[go: up one dir, main page]

HU226409B1 - Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU226409B1
HU226409B1 HU0004596A HUP0004596A HU226409B1 HU 226409 B1 HU226409 B1 HU 226409B1 HU 0004596 A HU0004596 A HU 0004596A HU P0004596 A HUP0004596 A HU P0004596A HU 226409 B1 HU226409 B1 HU 226409B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
cycloalkyl
alkylthio
compound
Prior art date
Application number
HU0004596A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Glenn Godfrey
Daniel Timothy Kohlman
John Cunningham O'toole
Yao-Chang Xu
Tony Yantao Zhang
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUP0004596A2 publication Critical patent/HUP0004596A2/hu
Publication of HUP0004596A3 publication Critical patent/HUP0004596A3/hu
Publication of HU226409B1 publication Critical patent/HU226409B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/563—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/577—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/583—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Az aktában kiegészítő műszaki információ található. A leírás terjedelme 32 oldal (ezen belül 9 lap ábra)
HU 226 409 Β1 logénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom helyettesít;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom;
Xjelentése -C(=O)- képletű csoport.
A jelen találmány a gyógyszerészet és az orvosi kémia területére tartozik. A jelen találmány a szerotonin által befolyásolt, elsősorban az 1A receptorral kapcsolatos idegi rendszerek rendellenességei által okozott vagy érintett betegségek kezelésére szolgáló új gyógyszerekkel foglalkozik.
Az utóbbi évek gyógyszerészeti kutatásai kiderítették, hogy a monoaminokat tartalmazó agyidegek rendkívül fontosak igen sok olyan fiziológiai folyamatban, melyek erősen befolyásolnak sok pszichológiai és személyiségbefolyásoló folyamatot. Különösen a szerotoninról (5-hidroxi-triptamin, 5-HT) derült ki, hogy kulcsfontosságú sok olyan folyamatban, melyek hatással vannak úgy a fiziológiai, mint a pszichológiai funkciókra. Következésképpen, azok a hatóanyagok, melyek az agyban befolyásolják a szerotonin funkcióját, nagy jelentőségűek, és a különböző gyógyítóeljárások meglepően nagy számánál felhasználhatók.
A szerotonint befolyásoló hatóanyagok korábbi generációi arra törekedtek, hogy a különféle fiziológiai funkciók változataival rendelkezzenek úgy a mechanizmusra, mint a terápiás beavatkozásra vonatkozólag. Újabban lehetőség van rá, hogy a hatóanyagok működését in vivő vagy ex vivő egy adott receptoron vizsgálhassuk, és az is nyilvánvalóvá vált, hogy egyetlen működési mechanizmussal ható anyagok gyakran előnyösek a beteg kezelése szempontjából. Következésképpen ma a kutatás tárgya nemcsak olyan hatóanyagok felfedezése, melyek csak egyszerűen befolyással vannak a szerotonin működéseire, hanem olyan ágenseké, melyek csak egyetlen szerotoninfunkcióra hatnak egy meghatározott receptoron.
A jelen találmány olyan vegyületekkel szolgál, melyek a szerotonin 1A receptor antagonistáiként erősen szelektív aktivitással rendelkeznek.
A jelen találmány új aril-piperazin-vegyületek sorozatával, ezen vegyületek gyógyászati célú felhasználási eljárásaival és a vegyületek alkalmas bevitelét lehetővé tevő gyógyszerkészítményekkel szolgál.
A találmány módszereket ad az 5HT-1A receptor antagonizálására, és olyan alkalmazásokat nyújt, melyek az 5HT-1a receptorra való hatásukkal kapcsolatos. Ezek közé tartoznak főként azok, amelyeknél az (I) általános képletű - ahol
Ar’ jelentése egy- vagy kétgyűrűs aril- vagy heteroarilcsoport, mely 1-3 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport;
R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, melyet 1-2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom helyettesít;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom;
X jelentése -C(=O)- képletű csoport vegyületet, gyógyászati szempontból alkalmazható sóját, racemátját, optikai izomerjét vagy szolvátját a dohánytól vagy nikotintól való elvonás okozta szimptómák kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására alkalmazzuk.
Ezek közé tartozik továbbá a szorongás, depresszió, magas vérnyomás, kognitív zavarok, pszichózis, alvási zavarok, gyomormozgási rendellenességek, szexuális zavarok, agysérülés, emlékezetvesztés, táplálkozási rendellenességek és elhízás, szenvedélybetegség, rögeszmés kényszerképzet, pánikbetegség és migrén kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására történő alkalmazás is.
A jelen találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása szerotonin-újrafelvételt megakadályozó gátlók hatásának elősegítésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
Még közelebbről a jelen találmány az (la) képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sóit nyújtja.
Az (la) képletű vegyület az (I) általános képletű vegyületek oltalmi körébe tartozik, ezért felhasználható az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozó, itt leírt alkalmazásoknál, például a jelen találmány nyújtotta 5HT-1a receptor antagonizálásához, és azokhoz az alkalmazásokhoz, amelyeknél a hatás az 5HT-1a receptoron keresztül fejtődik ki. Ezek közé az alkalmazások közé tartozik főként az (la) képletű vegyületek hatásos mennyiségének alkalmazása dohánytól vagy a nikotintól való elvonás vagy részleges elvonás okozta szimptómák enyhítésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására. Továbbá ezek közé a terápiás eljárások közé tartozik a szorongás, depresszió, magas vérnyomás, kognitív zavarok, pszichózis, alvási zavarok, gyo2
HU 226 409 Β1 mormozgási rendellenességek, szexuális zavarok, agysérülés, emlékezetvesztés, táplálkozási rendellenességek és elhízás, szenvedélybetegség, rögeszmés kényszerképzet, pánikbetegség és migrén kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására történő alkalmazás. Továbbá a jelen találmány tárgya az (la) képletű vegyületek hatásos mennyiségének alkalmazása szerotonin-újrafelvételt megakadályozó gátlók hatásának elősegítésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány tárgya továbbá egy olyan alkalmazás, amely elősegíti, hogy a beteg abbahagyja vagy mérsékelje a dohány és nikotin használatát. Az alkalmazás során az (I) általános képletű vagy az (la) képletű vegyület hatásos mennyiségét ilyen célra szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására használjuk fel.
A találmány továbbá új eljárásokkal is szolgál az (I) általános képletű vagy az (la) képletű vegyületek szintézisére, új köztesanyagok szintézisére és természetesen új köztesanyagokat is nyújt.
A találmány leírásában a koncentrációkat, mennyiségeket, arányokat és hasonlókat tömegegységekben adjuk meg, hacsak másként nem jelezzük. A hőmérsékleti adatok °C-ban kifejezve szerepelnek.
Úgy véljük, a fenti vegyületek általános ismertetése elegendő ahhoz, hogy egy szakember a vegyület természetét megismerje; ezt segítik elő az alábbiakban következő példák is. További leírással is szolgálunk, hogy a tévedéseket kizárjuk.
Az általános leírásban az általánosan használt kémiai kifejezéseket használjuk. így például a rövid szénláncú alkil- vagy alkoxicsoportokon olyan 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportokat értünk - a csoport méretétől függően -, mint a metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, pentil-, 3-metilbutil-, hexil- és elágazó láncú hexilcsoport, és az ezeknek megfelelő alkoxicsoport. Ahol adott esetben lehetséges szubsztituens megengedett egy csoporton, például 1-3 alkil-, alkoxicsoport vagy halogénatom egy Ar csoporton, nyilvánvaló, hogy csak az elektronikusan és szterikusan megengedhető szubsztitúcióról van szó.
Az „alkenilcsoport” kifejezést azokra az elágazó vagy egyenes láncú telítetlen csoportokra értjük, melyek legalább egy kettős kötéssel rendelkeznek. Idetartozik például a vinil-, allil-, 2-butenil-, 3-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-,
4-hexenil-, 5-hexenilcsoport, valamint az egyenes vagy elágazó diének és triének.
Az „alkinilcsoport kifejezés például olyan csoportokat jelöl, mint az etinil-, propinil-, butinil-, pentinil-, hexinilcsoport, valamint diinek és triinek.
Az „1-6 szénatomos alkil-tio-csoport” kifejezés olyan egyenes vagy elágazó láncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, mely egy kénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez. Tipikus 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport a metil-tio-, etil-tio-, propil-tio-, butil-tio-, pentil-tio-, hexil-tio-csoport és hasonlók.
A „halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés olyan alkilcsoportokra vonatkozik, melyekhez egy vagy több, egymástól függetlenül megválasztott halogénatom kapcsolódik egy vagy több arra alkalmas szénatomon. Ilyen csoport például a klór-metil-, brómetil-, trifluor-etil-, trifluor-metil-, 3-bróm-propil-, 2-brómpropil-, 3-klór-butii-, 2,3-diklór-butil-, 3-klór-2-bróm-butil-, triklór-metil-, diklór-etil-, 1,4-dikiór-butil-, 3-brómpentil-, 1,3-diklór-butil-, 1,1-diklór-propil-csoport és hasonlók. Előnyös a triklór-metil-, triklór-etil- és a trifluormetil-csoport. Legelőnyösebb halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoport a trifluor-metil-csoport.
A „3-8 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés olyan csoportokra vonatkozik, mint például a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil- vagy ciklooktilcsoport. A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés magában foglalja a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportokat is.
A „3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport” kifejezés olefintelítetlenségű, 3-8 szénatomos gyűrűs csoportokat jelent, mint amilyen a ciklopropenil-, ciklobutenil-, ciklopentenil-, ciklohexenil-, cikloheptenil-, ciklooktenilcsoport és hasonlók. A 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport kifejezés magában foglalja a 3-6 szénatomos cikloalkenilcsoportokat is.
Az „arilcsoport” kifejezés fenil- vagy naftilcsoportot jelent.
A „kétgyűrűs kifejezés telített vagy telítetlen, 7-12 tagú, stabil híddal összekötött vagy kondenzált, kétgyűrűs széngyűrűt jelent A kétgyűrűs csoport bármelyik szénatomján kapcsolódhat, ha az egy stabil szerkezetet jelent. Idetartozik a naftil-, diciklohexil-, diciklohexenilcsoport, nem korlátozódva csak a felsoroltakra.
Az „egy- vagy kétgyűrűs heteroarilcsoport kifejezéshez tartozó csoportok az egy- vagy többgyűrűs, aromás, 5-14 tagú gyűrűs csoportokból származtathatók azáltal, hogy 1-3 heteroatomot tartalmaznak, ami lehet nitrogén-, oxigén- vagy kénatom. Tipikus heteroarilcsoport a pirrolil-, furanil-, tiofenil-, pirazolil-, imidazolil-, indolizinil-, izokinolil-, benzotienii-, izoindolizinil-, oxazolil-, indolil-, karbazolil-, norharmanil-, azaindolil-, dibenzo-furanil-, tianaftenil-, dibenzo-tifenil-, indazolil-, imidazo[1.2-A]piridinil-, antranilil-, purinil-, piridinil-, fenil-piridinil-, pirimidinil-, pirazinil- és a kinolinilcsoport.
A „halogénatom, halogén” kifejezés jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
Az „aprotikus oldószer” kifejezés olyan mérsékelten magas dielektromos állandójú, poláris oldószert jelent, mely nem tartalmaz savas hidrogént. Szokásosan használt aprotikus oldószer például a dimetil-szulfoxid (DMSO), dimetil-formamid, szulfolán, tetrahidrofurán, dietil-éter, metil-terc-butil-éter vagy a dimetoxi-etán.
A „protikus oldószer kifejezés olyan oldószert jelent, melyben oxigénatomon keresztül kapcsolódó, ezáltal savas hidrogénatom található. Szokásosan használt protikus oldószer például a víz, metanol, etanol, 2-propanol és az 1-butanol.
A „közömbös gáztér” olyan reakciókörülményekre utal, ahol a reakciókeverék közömbös gázzal, például nitrogéngázzal vagy argongázzal borított.
A „Me jelölés metilcsoportot, (—CH3), az „Et jelölés etilcsoportot (-CH2CH3), a „Pr” jelölés -CH2CH2CH3 képletű propilcsoportot jelent.
HU 226 409 Β1
A „sztereoizomer” kifejezésen olyan vegyületeket értünk, melyeket ugyanazok az atomok építenek fel ugyanolyan kötésekkel, de egymással nem felcserélhető, eltérő háromdimenziós szerkezettel. A háromdimenziós szerkezeteket hívjuk konfigurációknak. Az „enantiomer” kifejezést olyan két sztereoizomerre használjuk, melyek egymásnak nem fedésbe hozható tükörképei.
Az „optikai izomer kifejezést az „enantiomerrel” azonos értelemben használjuk. A „racemát, „racém keverék” vagy „racém módosulat kifejezéseket az enantiomerek olyan keverékére használjuk, melyben az arányuk azonos. A „királis központ” kifejezés olyan szénatomra utal, melyhez négy egymástól eltérő csoport kapcsolódik.
Az „enantiomerdúsítás” kifejezést olyan eljárásra használjuk, melynek eredményeként az egyik enantiomer mennyiségi aránya a másikéhoz képest nő. Az „enantiomerdúsítás eredményét az enantiomertisztaság, vagy „ee” értékkel fejezzük ki, amit az alábbi képlettel számolhatunk ki:
ahol E1 az első, E2 a második enantiomer. így, ha két enantiomer kiindulási aránya 50:50, ez egy racém keveréket jelent, ha az enantiomerdúsítás 50:30 végső arányt eredményez az ee érték az első enantiomerre nézve 25%. Azonban, ha a végső arány 90:10, az ee érték az első enantiomerre vonatkozva 80%. Előnyös, ha az ee érték 90% felett van, még előnyösebb, ha 95% felett van, legelőnyösebb, ha nagyobb 99%-nál. Az enantiomertisztaságot a szakember a szokásos technikákkal és eljárásokkal, például királis oszlopon végzett gáz- vagy nagynyomású folyadékkromatográfiával könnyen meg tudja határozni. Az enantiomerpár szétválasztásához szükséges megfelelő királis oszlop, eluens és körülmények megválasztása a szakember számára jól ismert. Továbbá jól ismertek a szakemberek előtt azok a szokásos technikák, melyekkel az (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyületek enantiomerjeit rezolválhatjuk. Ilyen módszereket írnak le J. Jacques és munkatársai „Enantiomers, Racemates, and Resolutions” című könyvükben (John Wiley and Sons, Inc., 1981). A rezolválási technikákra példa az átkristályosítás vagy királis kromatografálás.
Az (I) általános képletű és (la) képletű vegyületek nagy aktivitású, fontos és különösen alkalmas vegyületei a jelen találmány szerinti kezelőeljárásoknak, de e vegyületek bizonyos csoportjai különösen előnyösek. Az alábbiakban ismertetjük ezeket az előnyös csoportokat. Nyilvánvaló, hogy ezek a vegyületek amellett, hogy a kezelési eljárásokban alkalmazhatók, egyúttal a találmány szerinti új vegyületek is.
Az is nyilvánvaló, hogy az előnyös csoportok kombinálásával további, az előnyös vegyületek bővebb vagy szűkebb csoportját hozhatjuk létre.
a) Ar1 jelentése fenil- vagy piridilcsoport;
b) Ar1 jelentése naftilcsoport;
c) Ar1 jelentése pirazinil-, pirimidinil-, pirrolil-, furil-, tienil-, indolil-, purinil-, imidazolil-, pirazolil-, indolizinil-, benzofuranil-, izokinolil-, kinolil-, benzotienil- vagy izoindolinilcsoport;
d) Ar1 adott esetben 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
e) Ar1 adott esetben 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
f) R1 jelentése hidrogénatom;
g) R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
h) R1 jelentése 1-2 szénatomos alkil- vagy 1-2 szénatomos alkoxicsoport;
i) R2 jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
j) R2 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport;
k) R2 jelentése ciklohexilcsoport;
l) R3 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
m) R3 jelentése 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom;
η) X jelentése -C=O képletű csoport;
o) (la) képletű vegyület
p) az (la) képletű vegyületnek az az enantiomerje, ahol [a]$ értéke metanolban pozitív előjelű. Minthogy a találmány szerinti vegyületek bázikus jellegűek, bármelyik szervetlen vagy szerves savval reagálnak, savaddíciós sókat képezve, A mono- vagy disók beletartoznak a találmány oltalmi körébe. Az ilyen sók képzésére általában használt szervetlen savak a sósav, bróm-hidrogénsav, jód-hidrogénsav, kénsav, foszforsav és hasonlók; szerves savak a p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók. Az ilyen gyógyászati szempontból alkalmazható só lehet tehát szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dloát, hexin-1,6-dioát-, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, β-hidroxi-butirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és hasonlók. Előnyös gyógyászati szempontból alkalmazható só a monohidroklorid, dihidroklorid, monohidrobromid, dihidrobromid, (I) általános képletű vegyület/szukcinát (1:1), (la) vegyület/szukcinát (1:1), (I) vegyület/szukcinát (2:1), (la) vegyület/szukcinát (2:1), foszfát, d-tartarát, l-tartarát vagy maleát. A szakemberek előtt nyilvánvaló, hogy a szabad bázisnak vagy a gyógyászati szempontból alkalmazható sójának a hidrátja beletartozik a találmány oltalmi körébe.
Sok (I) általános képletű vegyület, köztük az (la) képletű vegyület optikai izomerek alakjában létezik. Például a vegyületeknek aszimmetriás központja (vagy
HU 226 409 Β1 királis központja) van azon a szénatomon, melyhez az R1 és X szubsztituensek kapcsolódnak. Ha a vegyület nevénél nem jelezzük az aszimmetriás alakot, bármelyik és valamennyi lehetséges aszimmetriás alakot beleértjük a névbe. A találmány nem korlátozódik egyik adott izomerre sem, hanem magában foglalja valamennyi lehetséges izomert és racemátot.
A köztesanyagokat és a végtermékeket a szokásos módszerekkel, például szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítással vagy átkristályosítással, kinyerhetjük és tisztíthatjuk.
Azok a kiindulási anyagok, melyek előállítását nem írjuk le, kereskedelmi forgalomból beszerezhetők, vagy beszerezhető anyagokból jól ismert módon előállíthatók. A találmány szerinti vegyületek előállításánál felhasznált valamennyi egyéb reaktáns a kereskedelemből beszerezhető.
A találmány szerinti vegyületek általános előállítási módját az 1. ábra szemlélteti.
Az (1) kiindulási anyagot bázissal, előnyösen kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk, majd 2-bróm-metil1,3-dioxolánnal alkilezzük. További alkalmas bázis lehet a nátrium-hidroxid, nátrium-hidrid, kálium-hidroxid, kálium-karbonát, cézium-karbonát és hasonlók.
A reakciót előnyösen oldószerben hajtjuk végre, például dimetil-szulfoxidban, 15 °C és forráspont közti hőmérsékleten, legelőnyösebben 45-55 °C-on. A reakció 1-24 óra alatt teljes, a (2) köztesterméket eredményezve.
Alkalmas szerves oldószerben a (2) vegyületet savval, például p-toluolszulfonsawal reagáltatva, megkapjuk a (3) vegyületet. A reakciót általában protikus oldószerben, például víz és aceton elegyében, 5-75 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (3) aldehidet a kívánt (4) aril-piperidinnel kapcsoljuk össze reduktív aminálással, az (5) vegyületet nyerve. Az 1-24 óra alatt lejátszódó reakciót előnyösen szobahőmérsékleten egy nem reaktív oldószerben, például diklór-etánban vagy metilén-kloridban hajtjuk végre nátrium-triacetoxi-bór-hidrid jelenlétében. Lásd például A. F. Abdel-Magid és munkatársai, J. Org. Chem., 61:3849(1996).
Az (5) vegyület redukciója a szokásos redukálószerekkel, például nátrium-bór-hidriddel vagy - előnyösen - diizobutil-alumínium-hidriddel könnyen elvégezhetjük a (6) hidroxivegyülethez jutva. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például metilén-kloridban végezzük -20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten.
A (7) terméket eredményező további redukciót a (6) vegyületnek redukálószerrel, például trietil-szilánnal vagy bór-trifluoriddal (amikor R2 jelentése fenil- vagy helyettesített fenilcsoport) vagy savval, például sósavval vagy trifluor-ecetsawal aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten történő reagáltatásával végezzük, a kettős kötést létrehozva, majd például palládium/szén és hidrogéngáz alkalmazásával hidrogénezünk.
A kiindulási anyagot (1) vagy a kereskedelemből szerezzük be, vagy a (8) és (9) vegyületek 2. ábrán bemutatott összekapcsolásával állítjuk elő [Nahm és
Weinreb, Tetrahedron Lett., 22:3815 (1981)].
M jelentése fémsó, például lítium- vagy magnézium-halogenid. A reakciót előnyösen közömbös gáztérben, például nitrogén alatt végezzük, aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten.
Az (la) képletű vegyület a 3. ábrán bemutatott eljárás alapján állítható elő. Valamennyi szubsztituens jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára hozzáférhetőek.
A 3. ábra A lépésénél a (10) észtert benzil-magnézium-kloriddal vagy benzil-magnézium-bromiddal reagáltatjuk a jól ismert, szokásos körülmények között, a (11) ketont nyerve. Például 1,05-1,1 egyenérték-tömegű alkalmas amint, például dimetil-amint közömbös gáztérben feloldunk alkalmas szerves oldószerben, például -5 °C hőmérsékletre hűtött tetrahidrofuránban. Az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 1,0 egyenértéktömeg (10) észtert adunk hozzá kevertetés mellett. Lassan 1,0-1,05 egyenértéktömeg benzll-magnézium-kloridot adunk az oldathoz, miközben hűtőfürdővel a hőmérsékletét 15-20 °C hőmérsékleten tartjuk. Miután az adagolás teljes, a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1-2 órán át, majd 0 °C hőmérséklet alá hűtjük, és alkalmas sav, például sósav hozzáadásával a reakciót óvatosan leállítjuk. A reakciókeveréket alkalmas szerves oldószerrel, például terc-butil-metil-éterrel (a továbbiakban MTBE) extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a (11) ketont nyerve. A (11) keton jól ismert módszerekkel tisztítható, például szilikagélen végzett „flash”-kromatográfiával, alkalmas eluenst, például etilacetát/hexán elegyet használva. Ettől eltérő módon, a nyers (11) ketont is felhasználjuk a B lépéshez.
A 3. ábra B lépésénél a (11) ketont ismert körülmények között bróm-acetaldehid-dietil-acetállal, majd metil-jodiddal reagáltatva alkilezzük, a (12) vegyületet nyerve. Például a (11) ketont alkalmas oldószerben, például metil-szulfoxidban oldjuk és 1,05-1,1 egyenértéktömeg alkalmas bázissal, például kálium-terc-butoxiddal reagáltatjuk. A reakciókeveréket 15-30 percen át kevertetjük és 1,0-1,5 egyenértéktömeg bróm-acetaldehid-dietil-a cetált adunk cseppenként hozzá. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy a megfelelő dietilacetál helyett használhatunk bróm-acetaldehid-dimetilacetált, bróm-acetaldehid-acetált is. A reakciókeveréket 2-2,5 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd jeges vízfürdőben lehűtjük, és 2,2 egyenértéktömeg alkalmas bázist, például kálium-terc-butoxidot adunk hozzá. Folytonos hűtés mellett a reakciókeveréket 15-30 percen át kevertetjük, majd cseppenként 1,5-1,8 egyenértéktömeg metil-jodidot adunk hozzá, a hőmérsékletét 41 °C alatt, előnyösen 21 °C-on tartva. Miután az adagolás teljes, a reakciókeveréket szobahőmérsékletre melegítjük, és 1-4 órán át kevertetjük. A reakciókeveréket víz és alkalmas szerves oldószer, például MTBE között megoszlatjuk, a szerves fázist
HU 226 409 Β1 vízzel és sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva, megkapjuk a (12) kívánt végterméket.
A 3. ábra C lépésénél a (12) vegyületet savas körülmények között az 1. ábránál leírtakkal azonos módon (13) aldehiddé hidrolizáljuk. Közelebbről, a (12) vegyületet alkalmas szerves oldószerben, például acetonban oldjuk és alkalmas savval, például sósavval reagáltatjuk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1-3 órán át, majd alkalmas szerves oldószerrel, például etil-acetáttal vagy metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepárolva hozzájutunk a (13) aldehidhez. A (13) aldehid a jól ismert módszerekkel, például szilikagélen végzett flashkromatográfiával, eluensként például etil-acetát/hexán elegyet használva, tisztítjuk, de a nyers (13) aldehidet közvetlenül is felhasználhatjuk a D lépéshez.
A 3. ábra D lépésénél a (13) aldehidet jól ismert körülmények között piperazinnal (14) amináljuk, az 1. ábránál leírt eljárással analóg módon, az (la) képletű vegyületet nyerve. Közelebbről, a (13) aldehidet alkalmas szerves oldószerben, például metilén-kloridban oldjuk, az oldathoz 1,1 egyenértéktömeg piperazint (14) adunk. Ezután 1,2-1,3 egyenértéktömeg triacetoxi-bór-hidridet adunk a reakciókeverékhez és szobahőmérsékleten kevertetjük 3-5 órán át. A reakciókeverékhez bázist, például nátrium-hidroxid vizes oldatot adunk, a kémhatását pH=10-12 értékre beállítva. Alkalmas oldószerrel, például metilén-kloriddal extrahálunk, az extraktumokat egyesítjük, sóoldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva, hozzájutunk az (la) képletű vegyülethez. A terméket jól ismert módon, például szilikagélen végzett flashkromatografálással tisztítjuk, eluensként például etil-acetát/hexán elegyét használva.
Az (la) általános képletű szabad bázis a szokásos körülmények között, jól ismert módon gyógyászatilag alkalmazható sókká alakítható. Például az (la) képletű szabad bázist alkalmas szerves oldószerben, például metanolban oldjuk, hozzáadunk például 1 egyenértéktömeg maleinsavat vagy oxálsavat vagy 2 egyenértéktömeg sósavat, és az oldatot csökkentett nyomáson bepárolva, megkapjuk a gyógyászati szempontból alkalmazható sót. A kapott terméket alkalmas oldószerben vagy oldószerelegyben, például metanol/dietil-éter elegyében átkristályositva, tisztíthatjuk.
A 3. ábra E lépésénél az (la) képletű vegyület (+)enantiomerjét jól ismert eljárásokkal elválasztjuk a (-)enantiomertől ilyen eljárásokat írnak le például J. Jacques és munkatársai [„Enantiomers, Racemates and Resolutions John Wiley and Sons, Inc. (1981)]. A hatásos elválasztáshoz használhatunk például királis kromatografálást is, amit például Chiralpak AD (20 μ) oszlopon végezhetünk, szerves oldószerként etanol/acetonitril elegyet alkalmazva.
A 3. ábra F lépésénél az (la) képletű vegyület (+)enantiomerjét gyógyászati szempontból alkalmazható sóvá alakítjuk, ami lehet például monohidroklorid, dihidroklorid, monohidrobromid, dihidrobromid, (la) vegyület/szukcinát (1:1), (la) vegyület/szukcinát (2:1), foszfát, d-tartarát, l-tartarát vagy maleát. Az előállítást a D pontban leírtakkal azonos módon hajtjuk végre.
Alternatív módon az (5) vegyületek a 4. ábrán bemutatott reakciófolyamat szerint is előállíthatók. Valamennyi szubsztituens jelentése - hacsak másként nem jelezzük - azonos a fentebbi meghatározásokkal. A szakember a reagensekhez és a kiindulási anyagokhoz könnyen hozzájuthat.
A 4. ábra A lépésénél jól ismert körülmények között a (15) aldehidet egy alkalmas (16) fémorganikus vegyülettel reagáltatjuk, a (17) alkoholt nyerve. Alkalmas fémorganikus vegyületre példák a Grignard-reagensek, az alkil-lítium-reagensek, az alkil-cink-reagensek és hasonlók. Előnyösek a Grignard-reagensek. Tipikus Grignard-reagenseket és az alkalmazandó reakciókörülményeket például J. March ír le [„Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 2. kiadás, McGraw-Hill, 836-841. oldal, (1977)]. Közelebbről, a (15) aldehidet alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy toluolban oldjuk, az oldatot-5 °C hőmérsékletre hűtünk és 1,1-1,2 egyenértéktömeg (16) képletű - ahol M jelentése magnéziumklorid vagy magnézium-bromid - Grignard-reagenssel reagáltatunk. A reakciókeveréket 0,5-2 órán át kevertetjük, majd kioltjuk és a (17) alkoholt kinyerjük, például oly módon, hogy a reakciókeveréket jéggel hűtött 1 normálsósavba öntjük, és a kioltott reakciókeveréket alkalmas oldószerrel, például toluollal extraháljuk. Az extraktumot azeotropikusan vagy alkalmas szárítószer, például vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepárolva, hozzájutunk a (17) alkoholhoz.
A 4. ábra B lépésénél a (17) alkoholt a szokásos körülmények között - például amelyeket J. March ír le [„Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2. kiadás, MgGraw-HIII, 1082-1084. oldal, (1977)] - oxidáljuk, az (1) ketont nyerve. [Az (1) keton az 1. ábra reakciófolyamatának kiindulási anyaga].
Például a (17) alkoholt alkalmas szerves oldószerben, mint amilyen a metilén-klorid, oldjuk, az oldatot jeges acetonfürdőben hűtjük és 2,5-3,0 egyenértéktömeg dimetil-szulfoxiddal reagáltatjuk. 30 perces kevertetés után 1,8 egyenértéktömeg foszfor-pentoxiddal reagáltatunk. A reakciókeveréket 3 órán át kevertetjük, majd 9,5 egyenértéktömeg alkalmas aminnal, például trietil-aminnal reagáltatjuk előnyösen 30 percnél hosszabb ideig. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket 8-16 órán át kevertetjük. A szokásos módon kinyerjük az (1) ketont. A fenti oxidációt az ismert Swem-féle oxidáció szokásos körülményei között is elvégezhetjük.
A 4. ábra C lépésénél az (1) ketont alkalmas bázissal kezeljük, majd egy (18) alkénnel - ahol X jelentése alkalmas leváló csoport - addicionáltatjuk, a (19) vegyületet nyerve. Például az (1) ketont alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban a (18) alkén feleslegével egyesítjük, majd jeges acetonfürdőben a reakciókeveréket lehűtjük. Alkalmas leváló csoport lehet a klór-,
HU 226 409 Β1 bróm-, jódatom, a tozilát-, mezilátcsoport és hasonlók. 1,1 egyenértéktömeg bázis hozzáadása után a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 2 órán át. Alkalmas bázis a kálium-terc-butoxid, a nátrium-hidrid, nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid a (NaN(Si(CH3)3)2), a lítium-diizopropil-amid (LDA), a kálium-bisz(trimetil-szilil)amid (KN(Si(CH3)3)2), a NaNH2, a nátrium-etoxid, a nátrium-metoxid és hasonlók. A reakciókeveréket ezután vizes sav hozzáadásával kioltjuk, és a (19) vegyületet alkalmas szerves oldószerrel, például heptánnal extraháljuk. A heptános extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepárolva, hozzájutunk a (19) vegyülethez.
A 4. ábra D lépésénél a (19) vegyületet alkalmas oxidálószerrel a (3) aldehiddé oxidáljuk. [A (3) aldehidet az 1. ábra reakciófolyamatánál is előállítjuk). Alkalmas oxidálószer lehet az ózon, a nátrium-perjodát/ozmium katalizátor és hasonlók. Előnyös oxidálószer az ózon. Az oxidálószerekre és az oxidációs körülményekre példákat J. March ír le [„Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 2. kiadás, MgGraw-Hill, 1090-1096. oldal, (1977)].
Például a (19) vegyületet alkalmas szerves oldószerben, például metanolban oldjuk, Sudan III kis mennyiségét adjuk hozzá, és az oldatot -20 °C hőmérsékletre hűtjük. 4 órán át ózongázt buborékoltatunk az oldaton keresztül, amíg annak rózsaszín színe halványsárga nem lesz. Ezután metil-szulfidot adunk a reakciókeverékhez, és a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Csökkentett nyomáson történő bepárlás után megkapjuk a (3) aldehid dimetil-acetátját. Ezt a dimetil-acetátot a szokásos savas körülmények között könnyen hidrolizáljuk a (3) aldehiddé. A (3) aldehidhez ettől eltérő módon a nyers reakciókeverék közvetlen savas feldolgozásával is hozzájuthatunk. A (3) aldehid továbbá megkapható a (1) vegyület acetált nem képező oldószerben, például metilén-kloridban történő közvetlen ozonolízisével is.
A 4. ábra E lépésénél a (3) aldehidet a 3. ábra D lépésénél leírt körülmények között reduktíve amináljuk, az (5) vegyülethez jutva. [Az (5) vegyületet az 1. ábra reakciófolyamatában is előállítjuk].
Az 5. ábra az (5) vegyület előállításának egy alternatív módját szemlélteti. Valamennyi szubsztituens jelentése azonos a fentebb tett meghatározásokkal, hacsak másként nem jelöljük. A szakember számára a reagensek és a kiindulási anyagok könnyen hozzáférhetőek.
Az 5. ábra A lépésénél a szokásos körülmények között a (3) aldehidet (4) piperidinnel kondenzáljuk, a (20) enamint nyerve. Például 1,05 egyenértéktömeg (3) aldehidet feloldunk alkalmas oldószerben, például izopropanolban vagy izopropil-acetátban, és az oldatot hozzáadjuk a (4) piperazin tiszta szabad bázishoz. További szerves oldószert adunk hozzá egy zagyot képezve, amit 1-2 órán át kevertetünk. A (20) enamint a szokásos módszerekkel, például szűréssel kinyerjük.
Az 5. ábra B lépésénél a (20) enamint a szokásos körülmények között hidrogénezzük, az (5) vegyületet nyerve. Például a (20) enaminhoz alkalmas oldószerben - például izopropil-alkoholban, Parr-edényben hozzáadunk katalitikus mennyiségű 5%-os palládium/szén katalizátort. A keveréket 50 psi nyomású hidrogéngáz alá helyezzük és 2 napon át rázatjuk szobahőmérsékleten. A keverékből ezután szűréssel eltávolítjuk a katalizátort, és a szűrletet bepárolva hozzájutunk az (5) vegyülethez.
A szerotonin 1A receptor aktivitásának meghatározását az alábbiakban ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületek a szerotonin 1A receptornak szelektív antagonistái. A szerotonin 1A receptorra hatással lévő korábbi ismert vegyületeknek az a hátrányos tulajdonságuk volt, hogy a központi idegrendszerre más hatással is voltak. A farmakológusok és az orvosok előtt nyilvánvaló, hogy a csak egyetlen fiziológiai hatással rendelkező, vagy jobbára csak a kívánt hatást kiváltó hatóanyagok sokkal kívánatosabbak a gyógykezelés számára, mint a körülbelül ugyanolyan dózisban használt többirányú aktivitást kifejtő hatóanyagok (például pindolol).
Sok más szerotonin 1A-receptor-antagonistának a-adrenerg, β-adrenerg vagy dopamin-2-aktivitása is van, vagyis nem szelektívek az 1A receptorra.
A találmány szerinti vegyületek jelenlétében megmutatkozó 5-HT1A receptorhoz való kötődés hatékonyságát Taylor és munkatársai [J. Pharmacol. Exp. Ther., 236:118-125 (1986)], valamint Wong és munkatársai [Pharm. Biochem. Behav., 46:173-174 (1993)] által leírt kötődési vizsgálatok módosított változatával határozzuk meg. A kötődési vizsgálatokban használt membránokat 150-250 g tömegű Sprague-Dawleypatkányokból preparáljuk. Az állatokat lefejezéssel elpusztítjuk, az agyat gyorsan lehűtjük és felmetszük, kipreparálva a hippocampust. A membránokat vagy ezen a napon preparáljuk ki, vagy a hippocampust -70 °C hőmérsékleten tároljuk a preparálásig. A szövetet 40 térfogatnyi jéghideg Trisz-hidroklorid-pufferben (50 mM, pH=7,4 22 ’C hőmérsékleten) 15 másodpercen át homogenizáljuk egy homogenizátorban. A homogenizátumot 10 percen át centrifugáljuk 39 800 g értéken. A kapott üledéket ugyanebben a pufferben szuszpendáljuk, és a centrifugálást és a szuszpendálást háromszor megismételve, kimossuk a membránokat. A második és harmadik mosás között a szuszpendált membránokat 10 percen át 37 ’C hőmérsékleten inkubáljuk, hogy eltávolítsuk az endogén ligandumokat. A végső üledéket 2 mg eredeti szövet-nedvessúly/200 μΙ koncentrációban szuszpendáljuk 67 mM Trisz-hidroklorid-pufferben, pH=7,4. Ezt a homogenizátumot a kötődési vizsgálatokig -70 ’C hőmérsékleten tartjuk. A kötődési vizsgálatokhoz mindegyik cső 800 μΙ szuszpenziót tartalmaz, melynek az összetétele: 50 mM Trisz-hidroklorid, 10 μΜ pargilin, 3 mM kalciumklorid, 10 nM [3H]8-OH-DPAT, megfelelő koncentrációban lévő vizsgálati anyag és 2 mg eredeti nedves szövetnek megfelelő membránszuszpenzió. A végső kémhatás pH=7,4. A vizsgálati keveréket 10 vagy 15 percen át inkubáljuk 37 ’C hőmérsékleten, majd gyorsan
HU 226 409 Β1 átszűrjük egy GF/B szűrőn [melyet előzőleg 0,5%-os poli(etilén-iminnel) kezeltünk] és a szűrőt 4*1 ml jéghideg pufferral mossuk. A szűrőn visszamaradt radioaktivitást folyadékszcintillációs spektrometriával mennyiségileg mérjük és a [3H]8-OH-DPAT 5HT1A helyeken történő specifikus kötődését meghatározzuk mint a 10 μΜ 5-HT jelenlétében és távollétében megkötődő [3H]8-OH-DPAT kötődések különbségét.
Nem lineáris regressziót alkalmazva (SYSTAT, SYSTAT, Inc., Evanston, II. USA), 12 pontos kompetitív görbéből meghatározzuk az IC5o-értékeket, vagyis a kötődés 50%-os gátlásához szükséges koncentrációt. Az IC50-értékeket a Cheng-Prusoff-egyenlettel [Biochem. Pharmacol., 22:3099-3108 (1973)] Kj értékekké alakítjuk. Valamennyi kísérletet három párhuzamossal végezzük.
A jelen találmány szerinti néhány vegyülettel további kötődési vizsgálatot végzünk, ahol nem a hippocampus membránját használjuk, hanem klónozott sejtek által expresszált szerotonin 1A receptorokat. Ilyen klónozott sejtvonalakat írnak le Fargin és munkatársai [J. Bio. Chem., 264:14848-14850 (1989)], Aune és munkatársai [J. Immunology, 151:1175-1183 (1993)] és Raymond és munkatársai [Naunyn-Schmiederberg’s Arch. Pharmacol., 346:127-137 (1922)]. A sejtvonalakkal kapott eredmények lényegében összhangban vannak a hippocampusmembránnal kapottakkal.
Az 5HT1A antagonistákkal végzett in vivő vizsgálatok
a) Az 5HT1A antagonizmus szubkután tesztje
A vegyületeket szubkután dózisok sorozatán keresztül vizsgáljuk, a 8-OH-DPAT indukálta viselkedés és hipotermia gátlását figyelve. Sprague-DawIey-patkányoknál (—250 g, Harlan Sprague-Dawley) feljegyezzük az alsó ajak visszahúzódását (lower lip retraction, LLR) és az egyenes testtartást (fiat body postruce, FBP). Mindkettőt 0 és 3 közötti értékeken pontozzuk (Wolff és munkatársai, 1977). Az LLR viselkedési vizsgálatoknál a „0 pont normális ajaktartást jelent, 1 pontot adunk, ha az ajkak kissé elválnak, „2 pontot, ha az ajkak annyira nyitottak, hogy a fogak láthatóvá válnak, „3” pontot, ha az ajkak teljesen nyitottak, valamennyi első fogat láthatóvá téve. Az FBP vizsgálatoknál a „0 pont a normális testtartást jelzi, „V pontot adunk, ha a gyomor a padlón van, a hát normális görbített állapotban, „2” pontot, ha a gyomor a padlón van, a hát kiegyenesített és a vállaktól a csípőig emelkedik, „3” pontot, ha a gyomor a padlóhoz nyomott, a hát a váltakkal és a csípőkkel egyenesen telapított. A testhőmérsékletet közvetlenül a testtartás vizsgálata után rektálisan mérjük 0,5 cm-es behatolással. A patkányok a pontozásos értékelés előtt 35 perccel kapják szubkután a vizsgálati vegyületet (0, 0,3, 1,0 és 3,0 mg/kg dózisban) és 20 perccel a pontozás előtt a 8-OH-DPAT-t (0,1 mg/kg szubkután dózisban).
b) 5HT1A agonista szubkután vizsgálat
A vegyületeket 10 mg/kg nagy szubkután dózisnál önmagukban is vizsgáljuk, hogy indukálnak-e 5HT1A agonistaszerű hipotermiát.
A jelen találmány vegyületeinek hatásos szerotonin
1A-receptor-aktivitása ezeket a vegyületeket alkalmassá teszi, hogy közöttük számos gyógyszerként és terápiás céllal nyerjen felhasználást. Ezen alkalmazások egyike a dohány- vagy nikotinfüggés megszüntetése.
Közismert, hogy a nikotin krónikus bevétele toleranciához és végül nikotinfüggőséghez vezet. A dohány valamennyi országban extrém módon elterjedtté vált annak ellenére, hogy jól ismertek a dohány bármely módon történő élvezetének hátrányai. Nyilvánvaló, hogy a dohány használata igen erős módon viselkedésformáló, de nevezhetjük szenvedélynek is, és használójának kellemes és kívánt élményt nyújt, még ha teljesen tisztában is van a hosszú távú használatának betegségeket okozó hatásaival.
Főként az utóbbi időben élénk kampány folyik a dohány használata ellen, és ma már általánosan tudott, hogy a dohányzás abbahagyása számos kellemetlen elvonási tünettel jár, amibe beletartozik az ingerlékenység, a szorongás, a nyugtalanság, a koncentrálás hiánya, a feledékenység, az álmatlanság, a remegés, a megnövekedett étvágy és hízás, valamint természetesen a dohány utáni vágy.
Jelenleg talán legszélesebb körben alkalmazott terápia, amit a dohányzás elhagyásánál alkalmaznak, a nikotinnak nikotinos rágógumival vagy nikotint kibocsátó transzdermális flastrommal való felcserélése. Köztudott viszont, hogy a nikotin felcserélése kevéssé hatásos a viselkedést módosító pszichológiai kezelés és tréning nélkül.
A jelen találmány szerinti módszert a vállalkozó személyek széles körénél alkalmaztuk, olyanoknál, akik a dohány vagy nikotin használatát abba kívánták hagyni vagy mérsékelni akarták. A dohány használatának legáltalánosabb módja a dohányzás, azon belül is a cigarettázás. A találmány módszere azonban felhasználható a dohányzás valamennyi típusú szokásának abbahagyására, de alkalmazható a tubákolás, dohányrágás stb. esetében is. A jelen módszer segítségére van azoknak is, akik a nikotint helyettesítő terápiával részben vagy teljesen felcserélték a dohány használatát. Ezek a betegek tehát hozzásegíthetők a nikotinfüggés valamennyi formájának a részleges vagy teljes megszüntetéséhez.
Nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti megoldás felhasználható az elvonási tünetek kialakulásának megakadályozására vagy enyhítésére az olyan betegeknél, akik megkísérlik a dohány vagy nikotin használatának abbahagyását vagy mérséklését. Ezeknél az embereknél általános elvonási tünet a ingerlékenység, a szorongás, a nyugtalanság, a koncentrálás hiánya, a feledékenység, az álmatlanság, a remegés, a megnövekedett étvágy és hízás, valamint természetesen a dohány utáni vágy. A találmány kívánt eredménye és fontos szempontja, hogy a dohányt vagy nikotint használó betegeknél megelőzzük vagy enyhítsük azokat a tüneteket, melyek a használatuk abbahagyásakor vagy mérséklésekor jelentkeznek.
A jelen találmány szerinti alkalmazás során az (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyület hatékony
HU 226 409 Β1 mennyiségét a dohány vagy nikotin használatát csökkentő vagy abbahagyó betegnek beadható gyógyszerkészítmény előállítására használjuk fel.
A „beteg” kifejezés alatt meleg vérű élőlényt, például emlőst értünk. A „beteg kifejezés fogalmába beletartozik az ember, a kutya, a patkány, az egér és hasonlók. Nyilvánvaló, hogy az elsődleges beteg az ember.
Az (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyület hatásos mennyisége a vegyületnek az a mennyisége vagy dózisa, mely a diagnózis vagy a kezelés alatt a kívánt hatást nyújtja. Az (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyület beviendő dózisa széles tartományon belül változhat, általában 1-200 mg/nap. Az adagolás történhet napi egyetlen bóluszban vagy osztott adagokban az orvos megítélésétől függően. Még előnyösebb a napi 5-100 mg dózis; bizonyos körülmények között előnyös lehet a napi 10-50 mg, az 5-50 mg, a 10-25 mg és főként a 20-25 mg adag. Nyilvánvaló, hogy az adott beteg dózisát mindig a beteget ellátó orvos állapítja meg a beteg méreteitől, a beteg sovány vagy kövér voltától, a kiválasztott hatóanyag tulajdonságaitól, a beteg dohányhasználatának szokásaitól, a beteg elvonási tüneteinek erősségétől, a beteg pszichológiai reagálásától függően.
A vegyületeknek a nikotinelvonás okozta tüneteket enyhítő hatását patkányokon tanulmányozzuk az alábbiakban ismertetésre kerülő „hallásra felriadás”-vizsgálati eljárással.
Hím Long Evans-patkányokat szabályozott körülmények között 12 órás nappal-éjszaka periódusok alatt egymagukban tartunk a ketrecükben. Az állatok szabadon fogyaszthatnak az élelmükből (Purin Rodent Chow) és az ivóvizükből. Mindegyik vizsgálati csoport 8-10 patkányból áll.
A krónikus nikotinkezeléshez az állatokat halotánnal elaltatjuk, és szubkután egy Alzet™ ozmotikus minipumpát (Alza Corporation, Palo Alto, CA, USA Model 2 ML2) ültetünk be. Fiziológiás sóoldatban nikotin-ditartarátot oldunk. A pumpákba nikotin-ditartarát-oldatot (6 mg/kg/nap) vagy fiziológiás sóoldatot töltünk. 12 nappal a pumpák beültetése után az állatokat halotánnal elaltatjuk és a pumpákat eltávolítjuk.
Az egyes patkányok érző-mozgató reakcióit [auditorikus riasztási reakció (csúcsamplitúdó vmax)] San Diego Instruments riasztókamrákban (San Diego, CA, USA) tanulmányozzuk. A riasztási időszakok 5 perces adaptációs periódusokból - 70±3 dBA háttérzajjal -, majd közvetlenül ezután 8 másodperces időközökkel 25 auditorikus riasztóingerből állnak, mely ingerek 50 milliszekundum időtartamú 120±2 dBA zajszintet jelentenek. Az egyes riasztási időszakok 25 riasztóingerének csúcsamplitúdóit átlagoljuk. A nikotinelvonást követően 1-4 napon át 24 órás időközönként naponta értékeljük az auditorikus riasztási reakciókat.
A szerotoninnak, valamint a norepinefrinnek és a dopaminnak az agyban kifejtett hatását fokozhatjuk azáltal, hogy a szerotonin újrafelvételét gátló hatóanyagokkal egy időben (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyületet juttatunk a beteg szervezetébe. Ez a találmány szerinti vegyületek további alkalmazhatóságát jelenti. Tipikus szerotonin-újrafelvételt gátló hatóanyag a fluoxetin, duloxetin, venlafaxin, milnaciprán, citaloprám, fluvoxamin és peroxetin. A jelen találmány tehát eljárást nyújt a szerotonin-újrafelvételt gátló hatóanyagok, főként a fluoxetin, duloxetin, venlafaxin, milnaciprán, citaloprám, fluvoxamin és paroxetin hatásának a fokozására, növelve az agyban a szerotonin, norepinefrin és dopamin hozzáférhetőségét, mely eljárás abból áll, hogy a szerotonin újrafelvételét gátló nevezett hatóanyaggal kombinálva (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyületet adunk be. A találmány szerotonin-újrafelvételt gátlót és (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyületet kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítménnyel is szolgál, valamint eljárást nyújt azon kóros állapotok kezelésére, melyeket a szerotonin, dopamin vagy norepinefrin csökkent hozzáférhetősége okoz vagy azzal függ össze, mely eljárás abból áll, hogy az ilyen kezelést igénylő betegnek az említett adjunktív terápiát nyújtjuk.
A fluoxetin, azaz az N-metil-3-(p-trifluor-metilfenoxi)-3-fenil-propil-amin a kereskedelmi forgalomban hidrokloridsóként és a két enantiomer racemát keverékeként szerepel. A 4 314 081 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom a vegyület korábbi leírója. Robertson és munkatársai [J. Med. Chem., 31:1412 (1988)] a fluoxetin R- és S-enantiomerek elválasztását írják le, és bizonyítják, hogy a szerotonin-újrafelvételt gátló aktivitásuk egymással azonos. A „fluoxetin” kifejezést bármelyik savaddíciós sóra, szabad bázisra, az R- és S-enantiomerek bármelyikére és a racém keverékre használjuk.
A duloxetint, azaz az N-metil-3-(1-naftalinil-oxi)-3(2-tienil)-propán-amint rendszerint hidrokloridsóként és (+)-enantiomerként alkalmazzák. A 4 956 388 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom volt az első kitanítás, mely kimutatta a magas hatékonyságát. A „duloxetin” kifejezést a szabad bázisra vagy annak bármelyik savaddíciós sójára alkalmazzuk.
A venlafaxin ismert az irodalomban, szintézisét, valamint a szerotonin és a norepinefrin újrafelvételét gátló hatását a 4 761 501 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom adja meg. A venlafaxin az említett találmányban azonos az A vegyülettel.
A milnacipránt, azaz az N,N-dietil-2-amino-metil-1fenil-ciklopropán-karboxamidot a 4 478 836 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom írja le, melyben előállítását a 4. példában találjuk. A szabadalom a vegyületeit antidepresszánsként mutatja be. Morét és munkatársai [Neuropharmacology, 24:1211-1219 (1985)] a farmakológiai hatásait írják le.
A citaloprám, azaz az 1 -[3-(dimetil-amino)-propil]-1 (4-fluor-fenil)-1,3-dihidro-5-izobenzofurán-karbonitril a 4 136 193 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban, mint szerotonin-újrafelvételt gátló hatóanyag szerepel. Farmakológiájával Christensen és munkatársai [Eur. J. Pharmacol., 41:153 (1977)] foglalkoznak, a depresszió kezelésénél való klinikai felhasználhatóságát Dufour és munkatársai [Int. Clin. Psychopharmacol., 2:225 (1987)], valamint Timmerman és munkatársai (ugyanott 239. oldal) ismertetik.
HU 226 409 Β1
A fluvoxaminra, azaz az 5-metoxi-1-[4-(trifluor-metil)-fenil]-1-pentanon-0-(2-amino-etil)-oximra kitanítást a 4 085 225 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom ad. Az említett hatóanyaggal foglalkozó cikkek: Claassen és munkatársai, Brit. J. Pharmacol., 60:505 (1977); De Wilde és munkatársai, J. Affective Disord., 4:249 (1982); és Benfield és munkatársai, Drugs, 32:313 (1986).
A paroxetin, azaz a transz-(-)-3-[(1,3-benzodioxol5-il-oxi)-metil]-4-(4-fluor-fenil)-piperidin leírását a 3 912 743 és a 4 007 196 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban találhatjuk. A hatóanyag aktivitásáról számolnak be a következő cikkek: Lassen, Eur. J. Pharmacol., 47:351 (1978); Hassan és munkatársai, Brit. J. Clin. Pharmacol., 19:705 (1985); Laursen és munkatársai, Acta Psychiat. Scand., 71:249 (1985); és Battegay és munkatársai, Neuropsychobiology, 13:31 (1985).
A jelen találmányban alkalmazott vegyületekkel kapcsolatos valamennyi amerikai egyesült államokbeli fenti szabadalom a jelen találmányban referenciaként beépített.
Szerotonin-újrafelvételt gátló hatóanyagként a kezelési kombinációkban és kezelési eljárásokban általában előnyös fluoxetint és duloxetint alkalmazni.
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmányban alkalmazott valamennyi vegyület sóképzésre alkalmas, és sóformájuk általánosan alkalmazott, minthogy gyakran könnyebben kristályosodnak és tisztíthatok, mint a szabad bázisok. A fent leírt hatóanyagok sóként történő alkalmazása az itt leírtaknak minden esetben megfelel, és gyakran előnyös. Az elnevezésekbe valamennyi vegyület gyógyászati szempontból alkalmazható sóját beleértjük.
A kombinációkban a hatóanyagok dózisának a végső megállapítását az esetet ellátó orvosnak kell megtennie, ismerve a hatóanyagokat, a hatóanyagok kombinációinak klinikai vizsgálatokban meghatározott tulajdonságait, a beteg adatait, beleértve azon más betegségeit is, mint amivel az orvos kezeli őt. Megadjuk a dózisok általános határértékeit és az előnyös dózisokat. A dózistartományokat először az egyes, önmagukban alkalmazott hatóanyagokra adjuk meg; bármelyik kívánt kombinációnál az egyes hatóanyagokra megadott tájékoztató adatokat kell figyelembe vennünk.
Fluoxetin - napi egyszeri 1-80 mg, előnyösen 10-40 mg; bulimiával (farkaséhség) és rögeszmés kényszerbetegségeknél napi egyszeri 20-80 mg.
Duloxetin - napi egyszeri 1-30 mg, előnyösen 5-20 mg.
Venlafaxin - napi 1-3-szor 10-150 mg, előnyösen napi háromszor 25-125 mg.
Milnaciprán - napi 1-2-szer 10-100 mg, előnyösen kétszer 25-50 mg.
Citaloprám - napi egyszeri 5-50 mg, előnyösen 10-30 mg.
Fluvoxamin - napi egyszeri 20-500 mg, előnyösen 50-300 mg.
Partoxetin - napi egyszeri 5-100 mg, előnyösen 50-300 mg.
Még általánosabban kifejezve, a jelen találmány szerinti kombinációkat úgy állíthatjuk össze, hogy megválasztjuk a fenti útmutatások alapján a szerotonin-újrafelvételt gátló hatóanyag (SRI) dózisát, és a fenti kitanítások alapján az (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyület dózisát.
A jelen találmány szerinti adjunktív terápiánál az SRI hatóanyagot és az (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyületet együtt adjuk be bármely módon, mely lehetővé teszi, hogy a két vegyület a szervezetben ugyanabban az időben hatásos szinten működjön. Valamennyi szóba került vegyület beadható szájon keresztül, így általában orálisan adjuk be és az adjunktív kombinációkat is előnyös orálisan bejuttatni. Kombinációkor a hatóanyagokat beadhatjuk együtt, egy dózis alakban vagy egymástól elkülönítve.
Az orális adagolás azonban nem az egyetlen beviteli lehetőség, és nemcsak ez lehet előnyös. Így például a transzdermális bevitel lehet a kívánatos azoknál a betegeknél, akik feledékenyek vagy az orális bevételt nehezen tűrik. A hatóanyagok egyikét beadhatjuk az egyik módon, például szájon át, a másikat bőrön keresztül (transzdermálisan), perkután, intravénásán, intramuszkulárisan, orron keresztül vagy végbélen át az adott körülményeknek megfelelően. A bevitel módja bármely módon történhet, azt a hatóanyag fizikai tulajdonságai, a beteg és az ápoló kényelmi szempontjai határozzák meg.
Különösen előnyös azonban az adjunktív kombinációt egyetlen gyógyszerkészítményben beadni, ezért a jelen találmány fontos megjelenítési módját jelentik azok a gyógyszerkészítmények, melyek az SRI hatóanyagot és az (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyületet egymás kíséretében tartalmazzák. Az ilyen készítmények gyógyászati szempontból elfogadható bármilyen fizikai alakban létezhetnek, de az orálisan alkalmazhatók a legelőnyösebbek. Ezek az adjunktív gyógyszerkészítmények az egyes vegyületeknek olyan hatékony mennyiségét tartalmazzák, melyek a beviendő vegyület napi dózisával vannak összefüggésben. Az egyes adjunktív dózisegységek tartalmazhatják mindkét vegyület napi dózisát vagy a napi dózisok töredékét, például egyharmadukat. Ettől eltérő módon az egyes dózisegységek tartalmazhatják az egyik hatóanyag teljes, a másik vegyület töredékdózisát. Ez esetben a beteg naponta beveszi a kombinációs dózisegységet, valamint egy vagy több olyan dózisegységet, ami már csak a másik hatóanyagot tartalmazza. Az egyes dózisegységekben lévő hatóanyag-mennyiség függ a gyógymódhoz megválasztott hatóanyagtól és más tényezőktől, például az indikációtól, melyhez az adjunktív terápiát alkalmazzuk.
Amint fentebb említettük, az adjunktív gyógymódnak az a jótékony hatása, hogy képes a szerotonin, norepinefrin és dopamin SRI vegyületek által megnövelt hozzáférhetőségét fokozni, ezáltal az alábbiakban részletesen leírt különböző állapotok kezelésekor a hatást javítani. A szerotonin hozzáférhetőségének a növelése különösen fontos és előnyös szempontja a találmánynak. Továbbá a találmány szerinti eljárással gyor10
HU 226 409 Β1 sabb hatás érhető el, mint a csak SRI-vel végzett szokásos kezeléssel.
Az adjunktív terápia itt leírt módszerével előnyösen kezelhető kórállapot a depresszió, a farkaséhség (bulimia), a rögeszmés kényszerbetegségek és az elhízás. Előnyösen kezelhető az inkontinencia a főleg duloxetint alkalmazó kombinációkkal, de az ilyen célú kombinációkhoz használhatunk venlafaxint és milnacipránt is.
A depresszió a különböző változataiban ma sokkal szembetűnőbb az emberek széles köre előtt, mint azelőtt. Felismertük, hogy különösen veszélyes betegség, mely a népesség meglepően nagy részét érinti. A depresszió legszélsőségesebb tünete az öngyilkosság, s az emberek milliói - ha nem is ennyire drámaian befolyásoltak általa - szenvednek tőle, és válnak részben vagy teljesen használhatatlanokká, tönkretéve szenvedésükkel családjaikat is. A fluoxetin bevezetése áttörést jelentett a depresszió kezelésében, és ma már a depressziós állapotok sokkal biztonságosabban diagnosztizálhatok és kezelhetők, mint akár egy évtizeddel ezelőtt. A duloxetin a depresszió kezelésének klinikai kipróbálása alatt van.
A depresszió gyakran jár együtt más betegségekkel és állapotokkal, vagy gyakran kiváltják más állapotok, fgy például együtt járhat a Parkinson-kórral, a HIV-vel, az Alzheimer-klórral és az anabolikus szteroidok alkalmazásával. A depresszió kapcsolatban lehet bármilyen anyag szenvedélyszerű alkalmazásával, vagy fejsérülésből, mentális elmaradottságból vagy hűdésből eredő viselkedési problémákkal. A jelen találmány szerinti adjunktív terápiás eljárásoknak és készítményeknek kiemelt célja a depresszió valamennyi változatának kezelése.
A rögeszmés kényszerbetegségek a súlyosságukat és tüneteiket illetően nagy változatosságban jelennek meg, általában a betegnek olyan ellenőrizhetetlen kényszerével kapcsolatos, hogy szükségtelen, ritualista tevékenységeket tegyen meg. A szükségtelen, ésszerűségen túlmenő megszerzése valaminek, az ilyen jellegű rendezgetési, tisztogatási műveletek és hasonlók a külső jelei ennek a betegségnek. A betegségtől sújtott személy képtelen bármit tenni azon kívül, mint amit a betegsége kényszerít rá. Az Amerikai Egyesült Államokban és más országokban a fluoexetin elfogadott és hatásosnak talált gyógyszer a rögeszmés kényszerbetegségek kezelésére.
Az elhízás gyakori az amerikai társadalomban. Megállapítást nyert, hogy a fluoxetin képes csökkenteni egy elhízott beteg testtömegét, javítva a beteg vérkeringését és szívének állapotát, általános közérzetét és életerejét.
A vizeletcsurgást általában stressz vagy belső kényszer kiváltotta inkontinenciára osztják, attól függően, hogy az oka a gyűrű alakú záróizmok szabályozhatatlanságára vagy a húgyhólyag izmainak túlzott működésére vezethető vissza. A duloxetin mindkét típusú inkontinenciát képes szabályozni, a két típust egyidejűleg is, és így igen fontos azok számára, akik ettől a feszélyező és kiszolgáltatottá tevő betegségtől szenvednek.
A jelen találmány szerinti kombináció alkalmas sok más betegség, rendellenesség és állapot kezelésére, melyeket az alábbiakban felsorolunk. Az itt említett betegségek a legtöbb esetben szerepelnek az International Classification of Diseases („A betegségek nemzetközi osztályozása) (ICD) 9. kiadásában vagy a Diagnostic and Statistical Manual of Mentái Disorders („A mentális zavarok diagnosztikai és statisztikai kézikönyve”) 3. átdolgozott változatában, amit az Americal Psychiatric Association (Amerikai Pszichiátriai Társaság) (DSM) adott ki. Ezekben az esetekben feltüntetjük az ICD és a DSM használta kódszámokat:
depresszió - ICD 296.2 & 296.3; DSM 296, 294,80, 293.81, 293.82, 293.83, 310.10, 318.00, 317.00, migrén, fájdalom, főként neuropatikus fájdalom, bulimia - ICD 307.51; DSM 307.51, premenstruális szindróma vagy késő luteális fázis szindróma - DSM 307.90, alkoholizmus - ICD 305.0; DSM 305.00 & 303.90, dohányszenvedély - ICD 305.1; DSM 305.10 &
292.00, pánikbetegség - ICD 300.01; DSM 300.01; DSM 300.01 & 300.21, szorongás - ICD 300.02; DSM 300.00, trauma utáni szindróma - DSM 309.89, emlékezetvesztés - DSM 294.00, aggkori elmebaj - ICD 290, szociálfóbia - ICD 300.23; DSM 300.23, figyelemhiányos hiperaktív állapot - ICD 314.0, diszruptív viselkedési zavarok - ICD 312, impulzusszabályozási betegségek - ICD 312; DMS 312.39 & 312.34, meghatározhatatlan személyiségi zavarok - ICD
301.83; DSM 381.83, krónikus fáradtság, korai ejakuláció - DSM 302.75, erekciós nehézségek - DSM 302.72, idegeredetű étvágytalanság (anorexia nervosa) - ICD
307.1; DSM 307.10, alvási zavarok - ICD 307.4, autizmus, némaság (mutizmus), hajtépdesés (trichotillomania).
Továbbá az (I) általános képletű és (la) képletű vegyületek különösen alkalmasak a dohányzás abbahagyásakor és a nikotinelvonáskor jelentkező tünetek enyhítésére, ha szerotonin-újrafelvételt gátló hatóanyagokkal kombinálva juttatjuk a szervezetbe. Az ennél a kezelésnél alkalmazandó SRI hatóanyagokat és kezelési eljárást a fentiekben leírtuk. A jelen találmány szerinti vegyületek SRI hatóanyagokkal történő együttes alkalmazása a dohány vagy nikotin használatának leállítására törekvő betegeknél meglepően tökéletesen enyhíti az ilyen betegek rendszerint fájdalmas és ártalmas tüneteit, beleértve az idegességet, az ingerlékenységet, a nikotin utáni vágyat, a túlzott étvágyat, a szorongást, a depresszió sokféle megnyilvánulását, a koncentrálásra való képtelenséget és hasonlókat.
Az (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyületek alkalmasak más fontos terápiás célokra, csakúgy, mint
HU 226 409 Β1
- a SRI-kel kombinálva - a nikotinelvonás és a dohányzás abbahagyásának esetében történő felhasználásra. A vegyületek különösen alkalmazhatók, mint szerotonin 1A-receptor-antagonisták, következésképpen felhasználhatók az olyan állapotok megelőzésére vagy kezelésére, melyeket ezeknek a receptoroknak a túlzott aktivitása vált ki.
Közelebbről, az (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyületek alkalmasak a szorongás, depresszió, magas vérnyomás, kognitív zavarok, pszichózis, álmatlanság, gyomormozgásl zavarok, szexuális zavarok, agyi trauma, emlékezetvesztés, rendellenes étvágy, elhízás, anyagtól való függés, rögeszmés kényszerbetegségek, pánikbetegség és migrén kezelésére.
A jelen vegyületekkel kapcsolatban kiemelten említhetjük a szorongást és gyakori kísérőjelenségét, a pánikbetegséget. Az okot figyelmesen indokolja az American Psychiatric Association által kiadott „Diagnostics and Statistical Manual of Mentái Disorders” kézikönyv, mely a szorongást a 300.02 kategóriába sorolja. Egy további kiemelendő betegség a depresszió és a depresszióval összefüggésben lévő betegségek, melyeket fentebb tárgyaltunk az SRI-kel végzett adjunktív terápiával kapcsolatban.
A gyógyszereket formulázni szokás, hogy a dozírozást szabályozhassuk, és a termék stabilitását a szállítás és raktározás alatt biztosítsuk. A formulázás szokásos módszerei teljes mértékben alkalmazhatók az (I) általános képletű és (la) képletű vegyületek esetében. Ezek a készítmények, melyek legalább egy gyógyászati szempontból alkalmazható vivőanyagot tartalmaznak, értékesek és újak, minthogy (I) általános képletű vagy (la) képletű vegyületet tartalmaznak. Noha a gyógyszerkémikusok számára a készítmények formulázásának sok hatékony módja jól ismert, mely technológiák a jelen vegyületeknél is felhasználhatók, az olvasó tájékoztatására röviden itt tárgyaljuk ezt a kérdést.
Felhasználhatjuk a gyógyszertechnológiában használt formulázási módszereket és a készítmények szokásos típusait, nevezetesen a tablettákat, elrágható tablettákat, kapszulákat, oldatokat, parenterális oldatokat, intranazális permeteket vagy porokat, tasakokat, kúpokat, transzdermális tapaszokat és szuszpenziókat. A készítmények általában az össztömeg 0,5-50%ában tartalmazzák a hatóanyagot, a kívánt dózis és a készítmény alkalmazandó típusától függően. Az (I) általános képletű és az (la) képletű vegyület mennyiségét azonban legjobb hatásos mennyiségként meghatározni, amin a vegyületnek azt a mennyiségét értjük, mely a betegnek az ilyen kezeléshez szükséges dózisát adja. A vegyületek aktivitása nem függ a készítmény természetétől, így a készítmény megválasztásánál és formulázásánál csak kényelmi és gazdasági szempontokat kell figyelembe vennünk. Bármelyik vegyület formulázható bármelyik kívánt készítményforma alakjában. A továbbiakban tárgyaljuk a készítményeket és néhány tipikus formátumot.
A kapszulák elkészítésekor a vegyületet alkalmas közeg- vagy töltelékanyaggal keverjük, és a keverék megfelelő mennyiségét kapszulákba töltjük. A szokásos közeganyagokhoz tartoznak az olyan közömbös anyagok porai, mint a különféle keményítők, porállagú cellulóz, különösen a kristályos és mikrokristályos cellulóz, cukrok, például fruktóz, mannit, szacharóz, gabonalisztek és hasonló fogyasztható porok.
A tablettákat a nedves vagy száraz granulátumok közvetlen összesajtolásával állítjuk elő. Ezek a megformált készítmények általában közeganyagokat, kötőanyagokat, síkosítóanyagokat és szétesést elősegítő anyagokat tartalmaznak a hatóanyag kíséretében. Tipikus közeganyag például a különféle típusú keményítő, tejcukor, mannit, kaolin, kalcium-foszfát vagy kalcium-szulfát, szervetlen sók, mint amilyen a nátrium-klorid és a porított cukrok. Szintén használhatók e célra a porított cellulózszármazékok. A tabletták tipikus kötőanyaga a keményítő, zselatin és a cukrok, például tejcukor, fruktóz, glükóz és hasonlók. Ugyancsak alkalmasak a természetes és szintetikus mézgák, például az akácia, az alginátok, a metil-cellulóz, a poli(vinil-pirrolidon) és hasonlók. A polietilénglikol, etilcellulóz és a viaszok ugyancsak szolgálhatnak kötőanyagként.
A síkosítóanyagokra a tabletta elkészítésekor van szükség, hogy megakadályozzuk a tabletta és a sajtolószeg beragadását a sajtológépbe. Síkosítóanyag lehet a talkum, magnézium-sztearát, kalcium-sztearát, sztearinsav, hidrogénezett növényi olajok.
A tabletta szétesését elősegítő anyagok nedvesedésükkor megduzzadnak és szétfeszítik a tablettát, felszabadítva a hatóanyagot. Ilyen anyagok például a keményítők, cellulózok, agyagok, alginátok és mézgák; közelebbről a kukorica- és burgonyakeményítő, a metil-cellulóz, az agar, a bentonit, a facellulóz, a porított természetes szivacsok, a kationcserélő gyanták, az alginsav, a guargumi, a citruspép, a karboxi-metilcellulóz és a nátrium-lauril-szulfát.
Gyakran alkalmazzuk azokat a formátumokat, melyek megvédik a hatóanyagot a gyomor erős savas környezetétől (enterikus formátumok). Ezeket a készítményeket olyan, a savas környezetben nem oldódó polimer filmmel vonjuk be, mely bázikus körülmények között már oldódik. Ez a bevonat készülhet cellulóz-acetát-ftalátból, poli(vinil-acetát)-ftalátból, (hidroxi-propil)(metil-cellulóz)-ftalátból és (hidroxi-propil)-(metilcellulóz)-acetát-szukcinátból.
A tablettákat gyakran aromásító és édesítő cukorral vagy filmképző védőanyagokkal borítjuk, ami módosítja a tabletta oldódási tulajdonságait. A tablettákat elkészíthetjük szétrágható tabletta alakjában is, melyhez kellemes ízű anyagot, például a széles körben alkalmazott mannitot használunk. Az azonnal feloldódó tabletta alakú formátumok ugyancsak gyakran alkalmazottak, ami biztosítja, hogy a beteg beveszi a dózist, elkerülve a szilárd formátum lenyelésének nehézségeit, mely néhány betegnél jelentkezik.
Ha szükséges, a készítmény kúp alakjában is bevihető. A kúp szokásos alapanyaga a kakaóvaj, melyet viaszok hozzáadásával módosíthatunk, amik némileg megemelik az olvadáspontját. A vízoldékony kúpok
HU 226 409 Β1 alapjai lehetnek főként a különböző molekulatömegű polietilénglikolok.
Napjainkban népszerűek a transzdermális flastromok. Ezek rendszerint olyan gyantás készítmények, melyekben a hatóanyag részben vagy teljesen oldódik, és amelyeknél a készítményt védő film biztosítja, hogy az érintkezésben legyen a bőrrel. Ilyen készítménnyel mostanában sok szabadalom foglalkozik. Más, összetettebb flastromok is használatosak, különösen ahol egy, számtalan pórussal ellátott membrán szerepel, melyen ozmózissal pumpálódik keresztül a hatóanyag.
Az alábbiakban ismertetünk néhány készítményt.
1. készítmény
Szilárdzselatin-kapszulák
Alkotórészek Mennyiség (mg/kapszula)
1. példa vegyülete 20 mg
keményítő, szárított 200 mg
magnézium-sztearát 10 mg
összesen: 230 mg
2. készítmény
Az alábbi alkotórészekből tablettát készítünk. Alkotórészek mg/tabletta
2. példa vegyülete 10 mg cellulóz, mikrokristályos 400 mg szilícium-dioxid, kolloidális 10 mg sztearinsav 5 mg összesen: 425 mg
Az alkotórészeket összekeverjük és 425 mg tömegű tablettákká sajtoljuk.
3. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó tabletták elkészítése mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen: 150 mg
Az alkotórészeket összekeverjük, a keveréket
45 mesh U. S. szitaszámú szitán átengedjük és 150 mg mennyiségeket keményzselatin-kapszulákba töltünk.
5. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó kúp elkészítése
5. példa vegyülete 5 mg telített zsírsavgliceridek 2000 mg összesen: 2005 mg
A hatóanyagot egy 60 mesh U. S. szitaszámú szitán átszitáljuk és a minimálisan szükséges hőmérsék15 létén felolvasztott telített zsírsavgliceridek olvadékában szuszpendáljuk. A szuszpenziót 2 g névleges kapacitású öntőformába töltjük és hagyjuk kihűlni.
6. készítmény
5 ml-ként 10 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió elkészítése
6. példa vegyülete 10 mg nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg szirup 1,25 ml benzoesavoldat 0,10 ml aromaanyag tetszés szerint színezék tetszés szerint tisztított vízzel feltöltve 5 ml térfogatra
A hatóanyagot 45 mesh U. S. szitaszámú szitán en30 gedjük át, összekeverjük a nátrium-karboxi-metilcellulózzal és a sziruppal, egy homogén pasztát képezve. A benzoesavoldatot, az aroma- és színanyagot a víz egy részével meghígítjuk és a pasztával összekeverjük, majd a keveréket a kívánt térfogatra vízzel ki35 egészítjük.
3. példa vegyülete 10 mg
keményítő 45 mg 7. készítmény
mikrokristályos cellulóz 35 mg Intravénásán beadható készítmény
poli(vinil-pirrolidin), 10%-os 7. példa vegyülete 10 mg
vizes oldatként 4 mg 40 izotóniás sóoldat 1000 ml
nátrium-karboxi-metil-keményítő 4,5 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg 8. készítmény
talkum 1 mg A keményzselatin-kapszulába töltött készítményt
összesen: 100 mg az 1. készítménnyel analóg módon állítjuk elő az
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt 45 mesh 45 alábbi alkotórészek felhasználásával.
U. S. szitaszámú szitán engedjük át és alaposan mg/kapszula
összekeverjük. A kapott porhoz hozzáadjuk a poli(vinil- (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-
pirrolidon) vizes oldatát. A kapott granulátumot 50 °C (ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-
hőmérsékleten szárítjuk és 18 mesh U. S. szitaszámú butilj-piperazin-hidroklorid 20 mg
szitán szitáljuk. Az előzőleg 60 mesh U. S. szitaszámú 50 keményítő, szárított 200 mg
szitán átengedett nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearát 10 mg
magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a gra- összesen: 230 mg
nulátumhoz és összekeverés után 100 mg tömegű tab-
lettákká sajtoljuk a keveréket. 9. készítmény 55 Az alábbi alkotórészeket tartalmazó tabletta
4. készítmény elkészítése
30 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulák mg/tabletta
elkészítése (+)-1 -(2-metoxi-fenil)-4-[3-
4. példa vegyülete 30 mg (ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-
keményítő 59 mg 60 butilj-piperazin-hidroklorid 10 mg
HU 226 409 Β1 cellulóz, mikrokristályos 400 mg szilícium-dioxid, kolloidális 10 mg sztearinsav 5 mg összesen: 425 mg
A 2. készítmény előállításával analóg módon az alkotórészek keverékét 425 mg tömegű tablettákká sajtoljuk.
10. készítmény mg hatóanyagot tartalmazó tabletta elkészítése
(+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-
(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-
butilj-piperazin-hidroklorid 10 mg
mikrokristályos cellulóz 35 mg
keményítő 45 mg
poli(vinil-pirrolidon)
(10%-os vizes oldatként) 4 mg
nátrium-karboxi-metil-cellulóz 4,5 mg
magnézium-sztearát 0,5 mg
talkum 1 m9
összesen: 100 mg
A hatóanyagot, a keményítőt és a cellulózt egy 45 mesh U. S. szitaszámú szitán engedjük át és alaposan összekeverjük. A kapott porhoz hozzáadjuk a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatát, és a keveréket egy 14 mesh U. S. szitaszámú szitán engedjük át. Az így kapott granulátumot 50 °C hőmérsékleten szárítjuk és egy 18 mesh U. S. szitaszámú szitán átszitáljuk. A nátrium-karboxi-metil-keményítőt, a magnéziumsztearátot és a talkumot 60 mesh U. S. szitaszámú szitán átengedjük, majd hozzákeverjük a granulátumhoz és összekeverés után a keveréket 100 mg tömegű tablettákká sajtoljuk.
11. készítmény
A 30 mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat a 4. készítményhez hasonlóan állítjuk elő az alábbi alkotórészekből (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)butilj-piperazin-hidroklorid 30 mg keményítő 59 mg mikrokristályos cellulóz 59 mg magnézium-sztearát 2 mg összesen: 150 mg.
A fent általánosságban leírt (I) általános képletű vegyületek vagy (la) képletű vegyület előállítására szolgáló szintézisekre az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatúak, így a találmány oltalmi körét nem koriátozzák. A reagensek és a kiindulási anyagok a szakember számára könnyen hozzáférhetőek. A példákban használt rövidítések: g=gramm, mg=milligramm, l=l, ml=milliliter, pl=mikroliter, mol=mólnyi mennyiség, mmol=millimólnyi mennyiség, psi=font/hüvelyk a négyzeten (ponds per squaer inch), °C=Celsius-fok, TLC=vékonyréteg-kromatográfia, HPLC=nagynyomású folyadékkromatográfia, Rf=retenciafaktor, R,=retenciaidő, 8=part per millión a tetrametilszilán jelétől lefelé, THF=tetrahidrofurán, DMF=N,Ndimetil-formamid, IPA=izopropil-alkohol, AcOH=ecetsav,
HRMS=nagy felbontású tömegspektrometria, Et3N=trietil-amin, LDA=lítium-diizopropil-amid, SRI=szerotoninújrafelvétel gátlója, MTBE=terc-butil-metil-éter.
1. példa
1-(2-Metoxi-fenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)-propil]piperazin-oxalát (VII) előállítása
A) A 2-(2’-BenzoH-2’-fenil)-etil-1,3-dioxolán előállítása
21,25 mmol nátrium-hidrid 150 ml dimetilformamidban készült, 0 °C hőmérsékletű szuszpenziójához nitrogéngáz alatt és kevertetés mellett cseppenként hozzáadjuk 50,96 mmol deoxi-benzoin 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. A reakciókeveréket 0 °C hőmérsékleten 1 órán át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. A reakciókeverékhez hozzáadunk 60,55 mmol 2-bróm-metil-1,3-dioxolánt és 6,0 mmol kálium-jodid katalizátort, majd 13 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűlés után 300 ml dietil-étert és 300 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, a szerves fázist elválasztjuk és 2*150 ml vízzel mossuk. Flashkromatográfiával történő tisztítás után, melyhez eluensként hexánt és etil-acetátot használunk, 8,18 g (57%) 2-(2'-benzoil-2,-fenil)-etil-1,3-dioxolánt nyerünk.
B) A 3-benzoil-3-fenil-propionaldehid előállítása
100 ml acetonhoz hozzáadunk 8,85 mmol 2-(2’benzoil-2’-fenil)-etil-1,3-dioxolánt és 100 ml 2 normálsósavoldatot. A reakciókeveréket 7 órán át kevertetjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml 2 normál nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. Az acetont elpároljuk, és a bepárlási maradékot 3*100 ml dietil-éter/hexán 1:1 arányú elegyével extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékként kapott (3-benzoil-3fenil-propionaldehid) elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben felhasználjuk.
C) Az 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenll)propilj-piperazin előállítása
A fenti B) lépésnél nyert 3-benzoil-3-fenil-propionaldehidet (körülbelül 8,85 mmol) feloldjuk 110 ml metilénkloridban. Az oldathoz hozzáadunk 10,61 mmol 2-metoxi-fenil-piperazint és 10,61 mmol nátrium-triacetoxibór-hidridet (NaBH(OAc)3. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 3 órán át. Vizes feldolgozás követő flashkromatográfiával 3,48 g tiszta 1-(2-metoxifenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)-propil]-piperazint kapunk az utolsó két reakciólépésre vonatkoztatva 95%-os hozammal. A metanolban oldott szabad bázishoz hozzáadunk 1 egyenértéktömeg oxálsavat. Az oldatot bepároljuk, a terméket csökkentett nyomáson szárítva megkapjuk az oxalátsót.
Olvadáspont: 161-163 °C. TS (m/e): 414 (M+).
2. példa
1-(2-Metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenll)-propil]-piperazin-oxalát (Vili)
A) A ciklohexil-benzil-keton előállítása
7,42 mmol N-metil-N-metoxi-ciklohexán-karboxamid 30 ml tetrahidrofuránban készült, 0 °C hőmér14
HU 226 409 Β1 sékletű oldatához kevertetés mellett és nitrogéngáz alatt hozzáadunk 4,5 ml 2,0 M benzil-magnézium-klorid tetrahidrofurános oldatot (9,0 mmol). A reakciókeveréket 0 °C hőmérsékleten 30 percen át, majd szobahőmérsékleten 1 órán át kevertetjük. 50 ml dietil-étert és 20 ml vizet adunk a reakciókeverékhez, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradék tisztításához flashkromatográfiát használunk, eluensként hexánt és etil-acetátot alkalmazva. 1,0 g (70%) ciklohexil-benzil-ketont nyerünk olaj alakjában.
B) A 2-(2’-ciklohexán-karbonil-2'-fenil)-etil-1,3dioxolán előállítása
Az 1. példa A) lépésében leírt eljárást követve, 5,09 mmol ciklohexil-benzil-ketont és 7,63 mmol
2- bróm-metil-1,3-dioxolánt 5,60 mmol nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatunk, 0,86 g 2-(2’-ciklohexán-karbonil-2’-fenil)-etil-1,3-dioxolánt nyerve (59%).
C) A 3-ciklohexán-karbonll-3-fenil-propionaldehid előállítása
Az 1. példa B) lépésben leírt eljárást követve, 2,98 mmol 2-(2’-ciklohexán-karbonil-2,-fenil)-etil-1,3dioxolánt 1 normálsósavoldattal reagáltatjuk, 3-ciklohexán-karbonil-3-fenil-propionaldehidet nyerve nyerstermékként (100%).
D) Az 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)3-(fenil)-propil]-piperazin előállítása
Az 1. példa C) lépésében leírt eljárást követve, 1,39 mmol 3-ciklohexán-karbonil-3-fenil-propionaldehidet és 1,39 mmol 2-metoxi-fenil-piperazint reagáltatunk 1,80 mmol nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel, 464 mg (79%) tiszta 1-(2-metoxi-fenll)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-propil]-piperazint nyerve. Az oxalátsót a fentiekben leírtak szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 149-151 °C. TS (m/e): 420 (M+).
3. példa
1-(2-PiridH)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)propilj-piperazin-oxalát (IX)
Az 1. példa C) lépésében leírt eljárást követve,
1,55 mmol 3-ciklohexán-karbonil-3-fenil-propionaldehidet és 1,55 mmol 1-(2-piridil)-piperazint 2,0 mmol nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel reagáltatjuk, 475 mg (78%) tiszta 1-(2-piridil)-4-[3-(cikohexán-karbonil)-3(fenil)-propil]-piperazint nyerve. Az oxalátsót a fentiekben leírt módon állítjuk elő. Olvadáspont: 185-187 °C. TS (m/e): 391 (M+).
4. példa
1-(2-Etoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)propilj-piperazin-dihidroklorid (X)
Az 1. példa C) lépésében leírt eljárást követve,
1,02 mmol 3-ciklohexán-karbonil-3-fenil-propionaldehidet és 1,13 mmol 1-(2-etoxi-fenil)-piperazint 1,33 mmol nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel reagáltatunk, 270 mg (52%) tiszta 1-(2-etoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)3- (fenil)-propil]-piperazint nyerve. A szabad bázis metanolos oldatához megfelelő mennyiségű sósavat adunk dietil-éteres oldat alakjában. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítva és a terméket csökkentett nyomáson szárítva megkapjuk a dihidrokloridsót. Olvadáspont: 180-183 °C. TS (m/e): 434 (M+).
5. példa
1-(2-Metoxi-fenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)-butil]piperazin-oxalát (XI)
A) A 2-(2’-benzoil-2’-fenil)-propil-1,3-dioxolán előállítása
Az 1. példa A) lépésében leírt eljárást követve, 3,54 mmol 2-(2’-benzoil-2’-fenil)-etil-1,3-dioxolánt és 10,62 mmol metil-jodidot 4,25 mmol nátrium-hidrid jelenlétében reagáltatunk, 0,60 g 2-(2’-benzoil-2'-fenil)propil-1,3-dioxolánt nyerve.
B) A 3-benzoil-3-fenil-butiraldehid előállítása
Az 1. példa B) lépésében leírt eljárást követve, 0,60 g 2-(2’-benzoil-2’-fenil)-propil-1,3-dioxolánt 3 normálsósavval reagáltatjuk, 0,32 g 3-benzoil-3-fenil-butiraldehidet nyerve nyerstermékként.
C) Az 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)butil]-piperazin előállítása
Az 1. példa C) lépésében leírt eljárást követve, 0,32 g 3-benzoil-3-fenil-butiraldehidet és 0,23 g 1-(2-metoxi-fenil)-piperazint 0,33 g nátrium-triacetoxibór-hidriddel reagáltatjuk, 0,12 g tiszta 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(benzoil)-3-(fenil)-butil]-piperazint nyerve. Az oxalátsót a fentiekben leírt módon állítjuk elő. Olvadáspont: 192-193 °C. TS (m/e): 428 (M+).
6. példa
1-(2-Metoxi-fenil)-4-[3-(cikloheptán-karbonil)-3(fenil)-propil]-piperazin-dihidrokloríd (XII)
Az 1. példa C) lépésében leírt eljárást követve, 2,52 mmol 3-cikloheptán-karbonil-3-fenil-propionaldehidet és 2,52 mmol 1-(2-metoxi-fenil)-piperazint 3,28 mmol nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel reagáltatjuk, 770 mg (70%) tiszta 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(cikloheptán-karbonil)-3-(fenil)-propil]-piperazint nyerve. A dihidrokloridsót a fentiekben leírt módon állítjuk elő. Olvadáspont: 193-194 °C. TS (m/e): 434 (M+).
7. példa
1-(2-Metoxi-fenil)-4-[3-(ciklopentán-karbonil)-3(fenil)-propil]-piperazin-dihidroklorid (XIII)
Az 1. példa C) lépésében leírt eljárást követve, 1,36 mmol 3-ciklopentán-karbonil-3-fenil-propionaldehidet és 1,49 mmol 1-(2-metoxi-fenll)-piperazint 1,77 mmol nátrium-triacetoxi-bór-hidriddel reagáltatjuk, 370 mg (67%) tiszta 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklopentán-karbonil)-3-(fenil)-propil]-piperazint nyerve. A dihidrokloridsót a fentiekben leírt módon állítjuk elő. Olvadáspont: 210-212 °C. TS (m/e): 406 (M+).
8. példa
1-(2-Metoxi-fenil)-4-[4-(ciklohexil)-4-(hidroxi)-3(fenil)-butil]-piperazin-oxalát (XIV)
0,11 g (0,20 mmol) 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-propil]-piperazin 10 ml metilénkloridban készült, -78 °C hőmérsékletű kevertetett oldatához nitrogéngáz alatt hozzáadunk 0,89 mmol Dibal-H™ oldatot. A reakciókeveréket -78 °C hőmérsék15
HU 226 409 Β1 létén kevertetjük 1 órán át, majd lassan felmelegítve szobahőmérsékleten 16 órán keresztül. A terméket flashkromatográfiával tisztítva, 0,086 g (78%) tiszta
1-(2-metoxi-fenil)-4-[4-(ciklohexil)-4-(hidroxi)-3-(fenil)butilj-piperazint nyerünk. Az oxalátsót a fentiekben leírt módon állítjuk elő. Olvadáspont: 100-102 °C. TS (m/e): 422 (M+).
9. példa
1-(2-Metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin (XV)
A 2-fenil-1-ciklohexán-etán-1-on (11) előállítása
3. ábra A. reakciólépés: Egy 5 l-es reakcióedénybe nitrogéngáz alatt betöltünk 1,05 I tetrahidrofuránt, melynek hőmérsékletét jeges acetonos hűtőfürdővel -5 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy teflonos adagolótölcséren keresztül 115,9 g (2,57 mól) dimetil-amint adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és hagyjuk az oldatot 15-20 °C hőmérsékletre melegedni, majd 341,7 g (2,40 mól) metil-ciklohexán-karboxilátot adunk hozzá egy teaszínű oldatot nyerve. Ezután 1,8-2,2 óra alatt 2,52 I 2,0 M benzil-magnézium-klorid tetrahidrofurános oldatot adunk hozzá. Hűtőfürdővel biztosítjuk, hogy a reakciókeverék hőmérséklete az adagolás alatt 15-20 °C hőmérsékletű legyen. Miután a benzil-magnézium-klorid-oldatot hozzáadtuk, a nyert zagyot szobahőmérsékleten kevertetjük 1-2 órán át. A reakciókeveréket 0 °C hőmérséklet alá hűtjük. 709,7 g (7,2 mól) tömény sósavat és 3,08 I vizet elegyítünk, és a sósavoldatot 5 °C hőmérséklet alá hűtjük. A meghígított sósavoldatot egy 22 l-es reakcióedénybe töltjük, amit jeges fürdővel hűtünk. A fentiekben lehűtött reakciókeveréket lassan hozzáöntjük kevertetés mellett a lehűtött sósavas oldathoz. Figyelem, extrém exoterm reakció játszódik le. Az adagolás alatt a reakciókeverék hőmérsékletét 45 °C hőmérséklet alatt kell tartani. A reakciókeveréknek a hígított sósavhoz történő hozzáadása után a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és kémhatását megfelelő mennyiségű tömény sósavval 6,5-7,5 pH-értékre állítjuk be. A leállított reakciójú reakciókeveréket 1,71 I terc-butil-metil-éterrel (MTBE) extraháljuk. A fázisokat elválasztjuk, és a szerves fázist víz/MTBE 1,03 1/1,037 I arányú elegyével mossuk, majd a mosást megismételjük 1,03 I víz és 1,031 MTBE elegyével. A szerves fázisokat egyesítjük, 683 ml sóoldattal mossuk, 167 g vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nyersterméket csökkentett nyomáson szárítjuk 5-16 órán át, 522,3 g nyers 2-fenil-1-ciklohexánetán-1-ont nyerve. A nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
Az 1,1-dietoxi-3-fenil-3-ciklohexán-karbonil-bután (12) előállítása
3. ábra, B. reakciólépés: Egy 250 ml-es háromnyakú gömblombikba, mely el van látva egy keverővei, digitális hőmérővel és adagolótölcsérrel, bemérünk 8,26 g (40,8 mmol) 2-fenil-1-ciklohexán-etán-1-ont és 45 ml dimetil-szulfoxidot. A kevertetett oldathoz hozzáadunk 5,04 g (44,9 mmol) kálium-terc-butoxidot. 16 °C hőmérsékletű exoterm reakció játszódik le, mialatt a sárga oldat sötétbarnára változik. Az adagolás után még 15 percen át kevertetjük a reakciókeveréket, majd perc alatt az adagolótölcséren keresztül cseppenként hozzáadunk 8,26 g (41,9 mmol) bróm-acetaldehid-dietil-acetált. A reakció-hőmérsékletet ezután
2- 2,5 óra alatt 50 °C hőmérsékleten melegítjük, miközben a reakciókeverék színe sárgává válik. A reakciókeveréket ezután jeges-vizes hűtőfürdőben 9,5 °C hőmérsékletre hűtjük és 10,07 g (89,7 mmol) kálium-tercbutoxidot adunk hozzá, ami egy exoterm reakciót eredményez, és a reakciókeverék színe sárgából barnává változik. Továbbra is a hűtőfürdőben tartva, a kevertetett reakciókeverékhez 15 perc alatt cseppenként hozzáadunk 10,26 g (72,3 mmol) metil-jodidot. A reakciókeverék hőmérsékletét 21 °C-on vagy az alatt tartjuk, mindenképpen 41-43 °C hőmérséklet alatt, mely a metil-jodid forráspontja. Miután az adagolás teljes, a reakciókeveréket 1-4 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A reakciókeveréket ezután megoszlatjuk 100 ml MTBE és 100 ml víz között. A szerves fázist 3*50 ml vízzel, 50 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 13,6 g 1,1-dietoxi-3-fenil-3-ciklohexán-karbonil-bután nyersterméket nyerve sárga olaj alakjában. Ezt a nyersterméket tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez.
Az 1-ciklohexil-2-fenil-bután-1-on-4-al (13) előállítása
3. ábra, C. reakciólépés: 74,4 g (224 mmol) 1,1-dietoxi-3-fenil-3-ciklohexán-karbonil-butánt feloldunk 800 ml acetonban, majd hozzáadunk 800 ml 3,0 normálsósavoldatot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük 1 órán át, majd csökkentett nyomáson az eredeti térfogat felére pároljuk, és 800 ml metilénkloriddal extrahálunk. A szerves extraktumot 300 ml sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szívatással szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 57,8 g nyers 3-fenil-3-ciklohexán-karbonilbután-1-alt nyerve. Ettől eltérő módon eljárhatunk úgy is, hogy a szárított és szűrt metilén-kloridos oldatot bepárlás nélkül közvetlenül felhasználjuk az ezt követő reakciólépéshez.
A 2-(2-metoxi-fenil)-4-[3-ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin végtermék előállítása
3. ábra, D. reakciólépés: 57,8 g (224 mmol) 3-fenil3- ciklohexán-karbonil-bután-1-alt feloldunk 1650 ml metilén-kloridban, majd az oldathoz hozzáadunk 56,3 g (246 mmol) 1-(2-metoxi-fenil)-piperazin-hidrokloridot. 41 ml ecetsav időnkénti hozzáadásával a kivált szerves anyagot oldatba visszük. A kevertetett oldathoz lassan hozzáadunk 60,3 g (284 mmol) nátrium-triacetoxi-bórhidridet. Az enyhén exoterm reakció alatt egy zagy keletkezik. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük további 3 óra alatt, majd 1050 ml 2,0 normál nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, a kémhatását pH=10 értékre beállítva. A reakciókeveréket ezután 1 I metilén-kloriddal és 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 600 ml 1,0 normálsósavoldattal, 600 ml 1,0 normál nátriumhidroxid-oldattal és végül 600 ml sóoldattal mossuk,
HU 226 409 Β1 vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, hozzájutva a végtermékhez sűrű olaj alakjában.
UV (MeOH): Xmax=243 nm, ε243=7110; Xmax =281 nm, 8281=3200.
IR-spektrum (CDCI3), cm1: 2937, 2856, 2836, 1698, 1499, 1451, 1377, 1316, 1242, 1029.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO), δ: 7,75 (2H, m),
7,55 (2H, m), 6,93 (3H, m), 6,85 (2H, m), 3,75 (3H, s), 2,90 (4H, m), 2,43 (4H, m), 2,08 (5H, m), 1,5 (10H, m), 1,05 (3H, m).
13C-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO), δ: 214,18, 151,94, 141,25, 141,23, 128,45, 126,85, 126,74, 122,22, 120,79, 117,81, 111,97, 55,28, 54,54, 53,67, 53,13, 50,01, 45,30, 33,75, 30,44, 30,12, 25,21, 24,98, 24,93, 19,94.
Elemanalízis a C28H38N2O2 képlet alapján: számított: 0:77,38, H:8,81, N: 6,45%;
talált: C:76,44, H: 8,89, N: 6,01%.
Az 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin-maleát előállítása A fentiek szerint előállított 1-(2-metoxi-fenil)-4[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazint 50 ml meleg metanolban oldjuk, majd az oldathoz hozzáadunk 26,8 g maleinsavat és 200 ml MTBE-t. A reakciókeveréket paszta állapotig pároljuk, majd 15 ml metanol és 200 ml MTBE hozzáadásával ismét oldatba visszük. Az oldatot kristályokkal beoltjuk és további 300 ml MTBE-t adunk hozzá, ezzel megindítva a kristályosodást. A keveréket szívatással leszűrjük és a szilárd anyagot MTBE-vel átöblítjük, majd 40 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson 5 órán át szárítjuk, 122 g cím szerinti vegyületet nyerve.
Az 5. ábrában leírtak alapján a fenti eljárás szerint
-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)butilj-piperazint is előállíthatunk 3-ciklohexán-karbonil3-fenil-butiraldehidből és 1-(2-metoxi-fenil)-piperazinból.
Az 1 -(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin-dihidroklorid előállítása A fehér, szilárd anyag alakjában lévő dihidrokloridsót a fentiekben leírt eljárás szerint állítjuk elő a szabad bázisból és sósavból. Olvadáspont: (DSC)=192,81 °C.
A (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)3- (fenil)-butil]-piperazin és a (-)-1 -(2-metoxi-fenil)4- [3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin előállítása
3. ábra, E. reakciólépés: anyagok:
Chiralpak AD Búik packing, 20 mikron, acetonitril,
3A alkohol,
Prochrom 8 cm-es oszlop,
Prochrom LC-80 rendszer, az oszlop elkészítése: a ProChem. LC-80 automata rendszer 8*19 cm-es Prochrom oszlopot (ProChem, 5622 West 73 rd Street, Indianapolis, IN 46278) 500 g Chiralpak AD (Chiral Technologies, 730 Springdale Drive, Exton, PA 19341) 1 I propanolban készült zagyával töltjük meg. Eluensként 5% 3A alkoholt tartalmazó acetonitrilt használunk. Átfolyási sebesség 155 ml/perc. Detektálás: 280 nm-en. 25 g racém
1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(metil)3-(fenil)-propil]-piperazint feloldunk 50 m acetonitrilben. 3 g oldatot bemérünk egy edénybe, és 50 ml acetonitrillel meghígítjuk. Ezt az oldatot visszük az oszlopra, elválasztva az 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin (+)- és (-)-enantiomereket. A frakciókat összegyűjtjük, elsőként a (-)-enantiomerhez hozzájutva. Az eljárás körülbelül 15 percet vesz igénybe.
Az enantiomerek tisztaságát (ee%) az alábbi körülmények között határozzuk meg:
oszlop: 46*15 cm-es Chiralcel OH-H, eluens: 3% etanol 0,2% dimetil-amint tartalmazó heptánban, átfolyási sebesség: 0,6 ml/perc, hőmérséklet: szobahőmérséklet, detektálás: 280 nm, (-)-enantiomer tisztasága (ee%): 96,4%, (+)-enantiomer tisztasága (ee%): 96,6%.
A (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)3-(fenil)-butil]-piperazin-dihidrokloríd előállítása 3. ábra, F. reakciólépés: 15,0 g (34,5 mmol) fentiek szerint előállított (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazint feloldunk 40 ml metanolban. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 9,58 g 26,3%-os metanolos sósavoldatot (69,0 mmol). A reakciókeverékben zselatinos kristályok jelennek meg, melyek néhány perc múlva szilárd anyaggá válnak. Ehhez a keverékhez erőteljes kevertetés mellett hozzáadunk 100 ml dietil-étert. A fehér, szilárd anyagot szívatással kiszűrjük, majd 45 °C hőmérsékleten csökkentett nyomáson 2 napon át szárítva, 13,4 g (76%) cím szerinti vegyületet nyerünk fehér, szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: (DSC)=195,58 °C.
IR-spektrum (CDCI3), cm-1: 2976, 2939, 1700, 1502, 1462, 1451, 1267, 1243, 1021.
1H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO), δ: 7,40 (2H, m), 73,1 (3H, m), 7,03 (3H, m), 6,90 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,49 (4H, m), 3,16 (5H, m), 2,64 (1H, m), 2,40 (3H, m), 1,56 (3H, s), 1,46 (4H, m), 1,11 (5H, m), 0,86 (1H,m).
13C-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO), δ: 213,46, 151,84, 139,56, 138,12, 128,72, 127,37, 126,86, 124,29, 120,85, 118,71, 112,29, 55,48, 54,06, 52,20, 50,78, 50,57, 46,93, 45,14, 30,31, 30,16, 25,15,24,91,24,89, 19,15.
HRMS a C28H39N2O2 (MH+) összegképletre: számított: 435,3012, talált: 435,3018.
[aj^=+76,53° (c=1, MeOH), ee%=99,3 (Chiral HPLC). A (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karboníl)3-(fenil)-butil]-piperazin-monohidroklorid előállítása 3. ábra, F. reakciólépés: 6,05 g (13,9 mmol) (+)-1(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butilj-piperazint feloldunk 120 ml MTBE-ben, majd 6,3 ml 2,2 M izopropanolos sósavat adunk hozzá, amit 0,80 g sósavból állítunk elő 10 ml izopropanolban. A keletkezett olajos/szilárd keveréket tovább kevertetjük, egy homogén kristályos anyagot nyerve. Ezt a keveréket
HU 226 409 Β1 szívatásos szűréssel leszűrjük, és a kiszűrt anyagot MTBE-ben áztatjuk, a kapott fehér, szilárd anyagot 45 ’C hőmérsékleten csökkentett nyomás alatt szárítjuk, 5,74 g cím szerinti vegyületet (96,2% ee) nyerve.
A (+)-1 -(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)3-(fenil)-butil]-piperazin-monohidrokloridot a fentiekben leírt eljárás szerint állítjuk elő, de a sósavgáz helyett tömény vizes sósavat használunk.
Alternatív eljárás az 1 -(2-metoxi-fenil)-4[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin előállítására
Az 1-ciklohexil-fenil-propanol (21) előállítása
4. ábra A. reakciólépés: 50 mmol ciklohexil-magnézium-klorid 25 ml dietil-éter és 40 ml tetrahidrofurán elegyében készült, -5 ’C hőmérsékletű oldatához hozzáadjuk 5,36 g (40 mmol) 2-fenil-propán-aldehid 10 ml tetrahidrofuránban készült oldatát. Az exoterm reakcióban a reakciókeverék hőmérséklete 5 ’C hőmérsékletre emelkedik. Szobahőmérsékleten történő 75 perces kevertetés után az oldatot jeges 1 normálsósavoldathoz öntjük, majd toluollal extrahálunk, az extraktumot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 6,15 g (70%) cím szerinti vegyületet nyerve színtelen olaj alakjában.
1H-NMR (DMSO-d6), Ő: 7,23-7,30 (m, 2H, fenil CH),
7,15-7,22 (m, 3H, fenil CH), 4,17-4,51 (széles s,
1H, -OH), 3,23-3,33 (m, 1H, R2CHOH), 2,78 (dq,
J=7,0 Hz, J=7,1 Hz, 1H, -CH(CH3)Ph), 1,23-1,83 (m, 6H, ciklohexil, CH), 1,20 (d, J=6,9 Hz, 3H,
-CH(CH3)Ph), 0,88-1,18 (m, 5H, ciklohexil CH).
A ciklohexil-1-fenil-etil-keton (22) előállítása
4. ábra, B. reakciólépés: 126,42 g (0,579 mól)
1-ciklohexil-2-fenil-propanol 1737 ml diklór-metánban készült, jeges aceton hűtőfürdőben lehűtött oldatához cseppenként hozzáadunk 118 ml (1,6674 mól) dimetilszulfoxidot. 29 perc elteltével 147,93 g (1,0422 mól) foszfor-pentoxidot adunk az oldathoz. 11 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk. Egy kivéthez trietil-amint adva meggyőződhetünk róla, hogy szobahőmérsékleten a reakció 3 óra alatt teljes. A reakciókeveréket jeges acetonos hűtőfürdőben lehűtjük és 282 ml (2,0265 mól) trietil-amint adunk cseppenként hozzá 30 perc leforgása alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd cseppenként 500 ml 3 normál vizes sósavat adunk hozzá. Rázótölcsérben történő összerázás után a vizes fázist eltávolítjuk. A szerves fázist 500 ml 3 normál vizes sósavval (pH=0), 2*1 I 10%-os kálium-karbonát vizes oldattal (pH=12), 3*500 ml NaOCI vizes oldattal, 1 I vízzel és végül 1 125%-os nátrium-klorid vizes oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, gravitációs szűréssel szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, a dimetil-szulfid összegyűjtéséhez szárazjeges csapdát alkalmazva. 107,01 g (85,437%) cím szerinti vegyületet nyerünk borostyánsárga színű olajos termék alakjában.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,30-7,37 (m, 2H, fenil CH),
7,21-7,28 (m, 3H, fenil CH), 4,08 (q, J=6,9 Hz, 1H,
-CH(CH3)Ph), 2,40-2,49 (m, 1H, ciklohexil, CH),
1,82-1,84 (m, 1H, ciklohexil -CH2), 1,67-1,69 (m,
1H, ciklohexil -CH2), 1,52-1,63 (m, 1H, ciklohexil
-CH2), 1,34-1,43 (m, 1H, ciklohexil -CH2), 1,26 (d,
J=6,9 Hz, 3H, -CH(CH3)Ph), 1,01-1,24 (m, 4H, ciklohexil -CH2).
A 2-fenil-2-metil-4-pentenoil-ciklohexán (23) előállítása
4. ábra, C. reakciólépés: 31,39 g (0,2797 mól) kálium-terc-butoxid 100 ml tetrahidrofuránban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 55,00 g (0,2543 mól) ciklohexil-1-fenil-2-keton és 26,4 ml (0,3052 mól) allilbromid 136 ml tetrahidrofuránban készült, jeges acetonos hűtőfürdőben lehűtött oldatához. 16 ml tetrahidrofuránt adunk a reakciókeverékhez, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk. 2 óra múlva, amikor a reakció teljessé válik, 300 ml 1 normálsósavoldatot (pH=0) adunk a reakciókeverékhez és 300 ml heptánnal extrahálunk. A heptános extraktumot 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatával (pH=9) mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, gravitációs szűréssel szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, 59,70 g (91,58%) cím szerinti vegyületet nyerve borostyánsárga színű olaj alakjában.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,32-7,42 (m, 2H, fenil CH),
7.24- 7,31 (m, 3H, fenil CH), 5,34-5,47 (m, 1H,
-CH=CH2), 5,02 (dd, J=17,1 Hz, J=2,1 Hz, 1H,
-CH=CH-H (transz)), 4,97 (ddd, J=10,2 Hz,
J=2,2 Hz, J=1,0 Hz, 1H, -CH=CH-H (cisz, W-csatolás)), 2,66 (ddd, J=14,2 Hz, J=6,9 Hz, J=1,0 Hz, 1H, -CH2CH=CH2), 2,59 (ddd, J=14,2, J=7,3 Hz, J=1,0 Hz, 1H, -CH2CH=CH2), 2,38-2,49 (m, 1H, ciklohexil CH), 1,48-1,69 (m, 4H, ciklohexil -CH2), 1,46 (s, 3H, -CH(CH3)Ph), 1,36-1,44 (m, 1H, ciklohexil -CH2), 0,82-1,36 (m, 5H, ciklohexil -CH2).
A 4-ciklohexil-3-metil-4-oxo-3-fenil-butiraldehid (24) előállítása
4. ábra, D. reakciólépés: 56,50 g (0,2204 mól)
2-fenil-2-metil-4-pentenoil-ciklohexán és kis mennyiségű (körülbelül 10 mg) szudán III 220 ml metanolban készült száraz-jeges acetonos hűtőfürdőben -20 ’C hőmérsékletre hűtött zavaros oldatán át 4 órán keresztül ózongázt vezetünk, amíg a rózsaszínes oldat halványsárgára nem változik. Miután valamennyi olefin elhasználódott, 50 ml dimetil-szulfidot adunk a reakciókeverékhez. A hűtőfürdőt eltávolítjuk. Az exoterm reakció következtében a hőmérséklet megemelkedik, a reakció-hőmérsékletet hűtőfürdővel 38 ’C hőmérsékleten tartjuk amíg az exoterm reakció be nem fejeződik. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket egy éjszakán át kevertetjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a dimetil-szulfid-felesleget száraz-jeges csapdával felfogva. 83,65 g nyert 4-ciklohexil-3metil-4-oxo-3-fenil-butiraldehid-dimetil-acetált kapunk rózsaszínű olaj alakjában.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,34-7,39 (m, 2H, fenil CH),
7.24- 7,30 (m, 3H, fenil CH), 3,99 (dd, J=4,2 Hz,
J=5,9 Hz, 1H, CH(OCH3)2), 3,14 (s, 3H,
CH(OCH3)2), 3,06 (s, 3H, CH(O CH3)2), 2,34-2,43 (m, 1H, ciklohexil CH), 2,10-2,20 (m, 2H,
CH2CH(OCH3)2), 1,55-1,67 (m, 1H, ciklohexil 18
HU 226 409 Β1
CH2), 1,53 (s, 3H, R2C(CH3)Ph), 0,80-1,52 (m 9H, ciklohexil - CH2).
82,65 g (66,29 g, 0,2177 mól) 4-ciklohexil-3-metil-4οχο-3-fenil-butiraldehid-dimetil-acetál 539 ml acetonban készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadunk 539 ml 3 normál vizes sósavoldatot. Miután a reakció teljes (2 óra) a reakciókeveréket szobahőmérséklet és 40 °C közötti hőmérsékleten 426,5 g tömegre (vagy egyharmad térfogatra) pároljuk. A vizes maradékot (pH=0) 2*300 ml MTBE-vel extraháljuk. Az extraktumot 300 ml 25%-os nátrium-klorid vizes oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, gravitációs szűréssel szűrjük és bepároljuk, 54,92 g (97,65%) cím szerinti vegyületet nyerve rózsaszínű olaj alakjában. 1H-NMR (DMSO-d6), δ: 9,54 (t, J=2,0 Hz, 1H, -CHO),
7,36-7,45 (m, 2H, fenil CH), 7,28-7,35 (m, 3H, fenil
CH), 2,95 (dd, J=16,6 Hz, J=1,9 Hz, 1H, CH2CHO),
2,85 (dd, J=16,6 Hz, J=1,7 Hz, 1H, CH2CHO),
2,41-2,49 (m, 1H, ciklohexil CH), 1,72 (s, 3H,
R2C(CH3)Ph), 0,85-1,66 (m, 10H, ciklohexil CH2).
Az 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin végtermék előállítása
4. ábra, E. reakciólépés: 13,72 g (0,05310 mól)
4-ciklohexil-3-metil-4-oxo-3-fenil-butiraldehid és 11,57 g (0,05058 mól) 1-(2’-metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid 391 ml diklór-metánban készült zagyához hozzáadunk 9,7 ml ecetsavat, a reakciókeveréket homogénné téve. Ehhez az oldathoz lassan hozzáadunk 14,63 g (0,06904 mól) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet. 4 napon át történő kevertetés után (a reakciónak
2-5 óra alatt teljessé kell válnia) 200 ml 1 normál vizes sósavoldatot adunk a reakciókeverékhez (pH=1). A reakciókeveréket 200 ml diklór-metánnal extraháljuk, a szerves extraktumot ismét mossuk 200 ml 1 normál vizes sósavval (pH=1). A két sósavas fázist egyesítjük és eltesszük. A szerves extraktumot 200 ml 1 normál nátrium-hidroxid vizes oldattal (pH=14) mossuk. A keletkezett emulziót 100 ml víz és 100 ml MTBE hozzáadásával megtörjük. A szerves fázist 200 ml 1 normál nátrium-hidroxid vizes oldattal (pH=14) és 200 ml 25%-os nátrium-klorid vizes oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, gravitációs szűréssel szűrjük és bepároljuk, 22,74 g nyers cím szerinti vegyületet nyerve borostyánsárga színű olaj alakjában. A HPLC analízis szerint a nyerstermék 13,66 g (61,71%) cím szerinti vegyületet tartalmaz.
Az egyesített sósavas fázisokhoz hozzáadunk 28,44 g szilárd nátrium-hidroxidot, a kémhatását bázikussá téve (pH=14). A zavaros keveréket 2*100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 25%-os nátrium-klorid vizes oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, gravitációs szűréssel szűrjük és bepároljuk, 1,86 g borostyánsárga színű olajos maradékot nyerve, ami 0,096 g (összesen 62,15%) cím szerinti vegyületet és 1,0 g (10,8%-os visszanyeréssel) 1-(2’-metoxi-fenil)-piperazint tartalmaz.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,35-7,43 (m, 2H, fenil CH),
7,26-7,32 (m, 3H, fenil CH), 6,89-6,96 (m, 2H, fenil
CH), 6,83-6,88 (m, 2H, fenil CH), 3,76 (s, 3H,
OCH3), 2,80-3,03 (m, 4H, piperazin CH2),
2,34-2,49 (m, 4H, piperazin CH2), 1,91-2,24 (m,
4H), 1,52-1,62 (m, 2H, ciklohexil CH2), 1,51 (s, 3H,
R2C(CH3)Ph), 1,34-1,48 (m, 2H, ciklohexil - CH2),
1,13-1,27 (m, 4H, ciklohexil - CH2), 1,00-1,10 (m,
2H, ciklohexil - CH2), 0,83-1,00 (m, 1H, ciklohexilCH2).
A végtermék előállításának alternatív módja
Az enamin előállítása
5. ábra, A. reakciólépés: 25,00 g (0,1093 mól) 1-(2’metoxi-fenil)-piperazin-hidroklorid 42 ml vízben készült oldatához hozzáadunk 14,5 ml (0,109 mól) tömény (29,4%) ammónium-hidroxidot (pH=9). A reakciókeveréket 2*250 ml tetrahidrofurán//toluol 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, gravitációs szűréssel szűrjük és bepároljuk, 20,97 g (96,00%)
1-(2’-metoxi-fenil)-piperazint nyerve halványzöld színű olaj alakjában.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 6,90-6,97 (m, 2H, fenil CH),
6,83-6,90 (m, 3H, fenil CH), 3,77 (s, 3H, OCH3),
2,77-2,91 (m, 8H, piperazin-CH2), 2,49-2,53 (m,
1H, NH).
9,55 g (0,0370 mól) 4-ciklohexil-3-metil-4-oxo-fenilbutiraldehid 10 ml izopropil-acetátban készült oldatát hozzáadjuk 6,77 g (0,0352 mól) 1-(2'-metoxi-fenil)-piperazinhoz. A keverék zavarossá válik, majd 10 ml izopropil-acetát hozzáadása után megszilárdul. A szilárd anyagot 45 ml izopropil-acetáttal felkeverjük. 1,5 óra múlva a reakció teljes. A szilárd anyagot szűréssel kiszűrjük, a kiszűrt anyagot 10 ml izopropil-acetáttal mossuk és levegőn szárítjuk, 9,81 g (64,4%) tiszta enamint nyerve szennyesfehér por alakjában. A szűrletet bepárolva 6,40 g nyersenaminhoz jutunk.
1H-NMR (DMSO-d6), δ: 7,31-7,43 (m, 2H, fenil CH),
7.20- 7,31 (m, 3H, fenil CH), 6,82-7,04 (m, 4H, fenil
CH), 6,06 (d, J=14,2 Hz, 1H, CR3CH=CH-NR2 (transz)), 4,98 (d, J=14,2 Hz, 1H, CR3 CH=CH-NR2 (transz)), 3,80 (s, 3H, OCH3), 2,93-3,15 (m, 8H, piperazin -CH2), 2,38-2,49 (m, 1H, ciklohexil CH), 1,59-1,72 (m, 2H, ciklohexil CH2), 1,47-1,59 (m, 2H, ciklohexil - CH2), 1,40 (s, 3H, R2C(CH3)Ph),
1.21- 1,34 (m, 3H, ciklohexil - CH2), 1,03-1,21 (m,
2H, ciklohexil - CH2), 0,83-1,03 (m, 1H, ciklohexil
-CH2).
A cím szerinti vegyület előállítása
5. ábra, B. reakciólépés: Jeges fürdőben lehűtött 500 ml-es Parr-edényben lévő 5,35 g (0,00101 mól) 5%-os palládium/szén katalizátorhoz hozzáadunk 8,68 g (0,0201 mól) fentiek szerint előállított enamint. A szilárd keverékhez hozzáadunk 40 ml hűtőszekrényben -22 °C hőmérsékletre lehűtött izopropanolt. Hidrogéngázt vezetünk 50 psi nyomáson a reakciókeverékhez és 2 napon át szobahőmérsékleten rázatjuk. A fekete zagyot szívatással leszűrjük, és a szűrletet bepárolva, 8,70 g színtelen olajos terméket kapunk. A palládium/szén katalizátort 50 ml izopropanolban kevertetve mossuk. A fekete zagyot szívatással szűrjük és a szűrletet egyesítjük az előzőekben kapott 8,70 g maradék19
HU 226 409 Β1 kai. Bepárlás után 10,03 g cím szerinti végterméket kapunk színtelen olaj alakjában.
A fentiekben leírt eljárás alapján az alábbi, a jelen találmány oltalmi körébe tartozó vegyületeket állíthatjuk elő:
10. (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin-dihidrobromid;
11. (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin-monohidrobromid;
12. (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin-szukcinát, 1:1;
13. (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin-szukcinát, 2:1;
14. (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butilj-piperazin-foszfát;
15. (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butilj-piperazin-d-tartarát;
16. (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin-1 -tartarát;
17. (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3(fenil)-butil]-piperazin-maleát.

Claims (44)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, racemátja, optikai izomerje vagy hidrátja, ahol az (I) általános képletben
    Árjelentése fenil- vagy piridilcsoport, mely 1-3 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-,
  2. 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport;
    R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, melyet 1-2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom helyettesít;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom;
    Xjelentése -C(=O)- képletű csoport.
    2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol Ar’ jelentése fenil- vagy piridinből származtatható csoport.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol Ar’ jelentése 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti vegyület, gyógyászati szempontból alkalmazható sója, racemátja, optikai izomerje vagy szolvátja hatásos mennyiségének alkalmazása a szerotonin 1A antagonizálására alkalmas gyógyszerkészítmény előállítására.
  7. 7. Az (I) általános képletű vegyület - ahol
    Árjelentése fenil- vagy piridilcsoport, mely 1-3 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
    3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport;
    R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, melyet 1-2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom helyettesít;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-,
    3- 8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom;
    X jelentése -C(=O)- képletű csoport, valamint gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, racemátjaik vagy optikai izomerjeik hatásos mennyiségének alkalmazása dohány vagy nikotin részleges vagy teljes elvonásából származó tünetek enyhítésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a vegyület az 1-(2-piridil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)propilj-piperazin, 1-(2-etoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-propil]-piperazin-hidroklorid, 1 -(2-metoxifenil)-4-[3-(cikloheptán-karbonil)-3-(fenil)-propil]-piperaζίη-hidroklorid, és 1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklopentánkarbonil)-3-(fenil)-propil]-piperazin-hidroklorid.
  9. 9. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Árjelentése fenil- vagy piridilcsoport, mely 1-3 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
    3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport;
    R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, melyet 1-2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom helyettesít;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    HU 226 409 Β1
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom;
    X jelentése -C(=O)- képletű csoport valamint gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, racemátjaik, optikai izomerjeik vagy szolvátjaik alkalmazása szorongás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  10. 10. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Árjelentése fenil- vagy piridilcsoport, mely 1-3 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
    3- 8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport;
    R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, melyet 1-2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom helyettesít;
    /^jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom;
    X jelentése -C(=O)- képletű csoport valamint gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, racemátjaik, optikai izomerjeik vagy szolvátjaik hatásos mennyiségének alkalmazása szorongás, depresszió, magas vérnyomás, kognitív zavarok, pszichózis, alvási zavarok, gyomormozgási rendellenességek, szexuális zavarok, agysérülés, emlékezetvesztés, táplálkozási rendellenességek és elhízás, szenvedélybetegség, rögeszmés kényszerképzet, pánikbetegség és migrén kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  11. 11. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Árjelentése fenil- vagy piridilcsoport, mely 1-3 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
    3- 8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport;
    R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, melyet 1-2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom helyettesít;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom;
    X jelentése -C(=O)- képletű csoport valamint gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, racemátjaik, optikai izomerjeik vagy szolvátjaik hatásos mennyiségének alkalmazása a szerotonin-újrafelvételt gátló hatóanyag hatásosságának fokozására, egyidejűleg az agyban a szerotonin, norepinefrin és dopamin hozzáférhetőségének növelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  12. 12. Gyógyszerkészítmény, mely gyógyászatilag alkalmazható vivőanyag kíséretében 1. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz.
  13. 13. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a gyógyszer a szerotonin újrafelvételét gátló anyag hatásos mennyiségét tartalmazza.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szerotonin-újrafelvétel inhibitora a fluoxetin, duloxetin, venlafaxin, milnaciprán, citaloprám, fluoroxamin vagy paroxetin.
  15. 15. Az (I) általános képletű vegyületek - ahol
    Árjelentése fenil- vagy piridilcsoport, mely 1-3 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
    3- 8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport;
    R2 jelentése 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, melyet 1-2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom helyettesít;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoport vagy halogénatom;
    X jelentése -C(=O)- képletű csoport valamint gyógyászati szempontból alkalmazható sóik, racemátjaik, optikai Izomerjeik vagy szolvátjaik hatásos mennyiségének alkalmazása dohány vagy nikotin használatát elhagyó vagy csökkentő beteg megsegítésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  16. 16. Az 1. igénypont szerinti (la) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin-vegyület és gyógyászati szempontból alkalmazható sói.
    HU 226 409 Β1
  18. 18. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag alkalmazható só a dihidroklorid.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag alkalmazható só az oxalát.
  20. 20. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag alkalmazható só a maleát.
  21. 21. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol a gyógyászatilag alkalmazható só a foszfát.
  22. 22. Az 1. igénypont szerinti (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin-monohidroklorid.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti (la) képletű vegyület, valamint gyógyászati szempontból alkalmazható sója hatásos mennyiségének alkalmazása dohány vagy nikotin részleges vagy teljes elvonásából származó tünetek enyhítésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  24. 24. Az 1. igénypont szerinti (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója hatásos mennyiségnek alkalmazása dohány vagy nikotin részleges vagy teljes elvonásából származó tünetek enyhítésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti (la) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója hatásos mennyiségének alkalmazása a szerotonin újrafelvételét gátló inhibitor hatásának fokozására, egyúttal az agyban a szerotoninhoz, norepinefrinhez és dopaminhoz való hozzájuthatás növelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója hatásos mennyiségének alkalmazása a szerotonin újrafelvételét gátló inhibitor hatásának fokozására, egyúttal az agyban a szerotoninhoz, norepinefrinhez és dopaminhoz való hozzájuthatás növelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a szerotonin-újrafelvétel inhibitora a fluoxetin.
  28. 28. A (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója hatásos mennyiségének 6. igénypont szerinti alkalmazása a szerotonin 1A receptor antagonizálására szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  29. 29. A (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója hatásos mennyiségének 9. igénypont szerinti alkalmazása szorongás kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  30. 30. A (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója hatásos mennyiségének 10. igénypont szerinti alkalmazása szorongás, depresszió, magas vérnyomás, kognitív zavarok, pszichózis, alvási zavarok, gyomormozgási rendellenességek, szexuális zavarok, agysérülés, emlékezetvesztés, táplálkozási rendellenességek és elhízás, szenvedélybetegség, rögeszmés kényszerképzet, pánikbetegség és migrén kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  31. 31. Az (la) képletű vegyület vagy gyógyászatilag alkalmazható sója hatásos mennyiségének 7. igénypont szerinti alkalmazása a dohány vagy nikotin használatát abbahagyó vagy csökkentő beteg megsegítésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  32. 32. A (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazin vagy gyógyászati szempontból alkalmazható sója hatásos mennyiségének 7. igénypont szerinti alkalmazása dohány vagy nikotin használatát abbahagyó vagy csökkentő beteg megsegítésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
  33. 33. Gyógyszerkészítmény, mely gyógyászatilag alkalmazható vivőanyag kíséretében (+)-1-(2-metoxi-fenil)-4-[3-(ciklohexán-karbonil)-3-(fenil)-butil]-piperazint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazza.
  34. 34. Eljárás a (II) általános képletű - ahol
    R1 jelentése, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport;
    R2 jelentése fenil-, naftil- vagy 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, mely 1 vagy 2 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
    1- 6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-,
    2- 6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos, halogénezett alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített
    - vegyület előállítására, mely abból áll, hogy a (lll) általános képletű - ahol R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott - vegyületet alkalmas bázissal és (IV) általános képletű - ahol X jelentése alkalmas leváló csoport - vegyülettel reagáltatjuk, az (V) általános képletű vegyületet nyerve, amit megfelelő oxidálószerrel oxidálunk, hozzájutva a (II) általános képletű vegyülethez.
  35. 35. A 34. igénypont szerinti eljárás, ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése ciklohexilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom.
  36. 36. A 35. igénypont szerinti eljárás, ahol X jelentése bróm- vagy klóratom.
  37. 37. A 36. igénypont szerinti eljárás, ahol az alkalmas oxidálószer az ózon.
  38. 38. A 37. igénypont szerinti eljárás, ahol az alkalmas bázis a kálium-terc-butoxid.
  39. 39. A (II) általános képletű vegyület, ahol
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport;
    R2 jelentése fenil-, naftil- vagy 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, mely 1 vagy 2 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
    1- 6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-,
    2- 6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos, halogénezett alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    HU 226 409 Β1
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített.
  40. 40. A 39. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése ciklohexilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom.
  41. 41. A (19) általános képletű vegyület, ahol
    R1 jelentése, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport;
    R2 jelentése fenil-, naftil- vagy 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, mely 1 vagy 2 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
    1- 6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-,
    2- 6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos, halogénezett alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített.
  42. 42. A 41. igénypont szerinti vegyület, ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése ciklohexilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom.
  43. 43. A (20) általános képletű vegyület, ahol
    Árjelentése fenil- vagy piridilcsoport, mely 1-3 hidrogénatommal 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-,
    3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi- vagy 1-6 szénatomos alkil-tiocsoport;
    R2 jelentése fenil-, naftil- vagy 3-12 szénatomos cikloalkilcsoport, mely 1 vagy 2 hidrogénatommal, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkoxi-,
    1- 6 szénatomos alkil-tio-, 2-6 szénatomos alkenil-,
    2- 6 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos, halogénezett alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített;
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1- 6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-,
    2- 6 szénatomos alkenil-, 2-6 szénatomos alkinil-, halogénezett, 1-6 szénatomos alkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkenilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített.
  44. 44. A 43. igénypont szerinti vegyület, ahol Ar’ jelentése (VI) képletű csoport, R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése ciklohexilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom.
HU0004596A 1997-12-16 1998-12-08 Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor and pharmaceutical compositions containing them HU226409B1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6979197P 1997-12-16 1997-12-16
US6972297P 1997-12-16 1997-12-16
US8958998P 1998-06-17 1998-06-17
PCT/US1998/026008 WO1999031077A1 (en) 1997-12-16 1998-12-08 Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0004596A2 HUP0004596A2 (hu) 2001-11-28
HUP0004596A3 HUP0004596A3 (en) 2001-12-28
HU226409B1 true HU226409B1 (en) 2008-11-28

Family

ID=27371593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0004596A HU226409B1 (en) 1997-12-16 1998-12-08 Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (32)

Country Link
US (9) US6239135B1 (hu)
EP (2) EP1514559A1 (hu)
JP (2) JP2002508364A (hu)
KR (1) KR100539651B1 (hu)
CN (2) CN1227241C (hu)
AR (1) AR017864A1 (hu)
AT (1) ATE296296T1 (hu)
AU (1) AU747040B2 (hu)
BR (1) BR9814280A (hu)
CA (2) CA2506802A1 (hu)
CO (1) CO4980859A1 (hu)
DE (1) DE69830297T2 (hu)
DK (1) DK0924205T3 (hu)
EA (1) EA003703B1 (hu)
EG (1) EG23983A (hu)
ES (1) ES2244036T3 (hu)
HR (1) HRP20000406B1 (hu)
HU (1) HU226409B1 (hu)
ID (1) ID26930A (hu)
IL (3) IL136723A0 (hu)
MY (1) MY125868A (hu)
NO (1) NO317098B1 (hu)
NZ (1) NZ505220A (hu)
PE (1) PE20000134A1 (hu)
PL (1) PL193428B1 (hu)
PT (1) PT924205E (hu)
SV (1) SV1998000148A (hu)
TR (1) TR200001727T2 (hu)
TW (1) TW520366B (hu)
UA (1) UA66370C2 (hu)
WO (1) WO1999031077A1 (hu)
ZA (1) ZA9811473B (hu)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
DK1225881T3 (da) 1999-09-03 2006-06-12 Apbi Holdings Llc Anvendelsen af dapoxetin, en hurtigt-virkende selektiv serotonin genoptagelseshæmmer, til behandling af seksuel dysfunktion
EP1286980A2 (en) * 2000-03-24 2003-03-05 Eli Lilly And Company Enantioselective process for preparing arylated lactones and derivatives
US6713479B2 (en) * 2001-03-02 2004-03-30 Sepracor Inc. Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10205721A1 (de) * 2002-02-12 2003-08-21 Biotronik Mess & Therapieg Führungsdraht und implantierbare Elektrodenleitung
US20030189215A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Jong-Lam Lee Method of fabricating vertical structure leds
ITMI20021328A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Ind Chimica E Farma Nuove piperazine 1,4 - disostituite
US7071197B2 (en) 2002-06-14 2006-07-04 Recordati S.A. N,N-disubstituted diazocycloalkanes
ITMI20021327A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilpiperazine
ITMI20021329A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
US20040072839A1 (en) * 2002-06-14 2004-04-15 Amedeo Leonardi 1-Phenylalkylpiperazines
AU2003268361A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-19 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
PL376789A1 (pl) * 2002-12-12 2006-01-09 Aventis Pharma S.A. Pochodne aminoindazoli i ich zastosowanie jako inhibitorów kinazy
GB0317370D0 (en) * 2003-07-24 2003-08-27 Synaptics Uk Ltd Magnetic calibration array
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US9132135B2 (en) * 2004-09-24 2015-09-15 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
EP1791904B1 (en) * 2004-09-24 2014-08-27 University of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
JP2009521472A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 シェーリング コーポレイション 心肺手術の合併症の予防としてのトロンビンレセプターアンタゴニスト
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
BRPI0922770A2 (pt) * 2008-12-01 2019-09-24 Procter & Gamble sistemas de perfume
BR112012010766A2 (pt) * 2009-11-06 2015-10-06 Aerpio Therapeutics Inc composições e métodos de tratamento da colite e de outras doenças instestinais
ES2719427T3 (es) 2010-12-08 2019-07-10 Expression Pathology Inc Análisis cuantitativo de formas truncadas de HER2 por la técnica SRM/MRM
CN110713442A (zh) * 2018-07-11 2020-01-21 程先波 一种邻硝基苯甲醛的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB230303A (hu) * 1900-01-01
US1013907A (en) * 1910-08-22 1912-01-09 David M Neuberger Engine.
GB1013907A (en) * 1962-09-13 1965-12-22 Ici Ltd Alkene derivatives
BE637389A (hu) 1962-09-13
GB8909209D0 (en) 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5382583A (en) 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
US5340812A (en) 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB2248499A (en) 1990-10-05 1992-04-08 Richard Branson Seismic data interpretation digitising scanner
MX9201991A (es) 1991-05-02 1992-11-01 Jonh Wyeth & Brother Limited Derivados de piperazina y procedimiento para su preparacion.
TW224974B (hu) 1991-07-02 1994-06-11 Hoffmann La Roche
CN1036395C (zh) 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
GB9306103D0 (en) 1993-03-24 1993-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JPH06293803A (ja) 1993-11-26 1994-10-21 Loctite Corp 光硬化性組成物
EP0661266A1 (en) 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
EP1286980A2 (en) * 2000-03-24 2003-03-05 Eli Lilly And Company Enantioselective process for preparing arylated lactones and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6660859B2 (en) 2003-12-09
HK1034712A1 (en) 2001-11-02
US6239135B1 (en) 2001-05-29
US20030027831A1 (en) 2003-02-06
ZA9811473B (en) 2000-06-14
US20030008879A1 (en) 2003-01-09
US20050282817A1 (en) 2005-12-22
US7309702B2 (en) 2007-12-18
HUP0004596A3 (en) 2001-12-28
ATE296296T1 (de) 2005-06-15
CN1743302A (zh) 2006-03-08
EP1514559A1 (en) 2005-03-16
US6946579B2 (en) 2005-09-20
US6358958B2 (en) 2002-03-19
DE69830297T2 (de) 2006-02-02
WO1999031077A1 (en) 1999-06-24
PE20000134A1 (es) 2000-03-04
HRP20000406B1 (en) 2006-05-31
NO317098B1 (no) 2004-08-09
JP2008266337A (ja) 2008-11-06
ES2244036T3 (es) 2005-12-01
ID26930A (id) 2001-02-22
TW520366B (en) 2003-02-11
US20060009464A1 (en) 2006-01-12
HK1020732A1 (en) 2000-05-19
EG23983A (en) 2008-02-27
AR017864A1 (es) 2001-10-24
DK0924205T3 (da) 2005-09-26
KR20010033143A (ko) 2001-04-25
NZ505220A (en) 2002-11-26
PL342170A1 (en) 2001-05-21
CA2315227A1 (en) 1999-06-24
UA66370C2 (en) 2004-05-17
IL136723A0 (en) 2001-06-14
HUP0004596A2 (hu) 2001-11-28
CO4980859A1 (es) 2000-11-27
CN1227241C (zh) 2005-11-16
US6645967B2 (en) 2003-11-11
DE69830297D1 (de) 2005-06-30
SV1998000148A (es) 1999-08-18
CA2315227C (en) 2007-03-13
US7001908B2 (en) 2006-02-21
PT924205E (pt) 2005-09-30
US20040044009A1 (en) 2004-03-04
EA200000659A1 (ru) 2001-02-26
EP0924205B1 (en) 2005-05-25
US20020169170A1 (en) 2002-11-14
NO20003082D0 (no) 2000-06-15
JP2002508364A (ja) 2002-03-19
KR100539651B1 (ko) 2005-12-29
TR200001727T2 (tr) 2000-10-23
US20040049083A1 (en) 2004-03-11
NO20003082L (no) 2000-08-02
BR9814280A (pt) 2001-10-30
CN1290258A (zh) 2001-04-04
MY125868A (en) 2006-08-30
CN100355714C (zh) 2007-12-19
HRP20000406A2 (en) 2000-12-31
IL174074A0 (en) 2006-08-01
PL193428B1 (pl) 2007-02-28
EP0924205A1 (en) 1999-06-23
AU1808399A (en) 1999-07-05
US6514976B2 (en) 2003-02-04
AU747040B2 (en) 2002-05-09
IL136723A (en) 2006-07-05
EA003703B1 (ru) 2003-08-28
US20010003749A1 (en) 2001-06-14
CA2506802A1 (en) 1999-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU226409B1 (en) Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor and pharmaceutical compositions containing them
EP0814084B1 (en) Indole derivative as 5-HT1A antagonist and as inhibitor of serotonine reuptake
HK1020732B (en) Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor
HK1075203A (en) Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor
CZ20002027A3 (cs) Arylpiperaziny mající účinek na receptor IA .serotoninu
US6664274B1 (en) Piperidine derivatives as serotonine reuptake inhibitors
MXPA02001994A (es) Derivados de piperidina como inhibidores de la reabsorcion.
HK1008525B (en) Indole derivative as 5-ht1a antagonist and as inhibitors of serotonine reuptake

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees