[go: up one dir, main page]

EA003703B1 - Арилпиперазины, имеющие активность в отношении 1 а рецептора серотонина - Google Patents

Арилпиперазины, имеющие активность в отношении 1 а рецептора серотонина Download PDF

Info

Publication number
EA003703B1
EA003703B1 EA200000659A EA200000659A EA003703B1 EA 003703 B1 EA003703 B1 EA 003703B1 EA 200000659 A EA200000659 A EA 200000659A EA 200000659 A EA200000659 A EA 200000659A EA 003703 B1 EA003703 B1 EA 003703B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
alkoxy
alkylthio
cycloalkyl
Prior art date
Application number
EA200000659A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000659A1 (ru
Inventor
Александр Гленн Годфри
Даниел Тимоти Колман
Джон Каннингэм О` Тул
Яо-Чанг Ксу
Тони Янтао Занг
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200000659A1 publication Critical patent/EA200000659A1/ru
Publication of EA003703B1 publication Critical patent/EA003703B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/27—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation
    • C07C45/29—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation of hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/40—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by oxidation with ozone; by ozonolysis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/563—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/577—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/527—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C49/583—Unsaturated compounds containing keto groups bound to rings other than six-membered aromatic rings containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/86—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Ряд соединений арилпиперазина являются эффективными фармацевтическими средствами для лечения состояний, связанных или зависимых от 1-рецептора серотонина; эти соединения являются особенно эффективными антагонистами к этому рецептору и чрезвычайно полезны для купирования симптомов синдрома отмены никотина и табака.

Description

Данное изобретение относится к области фармакологии и медицинской химии и предлагает новые фармацевтические средства, полезные для лечения заболеваний, которые вызываются или сопровождаются расстройствами серотонинзависимых неврологических систем, в частности систем, связанных с 1А-рецептором.
В последние годы фармацевты-исследователи обнаружили, что нейроны мозга, которые содержат моноамины, чрезвычайно важны для многочисленных физиологических процессов, на которые, в свою очередь, оказывают сильное влияние многие психологические и аффективно-личностные процессы, В частности, обнаружено, серотонин (5-гидрокситриптамин;
5-НТ) является ключевым фактором для многочисленных процессов, которые воздействуют как на физиологические, так и на психологические функции. Поэтому лекарственные средства, которые оказывают влияние на функцию серотонина в мозге, имеют большое значение и в настоящее время применяются в поразительно большом количестве различных терапий.
Предыдущие поколения воздействующих на серотонин лекарственных средств характеризуются целым рядом различных физиологических эффектов, рассматриваемых как со структурной, так и терапевтической точек зрения. Совсем недавно появилась возможность изучать функцию лекарственных средств на индивидуальных рецепторах ΐπ νΐΐΓΟ или ех νίνο и также стало ясно, что терапевтические средства с однонаправленным механизмом действия оказываются часто благоприятными для пациента. Таким образом, в настоящее время целью исследования является обнаружение не только агентов, которые воздействуют на все функции серотонина, но и агентов, которые влияют только на одну функцию серотонина на одном идентифицируемом рецепторе.
В данном изобретении предлагают соединения, которые проявляют высоко избирательную активность в качестве антагонистов 1Арецептора серотонина.
Данное изобретение относится к серии новых соединений арилпиперазина, способам их применения для фармацевтических целей и фармацевтическим композициям, посредством которых соединения могут быть удобно введены.
Изобретение также раскрывает способы антагонизации 5-НТ-1А-рецептора и терапевтические способы, связанные с их воздействием на 5НТ-1А-рецептор. Такие способы лечения включают, в частности, способы купирования симптомов, вызванных синдромом отмены или синдромом частичной отмены употребления табака или никотина, заключающиеся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I
где Аг' представляет собой моно- или бициклический арильный или гетероарильный радикал, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
К1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
К2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида;
Х означает -С(=О)-, -СНОН- или -СН2-; или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера или сольвата.
Кроме того, такие терапевтические способы включают способы лечения состояния тревоги, депрессии, артериальной гипертонии, нарушений познавательной способности, психоза, нарушений сна, нарушений двигательной функции желудка, сексуальной дисфункции, травмы мозга, потери памяти, нарушений аппетита и ожирения, токсикомании, обсессивно-компульсивного заболевания, панического расстройства и мигрени.
Следующий способ лечения, предлагаемый данным изобретением, представляет собой способ потенциирования действия ингибитора обратного захвата серотонина, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы I в сочетании с ингибитором обратного захвата серотонина.
Более конкретно, данное изобретение относится к соединениям формулы 1а
или их фармацевтически приемлемым солям.
Соединения формулы 1а входят в объем соединений формулы I и поэтому являются полезными в способах, описанных в заявке для соединений формулы I. Например, данное изобретение предлагает способы антагонизации
5НТ-1А-рецептора и терапевтические способы, которые связаны с их воздействием на 5НТ-1Арецептор. Такие способы лечения включают, в частности, купирование симптомов, вызванных синдромом отмены или синдромом частичной отмены употребления табака или никотина, заключающиеся во введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы 1а. Кроме того, такие терапевтические способы включают лечение состояния тревоги, депрессии, артериальной гипертонии, нарушений познавательной способности, психоза, нарушений сна, нарушений двигательной функции желудка, сексуальной дисфункции, травмы мозга, потери памяти, нарушений аппетита и ожирения, токсикомании, обсессивно-компульсивного заболевания, панического расстройства и мигрени.
Кроме того, данное изобретение относится к способу потенциирования действия ингибитора обратного захвата серотонина, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы 1а в комбинации с ингибитором обратного захвата серотонина.
Далее изобретение относится также к способу помощи пациенту в прекращении или уменьшении употребления табака или никотина, включающему введение пациенту эффективного количества соединения формулы I или формулы 1а.
Данное изобретение также охватывает новые способы получения соединений формулы I и формулы 1а, способы получения их новых промежуточных соединений и, к тому же, включает новые промежуточные соединения сами по себе.
Описание предпочтительных воплощений
В данном документе все описания концентраций, количеств, соотношений и тому подобное представлены в весовых единицах, если не указано иное. Все температуры представлены в градусах Цельсия.
Соединения
Полагают, что специалистам достаточно обобщенного описания вышеупомянутых соединений для объяснения их природы; обращение к следующим примерам также способствует этому. Несколько дополнительных описаний гарантирует уверенность, что не возникнет неправильного понимания.
В общем описании все основные химические термины употребляются в их обычных и привычных значениях. Например, низшие алкильные или алкоксигруппы, такие как (С1С6)алкильные и (С1-С6)алкоксигруппы, в зависимости от размера групп, включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, пентал, 3-метилбутил, гексил и гексильные группы с разветвленной цепью и соответствующие алкокси группы, также можно использовать индивидуально названные группы. Если несколько возможных замещающих групп предполагается на группу, такие как от одной до трех алкильных, алкокси или галоидных групп на группу Аг', понятно, что рассматриваются только те замещения, которые возможны электронно и пространственно.
Термин алкенил, который используют в описании, представляет ненасыщенную группу с разветвленной или прямой цепью, имеющей, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры таких групп включают радикалы, такие как винил, аллил, 2-бутенил, 3-бутенил, 2-пентен, 3пентен, 4-пентен, 2-гексен, 3-гексен, 4-гексен, 5гексен, а также диены и триены с прямой и разветвленной цепями.
Термин алкинил означает такие радикалы, как этинил, пропилил, бутинил, пентинил, гексинил, а также да- и триины.
Термин (С1-С6)алкилтио означает прямую или разветвленную алкильную цепь, содержащую от одного до шести атомов углерода, присоединенных к остатку молекулы посредством атома серы. Типичные (С1-С6)алкилтиогруппы включают метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, пентилтио, гексилтио и подобные.
Термин (С1-С6)алкилгалоид относится к алкильным заместителям, содержащим один или более независимо выбранных галоидных атомов, присоединенных к одному или более доступных атомам углерода. Эти термины включают хлорметил, бромэтил, трифторэтил, трифторметил, 3-бромпропил, 2-бромпропил, 3хлорбугил, 2,3-дихлорбутил, 3-хлор-2бромбутил, трихлорметил, дихлорэтил, 1,4дихлорбутил, 3-бромпентил, 1,3-дихлорбутил, 1,1-дихлорпропил и тому подобные. Более предпочтительные (С1-С6)алкилгалоидные группы представляют собой трихлорметил, трихлорэтил и трифторметил. Наиболее предпочтительным (С1-С6)алкилгалоидом является трифторметил.
Термин (С3-С8)циклоалкил включает такие группы, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктол. Термин (С3-С8)циклоалкил включает (С3С6)циклоалкил.
Термин (С3-С8)циклоалкенил представляет ненасыщенное кольцо с олефиновой связью, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, включая группы, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил и тому подобные. Термин (С3-С8)циклоалкенил включает (С3С6)циклоалкенил.
Термин арил означает фенил или нафтал.
Термин бициклический подразумевает или ненасыщенное, или насыщенное стабильное от 7- до 12-членное, с мостиковой связью или конденсированное бициклическое углеродное кольцо. Бициклическое кольцо может быть присоединено к любому атому углерода, который дает стабильную структуру. Не ограничиваясь этим, термин включает нафтил, дициклогексил, дациклогексенил и подобные.
Термин «моно- или бициклический гетероарильный радикал» относится к радикалам, полученным из моноциклических или полициклических ароматических ядер, имеющих от 5 до 14 атомов в кольце и содержащих от 1 до 3 атомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода или серы. Типичными гетероциклическими радикалами являются пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, индолизинил, изохинолил, бензотиенил, изоиндолизинил, оксазолил, индолил, карбазолил, норгарманил, азаиндолил, дибензофуранил, тианафтенил, дабензотиофенил, индазолил, имидазо(1.2А)пиридинил, антранилил, пуринил, пириданил, фенилпиридинил, пиримидинил, пиразинил, хинолинил.
Термины галоид или галогенид, употребляемые в вышеупомянутой формуле, относятся к фтору, хлору, брому или иоду.
Термин апротонный растворитель относится к полярным растворителям с умеренно высокой диэлектрической константой, которые не содержат кислотного водорода. Примерами обычных апротонных растворителей являются диметилсульфоксид (ΌΜ8Θ), диметилформамид, сульфолан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, метил-т-бутиловый эфир или 1,2диметоксиэтан.
Термин «протонный растворитель» относится к растворителю, содержащему водород, который присоединен к кислороду, и, следовательно, определенно является кислотным. Обычные протонные растворители включают такие растворители, как вода, метанол, этанол, 2-пропанол и 1-бутанол.
Термин «атмосфера инертного газа» относится к условиям реакции, в которой смесь покрыта слоем инертного газа, такого как азот или аргон.
Используемый в описании термин «Ме» относится к -СН3 группе, термин «Е1» относится к -СН2СН3 группе, а термин «Рг» подразумевает -СН2СН2СН3 группу.
Используемый в описании термин «стереоизомер» относится к соединению, образованному из одинаковых атомов, связанных одинаковыми связями, но имеющих различные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Трехмерные структуры называют конфигурациями. Используемый в описании термин «энантиомер» относится к двум стререоизомерам, молекулы которых не являются полностью совпадающим зеркальным изображением один другого. Используемый термин «оптический изомер» эквивалентен термину «энантиомер». Термины «рацемат», «рацемическая смесь» или «рацемическая модификация» относятся к смесям равных частей энантиомеров. Термин «хиральный центр» означает атом углерода, к которому присоединены четыре различный группы.
Термин «энантиомерное обогащение», который употребляют в описании, подразумевает увеличение количества одного энантиомера по сравнению с другим. Соответствующим способом выражения достигнутого энантиомерного обогащения является представление энантиомерного избытка или «ее», которое определяют, используя следующее уравнение:
ее = ——— хЮО £,+Е2 где Е1 означает количество первого энантиомера, а Е2 является количеством второго энантиомера. Так, если исходное соотношение двух энантиомеров составляет 50:50, такое, как существует в рацемической смеси, и достигается энантиомерное обогащение, достаточное, чтобы получить конечное соотношение 50:30, то ее в отношении первого энантиомера составляет 25%. Однако, если конечное соотношение оказывается 90:10, то ее в отношении первого энантиомера составляет 80%. Предпочтительным является ее более 90%, а ее больше 95% является наиболее предпочтительным и ее больше 99% является особенно наиболее предпочтительным. Специалисты в данной области легко определят энантиомерное обогащение, используя стандартные технологии и процедуры, такие как газовая хроматография или жидкостная хроматография высокого разрешения с хиральной колонкой. Выбор соответствующей хиральной колонки, элюента и условий, необходимых для эффективного разделения энантиомерной пары определяется уровнем знаний специалистов в данной области. Кроме того, энантиомеры соединений формул I или 1а могут быть разделены специалистами при использовании стандартных способов, хорошо известных в данном уровне техники, таких как способы, описанные 1. 1асс.|ие5. е1 а1., Еиаийошега, Ваеета1е§, аий К.е8о1и1юи8, 1о1ш \УП1еу аий 8оиз, 1пс., 1981. Примеры способов разделения включают способы перекристаллизации или хиральную хроматографию.
Соединения формулы I и формулы 1а, как класс, являются высокоактивными, важными и особенно полезными в способах лечения данного изобретения, но определенные классы соединений являются предпочтительными. В следующих разделах описываются такие предпочтигельные классы. Ясно, что предпочтительные классы относятся как к способам лечения, так и к новым соединениям данного изобретения.
Понятно, что предпочтительные классы соединений можно комбинировать с образованием дополнительных, более обширных или более ограниченных классов предпочтительных соединений.
а) Аг7 представляет собой фенил или пиридил;
b) Аг' означает нафтил;
c) Аг' представляет собой пиразинил, пиримиданил, пирролил, фурил, тиенил, индолил, пуринил, имидазолил, пиразолил, индолизинил, хинолил, бензофуранил, изохинолил, бензотиенил или изоиндолизинил;
й) Аг' необязательно замещен (С1С6)алкилом, (С1-С6)алкокси, галоидом, (С2С6)алкенилом или (С2-С6)алкинилом;
е) АГ необязательно замещен (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси или галоидом;
ί) Я1 является водородом;
д) Я1 представляет собой (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкокси;
11) Я1 представляет собой (С1-С2)алкил или (С1-С2)алкокси;
ί) Я2 является фенилом;
_)) Я2 является (С3-С8)циклоалкилом;
k) Я2 является (С3-С6)циклоалкилом;
l) Я2 является циклогексилом;
т) Я3 представляет собой (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкокси или галоид;
п) Я3 представляет собой (С1-С4)алкил, (С1С4)алкокси или галоид;
о) X означает -С=О;
р) Х означает -СНОН; и
с.|) Х означает -СН2;
г) формула 1а;
к) энантиомер формулы 1а, где [α]ϋ 20 в метаноле представляет собой (+).
Так как соединения этого изобретения являются основными по природе, они соответственно реагируют с любой из ряда неорганических и органических кислот с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот. Соли, включенные в изобретение, представляют собой моно- и дисоли. Кислоты, обычно используемые для образования таких солей, являются неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и подобные, и органическими кислотами, такими как п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, щавелевая кислота, п-бромфенилсульфокислота, угольная кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, уксусная кислота и подобные. Таким образом, примерами таких фармацевтически приемлемых солей являются сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, однозамещенный фосфат, двузамещенный фосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, прогоюнат, деканоат, каприлат, акрилат, формиат, изобутират, капролат, гептаноат, пропиолат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себакат, фумарат, малеат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6диоат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, данигробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, сульфонат, кселенсульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, β-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и подобные. Предпочтительные фармацевтически приемлемые соли представляют собой гидрохлорид, дигидрохлорид, гидробромид, дипедробромид, формула 1а/сукцинат (1:1), формула 1а/сукцинат (1:1), формула 1/сукцинат (2:1), формула 1а/сукцинат 2:1, фосфат, йтартрат, 1-тартрат или малеат. Специалистам понятно, что гидраты свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей включены в объем настоящего изобретения.
Большинство соединений формулы I, включая соединения формулы 1а, представляют собой оптические изомеры. Например, соединения имеют асимметричный центр (или хиральный центр) у атома углерода, к которому присоединяются Я1 и X. Однако когда соединение данного изобретения называют без указания асимметрической формы, то подразумевают любую или все из возможных асимметричных форм. Данное изобретение не ограничивается каким-либо определенным изомером, а включает все возможные индивидуальные изомеры и рацематы.
Промежуточные соединения и конечные продукты можно выделить и очистить с помощью общепринятых способов, таких как очистка хроматографией на силикагеле или перекристаллизация выделенных кристаллов.
Специалистам понятно, что исходные материалы специально не описаны, являются или коммерчески доступными, или могут быть легко получены помощью известных способов из коммерчески доступного сырья. Все другие реагенты, используемые для получения соединений данного изобретения, коммерчески доступны.
Соединения изобретения обычно получают в соответствии со следующими схемами.
Схема I
Исходное соединение (1) обрабатывают основанием, предпочтительно трет-бутоксидом калия, с последующим алкилированием 2бромметил-1,3-диоксоланом. Другие приемлемые основания включают гидрид натрия, гидроокись натрия, гидроокись калия, углекислый калий, углекислый цезий и подобные.
Предпочтительно реакцию проводят в растворителе, таком как диметилсульфоксид при температуре от 15°С до температуры кипения, с обратным холодильником, с наиболее предпочтигельным диапазоном температур 45-55°С и фактически завершают в течение от 1 до 24 ч с получением промежуточного соединения (2).
В результате обработки (2) кислотой, такой как хлористо-водородная кислота или птолуолсульфоновая кислота в приемлемом растворителе получают альдегид (3). Обычно реакцию проводят в протонном растворителе, как например смесь водной кислоты и ацетона, при температуре приблизительно от 5 до 75°С, предпочтительно при температуре окружающей среды.
Для получения соединения (5), альдегид (3) и требуемый арилпиперидин (4) подвергают восстановительному аминированию. Предпочтительно реакцию проводят при температуре окружающей среды в нереакционноспособном растворителе, таком как дихлорэтан или хлористый метилен, в присутствии триацетоксиборгидрида и фактически завершают в течение от 1 до 24 ч. Для примера, см. А.Е.АЬбе1-Мащб, е1 а1., I. Θΐ§. СЬет., 61, 3849 (1996).
Восстановление (5) осуществляют быстро, используя восстанавливающие агенты, такие как боргидрид натрия или предпочтительно гидрид диизобутилалюминия, чтобы получить гадроксисоединение (6). Предпочтительно реакцию проводят в органическом растворителе, таком как хлористый метилен, при температуре приблизительно от -20 до 0°С.
Для получения продукта (7) дальнейшее восстановление (6) можно осуществить обработкой восстанавливающим агентом, таким как триэтилсилан или трифторид бора (когда К2 является фенилом или замещенным фенилом) или обработкой кислотой, такой как хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре окружающей среды с образованием двойной связи с последующей гидрогенизацией, например, водородом и палладием на углероде.
Исходный материал (1) или является коммерческим, или может быть получен сочетанием (8) [см. Ха11ш апб А'ешгеЬ Те!гаЬебгоп Ген 22, 3815, (1981)] и (9), как описывают в схеме II ниже.
Схема II
(8) (9)
М означает атом металла или группу галогенида металла, такую как хлорид лития или магния. Реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа, предпочтительно азота, в апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре окружающей среды.
Более конкретно, соединения формулы I можно получать, следуя методике, описанной в схеме III. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как определены ранее. Реагенты и исходные материалы легко доступны специалистам в данной области.
Схема III
Стадия С 1
Стадия Б
Стадия Г ( + ) энантиомер -------------.(+1 энантиомерная фармацевтически формулы 1а приемлемая соль формулы 1а
На схеме III, стадия А эфиры структуры (10) обрабатывают бензилмагнийхлоридом или бензилмагнийбромидом при стандартных условиях, хорошо известных в данной области, чтобы получить кетон структуры (11). Например, приблизительно от 1,05 до 1,1 экв. соответст вующего амина, такого как диметиламин, растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран (охлажденном приблизительно до -5°С) в атмосфере инертного газа. Раствор нагревают до комнатной температуры и при перемешивании добавляют 1,0 экв. сложного эфира (10). Затем к раствору медленно добавляют приблизительно от 1,0 до 1,05 экв. бензилмагнийхлорида, поддерживая температуру приблизительно при 15-20°С на охлаждающей бане во время добавления. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение от 1 до 2 ч, затем охлаждают до температуры ниже 0°С, а затем осторожно гасят подходящей кислотой такой как НС1. Эту реакционную смесь затем экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как трет-бутилметиловый эфир (в дальнейшем МТВЕ), органические слои объединяют, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, чтобы получить кетон (11). Кетон (11) можно очистить с помощью способов, хорошо известных в данной области, таких как флэш-хроматография на силикагеле с соответствующим элюентом, таким как смесь этилацетат/гексан для получения очищенного продукта. Альтернативно, неочищенный кетон (11) можно перенести на стадию В.
На схеме III, стадия В кетон (11) алкилируют диэталацеталем бромацетоальдегида, а затем иодметаном при условиях, хорошо известных в данной области, чтобы получить соединение структуры (12). Например, кетон (11) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как метилсульфоксид, и обрабатывают приблизительно от 1,05 до 1,1 экв. подходящего основания, такого как третбутоксид калия. Реакционную смесь перемешивают приблизительно в течение от 15 до 30 мин и в реакционную смесь добавляют по каплям приблизительно от 1,0 до 1,05 экв. диэтилацеталя бромацетоальдегида. Специалисты в данной области понимают, что диметилацеталь бромацетоальдегида, этиленацеталь бромацетоальдегида и подобные можно использовать вместо соответствующего диэтилацеталя. Реакционную смесь затем нагревают приблизительно до 50°С приблизительно в течение от 2 до 2,5 ч. Потом реакционную смесь охлаждают на водноледяной бане и добавляют приблизительно 2,2 экв. подходящего основания, такого как третбутоксид калия. Реакцию оставляют для перемешивания приблизительно в течение от 15 до 30 мин при непрерывном охлаждении, а затем к реакционной смеси по каплям добавляют приблизительно от 1,5 до 1,8 экв. иодметана, сохраняя температуру смеси ниже 41°С, предпочтительно ниже 21°С. После завершения добавления реакцию нагревают до комнатной температуры и перемешивают приблизительно в течение от 1 до 4 ч. Реакционную смесь затем распределяют между водой и подходящим органическим растворителем, таким как МТВЕ (метилтретбутиловый эфир). Слои разделяют и органическую фазу промывают водой, соляным раствором, сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, чтобы получить соединение (12).
В схеме III, стадия С соединение (12) гидролизуют в кислых условиях для получения альдегида (13) по способу, аналогичному способу, описанному в схеме I. Точнее, например, соединение (12) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как ацетон, и обрабатывают подходящей кислотой, такой как хлористо-водородная кислота. Реакционную смесь перемешивают приблизительно в течение от 1 до 3 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как этилацетат или хлористый метилен, органические экстракты объединяют, промывают соляным раствором, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом для получения альдегида (13) - альдегид (13) можно очистить с помощью способов, хорошо известных в данной области, таких как флэш-хроматография на силикагеле с подходящим элюентом, таким как этилацетат/гексан. Альтернативно, неочищенный альдегид (13) можно использовать непосредственно на стадии Ό.
В схеме III, стадия Ό альдегид (13) подвергают восстановительному аминированию пиперазином (14) в условиях, хорошо известных в данном уровне техники, чтобы получить соединение формулы Ы по способу, аналогичному способу, описанному в схеме I. Точнее сказать, например, альдегид (13) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как хлористый метилен. К этому раствору добавляют приблизительно 1,1 экв. пиперазина (14). Возможно добавление уксусной кислоты, чтобы способствовать растворению пиперазина (14). Потом добавляют приблизительно от 1,2 до 1,3 экв. триацетоксиборгидрида натрия и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение от 3 до 5 ч. Реакцию затем останавливают добавлением подходящего основания, такого как гидроксид натрия, чтобы обеспечить рН приблизительно от 10 до 12. Реакционную смесь затем экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как хлористый метилен. Органические экстракты объединяют, промывают соляным раствором, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, чтобы получить соединение формулы Б1. Это вещество можно очистить с помощью способов, хорошо известных в данной области, таких как флэш-хроматография на силикагеле с подходящим элюентом таким как, этилацетат/гексан.
Свободное основание формулы к-ι можно превратить в соответствующие фармацевтически приемлемые соли при стандартных условиях, хорошо известных в данной области. Например, свободное основание формулы Б1 растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, обрабатывают одним эквивалентом, например, малеиновой или щавелевой кислоты или двумя эквивалентами, например, хлористо-водородной кислоты, а затем концентрируют под вакуумом, чтобы получить соответствующую фармацевтически приемлемую соль. Остаток затем можно очистить с помощью перекристаллизации из подходящего органического растворителя или смеси органических растворителей, такой как метанол/диэтиловый эфир.
В схеме III, стадия Е (+) энантиомер формулы Б-ι можно отделить от (-) энатоиомера, используя способы и процедуры, хорошо известные в данной области, такие как способы, опи13 санные 1. 1асднск. с1 а1., «Епапйотегк, Касета!ек, апй КекоШюпк», 1ойп \УШеу апй 8опк, 1пс., 1981. Например, для эффективного разделения энантиомеров можно также применять хиральную хроматографию с подходящим органическим растворителем, таким как этанол/ ацетонитрил и насадку СЫга1рак АО, 20 мкм.
В схеме III, стадия Е (+) энантиомер формулы 1а превращают в его фармацевтически приемлемую соль, такую как моногидрохлорид, дигидрохлорид, моногидробромид, дигидробромид, формула 1а/сукцинат (1:1), формула 1а/сукцинат 2:1, фосфат, д-тартрат, л-тартрат или малеат, по способу, аналогичному способу, описанному выше в конце стадии Ό.
Альтернативно, соединения структуры (5) можно получить, следуя способу, описанному в схеме IV. Все заместители, если не указано иное, являются такими, как ранее указано. Реа генты и исходные материалы легко доступны специалистам в данной области. Схема IV
Стадия Е
(4)
(5)
В схеме IV, стадия А, чтобы получить спирт (17), альдегид (15) смешивают с подходящим металлорганическим реагентом (16) в условиях, хорошо известных в данном уровне техники. Примеры металлорганических реагентов включают реагент Гриньяра, алкиллитиевые реагенты, алкилцинковые реагенты и подобные. Предпочтительными являются реагенты Гриньяра. Примеры типичных реагентов Гриньяра и условий реакций см. 1. Магсй, Айгапсей Огдашс СйетШгу: Кеасйопк, Месйаштк, апй 81гис1иге, 2пй Еййюп, МсСга^-НШ, радек 836841 (1977). Более конкретно, альдегид (15) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, охлаждают приблизительно до -5°С и обрабатывают приблизительно от 1,1 до 1,2 экв. реагента Гриньяра формулы (16), где М означает МдС1 или МдВг. Реакционную смесь оставляют для перемешивания приблизительно в течение от
0,5 до 2 ч, затем останавливают, а спирт (17) отделяют. Например, реакционную смесь вливают в охлажденную льдом 1Ν НС1, смесь экстрагируют подходящим органическим растворителем, таким как толуол, органические экстракты высушивают или азеотропно, или над подходящим высушивающим агентом, таким как безводный сульфат магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом, чтобы получить спирт (17).
В схеме IV, стадия В для получения кетона (1), спирт (17) окисляют при стандартных условиях, хорошо известных в данной области, таких как условия, описанные 1. Магсй, Айуапсей Огдашс СйетБцу: Кеасйопк, Месйашктк, апй 81гис1иге, 2пй Еййюп, МсСга^-НШ, радек 10821084 (1977). [Кетон (1) является исходным материалом, используемым в схеме I выше].
Например, спирт (17) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как хлористый метилен, раствор охлаждают в бане влажный лед-ацетон и обрабатывают от 2,5 до 3,0 экв. даметилсульфоксида. После перемешивания в течение приблизительно 30 мин, реакционную смесь обрабатывают приблизительно 1,8 экв. Р2О5. Реакционную смесь оставляют для перемешивания в течение приблизительно 3 ч, а затем предпочтительно обрабатывают приблизительно в течение 30 мин 3,5 экв. подходящего амина, такого как триэтиламин. Затем охлаждающую баню удаляют и реакционную смесь оставляют для перемешивания приблизительно в течение от 8 до 16 ч. Кетон (1) затем выделяют с помощью стандартных способов экстракции, хорошо известных в данной области. Вышеупомянутое окисление также проводят, используя стандартные условия окисления по 8^егп'у, которые хорошо известны специалистам в данной области.
В схеме IV, стадия С для получения соединения (19), кетон (1) обрабатывают подходящим основанием с последующим добавлением алкена (18), где Х является соответствующей уходящей группой. Например, кетон (1) смешивают с избытком алкена (18) в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, и охлаждают на бане влажный лед-ацетон. Примерами подводящих уходящих групп являются О, Вг, I, тозилат, мезилат и подобные. Предпочтительными уходящими группами являются С1 и Вг. Добавляют приблизительно 1,1 экв. подходящего основания и реакционную смесь оставляют для перемешивания приблизительно в течение 2 ч при комнатной температуре. Примерами подходящих оснований являются третбутоксид калия, гидрид натрия, NаN(8^(СН3)3)2 БОА, К^81(СН3)з)2, NаNН2, этоксид натрия, метоксид натрия и подобные. Трет-бутоксид калия является предпочтительным подходящим основанием. Затем реакцию гасят водной кислотой, а соединение (19) выделяют экстракцией подходящим органическим растворителем, та ким как гептан. Гептановые экстракты промывают двууглекислым натрием, высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением соединения (19).
В схеме IV, стадия Ό для получения альдегида (3), соединение (19) обрабатывают подходящим окисляющим агентом. [Альдегид (3) также получают по схеме I]. Примерами подходящих окисляющих агентов являются озон, ЫаЮд/осмиевый катализатор и подобные. Озон является предпочтительным окисляющим агентом. Примеры подходящих окисляющих реагентов и условий реакций описываются 1. Магск, Айуапсей Огдашс Скепикну: Веасйопк, Мескаηίκιηκ. апй 81гис1иге, 2й Еййюп, МсСга^-НШ, радек 1090-1096 (1977).
Например, соединение (19) растворяют в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, добавляют незначительное количество Судана III, а раствор охлаждают приблизительно до -20°С. Озон барбатируют в раствор приблизительно в течение 4 ч до тех пор, пока розовый цвет не станет бледно-желтым. Затем в реакционную смесь добавляют Ме28 и удаляют охлаждающую баню. Концентрирование реакционной смеси под вакуумом дает промежуточный диметилацеталь альдегида (3). Этот диметилацеталь быстро гидролизуют при стандартных кислых условиях для получения альдегида (3). Альтернативно, непосредственная кислотная обработка неочищенной реакционной смеси дает альдегид (3). Альтернативно, альдегид (3) можно получать непосредственно озонолизом (19) в не образующем ацеталь растворителе, таком как хлористый метилен.
В схеме IV, стадия Е, чтобы получить соединение (5), альдегид (3) подвергают восстановительному амидированию при условиях, аналогичных условиям, описанным выше в схеме III, стадия Ό. [Соединение (5) также получают по схеме I].
На схеме V представлен альтернативный синтез для получения соединения (5). Все за местители, если не указано иное, являются такими, как определено ранее. Реагенты и исход ные материалы легко доступны специалистам в данной области.
Схема V
<5>
На стадии А схемы V для получения енамина (20) альдегид (3) конденсируют с пиперидином (4) при стандартных условиях, хорошо известных в данной области. Например, приблизительно 1,05 экв. альдегида (3), растворенного в соответствующем органическом растворителе, таком как изопропилацетат или изопропанол, добавляют к чистому пиперазину (4) в форме свободного основания. Чтобы получить суспензию, добавляют дополнительный органический растворитель и реакционную смесь перемешивают приблизительно в течение от 1 до 2 ч, енамин (20) затем выделяют с помощью стандартных способов, таких как фильтрация.
На схеме V, стадия В для получения соединения (5) енамин (20) гидрогенизируют в условиях, хорошо известных специалистам в данной области. Например, в аппарате Парра енамин (20) смешивают с приемлемым органическим растворителем, таким как изопропиловый спирт и каталитическим количеством 5% палладия на углероде. Смесь помещают в атмосферу водорода при 50 пси и встряхивают в течение приблизительно 2 дней при комнатной температуре. Затем для удаления катализатора суспензию фильтруют, а фильтрат концентрируют, чтобы получить соединение (5).
Следующие примеры представляют типичные синтезы вышеописанных соединений формулы I и формулы Ра Эти примеры никоим образом не ограничивают изобретение, а только иллюстрируют его. Реагенты и исходные материалы легко доступны специалистам в данной области. Используемые в описании следующие термины имеют указанные значения: «ас|» означает водный (водн.); ес.| (экв.) относится к эквивалентам; д (г) означает грамм; «тд» (мг) означает миллиграмм; Ь (л) означает литры; «т1» (мл) означает миллилитры; цЬ (мкл) означает микролитры; «то1» (моль) означает моли; тто1 означает миллимоли; ρκί (пси) означает футы (453,6 г) на квадратный дюйм (2,5 см); тш (мин) означает минуты; к - часы; С относится к градусам по Цельсию; ТЬС (ТСХ) означает тонкослойная хроматография; НРЬС (ВЭЖХ) - высокоэффективная жидкостная хроматография; РГ - фактор удерживания; К1 - время удерживания; δ означает части на миллион отсчитываемых от тетраметилсилана; «ΤΝΕ» - тетрагидрофуран; ИМЕ означает Ν,Ν-диметилформамид; ’ТРА - изопропиловый спирт; 1РгОАс - изопропилацетат; «АсОН» - уксусная кислота; НРМ8 означает масс-спектрометрию высокого разрешения; Εΐ3Ν - триэталамин; 'ΈΌΑ - диизопропиламид лития; «КТ» относится к комнатной температуре; «8Ш» означает ингибитор обратного захвата серотонина; и МТВЕ означает третбутилметиловый эфир.
Пример 1. 1-(2-Метоксифенил)-4-[3(бензоил)-3-(фенил)пропил]пиперазин оксалат.
A. Получение 2-(2'-бензоил-2'-фенид)этил-
1.3- диоксолана.
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (61,25 ммоль) в 150 мл диметилформамида при 0°С под азотом по каплям добавляют раствор деоксибензоина (50,96 ммоль) в 150 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 1 ч. К смеси добавляют 2-бромметил-
1.3- диоксолан (60,55 ммоль) и катализатор иодид калия (6,0 ммоль). Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 13 ч. После охлаждения добавляют диэтиловый эфир (300 мл) и воду (300 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (150 мл х 2). Очистка флэш-хроматографией с использованием гексана и этилацетата дает 2-(2'-бензоил-2'-фенил)этил-1,3-диоксолан (8,18 г; 57%).
B. Получение 3-бензоил-3-фенилпропиональдегида.
К 100 мл ацетона добавляют 2-(2'-бензоил2'-фенил)этил-1,3-диоксолан (8,85 ммоль) и 100 мл раствора 2Ν хлористо-водородной кислоты. После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 7 ч, добавляют 100 мл 2Ν гидроксида натрия. Ацетон упаривают, а остаток экстрагируют диэтиловым эфиром и тексаном (1:1; 100 мл х 3). Объединенный органический слой высушивают (сульфат натрия), фильтруют и концентрируют. Обнаружено, что остаток является довольно чистым материалом (3-бензоил-3-фенилпропиональдегид) и поэтому используется на следующей стадии.
C. Получение 1-(2-метоксифенил)-4-[3(бензоил)-3-(фенил)пропил] пиперазина.
Остаток 3 -бензоил-3 -фенилпропиональдегида, полученного на стадии В выше (~8,85 ммоль), растворяют в 110 мл хлористого метилена. К этому раствору добавляют 2метоксифенилпиперазин (10,61 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия, NаВН(ОАс)з, (10,61 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Водная обработка с последующей флэш-хроматографией дает чистый продукт 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(бензоил)3-(фенил)пропил]пиперазин (3,48 г) с 95% выходом для двух последних стадий. Один эквивалент щавелевой кислоты добавляют к свободному основанию, растворенному в метаноле. Растворитель упаривают, а продукт высушивают под вакуумом с образованием соли щавелевой кислоты.
Точка плавления = 161-163°С;
МС (м/е): 414 (М+).
Пример 2. 1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин оксадат.
A. Получение циклогексилбензилкетона.
К перемешиваемому раствору Ю-метил-Юметоксициклогексанкарбоксамида (7,42 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана при 0°С под азотом добавляют раствор бензилмагния хлорида (2,0 М в тетрагидрофуране, 4,5 мл, 9,0 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и еще в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляют диэтиловый эфир (50 мл) и воду (20 мл). Органический слой отделяют, высушивают, фильтруют и концентрируют. Очистка остатка методом флэш-хроматографии с использованием гексана и этилацетата дает циклогексилбензилкетон (1,05 г) с 70% выходом в виде масла.
B. Получение 2-(2'-циклогексанкарбонил2'-фенил)этил-1,3-диоксолана.
В результате осуществления процедур, описанных в примере 1 стадия А, при взаимодействии циклогексилбензилкетона (5,09 ммоль) и 2-бромметил-1,3-диоксолана (7,63 ммоль) в присутствии гидрида натрия (5,60 ммоль) получают 2-(2'-циклогексанкарбонил-2'фенил)этил-1,3-диоксолан (0,86 г) с 59% выходом.
C. Получение 3-циклогексанкарбонил-3фенилпропиональдегида.
В результате выполнения процедур, описанных в примере 1 стадия В, при взаимодействии 2-(2'-циклогексанкарбонил-2'-фенил)этил1,3-диоксолана (2,98 ммоль) с 1Ν хлористоводородной кислотой получают 3циклогексанкарбонил-3-фенилпропиональдегид в виде очищенного продукта с 100% выходом.
Ό. Получение 1-(2-метоксифенил)-4-[3(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазина.
В результате осуществления способов, описанных в примере 1 стадия С, при взаимодействии 3-циклогексанкарбонил-3-фенилпропиональдегида (1,39 ммоль) и 2-метоксифенилпиперазина (1,39 ммоль) с триацетоксиборгидридом натрия (1,80 ммоль) получают чистый продукт 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин (464 мг) с 79% выходом. Соль щавелевой кислоты получают по способу, описанному выше.
Точка плавления = 149-151°С;
МС (т/е): 420 (М+).
Пример 3. 1-(2-Пиридил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин оксалат.
В результате осуществления способов, описанных в примере 1 стадия С, при взаимодействии 3-циклогексанкарбонил-3-фенилпропиональдегида (1,55 ммоль) и 1-(2-пиридил) пиперазина (1,55 ммоль) с триацетоксиборгидридом натрия (2,0 ммоль) получают чистый продукт 1-(2-пиридил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин (475 мг) с 78% выходом. Соль щавелевой кислоты получают как описано выше.
Точка плавления = 185 - 187°С;
МС (т/е): 391 (М+).
Пример 4. 1-(2-Этоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин дигидрохлорид.
В результате осуществления способов, описанных в примере 1 стадия С, при взаимодействии 3-циклогексанкарбонил-3-фенилпропиональдегида (1,02 ммоль) и 1-(2-этоксифенил)пиперазина (1,13 ммоль) с триацетоксиборгидридом натрия (1,3 ммоль) получают чистый продукт 1-(2-этоксифенил)-4-[3-циклогексанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин (270 мг) с 52% выходом. К раствору свободного основания в метаноле добавляют требуемое количество раствора хлористо-водородной кислоты в диэтиловом эфире. Растворители удаляют при пониженном давлении, а продукт высушивают под вакуумом с получением соли хлористоводородной кислоты.
Точка плавления = 180-183°С;
МС (т/е): 434 (М+)
Пример 5. 1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(бензоил)-3-(фенил)бутил]пиперазин оксалат.
A. Получение 2-(2'-бензоил-2'-фенил) пропил-1,3-диоксолана.
В результате осуществления способов, описанных в примере 1 стадия А, при взаимодействии 2-(2'-бензоил-2'фенил)этил-1,3-диоксолана (3,54 ммоль) и иодметана (10,62 ммоль) в присутствии гидрида натрия (4,25 ммоль) получают 2-(2'-бензоил-2'-фенил)пропил-1,3-диоксолан (0,60 г).
B. Получение 3-бензоил-3-фенилбутиральдегида.
В результате осуществления способов, описанных в примере 1 стадия В, при взаимодействии 2-(2'-бензоил-2'-фенил)пропил-1,3диоксолана (0,60 г) с 3Ν хлористо-водородной кислотой получают 3-бензоил-3-фенилбутиральдегида неочищенного продукта (0,32 г).
С. Получение 1-(2-метоксифенил)-4-[3(бензоил)-3-(фенил)бутил] пиперазина.
В результате осуществления способов, описанных в примере 1 стадия С, при взаимодействии 3 -бензоил-3 -фенилбутиральдегида (0,32 г) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (0,23 г) с триацетоксиборгидратом натрия (0,33 г) получают чистый продукт, 1-(2-метоксифенил)-4-[3(бензоил)-3-(фенил)бутил]пиперазин (0,12 г). Соль щавелевой кислоты получают, как описано выше.
Точка плавления = 192-193°С;
МС (т/е): 428 (М+).
Пример 6. 1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(циклогептанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин дигидрохлорид.
осуществления способов,
В результате описанных в примере 1 стадия С, при взаимодействии 3-циклогептанкарбонил-3-фенилпропиональдегида (2,52 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (2,52 ммоль) с триацетоксиборгидридом натрия (3,28 ммоль) получают чистый продукт - 1-(2-метоксифенил)-4-[3(циклогептанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин (770 мг) с 70% выходом. Дихлоргидрат получают, как описано выше.
Точка плавления = 193-194°С;
МС (т/е): 434 (М+).
Пример 7. 1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(циклопентанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин дигидрохлорид.
В результате осуществления способов, описанных в примере 1 стадия С, при взаимодействии 3-циклопентанкарбонил-3-фенилпропиональдегида (1,36 ммоль) и 1-(2-метоксифенил)пиперазина (1,49 ммоль) с триацетоксиборгидридом натрия (1,77 ммоль) получают чистый продукт - 1-(2-метоксифенил)-4-[3(циклопентанкарбонил)-3-(фенил)пропил]пиперазин (370 мг) с 67% выходом. Дигидрохлорид получают, как описано выше.
Точка плавления = 210-212°С;
МС (т/е): 406 (М+).
Пример 8. 1-(2-Метоксифенил)-4[4-(циклогексил)-4-(гидрокси)-3-(фенил)бутил]пиперазин оксалат.
К перемешиваемому раствору 1-(2метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3(фенил)пропил]пиперазина (0,11 г, 0,20 ммоль) в хлористом метилене (10 мл) при -78°С под азотом добавляют Э1Ъа1-Н™-раствор (0,89 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 1 ч, а затем медленно нагревают до комнатной температуры в течение 16 ч. Обработка с последующей очисткой с помощью флэшхроматографии дает чистый 1-(2-метоксифенил)-4-[4-(циклогексил)-4-(гидрокси)-3(фенил)бутил]пиперазин (0,086 г) с 78% выходом. Соль щавелевой кислоты получают, как описано выше.
Точка плавления = 100-102°С;
МС (ш/е): 422 (М+).
Пример 9. 1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3 -(фенил) бутил] пиперазин.
Получение 2-фенил-1 -циклогексан-этан-1 она.
Схема III, стадия А. В 5-литровый реакционный сосуд загружают тетрагидрофуран (1,05 л) в атмосфере азота. Раствор охлаждают на бане ацетон-лед приблизительно до -5°С. Затем через тефлоновую трубку насадки добавляют жидкий диметиламин (115,9 г, 2,57 моль). Охлаждающую баню удаляют, а раствор оставляют для нагревания приблизительно до 15-20°С. Затем добавляют метилциклогексанкарбоксилат (341,7 г, 2,40 моль), получая в результате раствор цвета чая. Затем медленно добавляют бензилмагний хлорид (2,52-2,0 М раствора в ТНР, 246 моль) со скоростью, которая позволяет завершить добавление приблизительно в течение от 1,8 до 2,2 ч. Во время добавления используют охлаждающую баню для поддержания температуры реакционной смеси приблизительно при 15-20°С. После добавления раствора бензилмагний хлорида полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре приблизительно в течение 1-2 ч. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры ниже 0°С. Концентрированную НС1 (709,7 г, 7,2 моль) смешивают с водой (3,08 л) и раствор охлаждают до температуры ниже 5°С. Разбавленную кислотную смесь добавляют в 22-литровый реакционный сосуд охлаждаемый ледяной баней.
Вышеупомянутую охлажденную реакционную смесь затем медленно вливают при перемешивании в охлажденный разбавленный кислотный раствор. Происходит сильная экзотермическая реакция (необходима предосторожность!). Для поддержания температуры охлажденного раствора ниже 45°С необходимо контролировать скорость добавления реакционной смеси. После добавления реакционной смеси к разбавленному кислотному раствору, эту реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а рН доводят приблизительно до 6,5-7,5 достаточным количеством концентрированной НС1. Погашенную реакционную смесь экстрагируют ΜΙΒΕ (метилизобутиловый эфир) (1,71 л). Слои разделяют и органический слой промывают смесью вода/ΜΙΒΕ (1,03 л/1,37 л), с последующим вторым промыванием смесью вода/ΜΙΒΕ (1,03 л/1,03 л).
Органические слои объединяют, промывают соляным раствором (683 мл), высушивают над безводным сульфатом магния (167 г), фильтруют и концентрируют под вакуумом. Неочищенное масло высушивают под обычным вакуумом в течение 5-16 ч до получения неочищенного 2-фенил-1 -циклогексанэтан-1 -она (522,3 г). Этот сырой продукт используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение 1,1 -диэтокси-3 -фенил-3 -циклогексанкарбонилбутана.
Схема III, стадия В. 2-Фенил-1циклогексанэтан-1-он (8,26 г, 40,8 ммоль) смешивают с ΌΜ8Ο (45 мл) в 3-горлой круглодонной 250 мл колбе, снабженной магнитной мешалкой, цифровым термопаратермометром и дополнительной воронкой. К перемешиваемому раствору добавляют трет-бутоксид калия (5,04 г, 44,9 ммоль). При 16°С наблюдается выделение тепла, а желтый раствор становится темнокоричневым. После окончания добавления, реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 15 мин, а затем в течение приблизительно 10 мин через дополнительную воронку по каплям добавляют диэтилацеталь бромацетальдегида (8,26 г, 41,9 ммоль). Затем реакционную смесь нагревают при 50°С в течение от 2 до 2,5 ч, во время которых реакционная смесь становится желтой. Реакционную смесь затем охлаждают на водно-ледяной бане приблизительно до 9,5°С и добавляют третбутоксид калия (10,07 г, 89,7 ммоль), что приводит к экзотермической реакции и изменению цвета от желтого до коричневого. Сохраняя охлаждение, реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 15 мин, с последующим добавлением по каплям подметана (10,26 г,
72,3 ммоль, чистый). Температуру реакционной смеси поддерживают при 21°С или ниже. Любую экзотермическую реакцию во время добавления иодметана следует поддерживать ниже 41-43°С, т.е. при температуре, которая является точкой кипения иодметана. После окончания добавления, реакционную смесь оставляют для перемешивания в течение от 1 до 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем распределяют между М1ВЕ (100 мл) и водой (100 мл). Органическую фазу промывают водой (3 х 50 мл), соляным раствором (50 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют под вакуумом и концентрируют под вакуумом с получением 1,1-диэтокси-3-фенил-
3-циклогексанкарбонилбутана (13,6 г) в виде желтого масла. Этот сырой материал используют в следующей реакции без дальнейшей очистки.
Получение 1-циклогексил-2-фенилбутан-1он-4-аля.
Схема III, стадия С. 1,1-Диэтокси-3-фенил3-циклогексанкарбонилбутан (74,4 г, 224 ммоль) растворяют в ацетоне (800 мл) с последующим добавлением 3,0Ν НС1 (800 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при комнатной температуре. Смесь концентрируют под вакуумом с тем, чтобы получить менее 1/2 ее исходного объема, затем экстрагируют хлористым метиленом (800 мл). Органический экстракт промывают соляным рассолом (300 мл), высушивают над безводным сульфатом магния, фильтруют под вакуумом и концентрируют под вакуумом с получением сырого 3-фенил-3циклогексанкарбонилбутан-1-аля (57,8 г). Альтернативно, высушенный и отфильтрованный раствор в хлористом метилене можно использовать на следующей стадии без концентрирования.
Получение целевого соединения 1-(2метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3(фенил)бутил] пиперазина.
Схема III, стадия Ό. 3-Фенил-3циклогексанкарбонилбутан-1-ал (57,8 г, 224 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1650 мл), с последующим добавлением 1-(2-метоксифенил)пиперазина гидрохлорида (56,3 г, 246 ммоль). Возможно добавление уксусной кислоты (41 мл) для перевода суспензии в раствор. К перемешиваемому раствору медленно добавляют триацетоксиборгидрат натрия (60,3 г, 284 ммоль). В результате происходит незначительное выделение тепла и образуется суспензия. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 3 ч при комнатной температуре. Затем реакцию останавливают добавлением 2,0N гидроксида натрия (1050 мл), доводя рН реакционной смеси до приблизительно 10. Смесь затем экстрагируют хлористым метиленом (2 раза, 1 л и 300 мл). Органические экстракты объединяют, промывают последовательно 1,0Ν НС1 (600 мл), 1,0Ν гидроксидом натрия (600 мл), соляным раствором (600 мл), высушивают над безводным магнием, фильтруют и концентрируют под вакуумом с получением целевого указанного в заголовке соединения в виде густого масла.
УФ (МеОН): Хтах = 243 нм, ε243 = 7110; Хтах = 281 нм, 8281 = 3200
ИК ^С13, см-1) 2937, 2856, 2836, 1698, 1499, 1451, 1377, 131, 1242, 1029
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\18О) δ 7,75 (2Н, мультиплет), 7,55 (2Н, мультиплет), 6,93 (3Н, мультиплет), 6,85 (2Н, мультиплет), 3,75 (3Н, синглет), 2,90 (4Н, мультиплет), 2,43 (4Н, мультиплет), 2,08 (5Н, мультиплет), 1,5 (10Н, мультиплет), 1,05 (3Н, мультиплет) 13С ЯМР (300 МГц, 1)\18О) δ 214,18; 151,94; 141,25; 141,23; 128,45; 126,85; 126,74; 122,22; 120,79; 117,81; 111,97; 55,28; 54,54; 53,67; 53,13; 50,01; 45,30; 33,75; 30,44; 30,12; 25,21; 24,98; 24,93; 19,94.
Анализ. Рассчитано для С28Н3^2О2: С 77,38; Н 8,81; N 6,45
Найдено: С 76,44; Н 8,89; N 6,01.
Получение 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина малеата.
1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин (полученный на вышеописанной стадии) растворяют в теплом метаноле (50 мл) с последующим добавлением малеиновой кислоты (26,8 г) и МТВЕ (200 мл). Эту смесь концентрируют до пасты, а затем повторно растворяют добавлением метанола (приблизительно 15 мл) и МТВЕ (200 мл). Смесь затравливают кристаллами и как только инициируется кристаллизация добавляют дополнительное количество МТВЕ (300 мл). Смесь фильтруют под вакуумом, твердое вещество промывают МТВЕ и высушивают под вакуумом в течение 5 ч при 40°С, чтобы получить названное соединение (122 г). Кроме того, специалисты в данной области могут получить названное соединение 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил] пиперазин по способу, аналогичному способам, описанным выше, из 3-циклогексанкарбонил-3-фенилбутиральдегида и 1-(2-метоксифенил)пиперазина, как в основном описано на схеме V.
Получение 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина 2НС1.
Названное соединение получают по способу, аналогичному получению вышеописанной соли малеиновой кислоты, из свободного основания и хлористо-водородной кислоты с образо ванием белого твердого вещества; точка плавления (П8С)=192,81°С.
Получение (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина и (-)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина. Схема III, стадия Е.
Материалы:
Упаковка СЫга1рак АО Ви1к, 20 мкм, Ацетонитрил, 3А спирт
РгосЬгот колонка 8 ем
Система РгосЬгот ЬС-80/система сбора
Подготовка колонок: РгосЬгот ЬС-80 автоматизированную систему с колонкой РгосЬгот 8 х 19 см (РгосЬгот, 5622 \Уек1 7гй 81гее!, ШФапароШ, ΓΝ 46278) упаковывают носителем, используя приблизительно 500 г СЫга1рак АО (СЫга1 ТесЬпо1од1ек, 730 8ргшдйа1е Олте, Ех1оп, РА 19341) в пропаноле (1 л). Готовят элюент, содержащий приблизительно 5% 3А спирта в ацетонитриле. Скорость течения в колонке составляет 155 мл/мин, а детектор устанавливают на 280 нм. Рацемический 1-(2-метоксифенил)-4[3-(циклогексанкарбонил)-3-(метил)-3-(фенил) пропил]пиперазин (25 г) растворяют в ацетонитриле (50 мл). Приблизительно 3 г этого раствора взвешивают в колбу и разбавляют ацетонитрилом (50 мл). Затем этот раствор насосом подают в колонку, чтобы начать разделение (+) и (-) энантиомеров 1-(2-метоксифенил)-4-[3(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина. Затем собирают фракции, содержащие (-) энантиомер, который элюируется первым. Общее время цикла составляет приблизительно 15 мин.
Энантиомерный избыток двух разделенных изомеров определяют при следующих условиях:
Колонка: 46 х 15 см СЫга1се1 ОН-Н
Элюент: 3%этанол в гептане, содержащем 0,2% диметиламина
Скорость течения: 0,6 мл/мин Температура: окружающей среды УФ: 280 нм % «ее» для (-) энантиомера - 96,4% % ее для (+) энантиомера - 96,6% Получение (+)-1 -(2-метоксифенил)-4-[3 (циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина дигидрохлорида.
Схема III, стадия Е. (+)-1-(2Метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3(фенил)бутил]пиперазин (15,0 г, 34,5 ммоль, полученного выше) разбавляют метанолом (40 мл). К этому раствору добавляют НС1 (9,58 г 26,3% раствора в метаноле, 69,0 ммоль). Смесь начинает образовывать желатинообразные кристаллы и затвердевает в твердое вещество в течение нескольких минут. К этой смеси при энергичном перемешивании добавляют диэтиловый эфир (100 мл). Белое твердое вещество собирают с помощью фильтрации под вакуу мом, а затем высушивают под вакуумом при 45°С в течение двух дней с получением названного соединения (13,4 г, 76%) в виде белого твердого вещества; точка плавления (О8С) = 195,58°С.
ИК (СОС13, см-1) 2976, 2939, 1700, 1502, 1462, 1451, 1267, 1243, 1021;
Ή ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο) δ 7,40 (2Н, мультиплет), 73,1 (3Н, мультиплет), 7,03 (3Н, М), 6,90 (1Н, мультиплет), 3,78 (3Н, синглет), 3,49 (4Н, мультилет), 3,16 (5Н, мультиплет), 2,64 (1Н, мультиплет), 2,40 (3Н, мультиплет), 1,56 (3Н, синглет), 1,46 (4Н, мультиплет), 1,11 (5Н, мультиплет), 0,86 (1Н, мультиплет);
13С ЯМР (300 МГц, ΌΜ8Ο) δ 213,46; 151,84; 139,56; 138,12; 128,72; 127,37; 126,86; 124,29; 120,85; 118,71; 112,29; 55,48; 54,06; 52,20; 50,78; 50,57; 46,93; 45,14; 30,31; 30,16; 25,15; 24,91; 24,89; 19,15;
МС высокого разрешения, рассчитано для С28Н39И2О2: 435,3012
Найдено: 435,3018 [а]25 с = +75,53 (с = 1, МеОН) ее 99,3% (СЫга1 НРЬС).
Получение (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина гидрохлорида.
Схемы III, стадия Е. (+)-1-(2Метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3(фенил)бутил]пиперазин (6,05 г, 31,9 ммоль) разбавляют МТВЕ (120 мл) с последующим добавлением НС1 (2,2 М раствор в изопропаноле, 6,3 мл, 13,9 ммоль, полученного из 0,80 г газообразной НС1 в 10 мл изопропанола). Реакционная смесь образует смесь масло/твердое вещество, которая при дальнейшем перемешивании дает однородный кристаллический материал. Смесь фильтруют с отсасыванием и промывают МТВЕ с получением белого твердого вещества, которое высушивают под вакуумом при 45°С (5,74 г, 96,2% «ее»).
(+)-1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин моногидрохлорид можно получить из эквивалента концентрированной водной НС1 вместо газообразной НС1 по способу, аналогичному вышеописанному.
Альтернативное получение 1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)
Получение 1-циклогексил-2-фенилпропанола.
Схема IV, стадия А. К раствору циклогексилмагний хлорида (50 ммоль) в 25 мл Е12О и 40 мл ΤΝΕ при -5°С добавляют раствор 2фенилпропанальдегида (5,36 г, 40 ммоль) в 10 мл ТНЕ. При этом реакционная смесь разогревается до 5°С. После перемешивания при ком натной температуре в течение 75 мин раствор вливают в охлажденную льдом 1Ν НС1, экстрагируют толуолом, высушивают над М§804 и концентрируют с получением названного соединения в виде бесцветного масла (6,15 г, 70%).
1Н ЯМР (б6-0М80): δ 7,23-7,30 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 7,15-7,22 (мультиплет, 3Н, фенил СН), 4,17-4,51 (широкий синглет, 1Н, -ОН), 3,23-3,33 (мультиплет, 1Н, К2СН011), 2,78 (двойной квадруплет, 1=7,0 Гц, 1=7,1 Гц, 1Н, -СН(СН3)РЬ), 1,23-1,83 (мультиплет, 6Н, циклогексил СН), 1,20 (дуплет, 1=6,9 Гц, 3Н,
-СН)СН3)РЬ), 0,88-1,18 (мультиплет, 5Н, циклогексил СН)
Получение циклогексил-1-фенилэтилкетона.
Схема IV, стадия В. ΌΜ80 (118 мл, 1,6674 моль) добавляют по каплям к раствору 126,42 г (0,579 моль) 1-циклогексил-2-фенилпропанола в 1737 мл СН2С12 (охлажденном в бане влажный лед-ацетон). Через 29 мин добавляют 147,93 г (1,0422 моль) Р2О5. Через 11 мин охлаждающую баню удаляют. Аликвоты смеси, остановленной Εΐ3Ν реакции, показывают, что реакция завершается в пределах 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждают в бане влажный лед-ацетон. К охлажденной реакционной смеси по каплям добавляют Εΐ3Ν (282 мл, 2,0265 моль) в течение 30-минутного периода. Удаляют охлаждающую баню, а смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакцию гасят добавлением по каплям 500 мл 3Ν НС1 (водн.) (рН=0). После встряхивания в разделительной воронке водную фазу удаляют. Органическую фазу промывают 500 мл 3Ν НС1 (водн.) (рН=0), промывают дважды 1 л 10% К2СО3 (водн.) (рН=12; 12), три раза промывают 500 мл раствора №0С1 (водн.), промывают 1 л воды и 1 л 25% №С1 (водн.), высушивают над М§804, фильтруют через самотечный фильтр и концентрируют под вакуумом с ловушкой с сухим льдом для поглощения Ме28. Получают названное соединение в виде янтарного масла (107,01 г, 85,437%);
1Н ЯМР (06-ϋΜ80): δ 7,30-7,37 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 7,21-7,28 (мультиплет, 3Н, фенил СН), 4,08 (квадруплет, 1=6,9 Гц, 1Н, -СН(СН3)рЬ), 2,40-2,49 (мультиплет, 1Н, циклогексил СН), 1,82-1,84 (мультиплет, 1Н, циклогексил -СН2), 1,67-1,69 (мультиплет, 1Н, циклогексил -СН2), 1,52-1,63 (мультиплет, 1Н, циклогексил -СН2), 1,34-1,43 (мультиплет, 1Н, циклогексил -СН2), 1,26 (дуплет, 1=6,9 Гц, 3Н, -СН(СН3)РЬ), 1,01-1,24 (мультиплет, 4Н, циклогексил -СН2).
Получение 2-фенил-2-метил-4-пентеноил-
Схема IV, стадия С. Раствор 31,39 г (0,2797 моль) 1-Ви0К в 100 мл ТНГ добавляют по каплям к раствору 55,00 г (0,2543 моль) циклогексил-1-фенилэтилкетона и 26,4 мл (0,3052 моль) аллилбромида в 136 мл ТНГ (охлажденных в бане влажный лед-ацетон). ТНГ-промывки (16 мл) добавляют к реакционной смеси. После добавления охлаждающую баню удаляют. После завершения реакции (2 ч), реакционную смесь гасят 300 мл 1Ν НС1 (рН=0) и экстрагируют 300 мл гептана. Гептановый экстракт промывают 10% NаНСО3 (водн.) (рН=9), высушивают над Мд804, фильтруют через самотечный фильтр и концентрируют под вакуумом с получением 59,70 г (91,58%) названного соединения в виде масла янтарного цвета:
1Н ЯМР (б6-0М80): δ 7,32-7,42 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 7,24-7,31 (мультиплет, 3Н, фенил СН), 5,34-5,47 (мультиплет, 1Н, -СН=СН2), 5,02 (двойной дуплет, 1=17,1 Гц, 1=2,1 Гц, 1Н, -СН=СН-Н (транс)), 4,97 (ббб, 1=10,2 Гц, 1=2,2 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н, -СН=СН-Н (цис, ^-связывание)), 2,66 (ббб, 1=14,2 Гц, 1=6,9 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н, -СНзСН=СН2), 2,59 (ббб, 1=14,2 Гц, 1=7,3 Гц, 1=1,0 Гц, 1Н, -СВСН-СН2), 2,38-2,49 (мультиплет, 1Н, циклогексил СН), 1,48-1,69 (мультиплет, 4Н, циклогексил -СН2), 1,46 (синглет, 3Н, -СН(СН3)РЬ), 1,36-1,44 (мультиплет, 1Н, циклогексил -СН2), 0,82-1,36 (мультиплет, 5Н, циклогексил -СН2).
Получение 4-циклогексил-3-метил-4-оксо3-фенилбутиральдегида.
Схема IV, стадия Ό. Озон барбатируют через мутную смесь 56,50 г (0,2204 моль) 2-фенил2-метил-4-пентеноилциклогексана н незначительного количества (~10 мг) Судана III в 220 мл МеОН (охлажденного на бане сухой ледацетон при -20°С) в течение 4 ч до тех пор, пока розовый цвет не превратится в бледно-желтый. После того как весь олефин израсходуется, в реакционную смесь добавляют Ме28 (50 мл). Охлаждающую баню удаляют. Выделяющееся тепло повышает температуру до 38°С и смесь охлаждают в охлаждающей бане до тех пор, пока не прекратится выделение тепла. Затем охлаждающую баню удаляют, а смесь перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют под вакуумом с ловушкой с сухим льдом для поглощения избытка Ме28, с по лучением 83,65 г неочищенного диметилацеталя
4-циклогексил-3-метил-4-оксо-3-фенилбутиральдегида в виде розового масла.
Ή ЯМР (ά6-ΌΜ8Θ): δ 7,34-7,39 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 7,24-7,30 (мультиплет, 3Н, фенил СН), 3,99 (двойной дуплет, 1=4,2 Гц, 1=5,9 Гц, 1Н, СН(ОСН3)2), 3,14 (синглет, 3Н, СН(ОСНз)2), 3,06 (синглет, 3Н, СН(ОСН3)2), 2,34-2,43 (мультиплет, 1Н, циклогексил СН), 2,10-2,20 (мультиплет, 2Н, -СН2СН(ОСН3)2), 1,55-1,67 (мультиплет, 1Н, циклогексил -СН2), 1,53 (синглет, 3Н, В2С(СН3)Р1), 0,80-1,52 (мультиплет, 9Н, циклогексил -СН2).
К раствору 82,65 г (66,29 г, 0,2177 моль) диметилацеталя 4-циклогексил-3-метил-4-оксо3-фенилбутиральдегида в 539 мл ацетона добавляют 3Ν НС1 (водн.) при температуре реакции. После окончания реакции (2 ч), смесь концентрируют до 426,5 г (или 1/3 объема) остатка (при температуре реакции 40°С). Остаток, содержащий главным образом воду (рН=0), экстрагируется дважды 300 мл МТВЕ. МТВЕэкстракт промывают 300 мл 25% №-1С1 (водн.), высушивают над Мд§О4, фильтруют через самотечный фильтр и концентрируют с получением 54,92 г (97,65%) названного соединения в виде розового масла:
Ή ЯМР (с1-1)\18О): δ 9,54 (триплет, 1=2,0 Гц, 1Н, -СНО), 7,36-7,45 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 7,28-7,35 (мультиплет, 3Н, фенил СН), 2,95 (двойной дуплет, 1=16,6 Гц, 1=1,9 Гц, 1Н, СН2СНО), 2,85 (двойной дуплет, 1=16,6 Гц, 1=1,7 Гц, 1Н, СН2СНО), 2,41-2,49 (мультиплет, 1Н, циклогексил СН), 1,72 (синглет, 3Н
В2С(СН3)Р1), 0,85-1,66 (мультиплет, 10Н, циклогексил -СН2).
Получение целевого соединения 1-(2метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3(фенил)бутир]пиперазина.
Схема IV стадия Е. Суспензия 13,72 г (0,05310 моль) 4-циклогексил-3-метил-4-оксофенилбутиральдегида и 11,57 г (0,05058 моль) 1-(2'-метоксифенил)пиперазина гидрохлорида в 391 мл СН2С12 добавляют 9,7 мл АсОН с тем, чтобы сделать реакционную смесь гомогенной. К реакционному раствору медленно добавляют 14,63 г (0,06904 моль) NаВН(ОАс)3. После перемешивания в течение 4 дней (реакцию следует завершить в течение 2-5 ч), к реакционной смеси добавляют 200 мл 1Ν НС1 (водн.) (рН=1). Смесь экстрагируют 200 мл СН2С12 СН2С12экстракт промывают 200 мл 1Ν НС1 (водн.) (рН=1). Обе НС1-промывки (водн.) объединяют и сохраняют. Органический экстракт промывают 200 мл 1Ν №1ОН (водн.) (рН=14). Образуется эмульсия, которая разрушается при добавлении 100 мл воды и 100 мл МТВЕ. Органическую фазу снова промывают 200 мл 1Ν №1ОН (водн.) (рН=14) н 200 мл 25% №101 (водн.), высушивают над Мд§О4, фильтруют через самотечный фильтр и концентрируют до получения 22,74 г сырого указанного в заголовке соединения в виде масла янтарного цвета. ВЭЖХ-анализ чистоты по сравнению со стандартом показал, что сырой продукт масла содержит 13,66 г (61,71%) названного соединения.
Для того чтобы сделать смесь основной (рН=14), к объединенной НС1-промывке добавляют 28,44 г №ОН (тверд.). Мутную смесь дважды экстрагируют 100 мл СН2С12. СН2С12экстракты объединяют, промывают 25% №1С1 (водн.), высушивают над Мд§О4, фильтруют через самотечный фильтр и концентрируют до получения 1,86 г остатка масла янтарного цвета, который содержит 0,096 г (в целом = 62,15%) названного соединения и 1,05 г (10,8% выход) 1(2'-метоксифенил)пиперазина.
'Н ЯМР (й6-ЭМ8О): δ 7,35-7,43 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 7,26-7,32 (мультиплет, 3Н, фенил СН), 6,89-6,96 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 6,83-6,88 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 3,76 (синглет, 3Н, ОСН3), 2,80-3,03 (мультиплет, 4Н, пиперазин СН2), 2,34-2,49 (мультиплет, 4Н, пиперазин СН2), 1,91-2,24 (мультиплет, 4Н), 1,521,62 (мультиплет, 2Н, циклогексил СН2), 1,51 (синглет, 3Н, В2С(СН3)Рй), 1,34-1,48 (мультиплет, 2Н, циклогексил -СН2), 1,13-1,27 (мультиплет, 4Н, циклогексил -СН2), 1,00-1,10 (мультиплет, 2Н, циклогексил -СН2), 0,83-1,00 (мультиплет, 1Н, циклогексил -СН2).
Альтернативное получение целевого, указанного в заголовке соединения.
Получение енамина.
Схема V, стадия А. К раствору 25,00 г (0,1093 моль) 1-(2'-метоксифенил)пиперазина гидрохлорида в 42 мл воды добавляют 14,5 мл (0,109 моль) концентрированного (29,4%) ЯН4ОН (водн.) (рН=9). Смесь экстрагируют дважды 250 мл смесью ТНЕ:толуол, 1:1 (об./об.). Органические экстракты объединяют, высушивают над Мд§О4, фильтруют через самотечный фильтр и концентрируют, чтобы получить 20,17 г (96,00%) 1-(2'-метоксифенил) пиперазина в виде масла, бледно-зеленого цвета.
1Н ЯМР (й6 ЭМ8О): 6,90-6,97 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 6,83-6,90 (мультиплет, 3Н, фенил СН), 3,77 (синглет, 3Н, ОСН3), 2,77-2,91 (мультиплет, 8Н, пиперазин СН2), 2,49-2,53 (мультиплет, 1Н, ЦН). Раствор 9,55 г (0,0370 моль) 4-циклогексил-3-метил-4-оксо-3-фенилбутиральдегида в 10 мл 1РгОЛс добавляют к 6,77 г (0,0352 моль) чистого 1-(2'-метоксифенил)пиперазина. Когда добавляют 10 мл 1РгОЛс, смесь становится мутной, а затем превращается в твердую массу. Твердое вещество суспендируют в 45 мл 1РгОЛс. Через 1,5 ч реак цию останавливают. Твердое вещество фильтруют под вакуумом и промывают 10 мл БРгОАс и высушивают на воздухе, получая 9,81 г (64,4%) чистого енамина в виде серовато-белого порошка. Фильтрат концентрируют с получением 6,40 г сырого енамина.
Ή ЯМР (66-ЭМ8О): δ 7,31-7,43 (мультиплет, 2Н, фенил СН), 7,20-7,31 (мультиплет, 3Н, фенил СН), 6,82-7,04 (мультиплет, 4Н, фенил СН), 6,06 (дуплет, 1=14,2 Гц, 1Н, СВ3СН-СН ΝΒ2 (транс)), 4,98 (дуплет, 1=14,2 Гц, 1Н, СВ3СН-СН ΝΚ2 (транс)), 3,80 (синглет, 3Н, ОСН3), 2,93-3,15 (мультиплет, 8Н, пиперазин СН2), 2,38-2,49 (мультиплет, 1Н, циклогексил СН), 1,59-1,72 (мультиплет, 2Н, циклогексил СН2), 1,47-1,59 (мультиплет, 2Н, циклогексил -СНг), 1,40 (синглет, 3Н, В2С(СН3)РЬ), 1,21-1,34 (мультиплет, 3Н, циклогексил -СН2), 1,03-1,21 (мультиплет, 2Н, циклогексил -СН2), 0,83-1,03 (мультиплет, 1Н, циклогексил -СН2).
Получение целевого указанного в заголовке соединения.
Схема V, стадия В. В 500-миллилитровом аппарате Парра к 5,35 г (0,00101 моль) 5% Р6/С, охлажденному на ледяной бане, добавляют 8,68 г (0,0201 моль), полученного выше енамина. К твердой смеси добавляют 40 мл БРА, охлажденный в морозильнике (-22°С). Вводят Н2 при 50 пси и смесь встряхивают в течение 2 дней при комнатной температуре для завершения реакции. Черную суспензию фильтруют под вакуумом и концентрируют, чтобы получить 8,70 г бесцветного масла. Р6/С-катализатор промывают 50 мл ГРЛ при перемешивании. Черную суспензию фильтруют под вакуумом. Фильтрат смешивают с 8,70 г остатка и концентрируют, чтобы получить 10,03 г целевого указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
Дополнительными соединениями, включенными в данное изобретение, которые специалисты в данной области могут получить по способу, аналогичному описанным выше способам, являются следующие:
(10) (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин дигидробромид;
(11) (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин гидробромид;
(12) (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин сукцинат, 1:1;
(13) (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин сукцинат, 2:1;
(14) (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин фосфат;
(16) (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин 6тартрат;
(17) (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексан(фенил)бутил]пиперазин малеат.
Активность в отношении 1А-рецептора серотонина.
Соединения данного изобретения являются избирательными антагонистами в отношении 1А-рецептора серотоннна. Известные ранее соединения с активностью в отношении 1Арецептора обычно характеризуются недостатками, связанными с наличием других активностей, направленных на центральную нервную систему. В настоящее время фармакологи и врачи хорошо понимают, что фармацевтические средства, которые характеризуются одной физиологической активностью или которые более эффективны при проявлении требуемой активности, чем при проявлении их других активностей, являются наиболее желательными для терапии, чем соединения (пиндолол, например), которые характеризуются многообразными активностями в той же дозе.
Многие другие известные антагонисты 1Арецептора серотонина с таким же успехом проявляют α-адренергическую, β-адренергическую активности или активность в отношении допамина-2 и поэтому являются неизбирательными в отношении 1А-рецептора.
5-НТ-1А-рецепторсвязывающую способность настоящих соединений измеряют с помощью модификации метода определения эффективности связывания, описанного Тау1ог, е! а1. (I. РЬагтасо1. Ехр. ТЬег, 236, 118-125, 1986); и \Уопд, е! а1., РЬагт. Вюсйет. ВеЬау., 46, 173-177 (1993). Мембраны для определения эффективности связывания получают из самцов ЗргаднеОа\\'1еу крыс (150-250 г). Животных умерщвляют декапитацией, а мозг быстро охлаждают и вскрывают, чтобы извлечь гиппокамп. Мембраны гиппокампа или получают в тот же день, или гиппокамп хранят замороженным (-70°С) до дня получения. Мембраны получают гомогенизацией ткани в 40 объемах охлажденного льдом буфера Трис-хлористо-водородная кислота (50 мМ, рН 7,4 при 22°С), используя гомогенизатор в течение 15 с, гомогенат центрифугируют при 39800 х д в течение 10 мин. Затем осадок повторно суспендируют в том же буфере, и чтобы промыть мембраны, центрифугирование и процесс ресуспендирования повторяют три дополнительных раза. Чтобы способствовать удалению эндогенных лигандов, между вторым и третьим промыванием повторно суспендированные мембраны инкубируют в течение 10 мин при 37°С. Конечный осадок повторно суспендируют в 67 мМ буфере Трис-хлористоводородная кислота, рН 7,4, до концентрации 2 мг исходного влажного веса ткани/200 мкл. Этот гомогенат хранят замороженным (-70°С) до дня определения эффективности связывания. Каждая пробирка для определения связывания имеет конечный объем 800 мкл и содержит следующее: Трис-хлористо-водородную кислоту (50 мМ), паргнлин (10 мкМ) (Ж12 (3 мМ), [3Н] 8-ΘΗ-ΌΡΆΤ (1,0 нМ), соответствующие растворители интересующих лекарственных средств и ресуспензию мембран, эквивалентную 2 мг первоначального веса ткани, для окончательного рН 7,4. Опытные пробирки инкубируют в течение или 10, или 15 мин при 37°С, а содержимое затем быстро фильтруют через СЕ/В фильтры (предварительно обработанные 0,5% полиэтиленамином), с последующими четырьмя по одному мл промывками охлажденным льдом буфером. Удержанную фильтрами радиоактивность качественно определяют с помощью жидкостной сцинтилляционной спектрометрии, а специфическое [3Н]8-ОН-ЭРАТ(8-гидрокси-2(ди-н-пропиламино)тетралин, меченный тритием)связывание с 5-НТ-1А-участками определяют как разницу между [3Н]8-ОН-ОРАТ-уровнями в присутствии и отсутствии 10 мкМ 5-НТ.
Значение 1С50, т.е. концентрацию, необходимую для 50% ингибирования связывания, устанавливают по данным кривых конкурентного связывания, определенных по 12 точкам, используя нелинейную регрессию (8У8ТАТ, 8У8ТАТ, 1пс., ΕναηκΙοη. II). Из значений 1С50 устанавливают величины Κι, используя уравнение СЬепд-РшдоЕГ (ВюсЬет. РЬагтасоЕ, 22, 3099-3108 (1973). Все эксперименты проводят с тремя повторами.
Дополнительное определение эффективности связывания для некоторых из данных соединений проводят с помощью метода исследования, в котором используют клонированную клеточную линию, которая экспрессирует 1Арецептор серотонина лучше, чем мембраны гиппокампа. Такие клонированные клеточные линии описаны Еагдт, е1 а1., 1. Βίο. СЬет., 264, 14848-14852 (1989), Аипе, е1 а1., 1. Iттиηο1οду, 151, 1175-1183 (1993) и Ваутопб, е1 а1., Ναιιηνη8сЬт1ебеЬегд'к АгсЬ. РЬат1асо1., 346, 127-137 (1992). Результаты определений, проведенных на клеточной линии, в основном согласуются с результатами, полученными при анализе мембран гиппокампа.
а) Подкожное исследование 5НТ!Аантагонизма.
В пределах диапазона доз для подкожного введения, исследовали активность соединений, блокирующую вызванные 8-ОН-ЭРАТ поведенческие реакции и гипотермию. У самцов 8ргадце-ИаЮеу крыс (- 250 г от Наг1ап 8ргадиеИаМеу) регистрируют более слабое сокращение губ (ЬЬВ) и положение тела, растянувшегося во всю длину (ЕВР). Как ЬЬК. и ЕВР оценивают по шкале 0-3 (^о1ЕГ е1 а1., 1997). В анализе ЬЬВповеденческой реакция «0» означает нормальное положение губ; «1» означает незначительное расхождение губ; «2» означает, что губы открыты так, что в некоторой степени видны зубы; «3» означает, что губы полностью открыты и обнажены все передние зубы. В ЕВРанализе отметка «0» указывает на нормальное положение тела; «1» указывает, что желудок располагается на диафрагме при спине в ее нормальном закругленном положении; «2» означает, что желудок располагается на диафрагме при выпрямленной и поднимающейся от плеч к бедрам спине; «3» означает, что желудок вдавлен в диафрагму, а спина выровнена одинаково с плечами и бедрами. Температуру тела определяют с помощью ректального зонда, вставляемого на 0,5 см сразу после оценки поведенческой реакции. За 35 мин до начала наблюдения крысам подкожно вводят соединение (0; 0,3; 1,0 и 3,0 мг/кг), а за 20 мин до оценки вводят 8-ОНИРАТ (0,1 мг/кг подкожно).
Ь) Подкожное исследование 5НТ1Аантагониста.
Для выяснения вызывают ли соединения гипотермию, подобную гипотермии, индуцируемой 5НТ1А-агонистом, исследовали соединения при высокой дозе 10 мг/кг как таковые при подкожном введении.
Высокая активность в отношении 1Арецептора серотонина данных соединений позволяет применять их для некоторых фармацевтических и терапевтических целей. Одним из таких применений является способ помощи людям в устранении у них табак- или никотинзависимости.
Синдром отмены табака или никотина.
Хорошо известно, что хроническое употребление никотина приводит к толерантности и, в конце концов, зависимости. Употребление табака стало чрезвычайно распространенным во всех странах, несмотря на хорошо известные побочные эффекты от применения табака по всех его формах. Так ясно, что употребление табака формирует стойкую привычку, если не наркоманию, и что его употребление обеспечивает потребителю приятные и желательные ощущения, даже если потребитель полностью осознает сильнодействующие, продолжительные, болезненные воздействия его применения. Совсем недавно проходили энергичные кампании против употребления табака н в настоящее время общеизвестно, что прекращение курения влечет за собой ряд неприятных симптомов синдрома отмены, которые включают раздражительность, состояние тревоги, беспокойное состояние, недостаток концентрации внимания, головокружение, бессонницу, тремор, повышенное чувство голода и увеличение веса и, конечно, страстное желание табака.
В настоящее время, вероятно, наиболее широко применяемой терапией с целью помощи в прекращении употребления табака является никотиновое замещение, посредством использования никотиновой жевательной резинки или обеспечивающих никотин чрескожных пластырей. Однако широко известно, что никотиновое замещение менее эффективно без изменяющего привычку психологического лечения и тренировки.
Способ данного изобретения является довольно полезным при оказании помощи людям, которые хотят прекратить или уменьшить употребление табака или никотина. Наиболее распространенной формой употребления табака является курение, наиболее часто курение сигарет. Однако данное изобретение также полезно при оказании помощи в ликвидации привычки всех типов курения табака, также как и использования вдыхания, жевания табака и так далее. Данный способ также полезен для людей, которые замещают или частично возмещают употребление табака применением никотинзаместительной терапии. Так, таким пациентам можно помочь снизить или даже полностью устранить их зависимость от никотина во всех формах.
Понятно, что данное изобретение полезно для предупреждения или купирования симптомов синдрома отмены, поражающие пациентов, которые пытаются исключить или снизить употребление табака или никотина. Обычные симптомы синдрома отмены у таких людей включают, по крайней мере, раздражительность, состояние тревоги, беспокойное состояние, отсутствие концентрации внимания, бессонницу, нервный тремор, повышенное чувство голода и увеличение веса, головокружение и страстное желание табака или никотина. Предупреждение или купирование таких симптомов, когда они вызываются или происходят в связи с прекращением или уменьшением употребления пациентом табака или никотина, является желательным результатом данного изобретения и его важным аспектом.
Данное изобретение осуществляют путем введения эффективного количества соединения формулы I или формулы 1а пациенту, который нуждается в снижении или прекращении употребления табака или осуществляет это. Используемый в описании термин «пациент» относится к теплокровным животным, таким как млекопитающие. Термин «пациент» включает человека, собак, крыс, мышей и тому подобное. Ясно, что предпочтительным пациентом является человек.
Эффективное количество соединения формулы I или формулы 1а означает количество или дозу соединения, которое обеспечивает требуемый эффект у пациента при диагностике или лечении. Вводимая доза соединения формулы I или формулы 1а эффективна в пределах широкого диапазона дозировок, в основном доза составляет приблизительно от 1 до 200 мг/день; как обычно, ежедневную дозу можно вводить в одном болюсе или в разделенных дозах в зависимости от назначения врача, наблюдающего пациента. Более предпочтительный диапазон доз составляет приблизительно от 5 до 100 мг/день; другой диапазон доз, который может быть предпочтительным при определенных обстоятельствах, составляет приблизительно от 10 до 50 мг/день; приблизительно от 5 до 50 мг/день; приблизительно от 10 до 25 мг/день и особо предпочтительный диапазон составляет приблизительно от 20 до 25 мг/день. Понятно, что дозу для определенного пациента устанавливает наблюдающий врач и что дозу изменяют в зависимости от веса и телосложения пациента, характеристик выбранного определенного соединения, интенсивности привычки пациента к табаку, интенсивности симптомов синдрома отмены у пациента и психологических факторов, которые могут влиять на физиологические реакции пациента. Эффективность соединений в купировании симптомов синдрома отмены никотина оценивают на крысах посредством теста слухового возбуждения, который осуществляют следующим образом.
Способы изучения синдрома отмены никотина.
Животные. Самцов Ьоид Еуаик крыс размещают отдельно в контролируемой среде при 12-часовом цикле свет-темнота и обеспечивают им свободный доступ к пище (Ригта Кобеи! С1ю\у) и воде. Все обрабатываемые группы состоят из 8-10 крыс.
Хроническая обработка никотином. Крыс анестезируют галотаном и подкожно им имплантируют ЛЬе1 осмотические мининасосы (Αίζα Согрогабои, Ра1о А11о. СА, Мобе1 2МЬ2). Дитартрат никотина растворяют в физиологическом растворе. Насосы заполняют или дитартратом никотина (6 мг/кг веса/день), или физиологическим раствором. Через двенадцать дней после имплантации насосов, крыс анестезируют галотаном и удаляют насосы.
Ответ на тест слухового возбуждения. Чувствительные двигательные реакции [ответ на слуховое возбуждение (амплитуда пика Утах)] индивидуальных крыс регистрируют, используя камеры стимуляции 8аи Э|едо 1пкбитеик (8аи Э|едо; СА). Сеансы возбуждения состоят из 5-минутного периода адаптации при фоновом уровне звука 70±3 дБ, непосредственно за которым следует 25 стимуляций слуха (120±3 дБ звука, 50 мс продолжительность), с 8секундными интервалами. Затем выводят среднее значение амплитуд пиков возбуждения для всех 25 стимулов для каждого сеансаю. Реакции на слуховое возбуждение оценивают ежедневно с 24-часовыми интервалами на 1-4 дни вслед за отменой никотина.
Комбинация с ингибиторами обратного захвата серотонина.
Следующее применение соединений формулы I или формулы 1а представляет собой их применение в комбинации с ингибитором обратного захвата серотонина для дальнейшего потенциирования действия таких лекарственных средств путем увеличения содержания серотонина, а также норэпинефрина и допамина в мозге пациентов, которым вводят комбинацию лекарственных средств. Типичные и приемлемые ингибиторы обратного захвата серотонина (8Я1) представляют собой флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, милнаципран, циталопрам, флувоксамин и пароксетин. Соответственно данное изобретение касается способа потенциирования действия ингибитора обратного захвата серотонина, особенно одной из групп, состоящей из флуоксетина, дулоксетина, венлафаксина, милнаципрана, циталопрама, флувоксамина и пароксетина, в увеличении содержания серотонина, норэпинефрина и допамина в мозге, включающий введение названного ингибитора в комбинации с соединением формулы I или формулы 1а. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, которые содержат ингибитор обратного захвата серотонина в комбинации с соединением формулы I или формулы 1а, и к способу лечения патологического состояния, которое вызывается или зависит от сниженного содержания серотонина, допамина или норэпинефрина, способу, который включает назначение вспомогательной терапии пациентам, нуждающимся в таком лечении.
Флуоксетин, Ν-метил-З -(п-трифторметилфенокси)-3-фенилпропиламин, продается в форме гидрохлоридной соли и в виде рацемической смеси его двух энантиомеров. Патент США № 4314081 является ранним упоминанием этого соединения. ЯоЬейкоп, е! а1., ЕМ!й. Сйет., 31, 1412 (1988) описали разделение Я и 8 энантиомеров флуоксетина и показывали, что их активности как ингибиторов обратного захвата серотонина подобны друг другу. В этом документе слово флуоксетин будет использовано для обозначения любой соли присоединения кислоты или свободного основания и включает или рацемическую смесь, или любой из Я и 8 энантиомеров.
Дулоксетин, Ν-метил-З -(1 -нафталенилокси)-3-(2-тиенил)пропанамин, обычно вводится в виде гидрохлоридной соли и является (+) энантиомером. Впервые он был предложен в патенте США № 4956388, в котором показана его высокая эффективность. Используемое в данном описании слово «дулоксетин» подразумевает любую соль присоединения кислоты и свободное основание молекулы.
Венлафаксин известен из литературы, а способ его синтеза и его активность как ингибитора обратного захвата серотонина и норэпинефрина описаны в патенте США № 4761501. В том патенте венлафаксин идентифицирован как соединение А.
Мильнаципран (^№диэтил-2-аминометил-1-фенилциклопропанкарбоксамид) раскрыт в патенте США № 4478836, в котором мильнаципран получен в примере 4. В патенте описаны его соединения как антидепрессанты. Моге1, е! а1., №игорйагтасо1оду 24, 1211-19 (1985) описывает его фармакологические активности.
Циталопрам, 1 - [3 -(диметиламино)пропил]1-(4-фторфенил)-1,3-дигидро-5 -изобензофуран карбонитрил, описан в патенте США № 4136193 как ингибитор обратного захвата серотонина. Его фармакологию раскрывает Сйпк!епкеп, е! а1., Еиг. 1. РйагтасоЕ, 41, 153 (1977), и описание его клинической эффективности при депрессии можно обнаружить у ЭнГо^, е! а1., 1п!. Сйп. Ркусйорйагтасо1., 2, 225 (1987) и Пттегтап. е! а1., йлб., 239.
Флувоксамин, 5 -метокси-1 -[4-(трифторметил)фенил]-1 -пентанон-О-(2-аминоэтил)оксим, раскрыт в патенте США № 4085225. Научные статьи об этом лекарственном средстве опубликованы С1ааккеп, е! а1., Βη!. 1. РйагтасоЦ 60, 505 (1977); и Эе ^йбе, е! а1., 1. АГГесДуе Ийогб., 4, 249 (1982); и ВепйеИ, е! а1., Игидк, 32, 313 (1986).
Пароксетин, транс-(-)-3 -[(1,3-бенздиоксол5-илокси)метил]-4-(4-фторфенил)пиперидин, можно обнаружить в патентах США №№ 3912743 и 4007196. Описания активности лекарственного средства имеются у Ьаккеи, Еиг. 1. РйагтасоЬ, 47, 351 (1978); Наккап, е! а1., Βη!. ЕС1т. РйагтасоЬ, 19, 705 (1985); Ьаигкеп, е! а1., Ас!а РкусЫа!. 8сапй., 71, 249 (1985); и Вайедау, е! а1., №игоркусйоЬю1оду, 13, 31 (1985).
Все патенты США, которые упоминаются выше в связи с соединениями, используются в данном изобретении и включены в описание посредством ссылки.
Вообще, комбинации и способы лечения, в которых используют флуоксетин или дулоксетин в качестве 8Я1, являются предпочтительными.
Специалистам понятно, что все соединения, используемые в данном изобретении, способны образовывать соли и что обычно применяются солевые формы фармацевтических средств, часто потому, что соли легче кристаллизовать и очищать, чем свободные основания. Во всех случаях применение фармацевтических средств, описанных выше в виде солей, рассматривают в описании и часто их предпочитают, а фармацевтически приемлемые соли всех соединений включены в их названия.
Дозировки лекарственных средств, используемые в данной комбинации, в конечном счете, устанавливает врач, используя сведения о лекарственных средствах, свойствах лекарственных средств в комбинации, которые установлены в клинических испытаниях, и характеристики пациента, включая сопутствующие заболевания помимо того, по причине которого лечат пациента. Представлены общие описания дозировок и некоторые предпочтительные дозировки. Рекомендации относительно дозировок для некоторых из лекарственных средств сначала будут даны отдельно; для создания руководства для любой желательной комбинации, следует выбрать рекомендации для каждого из компонентов лекарственных средств.
Флуоксетин: приблизительно от 1 до 80 мг, один раз/день; предпочтительно приблизитель но от 10 до 40 мг один раз/день; в случае булимии и обсессивно-компульсивного заболевания предпочтительно от 20 до 80 мг один раз/день;
Дулоксетин: приблизительно от 1 до 30 мг один раз/день; предпочтительно приблизительно от 5 до 20 мг один раз/день;
Венлафаксетин: приблизительно от 10 до 150 мг один-три раза/день; предпочтительно приблизительно от 25 до 125 мг трижды/день;
Мильнаципран: приблизительно от 10 до 100 мг один-два раза/день; предпочтительно приблизительно от 25 до 50 мг дважды/день;
Циталопрам: приблизительно от 5 до 50 мг один раз день; предпочтительно приблизительно от 10 до 30 мг один раз/день;
Флувоксамин: приблизительно от 20 до 500 мг один раз день; предпочтительно приблизительно от 50 до 300 мг один раз/день;
Пароксетин: приблизительно от 5 до 100 мг один раз день; предпочтительно приблизительно от 5 до 300 мг один раз/день.
В общих чертах, комбинаций данного изобретения создают, выбирая дозировки 8ΚΙ в соответствии с вышеупомянутыми рекомендациями, а дозировки соединения формулы I или формулы Е1 выбирают в диапазонах, предложенных выше.
Вспомогательную терапию данного изобретения осуществляют введением 8ΒΣ вместе с соединением формулы I или формулы Е1 с помощью любого способа, который обеспечит эффективные уровни двух соединений в организме одновременно. Все из рассматриваемых соединений приемлемы для перорального введения и обычно вводятся перорально, а подобное пероральное введение вспомогательной комбинации является предпочтительным. Их можно вводить вместе в одной дозированной форме или раздельно.
Однако пероральное введение не является единственным способом или даже предпочтительным способом введения. Например, трансдермальное введение может оказаться желательным для пациентов, которые забывчивы или относятся с предубеждением к приему перорального лекарственного средства. Одно из лекарственных средств можно вводить с помощью такого способа, как пероральный, а при особых обстоятельствах другое может быть введено посредством трансдермального, чрескожного, внутривенного, внутримышечного, интраназального или интраректального способа. Способ введения можно изменять любым образом, ограниченным физическими свойствами лекарственных средств, удобством и безопасностью для пациента.
Однако особенно предпочтительным способом введения вспомогательной комбинации является введение ее в виде одной фармацевтической композиции, и такие фармацевтические композиции, включающие как 8Ш, так и соединение формулы I или формулы !а являются важным воплощением данного изобретения. Такие композиции могут иметь любую физическую форму, которая оказывается фармацевтически приемлемой, однако фармацевтические композиции, пригодные для перорального применения, особенно предпочтительны. Такие вспомогательные фармацевтические композиции содержат эффективное количество каждого из соединений, эффективное количество которого относится к ежедневной дозе вводимых соединений. Каждая вспомогательная стандартная доза может содержать ежедневные дозы обоих соединений, или может содержать часть ежедневной дозы, такую как одна треть дозы. Альтернативно, каждая стандартная доза может содержать целую дозу одного из соединений и часть дозы другого соединения. В таком случае, пациент ежедневно будет получать одну из стандартных доз комбинации и одну или более стандартных доз, содержащих только другое соединение. Количество каждого лекарственного средства, которое содержится в каждой стандартной дозе, зависит от идентичности лекарственных средств, выбранных для терапии, и других таких факторов, как показания, на основании которых применяют вспомогательную терапию.
Как сказано выше, преимуществом вспомогательной терапии является ее способность вызывать увеличение содержания серотонина, норэпинефрина и допамина посредством 8Шсоединений, приводя в результате к увеличенной активности при лечении различных состояний, описанных подробно ниже. Увеличение содержания серотонина особенно важно и является предпочтительным аспектом изобретения. Кроме того, изобретение обеспечивает более быстрое начало действия препаратов, чем обычно обеспечивается при лечении одним 8К1.
Предпочтительные патологические состояния, которые следует лечить с помощью данного метода вспомогательной терапии, включают депрессию, булимию, обсессивнокомпульсивное заболевание и ожирение. Другим предпочтительным состоянием более специфичным в отношении лечения комбинациями, включающими дулоксетин, а также венлафаксин и мильнадипран, является недержание мочи.
В последнее время депрессия, со многими ее проявлениями, стала значительно более очевидной для широкой публики, чем ранее. В настоящее время она рассматривается как крайне разрушающее расстройство и как расстройство, которое поражает большую часть населения. Самоубийство является экстремальным симптомом депрессии, но миллионы людей, не так сильно пораженные заболеванием, живут в страдании и в частичной или полной бесполезности, и в результате их недуга также страдают семьи. Появление флуоксетина оказалось прорывом в лечении депрессии и в настоящее время, по всей вероятности, депрессивные состоя ния лучше диагносцируются и лечатся, чем десять лет назад. Дулоксетин проходит клинические испытания в отношении лечения депрессии.
Депрессия часто сопровождается другими заболеваниями и состояниями, или вызывается такими другими состояниями. Например, она связана с болезнью Паркинсона; СПИДом; болезнью Альцгеймера и со злоупотреблением анаболическими стероидами. Депрессия также может быть связана со злоупотреблением любыми веществами, или связана с поведенческими проблемами, являющимися следствием травмы головы, отставанием умственного развития или шока или возникающими при этих состояниях. Депрессия во всех ее проявлениях является предпочтительным объектом для лечения данным способом вспомогательной терапии и композициями.
Обсессивно-компульсивное заболевание проявляется в различной степени и с большим разнообразием и симптомов, обычно связанных с неконтролируемым побуждением пациента производить бесполезные, ритуальные действия. Видимыми характеристиками заболевания являются действия приобретения, приказывания мытья и тому подобные вне любой разумной потребности и целесообразности. В результате заболевания, тяжело пораженный пациент не способен делать что-то кроме осуществления ритуальных действий. Флуоксетин, одобренный для лечения обсессивно-компульсивного заболевания в США и других странах, как было показано, оказался эффективным.
Ожирение является часто встречающимся заболеванием среди населения Америки. Обнаружено, что флуоксетин позволяет тучному пациенту уменьшить вес, что сопровождается благоприятным воздействием на кровообращение и состояние сердца пациента при общем хорошем самочувствии и энергии.
Недержание мочи обычно классифицируют как недержание мочи при напряжении или побудительное недержание, зависящее от того, является ли причинным фактором неспособность мышц сфинктера к контролю или гиперфункция мышц мочевого пузыря. Дулоксетин регулирует оба типа недержания мочи, или оба типа сразу, и, таким образом, является важным для многих людей, которые страдают от этого мешающего и калечащего нарушения.
Данная комбинация полезна для лечения множества других заболеваний, нарушений и состояний, которые представлены ниже. Во многих случаях, упоминаемые в описании заболевания классифицированы в I 1егпа(1опа1 С1аккШсайоп оГ Океакек, 91к ЕйШоп (Κ'Ό), или в Όίадпокйс апй 81айкДса1 Мапиа1 оГ МепГа1 Эбогйегк, 3гй УеШоп Кеу1кей, опубликованными Ассоциацией психиаторов Америки (Э8М). В таком случае, для удобства чтения ниже представлены номера кодов Κ'Ό или Э8М.
Депрессия, ΗΌ 296,2 & 296,3; Э8М 296; 294,80; 293,81; 293,82; 293,83; 310,10; 318,00; 317,00 мигрень боль, особенно невропатическая боль булимия, К‘1) 307,51; Э8М 307,51 предменструальный синдром или синдром поздней лютеиновой фазы, Э8М 307,90 алкоголизм, Κ.Ό 305,0; О8М 305,00 & 303,90 злоупотребление табаком, Κ.Ό 305,1; Э8М 305,10 & 292,00 паническое расстройство, Κ.Ό 300,01; Э8М 300,01 & 300,21 состояние тревоги Κ.Ό 300,02; О8М 300,00 пост-травматический синдром, Э8М 309,89 потеря памяти, Э8М 294,00 старческое слабоумие, Κ.Ό 290 социальная фобия, Κ.Ό 300,23; Э8М 300,23 дефицит внимания, гиперактивность, Κ.Ό 314,0 деструктивные расстройства поведения, ΚΌ 312 расстройство импульсивного контроля, ΚΌ 312; Э8М 312,39; & 312,34 погранично-личностное расстройство, Κ'Ό 301,83; Э8М 301,83 синдром хронической усталости, преждевременное семяизвержение, Э8М 302,75 эректильное затруднение, Э8М 302,72 нервно-психическая анорексия, Κ.Ό 307,1; О8М 307,10 нарушения сна, Κ.Ό 307,4 аутизм мутизм трихотилломания
Кроме того, соединения формулы I или формулы Р1 особенно полезны для купирования симптомов прекращения курения или синдрома отмены никотина, когда их вводят в комбинации с ингибитором обратного захвата серотонина. 8КТк (ингибиторы обратного захвата серотонина), которые применяют в этом способе лечения, способы введения и композиции описаны выше. Применение соединений в комбинации с 8КТк пациентами, старающимися прекратить употребление табака или никотина, обеспечивает им неожиданно полное купирование обычно болезненных и повреждающих симптомов, включая неврозность, раздрожимость, жажду чего-либо, чрезмерный аппетит, состояние тревоги, депрессию во многих формах, невозможность концентрировать внимание и тому подобное.
Терапевтическое применение.
Соединения формулы I или формулы Р1 полезны для других важных терапевтических целей, а также в сочетании с 8КТк при синдроме отмены никотина или в случаях прекращения курения. В частности, соединения полезны для антагонизации 1А-рецептора серотонина и, соответственно, используются для лечения или предупреждения состояний, вызванных избыточной активностью такого рецептора или зависимых от этой активности.
Точнее, соединения формулы I или формулы Φ полезны при лечении состояния тревоги, депрессии, артериальной гипертонии, нарушений познавательной способности, психоза, нарушений сна, нарушений двигательной функции желудка, сексуальной дисфункции, травмы мозга, потери памяти, расстройств аппетита и ожирения, токсикомании, обсессивно-компульсивного заболевания, панического расстройства и мигрени.
Чувство тревоги и часто сопутствующее ему паническое расстройство можно особо упомянуть в связи с данными соединениями. Предмет тщательно описывают в О1адпок!1с апй 81айкйса1 Мапиа1 ок Меп!а1 ОЦогйегк, опубликованном Ассоциацией психиаторов Америки, в котором состояние тревоги классифицируют как класс 300,02. Другим особо отмечаемым нарушением является депрессия и группа связанных с депрессией расстройств, которые обсуждались выше при описании вспомогательной терапии с помощью 8ЯТ'к.
Фармацевтические композиции.
Экспериментально обосновано приготовление фармацевтических средств для введения, которое обеспечивает контроль за дозировкой и стабильностью продукта при доставке и хранении, а используемые способы приготовления лекарственного средства вполне применимы к соединениям формулы I и формулы к-ι. Такие композиции, содержащие, по крайней мере, один фармацевтически приемлемый носитель, являются ценными и новыми вследствие присутствия в них соединений формулы I или формулы Е1. Хотя химикам-фармацевтам хорошо известны многочисленные эффективные пути приготовления фармацевтических средств, технология которых применима к данным соединениям, для удобства читателя некоторое обсуждение этого вопроса в описании прилагается.
Используют обычные способы приготовления лекарственного средства, применяемые в фармацевтической отрасли, и обычные типы композиций, включающие таблетки, жевательные таблетки, капсулы, растворы, парентеральные растворы, интраназальные аэрозоли или порошки, пастилки и суспензии. Обычно композиции содержат всего приблизительно от 0,5 до 50% соединения, в зависимости от требуемой дозы и типа применяемой композиции. Однако количество соединения формулы I или формулы Е1 лучше всего определить как эффективное количество, т.е. количество соединения, которое обеспечивает требуемую дозу пациенту, нуждающемуся в таком лечении. Активность соединений не зависит от типа композиции, так как композицию выбирают и готовят только для удобства и экономии. Любое соединение может быть приготовлено в любой желаемой форме композиции. Определенное обсуждение различных композиций предлагается с последующей демонстрацией некоторых типичных препаратов.
Капсулы готовят смешиванием соединения с приемлемым разбавителем и заполняют капсулы надлежащим количеством смеси. Обычные разбавители включают инертные порошкообразые вещества, такие как крахмал многих различных видов, порошкообразную целлюлозу, особенно кристаллическую и микрокристаллическую целлюлозу, сахара, такие как фруктоза, маннит и сахароза, зерновую гранулированную муку и подобные съедобные порошки.
Таблетки готовят прямым прессованием, влажным гранулированием или сухим гранулированием. В их составы обычно вводят разбавители, связующие вещества, смазки и дезинтеграторы, а также соединение. Типичные разбавители включают, например, различные типы крахмала, лактозу, маннит, каолин, фосфат или сульфат кальция, неорганические соли, такие как хлорид натрия, и порошкообразный сахар. Также полезны порошкообразные производные целлюлозы. Типичными связующими веществами таблеток являются такие вещества, как крахмал, желатин и сахара, такие как лактоза, фруктоза, глюкоза и тому подобные. Также подходят природные и синтетические смолы, включая аравийскую камедь, альгинат, метилцеллюлозу, поливинилпирролидин и подобные. В качестве связующих веществ могут служить полиэтиленгликоль, этилцеллюлоза и вески.
Смазки необходимы в составе таблеток для предохранения таблетки от склеивания с пуансоном в матрице. Смазки выбирают из таких скользких твердых веществ, как тальк, стеарат магния и кальция, стеариновая кислота и гидрогенизированные растительные масла.
Таблеточные дезинтеграторы представляют собой вещества, которые набухают при смачивании, чтобы разрушить таблетку и высвободить соединение. Они включают крахмал, глины, целлюлозы, алгины и смолы. Точнее, можно использовать, например, кукурузный и картофельный крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, древесную целлюлозу, порошкообразную природную губку, катионообменные смолы, альгиновую кислоту, гуарную смолу, цитрусовую пульпу и карбоксиметилцеллюлозу, а также лаурилсульфат натрия.
Энтерические композиции часто применяют, чтобы защитить активный ингредиент от кислотного содержимого желудка. Такие композиции создают посредством покрытия твердой дозированной формы пленкой полимера, который нерастворим в кислотной среде, а растворяется в основной среде. Образцами пленок являются ацетатфталатцеллюлоза, поливинилацетатфталат, фталатгидроксипропилметилцел люлоза и ацетатсукцинатгидроксипропилметилцеллюлоза.
Таблетки часто покрывают сахаром в качестве вкусового вещества и герметика или пленкообразующими защищающими агентами для изменения растворимости таблетки. Соединения также могут изготавливаться в виде жевательных таблеток, с использованием в препарате большого количества имеющих приятный вкус веществ, таких как маннит, что хорошо укоренилось в практике. В настоящее время быстрорастворяющиеся таблеткоподобные композиции также часто применяют для гарантии, что пациент получает дозированную форму и чтобы избежать затруднений при глотании твердого предмета, что беспокоит некоторых пациентов.
При необходимости введения комбинации в виде суппозитория можно использовать обычные основы. Масло какао является традиционной основой суппозиторий, которые можно модифицировать добавлением восков, чтобы незначительно повысить точку плавления. Также широко используют смешивающиеся с водой основы суппозиторий, включающие, в частности, полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами.
В последнее время становятся популярными трансдермальные пластыри. Обычно они содержат смолистую композицию, в которой растворяют лекарственное средство, или частично растворяют, которая удерживается при контакте с кожей с помощью пленки, защищающей композицию. В последнее время множество патентов появилось в данной области. Также находят применение другие более сложные пластырные композиции, особенно композиции, пронизанные бесчисленными порами, через которые лекарственные средства нагнетаются посредством осмотического действия.
Следующие типичные составы предлагаются для интереса информации фармацевтов.
Композиция 1.
Твердые желатиновые капсулы готовят, используя следующие ингредиенты:
Количество (мг/капсулу)
Соединение примера 1 20 мг
Крахмал, высушенный 200 мг
Стеарат магния 10 мг
Итого 230 мг
Композиция 2.
Таблетки готовят, используя представленные ниже ингредиенты:
Количество (мг/капсулу)
Соединение примера 2 10 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая 400 мг
Диоксид силикона, дымящаяся 10 мг
Стеариновая кислота 5 мг
Итого 425 мг
Компоненты смешивают и прессуют для образования таблеток, каждая весом 425 мг.
Композиция 3.
Таблетки, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента, делают следующим образом:
Соединение примера 3 10 мг
Крахмал 45 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора) 4 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Итого 100 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш и.8. и основательно перемешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком, а смесь затем пропускают через сито 14 меш и.8. Полученные таким образом гранулы высушивают при 50°С и пропускают через сито № 18 меш и.8. Натрийкарбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш и.8., затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют в машине для изготовления таблеток для получения таблеток, каждая весом 100 мг.
Композиция 4.
Капсулы, каждая содержащая по 30 мг активного ингредиента, делают следующим образом:
Соединение примера 4 30 мг
Крахмал 59 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Итого 150 мг
Активный ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито № 45 и.8. и заливают в твердые желатиновые капсулы в количестве 150 мг.
Композиция 5.
Суппозитории, каждая содержащая по 5 мг активного ингредиента, производят следующим образом:
Соединение примера 5 5 мг
Насыщенные глицериды жир- ных кислот 2000 мг
Итого 2005 мг
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш и.8. и суспендируют в насыщенных глицеридах жирных кислот, предварительно расплавленных при минимально необходимом нагревании. Смесь затем заливают в суппозиторную форму с номинальной емкостью 2 г и оставляют для охлаждения.
Композиция 6.
Суспензии, каждая содержащая по 10 мг активного ингредиента на 5 мл дозы, готовят следующим образом:
Соединение примера 6 10 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мл
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Вкусовое вещество Достаточное количество
Краситель Достаточное количество
Очищенная вода до объема 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сито № 45 меш и.8. и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до образования однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, вкусовое вещество и краситель разбавляют порцией воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды, чтобы получить требуемый объем.
Композиция 7.
Внутривенную композицию можно приготовить следующим образом:
Соединение примера 7 10 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мг
Композиция 8.
Твердые желатиновые капсулы готовят по способу, аналогичному способу приготовления композиции 1, используя следующие ингредиенты:
Количество (мг/капсулу)
(+)-1-(2-Метоксифенил)-4-[3(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин НС1 20 мг
Крахмал, высушенный 200 мг
Стеарат магния 10 мг
Итого 230 мг
Композиция 9.
Таблетки готовят, используя представленные ниже ингредиенты:
Количество (мг/капсулу)
(+)-1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил) бутил]пиперазин НС1 10 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая 400 мг
Диоксид силикона, дымящийся 10 мг
Стеариновая кислота 5 мг
Итого 425 мг
Соединения смешивают и прессуют для образования таблеток, каждая из которых содержит 425 мг, по способу аналогичному способу приготовления композиции 2.
Композиция 10.
Таблетки, каждая из которых содержит по 10 мг активного ингредиента, делают следующим способом:
(+)-1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил] пиперазин НС1 10 мг
Крахмал 45 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая 35 мг
Поливинилпирролидон (в виде 10% раствора) 4 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал 4,5 мг
Стеарат магния 0,5 мг
Тальк 1 мг
Итого 100 мг
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш и. 8. и основательно перемешивают. Водный раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученным порошком, а затем смесь пропускают через сито № 14 меш и. 8. Полученные таким образом гранулы высушивают при 50°С и пропускают через сито 18 меш и.8. Натрийкарбоксиметил крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через сито № 60 меш и.8., затем добавляют к гранулам, которые после смешивания прессуют на машине для изготовления таблеток, чтобы получить таблетки, каждая весом 100 мг.
Композиция 11.
Капсулы, каждая содержащая по 30 мг активного ингредиента, делают следующим образом по способу, аналогичному способу для композиции 4:
(+)-1-(2-Метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил] пиперазин НС1 30 мг
Крахмал 59 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая 59 мг
Стеарат магния 2 мг
Итого 150 мг
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (45)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы где Аг' представляет собой моно- или бициклический арильный или гетероарильный радикал, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    К2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3
    С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида;
    Х означает -С(=О)-, -СНОН- или -СН2-; или его фармацевтически приемлемая соль, рацемат, оптический изомер или сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, где Аг' представляет собой фенил или пиридин.
  3. 3. Соединение по п.2, где Аг' представляет собой фенил, замещенный (С1-С6)алкокси.
  4. 4. Соединение по п.3, где К2 представляет собой фенил или (С3-С12)циклоалкил.
  5. 5. Соединение по п.4, где К1 представляет собой водород.
  6. 6. Соединение по п.5, где Х представляет собой -С=О.
  7. 7. Способ антагонизации 1А-рецептора серотонина, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера или сольвата.
  8. 8. Способ купирования симптомов, вызванных синдромом отмены или частичным синдромом отмены употребления табака или никотина, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы где Аг' представляет собой моно- или бициклический арильный или гетероарильный радикал, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    К2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида;
    Х означает -С(=О)-, -СНОН- или -СН2-; или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера или сольвата.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что соединение представляет собой
    1-(2-метоксифенил)-4-[3 -(бензоил)-3-(фенил)пропил]пиперазин;
    1-(2-пиридил)-4-[3 -(циклогексанкарбонил)-3 -(фенил)пропил]пиперазин;
    1-(2-этоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3 -(фенил)пропил]пиперазин гидрохлорид;
    1-(2-метоксифенил)-4-[3 -(бензоил)-3-(фенил)бутил]пиперазин оксалат;
    1-(2-метоксифенил)-4-[3 -(циклопептанкарбонил)-3 -(фенил)пропил]пиперазин гидрохлорид;
    1-(2-метоксифенил)-4-[3 -(циклогептанкарбонил)-3 -(фенил)пропил]пиперазин гидрохлорид;
    и 1-(2-метоксифенил)-4-[4-(циклогексил)4-(гидрокси)-3-(фенил)бутил]пиперазин оксалат.
  10. 10. Способ лечения состояния тревоги, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы где Аг' представляет собой моно- или бициклический арильный или гетероарильный радикал, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    К2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида;
    Х означает -С(=О)-, -СНОН- или -СН2-;
    или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера или сольвата.
  11. 11. Способ лечения депрессии, артериальной гипертонии, нарушений познавательной способности, психоза, нарушений сна, нарушений двигательной функции желудка, сексуальной дисфункции, травмы мозга, потери памяти, нарушений аппетита, ожирения, токсикомании, обсессивно-компульсивного заболевания, панического расстройства или мигрени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы где Аг' представляет собой моно- или бициклический арильный или гетероарильный радикал, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    К2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида;
    Х означает -С(=О)-, -СНОН- или -СН2-; или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера или сольвата.
  12. 12. Способ потенциирования действия ингибитора обратного захвата серотонина в отношении увеличения содержания серотонина, норэпинефрина и допамина в мозге, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, ингибитора обратного захвата серотонина в сочетании с эффективным количеством соединения формулы где Аг' представляет собой моно- или бициклический арильный или гетероарильный радикал, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    К2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида;
    Х означает -С(=О)-, -СНОН- или -СН2-; или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера или сольвата.
  13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по п.1.
  14. 14. Способ по п.8, отличающийся тем, что вводят эффективное количество ингибитора обратного захвата серотонина.
  15. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что ингибитор обратного захвата серотонина представляет собой флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, мильнаципран, циталопрам, флувоксамин или пароксетан.
  16. 16. Способ помощи пациенту в прекращении или снижении употребления им табака или никотина, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы где Аг' представляет собой моно- или бициклический арильный или гетероарильный радикал, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    К2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    К3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида;
    Х означает -С(=О)-, -СНОН- или -СН2-;
    или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера или сольвата.
  17. 17. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемые соли.
  18. 18. Соединение, которое представляет собой (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил] пиперазин и его фармацевтически приемлемые соли.
  19. 19. Соединение по п.18, где фармацевтически приемлемая соль является дигидрохлоридом.
  20. 20. Соединение по п.18, где фармацевтически приемлемая соль является солью щавелевой кислоты.
  21. 21. Соединение по п.18, где фармацевтически приемлемая соль является солью малеиновой кислоты.
  22. 22. Соединение по п.18, где фармацевтически приемлемая соль является солью фосфорной кислоты.
  23. 23. Соединение, которое представляет со- бой (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин монохлоргидат.
  24. 24. Способ купирования симптомов, вызванных синдромом отмены или частичным синдромом отмены употребления табака или никотина, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемых солей.
  25. 25. Способ купирования симптомов, вызванных синдромом отмены или частичным синдромом отмены употребления табака или никотина, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина или его фармацевтически приемлемых солей.
  26. 26. Способ потенциирования действия ингибитора обратного захвата серотонина в отношении увеличения содержания серотонина, норэпинефрина и допамина в мозге, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, ингибитора обратного захвата серотонина в сочетании с эффективным количеством соединения формулы или его фармацевтически приемлемых солей.
  27. 27. Способ потенциирования действия ингибитора обратного захвата серотонина в отношении увеличения содержания серотонина, норэпинефрина и допамина в мозге, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, ингибитора обратного захвата серотонина в сочетании с эффективным количеством (+)1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина или его фармацевтически приемлемых солей.
  28. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что ингибитор обратного захвата серотонина является флуоксетаном.
  29. 29. Способ антагонизации 1А-рецептора серотонина, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества (+)-1-(2-метоксифенил)-4[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин или его фармацевтически приемлемых солей.
  30. 30. Способ лечения состояния тревоги, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазина или его фармацевтически приемлемых солей.
  31. 31. Способ лечения депрессии, артериальной гипертонии, нарушений познавательной способности, психоза, нарушений сна, нарушений двигательной функции желудка, сексуальной дисфункции, травмы мозга, потери памяти, расстройства аппетита, ожирения, токсикомании, обсессивно-компульсивного заболевания, панического расстройства или мигрени, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества (+)-1(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)3-(фенил)бутил]пиперазина или его фармацевтически приемлемых солей.
  32. 32. Способ помощи пациенту в прекращении или уменьшении употребления им табака или никотина, включающий введение пациенту эффективного количества соединения формулы или его фармацевтически приемлемых солей.
  33. 33. Способ помощи пациенту в прекращении или уменьшении употребления им табака или никотина, включающий введение пациенту эффективного количества (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил) бутил]пиперазин или его фармацевтически приемлемых солей.
  34. 34. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и (+)-1-(2-метоксифенил)-4-[3-(циклогексанкарбонил)-3-(фенил)бутил]пиперазин или его фармацевтически приемлемые соли.
  35. 35. Способ получения соединения формулы II где В1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    В2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    В3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида, включающий обработку соединения формулы III
    О где В1, В2 и В3 являются такими, как описано выше, подходящим основанием и соединением формулы IV где Х представляет собой подходящую покидающую группу для получения соединения формулы V и окисление соединения формулы V подходящим окисляющим агентом для получения соединения формулы II.
  36. 36. Способ по п.35, отличающийся тем, что В1 означает СН3;
    В2 означает циклогексил и
    В3 означает водород.
  37. 37. Способ по п.36, отличающийся тем, что Х означает Вг или С1.
  38. 38. Способ по п.37, отличающийся тем, что подходящим окисляющим агентом является озон.
  39. 39. Способ по п.38, отличающийся тем, что подходящим основанием является трет-бутилат калия.
  40. 40. Соединение формулы
    В1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    В2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    В3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида.
  41. 41. Соединение по п.40, где
    В1 означает СН3;
    В2 означает циклогексил и
    В3 означает водород.
  42. 42. Соединение формулы
    О где В1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    В2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    В3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида.
  43. 43. Соединение по п.42, где
    В1 представляет собой метил;
    В2 представляет собой циклогексил и
    В3 представляет собой водород.
  44. 44. Соединение формулы где Аг' представляет собой моно- или бициклический арильный или гетероарильный радикал, замещенный от одного до трех заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С2-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    В1 представляет собой водород, (С1С6)алкил, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио;
    В2 представляет собой фенил, нафтил или (С3-С12)циклоалкил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1С6)алкокси, (С1-С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3
    С8)циклоалкенила, (С3-С8)циклоалкенила или галоида;
    В3 выбирают из группы, состоящей из водорода, (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкокси, (С1С6)алкилтио, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилгалоида, (С3-С8)циклоалкила, (С3С8)циклоалкенила или галоида;
    X означает -С(=О)-, -СНОН- или -СН2-; или его фармацевтически приемлемой соли, рацемата, оптического изомера или сольвата.
  45. 45. Соединение по п.44, где Аг' представляет собой где В1 означает метил;
    В2 означает циклогексил и
    В3 означает водород.
EA200000659A 1997-12-16 1998-12-08 Арилпиперазины, имеющие активность в отношении 1 а рецептора серотонина EA003703B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6972297P 1997-12-16 1997-12-16
US6979197P 1997-12-16 1997-12-16
US8958998P 1998-06-17 1998-06-17
PCT/US1998/026008 WO1999031077A1 (en) 1997-12-16 1998-12-08 Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000659A1 EA200000659A1 (ru) 2001-02-26
EA003703B1 true EA003703B1 (ru) 2003-08-28

Family

ID=27371593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000659A EA003703B1 (ru) 1997-12-16 1998-12-08 Арилпиперазины, имеющие активность в отношении 1 а рецептора серотонина

Country Status (32)

Country Link
US (9) US6239135B1 (ru)
EP (2) EP1514559A1 (ru)
JP (2) JP2002508364A (ru)
KR (1) KR100539651B1 (ru)
CN (2) CN100355714C (ru)
AR (1) AR017864A1 (ru)
AT (1) ATE296296T1 (ru)
AU (1) AU747040B2 (ru)
BR (1) BR9814280A (ru)
CA (2) CA2315227C (ru)
CO (1) CO4980859A1 (ru)
DE (1) DE69830297T2 (ru)
DK (1) DK0924205T3 (ru)
EA (1) EA003703B1 (ru)
EG (1) EG23983A (ru)
ES (1) ES2244036T3 (ru)
HR (1) HRP20000406B1 (ru)
HU (1) HU226409B1 (ru)
ID (1) ID26930A (ru)
IL (3) IL136723A0 (ru)
MY (1) MY125868A (ru)
NO (1) NO317098B1 (ru)
NZ (1) NZ505220A (ru)
PE (1) PE20000134A1 (ru)
PL (1) PL193428B1 (ru)
PT (1) PT924205E (ru)
SV (1) SV1998000148A (ru)
TR (1) TR200001727T2 (ru)
TW (1) TW520366B (ru)
UA (1) UA66370C2 (ru)
WO (1) WO1999031077A1 (ru)
ZA (1) ZA9811473B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
DE60026146T2 (de) 1999-09-03 2006-08-17 Apbi Holdings, Llc Verwendung von Dapoxetin, A selektiver Serotonin Aufnahme Inhibitor mit schnellem Wirkungseintritt, zur Behandlung von sexueller Disfunktion
EP1286980A2 (en) * 2000-03-24 2003-03-05 Eli Lilly And Company Enantioselective process for preparing arylated lactones and derivatives
US6713479B2 (en) * 2001-03-02 2004-03-30 Sepracor Inc. Piperidine-piperazine ligands for neurotransmitter receptors
DE10161644A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10161809A1 (de) * 2001-12-14 2003-06-26 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel enthaltend N,N'-disubstituierte Piperazin-Verbindungen
DE10205721A1 (de) * 2002-02-12 2003-08-21 Biotronik Mess & Therapieg Führungsdraht und implantierbare Elektrodenleitung
US20030189215A1 (en) 2002-04-09 2003-10-09 Jong-Lam Lee Method of fabricating vertical structure leds
ITMI20021329A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilammine sostituite
US20040072839A1 (en) * 2002-06-14 2004-04-15 Amedeo Leonardi 1-Phenylalkylpiperazines
US7071197B2 (en) 2002-06-14 2006-07-04 Recordati S.A. N,N-disubstituted diazocycloalkanes
ITMI20021327A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Chem Pharm Nuove ossialchilpiperazine
ITMI20021328A1 (it) * 2002-06-14 2003-12-15 Recordati Ind Chimica E Farma Nuove piperazine 1,4 - disostituite
WO2004019892A2 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Watson Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery system for treating urinary incontinence
CA2507948A1 (fr) * 2002-12-12 2004-07-29 Aventis Pharma S.A. Derives d'aminoindazoles et leur utilisation comme inhibiteurs de kinases
GB0317370D0 (en) * 2003-07-24 2003-08-27 Synaptics Uk Ltd Magnetic calibration array
US20050165025A1 (en) * 2004-01-22 2005-07-28 Recordati Ireland Ltd. Combination therapy with 5HT 1A and 5HT 1B-receptor antagonists
US7888346B2 (en) * 2004-09-24 2011-02-15 Universtiy of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
US9132135B2 (en) * 2004-09-24 2015-09-15 University Of Maryland, Baltimore Method of treating organophosphorous poisoning
US20070202140A1 (en) * 2005-12-22 2007-08-30 Veltri Enrico P Thrombin receptor antagonists as prophylaxis to complications from cardiopulmonary surgery
US20080081067A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Gupta Manishkumar Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof
EP2362765B1 (en) * 2008-12-01 2020-04-08 The Procter and Gamble Company Perfume systems
RS52870B (sr) * 2009-11-06 2013-12-31 Aerpio Therapeutics Inc. Inhibitori prolil hidroksilaze
AU2011338281A1 (en) 2010-12-08 2013-07-11 Expression Pathology, Inc. Truncated Her2 SRM/MRM assay
CN110713442A (zh) * 2018-07-11 2020-01-21 程先波 一种邻硝基苯甲醛的制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB230303A (ru) * 1900-01-01
US1013907A (en) * 1910-08-22 1912-01-09 David M Neuberger Engine.
GB1013907A (en) * 1962-09-13 1965-12-22 Ici Ltd Alkene derivatives
BE637389A (ru) * 1962-09-13
GB8909209D0 (en) 1989-04-22 1989-06-07 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
US5382583A (en) 1989-04-22 1995-01-17 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
US5340812A (en) 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
GB9021535D0 (en) * 1990-10-03 1990-11-14 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB2248499A (en) 1990-10-05 1992-04-08 Richard Branson Seismic data interpretation digitising scanner
AU645681B2 (en) 1991-05-02 1994-01-20 John Wyeth & Brother Limited Piperazine derivatives
TW224974B (ru) 1991-07-02 1994-06-11 Hoffmann La Roche
CN1036395C (zh) 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
GB9306103D0 (en) 1993-03-24 1993-05-12 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
JPH06293803A (ja) 1993-11-26 1994-10-21 Loctite Corp 光硬化性組成物
EP0661266A1 (en) 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
US5614523A (en) * 1995-01-17 1997-03-25 Eli Lilly And Company Compounds having effects on serotonin-related systems
GB9514384D0 (en) * 1995-07-13 1995-09-13 American Home Prod Medical treatment
UA66370C2 (en) * 1997-12-16 2004-05-17 Lilly Co Eli Arylpiperazines having activity to setotonin 1 receptors
EP1286980A2 (en) * 2000-03-24 2003-03-05 Eli Lilly And Company Enantioselective process for preparing arylated lactones and derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0004596A2 (hu) 2001-11-28
ES2244036T3 (es) 2005-12-01
NZ505220A (en) 2002-11-26
EP0924205B1 (en) 2005-05-25
NO20003082L (no) 2000-08-02
NO20003082D0 (no) 2000-06-15
EA200000659A1 (ru) 2001-02-26
IL136723A0 (en) 2001-06-14
JP2008266337A (ja) 2008-11-06
HK1034712A1 (en) 2001-11-02
AR017864A1 (es) 2001-10-24
DK0924205T3 (da) 2005-09-26
DE69830297D1 (de) 2005-06-30
CA2315227A1 (en) 1999-06-24
IL174074A0 (en) 2006-08-01
US6946579B2 (en) 2005-09-20
US20030008879A1 (en) 2003-01-09
KR100539651B1 (ko) 2005-12-29
US6645967B2 (en) 2003-11-11
PL193428B1 (pl) 2007-02-28
US7001908B2 (en) 2006-02-21
KR20010033143A (ko) 2001-04-25
TW520366B (en) 2003-02-11
US20040044009A1 (en) 2004-03-04
PT924205E (pt) 2005-09-30
MY125868A (en) 2006-08-30
JP2002508364A (ja) 2002-03-19
CN1743302A (zh) 2006-03-08
ATE296296T1 (de) 2005-06-15
IL136723A (en) 2006-07-05
US20040049083A1 (en) 2004-03-11
CA2315227C (en) 2007-03-13
EG23983A (en) 2008-02-27
US20010003749A1 (en) 2001-06-14
CA2506802A1 (en) 1999-06-24
US6660859B2 (en) 2003-12-09
US20020169170A1 (en) 2002-11-14
AU1808399A (en) 1999-07-05
US6358958B2 (en) 2002-03-19
WO1999031077A1 (en) 1999-06-24
CN1227241C (zh) 2005-11-16
HUP0004596A3 (en) 2001-12-28
US6514976B2 (en) 2003-02-04
ZA9811473B (en) 2000-06-14
HRP20000406B1 (en) 2006-05-31
EP1514559A1 (en) 2005-03-16
CO4980859A1 (es) 2000-11-27
BR9814280A (pt) 2001-10-30
PL342170A1 (en) 2001-05-21
HK1020732A1 (en) 2000-05-19
ID26930A (id) 2001-02-22
SV1998000148A (es) 1999-08-18
US6239135B1 (en) 2001-05-29
CN1290258A (zh) 2001-04-04
EP0924205A1 (en) 1999-06-23
DE69830297T2 (de) 2006-02-02
US20060009464A1 (en) 2006-01-12
US20050282817A1 (en) 2005-12-22
US7309702B2 (en) 2007-12-18
PE20000134A1 (es) 2000-03-04
NO317098B1 (no) 2004-08-09
AU747040B2 (en) 2002-05-09
CN100355714C (zh) 2007-12-19
US20030027831A1 (en) 2003-02-06
HU226409B1 (en) 2008-11-28
UA66370C2 (en) 2004-05-17
TR200001727T2 (tr) 2000-10-23
HRP20000406A2 (en) 2000-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003703B1 (ru) Арилпиперазины, имеющие активность в отношении 1 а рецептора серотонина
US5912256A (en) Compounds having effects on serotonin-related systems
HK1020732B (en) Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor
US6664274B1 (en) Piperidine derivatives as serotonine reuptake inhibitors
HK1075203A (en) Arylpiperazines having activity at the serotonin 1a receptor
CZ20002027A3 (cs) Arylpiperaziny mající účinek na receptor IA .serotoninu
HK1008525B (en) Indole derivative as 5-ht1a antagonist and as inhibitors of serotonine reuptake

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU