gátló hatás. A kamraremegésnek vagy az ilyen kóros állapot előzetes lépcsőinek a kezelésekor azonban az egyidejű vércukorszint-csökkentés nem lenne kívánatos, sőt egyenesen veszélyes lenne, mert tovább ronthatná a beteg állapotát.
A találmány célja olyan vegyületek szintetizálása, amelyek a glibenclamidéhoz hasonló kedvező hatást gyakorolnak a szívre, de hatásos dózisokban a glibenclamidnál lényegesen csekélyebb mértékben befolyásolják a vércukorszintet.
Az ilyen hatások kimutatására kísérleti állatként megfelelnek például az egerek, a patkányok, a tengerimalacok, a nyulak, a kutyák, a majmok és a disznók.
Az (I) általános képletű vegyületek az ember- és állatgyógyászatban gyógyszerként használhatók. Ezenkívül közbenső termékekként is felhasználhatók további gyógyszerek előállítására.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy szénatomos alkilcsoport vagy 3, 4, 5, 6 vagy szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1,2,3,4,5 vagy 6 szénatomos alkiltio-csoport,
R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 vagy 12 szénatomos alkilcsoport, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomos cikloalkilcsoport,
E jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5’)]m; m jelentése 1 vagy 2;
R(5) és R(5') jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkílcsoport;
ahol a [CR(5)R(5’)j tagok azonosak vagy eltérők lehetnek;
előnyösek ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elviselhető sói is.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkoxicsoport;
R(3) és R(4) jelentése azonos vagy eltérő lehet és hidrogénatomot, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomos alkilcsoportot vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek;
E jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5’)]m;
R(5) és R(5’) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy vagy két szénatomos alkilcsoport;
ahol a [CR(5)R(5')J tagok azonosak vagy eltérők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
különösen előnyösek ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elviselhető sói is.
Egészen különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 3 vagy 4 szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport;
R(3) és R(4) jelentése azonos vagy eltérő lehet, és hidrogénatomot, 4, 5, 6, 7 vagy 8 szénatomos al2
HU 226 462 Β1 kilcsoportot, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek
E jelentése kénatom vagy oxigénatom;
X jelentése oxigénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5')]m;
R(5) és R(5’) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy vagy két szénatomos alkilcsoport;
ahol a [(CR(5)R(5’)j tagok azonosak vagy eltérők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elviselhető sói.
Szintén egészen különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport vagy 3 szénatomos cikloalkilcsoport; R(2) jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport;
R(3) és R(4) jelentése azonos vagy eltérő lehet, és 5,
6, 7 vagy 8 szénatomos alkilcsoportot vagy 5 vagy szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek;
E jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése oxigénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5')]m;
R(5) és R(5') jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
ahol a [CR(5)R(5')j tagok azonosak vagy eltérők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elviselhető sói.
Továbbá egészen különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport vagy 3 szénatomos cikloalkilcsoport; R(2) jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport;
R(3) jelentése hidrogénatom;
R(4) jelentése 5, 6, 7 vagy 8 szénatomos alkilcsoport, vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport;
E jelentése kénatom vagy oxigénatom,
X jelentése oxigénatom,
Y jelentése [CR(5)R(5’)]m;
R(5) és R(5') jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
ahol a [CR(5)R(5')j tagok azonosak vagy eltérők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
valamint ezeknek a vegyületeknek a gyógyászatilag elviselhető sói.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyszerek különböző eredetű szívritmuszavarok kezelésére és az aritmia által előidézett hirtelen szívhalál megakadályozására. Ezért antiaritmikumokként kerülhetnek felhasználásra. A szív aritmiás zavarainak példáiként megemlítjük a szupraventrikuláris ritmuszavarokat, így az előkamra-tachikardiákat, az előkamra-remegést vagy a paroxizmális szupraventrikuláris ritmuszavarokat, továbbá a ventrikuláris ritmuszavarokat, így a ventrikuláris extraszisztolékat, különösen azonban az életveszélyes ventrikuláris tachikardiákat vagy a különösen veszélyes kamraremegéseket. A találmány szerinti vegyületek különösen olyan esetekben alkalmazhatók, amikor az aritmia egy koronáriaedény szűkületének a következtében lép fel, amilyen például az angina pectoris, vagy ami egy akut szívinfarktus közben következik be vagy szívinfarktus krónikus következményeként lép fel. Ezért a találmány szerinti vegyületek különösen infarktuson átesett betegek esetében alkalmasak a hirtelen szívhalál megakadályozására, ahol az ilyen ritmuszavarok és/vagy a hirtelen aritmiásan előidézett szívhalál játszik szerepet; ilyen betegségek például a szívelégtelenség vagy a krónikus magas vérnyomás következtében fellépő szívhipertrófia.
A fentieken kívül az (I) általános képletű vegyületek pozitív módon befolyásolják a szív csökkent összehúzódó képességét (kontraktivitását). Ilyen vonatkozásban a szív összehúzódó képességének betegség által előidézett csökkenéséről lehet szó, például szívelégtelenség esetén, vagy pedig akut esetekről, mint amilyen a szívműködés megszűnése sokkhatásokra. A szív a szívátültetési műtét után is gyorsabban és megbízhatóbban veheti fel teljesítőképességét. Ugyanez vonatkozik az olyan szívműtétekre, amelyek a szívtevékenység átmeneti megszüntetését teszik szükségessé kardioplégiás megoldásokkal, ahol a vegyületeket egyaránt felhasználhatjuk szervek védelmére, például fiziológiai oldatokban való tárolás vagy ilyen oldatokkal való kezelés alkalmával, valamint a fogadószervezetbe való átvitel alkalmával is.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy (a) egy (II) általános képletű szulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját egy (IV) általános képletű R(1)-szubsztituált izocianáttal reagáltatjuk - a képletekben R(1), R(2), R(3), R(4), X, Y és M jelentése a fenti.
M kationokként a (III) általános képletű sókban alkálifém- és földalkálifém-ionok jönnek számításba. A (IV) általános képletű R(1)-szubsztituált izocianátok ekvivalenseiként R(1)-szubsztituált karbamidsav-észtereket, R(1)-szubsztituált karbamidsav-halogenideket vagy R(1)-szubsztituált karbamidokat lehet felhasználni.
(b) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidokat olyan módon lehet előállítani, hogy (II) általános képletű aromás benzolszulfonamidokat vagy azok (III) általános képletű sóit (V) általános képletű R(1)szubsztituált triklór-acetamidokkal reagáltatunk egy bázis jelenlétében, inért oldószerben, 25-150 °C hőmérsékleten a Synthesis című folyóiratban (1987), 734-735 leírt módszer szerint.
Bázisokként például alkálifém- vagy földalkálifémhidroxidok vagy -alkoholátok, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-metanolát, kálium-metilát vagy kálium-metanolát használhatók fel. Inért oldószerként felhasználhatunk étereket, így tetrahidrofuránt, dioxánt, etiléngJikol-dime3
HU 226 462 Β1 til-étereket (diglimek), nitrileket, így acetonitrilt, amidokat, így dimetil-formamidot (DMF) vagy N-metilpirrolidont (NMP), foszforsav-hexametil-triamidot, szulfoxidokat, így dimetil-szulfoxidot, szulfonokat, így szulfolánt, szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt és xilolt, továbbá ezeknek az oldószereknek az elegyeit.
(c) (Ib) általános benzolszulfonil-tiokarbamidot olyan módon állíthatunk elő, hogy (II) általános képletű benzolszulfonamidot, valamint annak (III) általános képletű sóit (VI) általános képletű R(1)-szubsztituált tioizocianáttal reagáltatjuk.
(d) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot olyan módon is előállíthatunk, hogy (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot átalakítunk. A kénatomnak oxigénatommal való helyettesítése az (Ib) általános képletű, megfelelően szubsztituált benzolszulfonil-tiokarbamidban például olyan módon hajtható végre, hogy nehézfémek oxidjait vagy sóit használjuk fel, vagy pedig oxldálószereket alkalmazunk, így például hidrogén-peroxidot, nátrium-peroxidot vagy salétromsavat. Tiokarbamidokat foszgénnel vagy foszfor-pentakloriddal végzett kezeléssel is kénmentesíthetünk. Közbenső termékekként klór-hangyasavamidinek, illetve -karbodiimidek keletkeznek, amelyek például elszappanosítással vagy víznek a felvitelével a megfelelő (la) általános képletű szubsztituált benzolszulfonil-karbamidokká alakíthatók át. A kéntelenítéskor az izotiokarbamidok tiokarbamidokként viselkednek, és ennek megfelelően e reakció kiindulási vegyületeiként szolgálhatnak.
(e) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot olyan módon is előállíthatunk, hogy egy R(1)-NH2 általános képletű amint egy (VII) általános képletű benzolszulfonil-izocianáttal reagáltatunk. Hasonló módon alakíthatunk át egy R(1)-NH2 általános képletű amint egy benzolszulfonil-karbamidsav-észterrel, -karbamidsav-halogeníddel vagy (la) általános képletű olyan benzolszulfonil-karbamiddal, amelyben R(1) jelentése hidrogénatom, (I) általános képletű vegyületté.
(f) (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot olyan módon is előállíthatunk, hogy egy R(1)-NH2 általános képletű amint egy (Vili) általános képletű benzolszulfonil-izotiocianáttal reagáltatunk, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti.
(g) Egy (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot - ahol R(1) jelentése hidrogénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti - (IX) általános képletű benzolszulfonil-karbamidból és egy R(3)R(4)NH általános képletű aminból - ahol R(3) és R(4) jelentése a fenti - is előállíthatunk vízelvonó szer segítségével vagy karbonsav-halogenidekkel végzett aktiválással, illetve vegyes anhidridek képzése által. Vízelvonó szerként minden olyan szer felhasználható, amely alkalmas amidkötések létesítésére, így például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-bisz(imidazol) és propán-foszforsavanhidrid. Oldószerként nem protikus inért oldószerek, így tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dietil-éter, diklórmetán, valamint ezeknek az oldószereknek az elegyei használhatók fel.
(h) (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamid - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - (X) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidból és R(3)R(4)NH általános képletű amidből - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - vízelvonószerrel vagy karbonsav-halogenidekkel végzett aktiválással, illetve vegyes anhidridek képzésével is előállítható. Vízelvonó szerként minden olyan vegyület felhasználható, amely alkalmas amidkötések létrehozására, így például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-bisz(imidazol) és propánfoszforsavanhidrid. Oldószerként nem protikus inért oldószerek használhatók fel, így például tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dietil-éter, diklór-metán, valamint ezeknek az oldószereknek az elegyei.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint azok fiziológiailag felhasználható sói értékes gyógyszerek, amelyek nemcsak antiaritmikumokként, hanem profilaxis céljára is felhasználhatók a kardiovaszkuláris rendszer zavarai, szívelégtelenség, szívátültetés vagy agyi ér megbetegedések esetén mind emberekben, mind emlősállatokban (például majmokban, kutyákban, egerekben, patkányokban, nyulakban, tengerimalacokban és macskákban).
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag felhasználható sói alatt nem toxikus szerves és szervetlen bázisokból és benzolszulfonil-karbamidokból előállítható, (XI) általános képletű vegyületeket értünk, amelyeket Remmington „Pharmaceutical Science című könyvének 17. kiadásában (1985) a 14-18. oldalakon írnak le.
Itt előnyösek az olyan sók, amelyekben M a (XI) általános képletben nátrium-, kálium-, rubidium-, kalcium- vagy magnéziumion, valamint a bázikus aminosavak savaddíciós termékei, így például a lízin és az arginin.
Az (I) általános képletű benzolszulfonil-karbamidok említett szintéziseljárásaiban a kiindulási vegyületeket ismert módszerekkel állíthatjuk elő, amelyeket a szakirodalom ismertet (például az alapművekben, így Houben-Weyl „Methoden dér Organischen Chemie” című művében, Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York; valamint a fentebb megadott szabadalmi bejelentésekben), éspedig olyan reakciókörülmények között, amelyek a megemlített átalakítások kapcsán ismertek és alkalmasak. Itt alkalmazhatunk olyan változatokat is, amelyek önmagukban ismertek, de amelyeket itt nem említettünk. A kívánt esetben a kiindulási anyagok in situ is kialakíthatók olyan módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem különítjük el, hanem azonnal tovább átalakítjuk.
Így a (XII) általános képletű megfelelő szubsztituált karbonsavat az 1. reakcióvázlat szerint halogénszulfonálásnak vethetünk alá, és az ezt követő ammonolízissel kapott, (XIII) általános képletű szulfonamidot megfelelő R(3)R(4)NH általános képletű aminnal reagáltathatjuk a (II) általános képletű karbonsavamiddá a karbonsavcsoport aktiválása után.
Aktiválási módszerként alkalmazható a karbonsavklorid vagy vegyes karbonsavanhidridek előállítása hangyasav-halogenidekkel. Emellett alkalmazhatók az amidkötés kialakítására alkalmas reagensek is, így pél4
HU 226 462 Β1 dául a karbonil-bisz(imidazol), a diciklohexil-karbodiimid és a propán-foszforsavanhidrid.
Az 1. reakcióvázlat szerint kapott, (XIII) általános képletű közbenső termékeket
R(1)-N=C=X általános képletű izocianátokkal a (XIV) általános képletű benzolszulfonil-karbamid-karbonsavakká alakíthatjuk át.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrummal rendelkezhetnek. Ezért előállításuk során racemátokként vagy - ha optikailag aktív kiindulási vegyületeket használunk - optikailag aktív alakban is előállíthatok. Amennyiben a vegyületek két vagy több királis centrummal rendelkeznek, a szintézis során racemátok elegyeiként keletkezhetnek, amelyekből az egyes izomereket például inért oldószerekből végzett átkristályosítás útján tiszta alakban lehet elkülöníteni. A kapott racemátokat kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel mechanikai vagy vegyi úton enantiomerjeikké lehet elkülöníteni, (gy a racemátból egy optikailag aktív elválasztószerrel végzett reagáltatás útján diasztereomerek képezhetők. Elválasztószerként bázikus vegyietekhez felhasználhatók például optikailag aktív savak, így a borkősav, dibenzoil-borkősav, diacetil-borkősav, kámforszulfonsavak, mandulasavak, almasav vagy tejsav R-, illetve R,R- és S-, illetve S,S-alakjai. A karbinolok királis acilezőszerekkel, így például R- vagy S-a-metil-benzil-izocianáttal amidálhatók és ezután elkülöníthetők. A diasztereomerek különböző alakjait ismert módon, például frakcionált kristályosítással lehet elkülöníteni, és az (I) általános képletű enantiomerek ismert módon szabadíthatok fel a diasztereomerekből.
Az enantiomerek elkülönítése elvégezhető továbbá optikailag aktív hordozóanyagokon végzett kromatografálással is.
A találmány szerinti, (I) általános képletű vegyületeket és azok fiziológiailag alkalmazható sóit felhasználhatjuk gyógyászati készítmények előállítására. Ilyenkor ezeket a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony hordozóanyaggal vagy segédanyaggal együtt önmagában vagy egyéb szívkeringési gyógyszerekkel kombináltan, így például kalcium-antagonistákkal, NO-donátorokkal vagy ACE-gátlókkal együtt megfelelő dózisformává alakítjuk. Ezek a készítmények az ember- vagy állatgyógyászatban használhatók fel. Hordozóanyagokként olyan szervetlen vagy szerves anyagok jöhetnek számításba, amelyek enterális (például orális), parenterális (például intravénás) vagy helyi alkalmazásra alkalmasak és nem reagálnak az új vegyületekkel. Ilyen anyagok például a víz, a növényi olajok, a benzilalkoholok, a polietilénglikolok, a glicerin-triacetát, a zselatin, a szénhidrátok, mint a laktóz vagy a keményítő, a magnézium-sztearát, a talkum, a lanolin és a vazelinek. Orális alkalmazásra különösen a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, levek vagy cseppek alkalmazhatók. Rektális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok használhatók fel. Helyi alkalmazás céljára kenőcsöket, krémeket, pasztákat, lóciókat, géleket, permeteket, habokat, aeroszolokat, oldatokat (például alkoholokban, így etanolban vagy izopropanolban, acetonitrilben, 1,2-propándiolban vagy ezek egymással vagy vízzel képzett elegyeiben) vagy porokat használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyületek liofilizálhatók, és a kapott liofilizátumok például injekciós készítmények előállítására használhatók fel. Különösen helyi alkalmazás céljára liposzomális készítmények is számításba jönnek. A készítmények tartalmazhatnak stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, sókat és/vagy segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló-, stabilizáló- és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, sókat az ozmotikus nyomás befolyásolására, pufferanyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat. Kívánt esetben a készítmények egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, így például egy vagy több vitamint.
A szívritmuszavarok kezelésére felhasznált (I) általános képletű vegyületek szükséges dózisai attól függnek, hogy akut vagy profilaktikus terápiáról van-e szó. Előnyös a naponkénti 1-10 mg/testtömeg-kg dózistartomány. Ez a dózis felosztható orális vagy parenterális egységdózisokká, amelyekből célszerű naponta legfeljebb négyet adagolni. Ha a szívritmuszavarok akut eseteit kezeljük, például intenzív állomáson, előnyös lehet a parenterális adagolás. Kritikus helyzetekben az előnyös dózistartomány 10-100 mg lehet, és például intravénás tartós infúzióként adagolható.
A kiviteli példákban leírt vegyületeken kívül a találmány értelmében az alábbi táblázatban felsorolt, (I) általános képletű vegyületeket is elő lehet állítani:
(1) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-amid, (2) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-etil-amid, (3) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-propil-amid, (4) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-propil-amid, (5) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-butil-amid, (6) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-butil-amid, (7) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-pentil-amid, (8) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-pentil-amid, (9) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-3-pentil-amid, (10) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-butil-2-metil-amid, (11) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-butil-3-metil-amid, (12) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-hexil-amid, (13) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-hexil-amid, (14) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-3-hexil-amid, (15) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-heptil-amid,
HU 226 462 Β1 (16) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-heptil-amid, (17) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-3-heptil-amid, (18) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-oktil-amid, (19) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-oktil-amid, (20) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-adamantil-amid, (21) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-adamantil-amid, (22) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-dimetil-amid, (23) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N’-etil-amid, (24) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N’-l-propil-amid, (25) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N’-2-propil-amid, (26) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N'-1-butil-amid, (27) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N’-2-butil-amid, (28) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-dietil-amid, (29) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-etil-N’-1-propil-amid, (30) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-etil-N’-2-propil-amid, (36) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-amid, (37) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-etil-amid, (38) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-propil-amid, (39) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-propil-amid, (40) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-butil-amid, (41) 3-szulfonÍI-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-butil-amid, (42) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-pentil-amid, (43) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-pentil-amid, (44) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-3-pentil-amid, (45) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-butíl-2-metil-amid, (46) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-butil-3-metil-amid, (47) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-hexil-amid, (48) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-2-hexil-amid, (49) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-3-hexil-amid, (50) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-1-heptil-amid, (51) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-2-heptil-amid, (52) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-3-heptil-amid, (53) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-1-oktil-amid, (54) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-2-oktil-amid, (55) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-1-adamantil-amid, (56) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-2-adamantil-amid, (57) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 matoxi-fenil-ecetsav-N-dimetil-amid, (58) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N’-etil-amid, (59) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N'-l-propil-amid, (60) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N’-2-propil-amid, (61) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N’-1-butil-amid, (62) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-metil-N’-2-butil-amid, (63) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-dietil-amid, (64) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-etil-N'-1-propil-amid, (65) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-ecetsav-N-etil-N’-2-propil-amid, (71) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-metil-amid, (72) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-etil-amid, (73) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-1-propil-amid, (74) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-2-propil-amid, (75) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-1-butil-amid, (76) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-2-butil-amid, (77) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-1-pentil-amid, (78) 3-szulfonii-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-2-pentil-amid, (79) 3-szulfonil-amino-N-(rnetil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-3-pentil-amid, (80) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-1-butil-2-metil-amid, (81) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-1-butil-3-metil-amid, (82) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-1-hexil-amid, (83) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-2-hexil-amid, (84) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-3-hexil-amid, (85) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-1-heptil-amid,
HU 226 462 Β1 (86) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-2-heptil-amid, (87) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-3-heptil-amid, (88) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-1-oktil-amid, (89) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-2-oktil-amid, (90) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-1-adamantil-amid, (91) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-2-adamantil-amid, (92) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-dimetil-amid, (93) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-metil-N'-etil-amid, (94) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-metil-N’-1-propilamid, (95) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxÍ-fenil-propionsav-N-metil-N’-2-propilamid, (96) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-metil-N’-l-butil-amid, (97) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-metil-N’-2-butil-amid, (98) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-dietil-amid, (99) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-etil-N'-l-propil-amid, (100) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-etil-N’-2-propil-amid, (106) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-metil-amid, (107) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-etil-amid, (108) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-1-propil-amid, (109) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-2-propil-amid, (110) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-1-butil-amid, (111) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-2-butil-amid, (112) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-1-pentil-amid, (113) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propÍonsav-N-2-pentil-amid, (114) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-3-pentil-amid, (115) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-1-butil-2-metil-amid, (116) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-1-butil-3-metil-amid, (117) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-1-hexil-amid, (118) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propÍonsav-N-2-hexil-amid, (119) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-propionsav-N-3-hexil-amíd, (120) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4· metoxi-fenil-propionsav-N-1-heptil-amid, (121) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-2-heptil-amid, (122) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4· metoxi-fenil-propionsav-N-3-heptil-amid, (123) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-1-oktil-amid, (124) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4· metoxi-fenil-propionsav-N-2-oktil-amid, (125) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-1-adamantil-amid, (126) 3-szulfonil~amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-2-adamantil-amid, (127) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-dimetil-amid, (128) 3-szulfonil-amino-N-(metíl-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-metil-N’-etil-amid, (129) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-metil-N’-1-propil amid, (130) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-metil-N’-2-propil amid, (131) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-metil-N’-1-butil-amid, (132) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-metil-N'-2-butil-amid, (133) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-dietil-amid, (134) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-etil-N’-1-propil-amid, (135) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metoxi-fenil-propionsav-N-etil-N’-2-propil-amid, (141) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-metil-amid, (142) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-etil-amid, (143) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-1-propil-amid, (144) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-2-propil-amid, (145) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amíno-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-1-butil-amid, (146) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-2-butil-amid, (147) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-1-pentil-amid, (148) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-2-pentil-amid, (149) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-3-pentil-amid, (150) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-1-butil-2-metil-amid, (151) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-1-butil-3-metil-amid, (152) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-1-hexil-amid, (153) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4 metil-fenil-ecetsav-N-2-hexÍI-amid,
HU 226 462 Β1 (154) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-3-hexil-amid, (155) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-1-heptil-amid, (156) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-2-heptil-amid, (157) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-3-heptil-amid, (158) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-1-oktil-amid, (159) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-2-oktil-amid, (160) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-1-adamantil-amid, (161) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenÍI-ecetsav-N-2-adamantil-amid, (162) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-dirnetil-amid, (163) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-metil-N'-etil-amid, (164) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-metil-N'-l-propil-amid, (165) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-metil-N’-2-propil-amid, (166) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-metil-N’-1-butil-amid, (167) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-metil-N’-2-butil-amid, (168) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-dietil-amid, (169) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-etil-N’-1-propil-amid, (170) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-ecetsav-N-etil-N'-2-propil-amid, (176) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tío-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-metil-amid, (177) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-etil-amid, (178) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-1-propil-amid, (179) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-2-propil-amid, (180) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-1-butil-amid, (181) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-2-butil-amid, (182) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-1-pentil-amid, (183) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-feníl-propionsav-N-2-pentÍI-amid, (184) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-3-pentil-amid, (185) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-1-butil-2-metil-amid, (186) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-1-butil-3-metil-amid, (187) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-1-hexil-amid, (188) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-2-hexil-amid, (189) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-3-hexil-amid, (190) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-1-heptil-amid, (191) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-2-heptil-amid, (192) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-3-heptil-amid, (193) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-1-oktil-amid, (194) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-2-oktil-amid, (195) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-1-adamantil-amid, (196) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-2-adamantil-amid, (197) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-dimetil-amid, (198) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-metil-N'-etíl-amid, (199) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-metil-N'-l-propil-amid, (200) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-metil-N’-2-propil-amid, (201) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-metil-N'-1-butil-amid, (202) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-metil-N'-2-butil-amid, (203) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-dietil-amíd, (204) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-etil-N’-l-propil-amid, (205) 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metil-fenil-propionsav-N-etil-N’-2-propil-amid.
A kiindulási anyagok előállítása 3-Szulfonil-amino-fenil-karbonsavak előállítása A 4-szubsztituált fenil-karbonsavakat keverés közben részenként adagoljuk feleslegben levő klór-szulfonsavhoz. Szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd jégre öntjük, és a képződött szulfonsav-kloridot leszívatjuk, ammónium-hidroxid-oldatban feloldjuk és 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután 2 mol/l sósavval semlegesítjük, és a kapott terméket leszívatjuk.
Ezzel a módszerrel állíthatók elő az alábbi vegyületek:
3-szulfonil-amino-4-metoxi-fenil-3-propionsav [(a) képletű vegyület]
Olvadáspont: 172-176 °C.
3-szulfonil-amino-4-metoxi-fenil-ecetsav [(b) képletű vegyület].
Olvadáspont: 164 °C.
3-Szulfonil-amino-4-etoxi-fenil-ecetsav [(c) képletű vegyület]
Olvadáspont: 183-185 °C.
3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav előállítása [(d) képletű vegyület] 5 g 3-szulfonil-amino-4-metoxi-fenil-ecetsavat feloldunk 3 ml dimetil-formamidban, és 30 percen át 40 °C
HU 226 462 Β1 hőmérsékleten 245 mg nátrium-hidroxiddal keverjük. Ezután 328 mg metil-izotiocianátot adunk az elegyhez, és 2 órán át 70 °C hőmérsékleten tovább keverjük. A lehűtött oldathoz 2 mol/l sósavat adunk és a terméket leszívatjuk. Olvadáspont: 174 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi vegyületet:
3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-etoxl-fenil-ecetsav [(e) képletű vegyület].
Olvadáspont: 152-154 °C.
Kiviteli példák
1. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-aminokarbonil)-4-metoxi-fenil-propionsav-ciklohexil-amid [(1) képletű vegyület]
500 mg 3-szulfonil-amino-4-metoxi-fenil-propionsav-ciklohexil-amidot feloldunk 10 ml dimetil-formamidban, hozzáadunk 88 mg nátrium-hidroxidot, és az elegyet 30 percen át 40 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 107 mg metil-izotiocianátot adunk az elegyhez, és azt 2 órán át 70 °C hőmérsékleten tovább keverjük. Lehűlés és 2 mol/l sósavval végzett semlegesítés után a terméket leszívatjuk és megszárítjuk.
Olvadáspont: 163 ’C.
2. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-aminokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-ciklohexil-amid [(2) képletű vegyület]
Hasonló módon állítunk elő 500 mg 3-szulfonil-amino-4-metoxi-fenil-ecetsav-ciklohexil-amidból 360 mg 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-ciklohexil-amidot.
Olvadáspont: 185 °C.
3. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-N-3-pentil-amld [(3) képletű vegyület]
400 mg 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsavat feloldunk 5 ml tetrahidrofuránban, majd hozzáadunk 224 mg karbonilbisz-imidazolt. Szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük az elegyet, majd 120 mg 3-amino-pentán hozzáadása után a keverést szobahőmérsékleten éjjelen át folytatjuk. Az oldószert vákuumban lehajtjuk, és a maradékot 2 mol/l sósavhoz adjuk. A szilárd anyagot leszívatjuk.
Olvadáspont: 169 °C.
4. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metilamino-tio-karbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsavN-(R)-1-ciklohexil-1 -etil-amid [(4) képletű vegyület]
A 3. példában ismertetett módon 300 mg 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4-metoxi-fenilecetsavból és 144 mg (R)-1-ciklohexil-1 -etil-aminból a 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-N-(R)-1-ciklohexil-1-etil-amidot állítjuk elő.
Olvadáspont: 84 °C.
5. példa: 3-Szulfonil-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4metoxi-fenil-ecetsav-N-(S)-1-ciklohexil-1-etil-amid [(5) képletű vegyület]
A 3. példában ismertetett módon 300 mg 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4-metoxi-fenilecetsavból és 144 mg (S)-1-ciklohexil-1-etil-aminból a 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tio-karbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-N-(S)-1 -ciklohexil-1 -etil-amidot állítjuk elő.
Olvadáspont: 84 °C.
6. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-N-1-butil-amid [(6) képletű vegyület]
A 3. példában ismertetett módon a cím szerinti vegyületet 300 mg 3-szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsavból és 83 mg butilaminból állítjuk elő.
Olvadáspont: 136 °C.
7. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-3-propionsav-N-izopentilamid 1(7) képletű vegyület)
Olvadáspont: 116 ’C.
8. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxl-fenil-3-propionsav-n-izopropilamid [(8) képletű vegyület]
Olvadáspont: 172 °C.
9. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-3-ecetsav-n-2-pentil-amid [(9) képletű vegyület]
Olvadáspont: 137 ’C.
10. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-3-ecetsav-n-izopropil-amid ](10) képletű vegyület]
Olaj.
11. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-(R)-butil-amid [(11) képletű vegyület]
Olvadáspont: 123 °C.
12. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonll)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-(S)-butil-amid [(12) képletű vegyület]
Olvadáspont: 119 °C.
13. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-4-heptil-amid [(13) képletű vegyület]
Olvadáspont: 118 ’C.
14. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metilamino-tio-karbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsavn-6-metil-2-heptil-amid [(14) képletű vegyület]
Olvadáspont: 113 °C.
HU 226 462 Β1
15. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-undecil-amid [(15) képletű vegyület]
Olaj.
16. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-hexil-amid [(16) képletű vegyület]
Olvadáspont: 111 °C.
17. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-3,3-dimetil-2butil-amid [(17) képletű vegyület]
Olvadáspont: 170 °C.
18. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-(S)-heptil-amid [(18) képletű vegyület)
Olvadáspont: 139 °C.
19. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonH)-4-metoxi-fenH-ecetsav-n-2-(R)-heptil-amid [(19) képletű vegyület]
Olvadáspont: 138 °C.
20. példa: 3-Szulfonil-amlno-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(20) képletű vegyület]
Olvadáspont: 103 °C.
21. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-(S)-pentil-amid [(22) képletű vegyület]
Olvadáspont: 102 °C.
22. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-etoxi-fenil-ecetsav-n-4-heptil-amid [(23) képletű vegyület]
Olvadáspont: 157 °C.
23. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metilamlno-tio-karbonil)-4-etoxi-fenil-ecetsavn-(S)-ciklohexil-etil-amid [(24) képletű vegyület]
Olvadáspont: 162 °C.
24. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-etoxi-fenil-ecetsav-n-6-metil-2-heptilamid [(25) képletű vegyület]
Olvadáspont: 122 °C.
25. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-etoxi-fenil-ecetsav-n-2-(S)-heptil-amid [(26) képletű vegyület]
Olvadáspont: 137 °C.
26. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-aminokarbonil)-4-etoxi-fenil-ecetsav-n-2-(S)-heptil-amid [(27) képletű vegyület]
Olvadáspont: 151 °C.
27. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-etoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(28) képletű vegyület]
Olvadáspont: 123 °C.
28. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-etoxi-fenil-ecetsav-n-1-adamantil-amid [(29) képletű vegyület]
Olvadáspont: 170 °C.
29. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-heptil-amid [(30) képletű vegyület]
Olvadáspont: 139 °C.
30. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-oktil-amid [(31) képletű vegyület]
Olvadáspont: 132 °C.
31. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-nonil-amid [(32) képletű vegyület])
Olvadáspont: 134 °C.
32. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-aminokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-(S)-heptil-amid [(33) képletű vegyület]
Olvadáspont: 178 °C.
33. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-aminokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(34) képletű vegyület)
Olaj.
34. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(etil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(36) képletű vegyület]
Olvadáspont: 125 °C.
35. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(ciklopropil-aminotio-karbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(38) képletű vegyület]
Olvadáspont: 128 °C.
36. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(ciklohexil-aminotio-karbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(39) képletű vegyület]
Olaj.
37. példa: 3-Szulfonll-amino-N-(izopropilamino-karbonil)-4-metoxi-fenilecetsav-n-2-oktil-amid [(40) képletű vegyület]
Olvadáspont: 118 °C.
38. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(ciklopropil-aminokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(41) képletű vegyület]
HU 226 462 Β1
39. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(etil-aminokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(42) képletű vegyület]
Olaj.
40. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-aminokarbonil)-4-etoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(43) képletű vegyület]
Olvadáspont: 78 °C.
41. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(izopropil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(44) képletű vegyület]
Olvadáspont: 141 °C.
42. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-4-nonil-amid [(45) képletű vegyület]
Olvadáspont: 145 °C.
43. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-3-heptil-amid [(46) képletű vegyület]
Olvadáspont: 100 ’C.
44. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-aminokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-nonil-amid [(47) képletű vegyület]
Olvadáspont: 107 °C.
45. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(etil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-(s)-heptil-amid [(48) képletű vegyület]
Olvadáspont: 145 ’C.
46. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(lzopropil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-(s)-heptil-amid [(49) képletű vegyület]
Olvadáspont: 159 °C.
47. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(terc-butil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-oktil-amid [(50) képletű vegyület]
Olvadáspont: 126 ’C.
48. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-decil-amid [(51) képletű vegyület]
Olvadáspont: 112 °C.
49. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(ciklopropil-aminotio-karbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-2-(s)-heptilamid [(52) képletű vegyület]
Olvadáspont: 165 °C.
50. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metilamino-tio-karbonil)-4-propoxi-fenilecetsav-n-2-(s)-heptil-amid [(53) képletű vegyület]
Olvadáspont: 120 °C.
51. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-4-nonil-amid [(54) képletű vegyület]
Olvadáspont: 122 °C.
52. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-4-nonil-2-metilamid [(55) képletű vegyület]
Olvadáspont: 136 ’C.
53. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-4-nonil-3-metilamid [(56) képletű vegyület]
Olvadáspont: 129 ’C.
54. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-3-oktil-2,2dimetil-amid [(57) képletű vegyület]
Olvadáspont: 178 °C.
55. példa: 3-Szulfonil-amino-N-(metil-amino-tiokarbonil)-4-metoxi-fenil-ecetsav-n-3-oktil-2-metilamid [(58) képletű vegyület]
Olvadáspont: 123 °C.
Farmakológiaí adatok
Az alábbi modellekkel meg tudjuk állapítani az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati tulajdonságait:
(1) Akciós potenciál időtartama a tengerimalac papillárís izmán
a) Bevezetés
A szívizomsejt ischaemiája alatt megfigyelhető ATP-hiányállapotok az akciós potenciál időtartamának rövidüléséhez vezetnek. Ezek az úgynevezett újból fellépő (reentry) aritmiák okaiként tekinthetők, amelyek hirtelen szívhalált okozhatnak. Ezt az ATP-szenzitív káliumcsatornáknak az ATP csökkenése által előidézett kinyílása idézi elő.
b) Módszer
Az akciós potenciál méréséhez standard mikroelektródtechnikát alkalmazunk. Ehhez mindkét nemű tengerimalacokat a fejre irányított ütéssel megölünk, szívüket kivesszük, a papillárís izmot elkülönítjük és szervfürdőben felfüggesztjük. A szervfürdőt Ringer-oldattal (0,9% NaCI, 0,048% KOI, 0,024% CaCI2, 0,02% NaHCO3 és 0,1% glükóz) átöblítjük, majd 95% oxigént és 5% szén-dioxidot tartalmazó gázeleggyel 36 °C hőmérsékleten szellőztetjük. Az izmot elektródon keresztül 1 V-os feszültségű, 1 ms időtartamú és 2 Hz frekvenciájú derékszögimpulzusokkal ingereljük. Az akciós potenciált olyan intracelluláris beszúrt miktroelektróddal vezetjük el és regisztráljuk, amely 3 mMol káliumklorid-oldattal van töltve. A vizsgálandó anyagokat 2,2* 10-5 mól/liter koncentrációban adtuk hozzá a Ringer-oldathoz. Az akciós potenciált Hugó Sachs-féle erősítővel erősítettük fel és oszcilloszkópon jelenítettük meg. Az akciós potenciál időtartamát 95%-os repolarizációs fokozaton (APD95) határoztuk meg. Az akciós
HU 226 462 Β1 potenciál rövidüléseit vagy 1 μΜ erősségű káliumcsatorna-nyitó Hoe 234 oldat hozzáadásával (J. Kaiser, H. Gögelein, Naunyn-Schmiedebergs Arch. Pharm. 1991, 343, R 59), vagy pedig 2-dezoxi-glükóz hozzáadásával idéztük elő. Ezeknek az anyagoknak az akciós pontenciált rövidítő hatását a vizsgálati anyag egyidejű hozzáadásával gátoltuk meg vagy csökkentettük. A vizsgálandó anyagokat törzsoldatokként propándiolban adtuk hozzá a fürdőoldathoz. A megadott értékek a hozzáadás után 30 perccel mért mérésekre vonatkoznak. Ezeknél a méréseknél glibenclamid szolgált standardként. A vizsgálati koncentráció mindegyik esetben 2*10-5 M volt.
c) Eredmények
Az alábbi eredményeket mértük:
A példa sorszáma APD95-kezdet (ms) APD95-30 perc (ms)
1. 150±21 157±11
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (13)

1. (I) általános képletű szubsztituált benzolszulfonilkarbamidok és -tiokarbamidok - amely képletben R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy
7 szénatomos alkilcsoport vagy 3, 4, 5, 6 vagy
7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkoxicsoport, 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiltio-csoport;
R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, vagy 12 szénatomos alkilcsoport, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomos cikloalkilcsoport;
R(3) és R(4) azonos vagy különböző lehet;
E jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5’)]m;
R(5) és R(5’) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport; ahol a [CR(5)R(5’)j tagok azonosak vagy különbözők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
valamint azok gyógyászatilag felhasználható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3, 4, 5, 6 vagy
7 szénatomos alkilcsoport vagy 3, 4, 5, 6 vagy 7 szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos alkiltio-csoport;
R(3) és R(4) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 vagy 12 szénatomos alkilcsoport vagy 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomos cikloalkilcsoport;
E jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5')]m;
m jelentése 1,2,3 vagy 4;
R(5) és R(5’) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
ahol a [CR(5)R(5’)j tagok azonosak vagy eltérők lehetnek és m jelentése 1 vagy 2;
valamint azok gyógyászatilag felhasználható sói.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése 1,2,3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport; R(3) és R(4) jelentése azonos vagy eltérő lehet és hidrogénatomot vagy 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 vagy 10 szénatomos alkilcsoportot jelentenek;
E jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése oxigénatom vagy kénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5’)]m;
R(5) és R(5’) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy vagy két szénatomos alkilcsoport;
ahol a [CR(5)R(5’)j tagok azonosak vagy eltérők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
valamint azok gyógyászatilag elfogadható sói.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2, 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport vagy 3 vagy 4 szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport;
R(3) és R(4) jelentése azonos vagy eltérő lehet, és hidrogénatomot, 4, 5, 6, 7 vagy 8 szénatomos alkilcsoportot, 3, 4, 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek;
E jelentése kénatom vagy oxigénatom;
X jelentése oxigénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5’)]m;
R(5) és R(5’) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy egy vagy két szénatomos alkilcsoport;
ahol a [(CR(5)R(5’)j tagok azonosak vagy eltérők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
valamint azok gyógyászatilag felhasználható sói.
5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport vagy 3 szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport;
R(3) és R(4) jelentése azonos vagy eltérő lehet, és 5,
6. 7 vagy 8 szénatomos alkilcsoportot vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoportot jelentenek;
E jelentése oxigénatom vagy kénatom;
X jelentése oxigénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5’)]m;
HU 226 462 Β1
R(5) és R(5’) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
ahol a [CR(5)R(5’)j tagok azonosak vagy eltérők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
valamint azok gyógyászatilag felhasználható sói.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, (I) általános képletű vegyületek, ahol a képletben:
R(1) jelentése hidrogénatom, 1, 2 vagy 3 szénatomos alkilcsoport vagy 3 szénatomos cikloalkilcsoport;
R(2) jelentése metoxicsoport vagy etoxicsoport;
R(3) jelentése hidrogénatom;
R(4) jelentése 5, 6, 7 vagy 8 szénatomos alkilcsoport vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport;
E jelentése kénatom vagy oxigénatom;
X jelentése oxigénatom;
Y jelentése [CR(5)R(5’)]m;
R(5) és R(5’) jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport;
ahol a [CR(5)R(5’)j tagok azonosak vagy eltérők lehetnek;
m jelentése 1 vagy 2;
valamint azok gyógyászatilag felhasználható sói.
7. Eljárás az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű szulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóját egy (IV) általános képletű R(1)-szubsztituált izocianáttal reagáltatjuk - a képletekben R(2), R(3), R(4), X és Y jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti, és M jelentése alkáli- vagy földalkálifém-ion; vagy (b) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidokat olyan módon állítunk elő, hogy (II) általános képletű aromás benzolszulfonamidokat vagy azok (III) általános képletű sóit (V) általános képletű R(1)-szubsztituált triklór-acetamidokkal reagáltatunk egy bázis jelenlétében - a képletekben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti; vagy (c) (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot olyan módon állítunk elő, hogy egy (II) általános képletű benzolszulfonamidot vagy annak (III) általános képletű sóit (VI) általános képletű R(1)-szubsztituált tioizocianáttal reagáltatjuk - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti -; vagy (d) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot olyan módon is előállíthatunk, hogy egy (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot átalakítunk ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti -;
vagy (e) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot olyan módon is előállíthatunk, hogy egy R(1)-NH2 általános képletű amint egy (VII) általános képletű benzolszulfonil-izocianáttal reagáltatunk - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti -;
vagy (f) (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot olyan módon is előállíthatunk, hogy egy R(1)-NH2 általános képletű amint egy (Vili) általános képletű benzolszulfonil-izotiocianáttal reagáltatunk - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti -;
vagy (g) (la) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot ahol R(1) jelentése hidrogénatom, míg a többi szubsztituens jelentése a fenti - olyan módon is előállíthatunk, hogy egy (IX) általános képletű benzolszulfonil-karbamidot és egy R(3)R(4)NH általános képletű amint - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - vízelvonó szerrel kezelünk vagy karbonsav-halogenidekkel aktiválunk, illetve belőlük vegyes anhidrideket képezünk;
vagy (h) (Ib) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidot - ahol a szubsztituensek jelentése a fenti - (X) általános képletű benzolszulfonil-tiokarbamidból és R(3)R(4)NH általános képletű amidből - ahol a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban adott meghatározás szerinti - vízelvonó szerrel vagy karbonsav-halogenidekkel végzett aktiválással, illetve vegyes anhidridek képzésével is előállíthatunk.
8. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag felhasználható sóik alkalmazása szívritmuszavarok kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
9. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag felhasználható sóik alkalmazása hirtelen szívhalál meggátlására szolgáló gyógyszerek előállítására.
10. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag felhasználható sóik alkalmazása a szív ischaemiás állapotainak kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
11. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag felhasználható sóik alkalmazása legyengült szíverő kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
12. Az 1. igénypont szerinti, (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag felhasználható sóik alkalmazása szívátültetés után a szívfunkció javítására szolgáló gyógyszerek előállítására.
13. Gyógyszer, amely hatékony mennyiséget tartalmaz az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületekből és/vagy gyógyászatilag felhasználható sóikból, ahol a helyettesítők jelentése az 1-6. igénypontokban megadott.
HU9503877A 1995-02-17 1995-12-28 Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use HU226462B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19505398A DE19505398A1 (de) 1995-02-17 1995-02-17 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel
DE19522920A DE19522920A1 (de) 1995-06-23 1995-06-23 Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung pharmazeutischer Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie sie enthaltende Heilmittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503877D0 HU9503877D0 (en) 1996-02-28
HUT73982A HUT73982A (en) 1996-10-28
HU226462B1 true HU226462B1 (en) 2008-12-29

Family

ID=26012537

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503877A HU226462B1 (en) 1995-02-17 1995-12-28 Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use

Country Status (29)

Country Link
US (2) US5880155A (hu)
EP (1) EP0727417B1 (hu)
JP (1) JP3905573B2 (hu)
KR (1) KR100432259B1 (hu)
CN (1) CN1060162C (hu)
AR (1) AR002708A1 (hu)
AT (1) ATE199541T1 (hu)
AU (1) AU700254B2 (hu)
BR (1) BR9600779A (hu)
CA (1) CA2169696C (hu)
CZ (1) CZ291793B6 (hu)
DE (1) DE59606531D1 (hu)
DK (1) DK0727417T3 (hu)
ES (1) ES2155546T3 (hu)
FI (1) FI120391B (hu)
GR (1) GR3035710T3 (hu)
HR (1) HRP960076B1 (hu)
HU (1) HU226462B1 (hu)
IL (1) IL117152A (hu)
MY (1) MY115795A (hu)
NO (1) NO305795B1 (hu)
NZ (1) NZ280992A (hu)
PL (1) PL181792B1 (hu)
PT (1) PT727417E (hu)
RU (1) RU2198872C2 (hu)
SI (1) SI9600050B (hu)
SK (1) SK282131B6 (hu)
TR (1) TR199600117A2 (hu)
TW (1) TW357141B (hu)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19546736A1 (de) * 1995-12-14 1997-06-19 Hoechst Ag Substituierte Chromanylsulfonyl(thio)harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Präparate
PT964849E (pt) * 1997-01-29 2003-08-29 Pfizer Derivados de sulfonilureia e sua utilizacao no controlo da actovidade da interleucina-1
DE19832009A1 (de) 1998-07-16 2000-01-20 Hoechst Marion Roussel De Gmbh 2,5-Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharamazeutische Präparate
DE10129704A1 (de) * 2001-06-22 2003-01-02 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Benzolsulfonyl(thio)harnstoffen in der Behandlung des septischen Schocks
PT1817300E (pt) * 2004-11-22 2010-05-28 Lilly Co Eli Potenciadores de receptores de glutamato
CN104649945B (zh) * 2015-02-05 2017-02-22 中国农业大学 一种磺酰脲类、磺酰胺基甲酸酯类化合物的制备方法
CN115703730A (zh) * 2021-08-16 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 磺酰脲化合物、制备方法及其应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1198354B (de) * 1963-09-25 1965-08-12 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzol-sulfonylharnstoffen
DE1185180B (de) * 1963-10-19 1965-01-14 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen
BE754454A (fr) * 1969-08-06 1971-02-05 Bayer Ag Nouveaux composes hypoglycemiques du type d'arylsulfonylurees et d'arylsulfonylsemicarbazides contenant des groupes carbonamide
DE2413514C3 (de) * 1974-03-21 1982-03-04 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt N-Acylaminoathylbenzolsulfonyl-N'-methylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US4927453A (en) * 1986-10-17 1990-05-22 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal sulfonamides
DE59401361D1 (de) * 1993-02-23 1997-02-06 Hoechst Ag Substituierte Benzolsulfonylharnstoffe und -thioharnstoffe- Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pharmazeutika

Also Published As

Publication number Publication date
ATE199541T1 (de) 2001-03-15
FI960688A0 (fi) 1996-02-15
KR100432259B1 (ko) 2004-09-18
CZ43596A3 (en) 1996-09-11
US5977177A (en) 1999-11-02
DK0727417T3 (da) 2001-07-09
HRP960076A2 (en) 1997-12-31
IL117152A (en) 2002-07-25
HUT73982A (en) 1996-10-28
RU2198872C2 (ru) 2003-02-20
HRP960076B1 (en) 2001-12-31
NZ280992A (en) 1996-10-28
ES2155546T3 (es) 2001-05-16
TR199600117A2 (tr) 1996-10-21
AR002708A1 (es) 1998-04-29
SI9600050A (en) 1996-10-31
CA2169696C (en) 2008-09-02
NO960628L (no) 1996-08-19
PT727417E (pt) 2001-08-30
SK21296A3 (en) 1996-10-02
CZ291793B6 (cs) 2003-05-14
BR9600779A (pt) 1997-12-23
US5880155A (en) 1999-03-09
CA2169696A1 (en) 1996-08-18
JPH08245556A (ja) 1996-09-24
EP0727417B1 (de) 2001-03-07
PL312530A1 (en) 1996-08-19
NO960628D0 (no) 1996-02-16
SK282131B6 (sk) 2001-11-06
CN1134415A (zh) 1996-10-30
AU700254B2 (en) 1998-12-24
HU9503877D0 (en) 1996-02-28
JP3905573B2 (ja) 2007-04-18
TW357141B (en) 1999-05-01
PL181792B1 (pl) 2001-09-28
EP0727417A1 (de) 1996-08-21
CN1060162C (zh) 2001-01-03
KR960031432A (ko) 1996-09-17
AU4555996A (en) 1996-08-29
GR3035710T3 (en) 2001-07-31
NO305795B1 (no) 1999-07-26
FI960688L (fi) 1996-08-18
IL117152A0 (en) 1996-06-18
DE59606531D1 (de) 2001-04-12
MY115795A (en) 2003-09-30
SI9600050B (en) 2001-12-31
FI120391B (fi) 2009-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6506937B2 (en) Substituted benzenesulfonylureas and -thioureas-processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
HU215851B (hu) Eljárás aminoszubsztituált benzoil-guanidin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CN1058705C (zh) 取代的苯磺酰脲和苯磺酰硫脲、其制备方法、作为药物或诊断药的用途，以及含有它的药品
HU226462B1 (en) Substituted benzol-sulfonyl-ureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them, and their use
RU2155750C2 (ru) Замещенные бензолсульфонилтиомочевины, обладающие антиаритмическим действием, способ их получения и фармацевтический препарат на их основе
HU227308B1 (en) Substituted benzolsulfonylureas and -thioureas, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use
JP3718248B2 (ja) 置換ベンゼンスルホニル尿素および−チオ尿素、その製造方法および該化合物をベースとする医薬製剤の使用
JP4132115B2 (ja) 置換されたクロマニルスルホニル（チオ）尿素、それらの製法、医薬製剤におけるそれらの使用およびそれらを含有する医薬製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees