HU226167B1 - Olanzapin-dihidrát D, elõállítása és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Olanzapin-dihidrát D, elõállítása és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU226167B1 HU226167B1 HU0000065A HUP0000065A HU226167B1 HU 226167 B1 HU226167 B1 HU 226167B1 HU 0000065 A HU0000065 A HU 0000065A HU P0000065 A HUP0000065 A HU P0000065A HU 226167 B1 HU226167 B1 HU 226167B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- dihydrate
- olanzapine
- ray powder
- diffraction pattern
- polymorph
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 5
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 43
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 12
- KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 2-methylthieno[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C12=NN(C)C=CC=C2C=CC2=C1C=CS2 KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 5
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 5
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- -1 olanzapine compound Chemical class 0.000 description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-methyl-4-pyrone Chemical compound CC=1OC=CC(=O)C=1O XPCTZQVDEJYUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C(N)=Nc(cccc2)c2N2)c2[s]1 Chemical compound Cc1cc(C(N)=Nc(cccc2)c2N2)c2[s]1 ZTTWQKYKGNLCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDZNPGQSJQRPPG-UHFFFAOYSA-N Cc1cc(C(N2CN(C)CC2)=Nc(cccc2)c2N2)c2[s]1 Chemical compound Cc1cc(C(N2CN(C)CC2)=Nc(cccc2)c2N2)c2[s]1 LDZNPGQSJQRPPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WJKBKKVLYWSPIW-UHFFFAOYSA-N OC(C(=O)O)(CCCCCCCCCCCCCCCC)CCC Chemical compound OC(C(=O)O)(CCCCCCCCCCCCCCCC)CCC WJKBKKVLYWSPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N [Li].[Si] Chemical compound [Li].[Si] ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgyát stabil kristályos dihidrát D olanzapin (2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin) polimorf, valamint az előállítására szolgáló eljárás képezi. A találmány szerinti dihidrát D olanzapin polimorfból gyógyászatilag megfelelő stabil vizes készítmények állíthatók elő.
A dihidrát D olanzapin polimorfot röntgensugár por diffrakciós vizsgálattal ellenőrizték, és megadták a jellemző interplanáris távolságokat.
A találmány tárgyához tartoznak ezenkívül a fenti dihidrát D olanzapint tartalmazó gyógyászati készítmények is, valamint kezelési eljárás emlősök pszichotikus állapotainak kezelésére, amely célra a fenti gyógyászati készítményeket adják.
A pszichotikus állapotok közül említik meg például a skizofréniát és a bélműködés rendellenességeit.
HU 226 167 Β1
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 226 167 Β1
A találmány tárgyát 2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (e vegyületet a továbbiakban olanzapin néven említjük) kristályos dihidrát D alakjára vonatkozik. A találmány tárgyát közelebbről olyan új, kristályos alak képezi, amely különösen alkalmas vizes olanzapinkészítmények előállítására. Szintén a találmány tárgyát képezi az új kristályforma előállítására szolgáló eljárás.
A stabil kristályos dihidrát D alak különösen fontos a gyógyászatilag hatásos olanzapin új készítményeinek kereskedelmi kifejlesztésére. Az olanzapin eredményesen adható pszichotikus betegek kezelésére. Gyakran célszerű vizes készítményt beadni vagy olyan készítményt, amelynek előállításához vizes elegyet használnak. A bejelentő azt találta, hogy a II alakú olanzapin a legstabilabb vízmentes olanzapinvegyület, amelyből olyan stabil vízmentes készítmények állíthatók elő, amelyek gyógyszerészeti szempontból kívánatos tulajdonságokat mutatnak. A gyógyászatilag elsőrendű vizes készítményekhez mindenképpen stabil dihidrátvegyület felhasználása szükséges.
Az olanzapin egy új dihidrát kristályos alakját állítottuk elő, és e vegyület tulajdonságait jellemeztük. Ezen kristályos alak határozott előnyökkel rendelkezik az eddig ismert alakokhoz viszonyítva; az ismert termékeket és ezek előállítását az 5 299 382 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik (amely leírást a továbbiakban a „382 számú szabadalom megnevezéssel említjük). Az új olanzapin dihidrát kristályos alakot alkalmazzuk az esetben, ha vizes készítményeket vagy stabil vizes közbenső termékeket kívánunk előállítani. Az új dihidrát kristályos alak röntgensugár por diffraktometria segítségével egyértelműen megkülönböztethető az eddig ismert alakoktól. Az 5 229 382 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást megoldásunknál teljes egészében referenciaként tekintjük.
Azt találtuk, hogy a gyógyászatilag elsőrendű vizes készítmények előállításához alapvetően szükséges az olanzapin dihidrát D alak alkalmazása. Azt találtuk továbbá, hogy az olanzapin egy dihidrát B alakot is képez, amely alak formastabilitása azonban lényegesen kedvezőtlenebb a dihidrát D alak stabilitásához viszonyítva. A lényegében tiszta dihidrát D anyag előállításához szabályozott körülményeket kell betartani; azonban amennyiben ezen D alakot már előállítottuk, úgy ez meglepő módon tartós és stabil. Ezért a dihidrát D olanzapin igen előnyös tulajdonságokkal rendelkezik, és a következetesen stabil kereskedelmi vizes olanzapinkészítmények előállításánál, valamint a gyógyászatilag elsőrendű, főleg vizes elegyek keverésével készült készítmények előállításánál nélkülözhetetlen.
A találmány tárgyát képező stabil kristályos dihidrát D formájú olanzapin polimorf (amely vegyületet a továbbiakban „dihidrát D” néven említünk) jellemző röntgensugár por diffrakciós képet mutat, amelyet az 1. táblázatban bemutatott interplanáris távolságokkal (közökkel) (d) szemléltethetünk:
1. táblázat d
9,4511
7,7098
7,4482
6,9807
6,5252
5,7076
5,5539
5,223
4,9803
4,8908
4,784
4,6947
4,4271
4,3956
4,3492
4,2834
4,1156
3,7837
3,7118
3,5757
3,482
3,3758
3,3274
3,2413
3,1879
3,135
3,0979
3,016
2,9637
2,907
2,8256
2,7914
2,7317
2,6732
2,5863
A leírásban bemutatott röntgensugár por diffrakciós képet 1,541 angström hullámhosszúságú réz Kisugárzás segítségével kapjuk. A táblázatban bemutatott „d” interplanáris távolságokat Angströmben adjuk meg. A vizsgálathoz szilárd állapotú Kevex szilikon-lítiumdetektort használunk.
A találmány tárgyához tartozik ezenkívül a hatóanyagként dihidrát D-t tartalmazó vizes készítmény is, amely a hatóanyag mellett egy vagy több vivőanyagot vagy hígítószert is tartalmaz.
Azt találtuk, hogy az (1) képletű 2-metil-4-(4-metil-1piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin két különböző dihidrát alakban létezik, amely alakok egymástól röntgensugár por diffraktometria segítségével különböztethetők meg. A kevésbé stabil, és ennek következtében kevésbé előnyös dihidrát alakot dihidrát B névvel jelöltük. Azt találtuk, hogy egy tartósan stabil, gyógyászatilag elsőrendű vizes készítmény előállításához azonban stabil dihidrátvegyületre van szükség. Mindkét dihidrát alak azonban jól megkülönböztethető, és eltér a '382 számú szabadalomban ismertetett polimorf alaktól.
A '382 szabadalmi leírásban bemutatott polimorf alak vízmentes forma, amely nem annyira stabil, mint
HU 226 167 Β1 az kívánatos volna, és nem alkalmas gyógyászati készítmények céljára. A '382 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel előállított vízmentes terméket I alak vagy I forma néven nevezzük, e vegyület jellemző röntgensugár por diffrakciós képét az alábbiakban mutatjuk be, amely adatok felvételéhez Siemens D5000 típusú röntgensugár por diffraktométert alkalmazunk; az így kapott d interplanáris távolságok a következők:
d
9,9463
8,5579
8,2445
6,8862
6,3787
6,2439
5,5895
5,3055
4,9815
4,8333
4,7255
4,6286
4,533
4,4624
4,2915
4,2346
4,0855
3,8254
3,7489
3,6983
3,5817
3,5064
3,3392
3,2806
3,2138
3,1118
3,0507
2,948
2,8172
2,7589
2,6597
2,6336
2,5956
Az alábbiakban mutatjuk be az I alak jellemző röntgensugár diffrakciós mintázatát, ahol a d az interplanáris távolságokat jelenti és l/^ a relatívintenzitás-értékeket mutatja be:
| d | ///, |
| 9,9463 | 100,00 |
| 8,5579 | 15,18 |
| 8,2445 | 1,96 |
| 6,8862 | 14,73 |
| 6,3787 | 4,25 |
| 6,2439 | 5,21 |
| 5,5895 | 1,10 |
| 5,3055 | 0,95 |
| 4,9815 | 6,14 |
| 4,8333 | 68,37 |
| 4,7255 | 21,88 |
| 4,6286 | 3,82 |
| 4,533 | 17,83 |
| 4,4624 | 5,02 |
| 4,2915 | 9,19 |
| 4,2346 | 18,88 |
| 4,0855 | 17,29 |
| 3,8254 | 6,49 |
| 3,7489 | 10,64 |
| 3,6983 | 14,65 |
| 3,5817 | 3,04 |
| 3,5064 | 9,23 |
| 3,3392 | 4,67 |
| 3,2806 | 1,96 |
| 3,2138 | 2,52 |
| 3,1118 | 4,81 |
| 3,0507 | 1,96 |
| 2,948 | 2,40 |
| 2,8172 | 2,89 |
| 2,7589 | 2,27 |
| 2,6597 | 1,86 |
| 2,6336 | 1,10 |
| 2,5956 | 1,73 |
A leírásban bemutatott röntgensugár por diffrakciós mintázatokat λ= 1,541 angström hullámhosszúságú réz «„-sugárzással vettük fel. A táblázatban feltüntetett „d értékeket angströmben mutatjuk be. J/l·)” jelzéssel a jellemző relatívintenzitás-értékeket szemléltetjük.
A vízmentes II polimorf alak (lásd a 733 635 számú európai szabadalmi leírást) jellemző röntgensugár diffrakciós képét a következőkben mutatjuk be, ahol d jelenti az interplanáris távolságokat, és l/l-j szemlélteti a jellemző relatívintenzitás-értékeket:
| d | ///, |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 7,96 |
| 7,4721 | 1,41 |
| 7,125 | 6,50 |
| 6,1459 | 3,12 |
| 6,071 | 5,12 |
| 5,4849 | 0,52 |
| 5,2181 | 6,86 |
| 5,1251 | 2,47 |
| 4,9874 | 7,41 |
| 4,7665 | 4,03 |
| 4,7158 | 6,80 |
| 4,4787 | 14,72 |
| 4,3307 | 1,48 |
| 4,2294 | 23,19 |
| 4,141 | 11,28 |
| 3,9873 | 9,01 |
| 3,7206 | 14,04 |
| 3,5645 | 2,27 |
| 3,5366 | 4,85 |
| 3,3828 | 3,47 |
| 3,2516 | 1,25 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,45 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,51 |
| 2,8739 | 0,79 |
| 2,8102 | 1,47 |
HU 226 167 Β1
2,7217 0,20
2,6432 1,26
2,6007 0,77
A „lényegében tiszta” kifejezés olyan dihidrát D alakra vonatkozik, amely kevesebb mint körülbelül 20% dihidrát B alakot, előnyösen kevesebb mint körülbelül 5% dihidrát B alakot, és még előnyösebben kevesebb mint körülbelül 2% dihidrát B alakot tartalmaz. A „lényegében tiszta” dihidrát D kevesebb mint körülbelül 0,5% rokon vegyületet tartalmaz, ahol a „rokon vegyületek” kifejezés nemkívánatos kémiai szennyezést vagy szervesoldószer-maradékot jelöl.
Előnyösen a találmány szerinti új polimorf alak mentes kémiai szolvátoktól és például lényegében tiszta dihidrát D alakban jelenik meg.
A dihidrát D tartalmú gyógyászati készítményektől elvárjuk, hogy kevesebb mint körülbelül 20% dihidrát B alakot, még előnyösebben kevesebb mint körülbelül 10% dihidrát B polimorf alakot tartalmazzanak.
Az olanzapin előnyös hatást fejt ki a központi idegrendszerre. Ezen hatást jól ismert módszerekkel igazolhatjuk, így például alkalmazhatjuk a '382 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszereket. A találmány szerinti megoldással előállított dihidrát D úgy tűnik ugyanazon receptoraktivitás-profilt mutat, és ugyanolyan gyógyászati hatással rendelkezik, mint a '382 számú szabadalmi leírásban ismertetett olanzapin. fgy a dihidrát D eredményesen alkalmazható skizofrénia, skizofrénia jellegű rendellenességek, pszichózis, enyhe szorongásos állapotok, továbbá bélfunkció-rendellenességek kezelésére.
A dihidrát D széles dózistartományban hatásos, az adott esetben választott dózis nagysága függ a kezelendő állapottól, fgy például felnőtt humán betegek kezelésére mintegy 0,25-50 mg, előnyösebben 1-30 mg, még előnyösebben 1-25 mg napi dózis adható. Általában a napi dózist adhatjuk naponta egyszeri alkalommal, de adhatunk több részletre felosztott dózisokat is. A központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére napi dózisként megfelel az 1-30 mg, előnyösen 2,5-20 mg-os dózis.
A dihidrát D jellemző röntgensugár diffrakciós mintázatát szemléltetjük az alábbiakban, ahol d az interplanáris távolságokat, és Ι/Ιή a jellemző relatív intenzitásokat jelöli.
d l/l1
| 9,4511 | 100,00 |
| 7,7098 | 14,23 |
| 7,4482 | 22,43 |
| 6,9807 | 5,73 |
| 6,5252 | 5,45 |
| 5,7076 | 4,24 |
| 5,5539 | 1,60 |
| 5,223 | 62,98 |
| 4,9803 | 22,21 |
| 4,8908 | 15,03 |
| 4,784 | 27,81 |
| 4,6947 | 5,15 |
| 4,4271 | 13,00 |
| 4,3956 | 16,63 |
| 4,3492 | 34,43 |
| 4,2834 | 51,38 |
| 4,1156 | 18,32 |
| 3,7837 | 5,30 |
| 3,7118 | 1,56 |
| 3,5757 | 0,71 |
| 3,482 | 9,39 |
| 3,3758 | 24,87 |
| 3,3274 | 13,49 |
| 3,2413 | 5,97 |
| 3,1879 | 1,04 |
| 3,135 | 3,18 |
| 3,0979 | 1,43 |
| 3,016 | 1,95 |
| 2,9637 | 0,48 |
| 2,907 | 2,42 |
| 2,8256 | 7,46 |
| 2,7914 | 3,61 |
| 2,7317 | 1,47 |
| 2,6732 | 5,19 |
| 2,5863 | 10,62 |
A röntgensugár por diffrakciós képeket λ=1,541 angström hullámhosszúságú réz Kisugárzással kapjuk. Az oszlopokban feltüntetett „d” értékeket angströmben adjuk meg. A jellemző relatívintenzitásértékeket az oszlopban „l/li” jelzéssel tüntetjük fel.
A kevésbé stabil dihidrát B polimorf anyag jellemző röntgensugár diffrakciós képét az alábbiak szerint mutatjuk be, az oszlopban d jelentése interplanáris távolság, a jellemző relatívintenzitás-értékeket l/l-j megjelöléssel szemléltetjük.
d ///,
| 9,9045 | 100,00 |
| 6,9985 | 0,39 |
| 6,763 | 0,17 |
| 6,4079 | 0,13 |
| 6,1548 | 0,85 |
| 6,0611 | 0,99 |
| 5,8933 | 0,35 |
| 5,6987 | 0,12 |
| 5,4395 | 1,30 |
| 5,1983 | 0,67 |
| 5,0843 | 0,24 |
| 4,9478 | 0,34 |
| 4,7941 | 6,53 |
| 4,696 | 1,26 |
| 4,5272 | 2,65 |
| 4,4351 | 2,18 |
| 4,3474 | 1,85 |
| 4,2657 | 0,49 |
| 4,1954 | 0,69 |
| 4,0555 | 0,42 |
| 3,9903 | 0,89 |
| 3,9244 | 1,52 |
| 3,8561 | 0,99 |
| 3,8137 | 1,44 |
| 3,7671 | 0,92 |
| 3,6989 | 1,78 |
| 3,6527 | 0,60 |
| 3,5665 | 0,34 |
HU 226 167 Β1
| 3,4879 | 1,41 |
| 3,3911 | 0,27 |
| 3,3289 | 0,20 |
| 3,2316 | 0,31 |
| 3,1982 | 0,19 |
| 3,1393 | 0,35 |
| 3,0824 | 0,18 |
| 2,9899 | 0,26 |
| 2,9484 | 0,38 |
| 2,9081 | 0,29 |
| 2,8551 | 0,37 |
| 2,8324 | 0,49 |
| 2,751 | 0,37 |
| 2,7323 | 0,64 |
| 2,6787 | 0,23 |
| 2,6424 | 0,38 |
| 2,5937 | 0,21 |
| A vízmentes II polimorf alak jellemző röntgensugár | |
| diffrakciós mintázatát az alábbiakban mutatjuk be, ahol | |
| d az interplanáris távolságokat, l/^ tenzitás-értékeket jelöli. | a jellemző relatívin- |
| d | ///, |
| 10,2689 | 100,00 |
| 8,577 | 7,96 |
| 7,4721 | 1,41 |
| 7,125 | 6,50 |
| 6,1459 | 3,12 |
| 6,071 | 5,12 |
| 5,4849 | 0,52 |
| 5,2181 | 6,86 |
| 5,1251 | 2,47 |
| 4,9874 | 7,41 |
| 4,7665 | 4,03 |
| 4,7158 | 6,80 |
| 4,4787 | 14,72 |
| 4,3307 | 1,48 |
| 4,2294 | 23,19 |
| 4,141 | 11,28 |
| 3,9873 | 9,01 |
| 3,7206 | 14,04 |
| 3,5645 | 2,27 |
| 3,5366 | 4,85 |
| 3,3828 | 3,47 |
| 3,2516 | 1,25 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,45 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,51 |
| 2,8739 | 0,79 |
| 2,8102 | 1,47 |
| 2,7217 | 0,20 |
| 2,6432 | 1,26 |
| 2,6007 | 0,77 |
A leírásban alkalmazott „emlős megjelölés a magasabb gerincesek emlős osztályára vonatkozik. Az „emlős” kifejezés magában foglalja a humán betegeket is. A leírásban alkalmazott „kezelés megjelölés a megadott állapot megelőzését vagy pedig, ha az állapot kialakulását megállapították, ennek enyhítését vagy kiküszöbölését jelenti.
A találmány szerinti eljárással olyan kedvező hatású vegyületeket állíthatunk elő, amelyek jótékony hatással vannak a központi idegrendszerre. Az oltalmi körbe tartozó némely vegyület igen kedvező hatást mutat. Az alábbi összeállításban bemutatunk különböző állapotokat, találmány szerinti megoldásokat és ezek kombinációit, valamint előnyös vegyületeket és eljárási körülményeket sorolunk fel. Az alábbiakban bemutatott találmány szerinti megoldások a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
A találmány előnyös megoldásaihoz tartoznak az alábbiak:
A) dihidrát D polimorf vegyület: 2-metil-4-(4-metil-1-piparazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin (dihidrát D polimorf);
B) lényegében tiszta dihidrát D polimorf vegyület;
C) dihidrát D-t tartalmazó vizes szuszpenziókészítmény;
D) tabletta formájú készítmény, amely lényegében tiszta dihidrát D-t tartalmaz nedves körülmények között úgynevezett blister csomagolásban (műanyagból készült levélcsomagolás);
E) tartósan stabil, gyógyászatilag elsőrendű vizes készítmény, amely lényegében tiszta dihidrát D-t tartalmaz;
F) lényegében tiszta dihidrát D alak dózisegység formájában elkészítve;
G) lényegében tiszta dihidrát D alak, gyorsan oldódó készítmény formájában elkészítve;
H) lényegében tiszta dihidrát D alak olyan állapotok kezelésére alkalmazva, mint pszichózis, skizofrénia, skizofrénia jellegű rendellenesség, enyhe szorongásos állapot és akut mánia;
I) vizes szuszpenziókészítmény, amely hatóanyagként dihidrát D alakot tartalmaz, amely készítmény injekciós célra alkalmas;
J) tabletta formájú készítmény, amely lényegében tiszta dihidrát D alakot tartalmaz légmentes csomagolásban.
A beadás módjától függően a központi idegrendszer állapotainak kezelésére a készítményeket elkészíthetjük tabletták, kapszulák, gél vagy transzdermális beadásra alkalmas szuszpenziók formájában, vagy készíthetünk orális beadásra szánt szuszpenziókat, elixíreket vagy pedig kúpokat. Amennyiben készítményként tablettát vagy kapszulát állítunk elő, úgy előnyösen a készítményt nedves körülmények között csomagoljuk, majd légmentes tasakba vagy blister csomagolásra zárjuk. Előnyösen a készítményeket dózisegység formájában készítjük el, ahol mindegyik dózisegység 0,25-100 mg, még előnyösebben 1-30 mg hatóanyagot tartalmaz. Amennyiben tartós hatóanyag-leadású készítményt kívánunk előállítani, úgy a dózisegység 0,25-200 mg hatóanyagot tartalmazhat. A találmány szerinti készítmények közül előnyösek a vizes szuszpenziók, amelyek 0,25-75 mg, vagy 1-30 mg hatóanyagot tartalmaznak, gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokkal együtt.
A találmány szerinti megoldáshoz alkalmazható kiindulási anyagok a szakember számára jól ismert
HU 226 167 Β1 módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljáráshoz használt kiindulási vegyületek előállítását az 5 229 382 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti (Chakrabarti), amely leírást találmányunknál teljes egészében referenciaként tekintjük.
A dihidrát D-t a technikai minőségű olanzapin alapos keverésével állíthatjuk elő, ez utóbbit pedig vizes körülmények között az 1. előállításnál leírtak szerint nyerjük. A „vizes körülmények” kifejezés vizes oldószerre vonatkozik, ami lehet víz vagy oldószerelegy, ahol az oldószerelegy vízből és olyan szerves oldószerből áll, amely vízzel kellő mértékben elegyíthető ahhoz, hogy az oldószerelegyben a víz a kívánt sztöchiometrikus mennyiségben legyen jelen. Amennyiben oldószerelegyet alkalmazunk, úgy a szerves oldószert el kell távolítani és/vagy vízzel helyettesíteni, így csak víz marad vissza. Az „alapos keverés kifejezés 1 óra és 6 nap közötti időt jelöl; a szakember számára nyilvánvaló, hogy a keverési idő változik a reakciókörülményektől, így a hőmérséklettől, nyomástól és az adott oldószertől függően. Előnyös, ha a keverést legalább mintegy 4 óra hosszat folytatjuk. Előnyös továbbá, ha vizes körülményként vizes oldószert használunk. Hangsúlyozni szeretnénk, amennyiben polimorf D alakot és nem egyéb dihidrát polimorfot kívánunk előállítani, úgy alaposabb keverésre és/vagy rázásra van szükség, előnyösen a keverést több mint 12 óra hosszat, még előnyösebben több mint 24 óra hosszat folytatjuk. Ezen túlmenően egy nedvesítőszert is adhatunk a vizes elegyhez a stabil dihidrát D alak képződésének felgyorsítására.
A dihidrát D-t levegővel száríthatjuk vagy a szárítást végezhetjük egyéb standard műveletekkel, amelyek kellően enyhék ahhoz, hogy a dihidrát D alak deszolvatációja ne következzen be.
A reakció teljessé válását követhetjük röntgensugár por diffraktométeres vizsgálattal vagy pedig egyéb, a szakember számára jól ismert módszerrel. Ezen műveletek közül némelyiket az alábbiakban ismertetjük.
A vegyületek jellemzésére alkalmazható például a röntgensugár por vizsgálata, termogravimetriás vizsgálat (TGA), pásztázó differenciális kalorimetria (DSC), a víztartalom titrimetriás vizsgálata, továbbá az oldószertartalom 1H-NMR-rel történő meghatározása.
A fentiek értelmében olyan gyógyászati készítményeket állíthatunk elő, amelyek hatóanyagként dihidrát D alakot, és ezzel elegyítve gyógyászatilag megfelelő vivőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításánál az ismert módszerek szerint járunk el. így például a hatóanyagot általában a vivőanyaggal meghígítjuk, vagy egy vivőanyagba bezárjuk, így készíthetünk kapszulákat, tasakokat, papírvagy egyéb tartályokat. Amennyiben a vivőanyag hígítószerként is szolgál, úgy az lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely hordozóként, segédanyagként vagy a hatóanyag közegeként szolgálhat. A hatóanyagot abszorbeáltathatjuk szemcsés szilárd tartályokra is, így például tasakokra. A megfelelő vivőanyagok közül példaként említjük meg a laktózt, dextrózt, szacharózt, szorbitot, mannitot, keményítőket, gumiakáciát, kalcium-foszfátot, alginátokat, tragakantot, zselatint, szirupot, metil-cellulózt, metil- vagy propil-hidroxi-benzoátot, talkumot, magnézium-sztearátot és ásványolajat. A találmány szerinti készítményeket kívánt esetben úgy állítjuk elő, hogy a betegnek történő beadást követően a készítmények a hatóanyagot gyorsan, tartós ideig vagy késleltetett módon adják le. így például gyors hatóanyag-leadású készítményt ismertetnek a 4 305 502 és a 4 371 516 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, amely leírásokat jelen megoldásunknál referenciaként tekintjük.
Általában előnyös, ha ezen készítmények gyógyászatilag megfelelő Ízanyagokat és ezen szerek kombinációját is tartalmazzák, ideértve a természetes és szintetikus ízanyagokat, mint az Aspartane®-t, valamint az ízfokozó szereket, mint a kereskedelemben kapható Veltol®-t (Pfizer); alkalmazhatunk konzerválószereket is, mint metil-parabént, propil-parbént, valamint ezek kombinációját.
A találmány további előnyös megoldását képezi a 4 758 598 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett készítmény-előállítási módszer, amely szabadalmi leírást teljes egészében találmányunknál referenciaként tekintjük.
Különösen előnyös módszer egy pszichotikus állapotban szenvedő beteg vagy erre hajlamos személy kezelésére dihidrát D olanzapint és gyógyászatilag megfelelő vivőanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmazó orális beadásra szánt vizes szuszpenziós készítményt adni.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik, az oltalmi kör korlátozásának szándéka nélkül.
1. Előállítás
Technikai minőségű olanzapin előállítása
A műveletet az 1. reakcióvázlat mutatja be.
Megfelelő háromnyakú lombikba az alábbi komponenseket töltjük:
dimetil-szulfoxid (analitikai minőség): 6 térfogat 1. Közbenső termék 75 g
N-metil-pirperazin (reagens) 6 ekvivalens
Az 1. közbenső terméket a szakember számára ismert módszerek segítségével állíthatjuk elő. Így például az 1. közbenső termék előállítását a '382 számú szabadalmi leírás ismerteti.
A reakció során képződött ammónia eltávolítására az elegy felszíne alá nitrogéngázt permetezünk be. A reakcióelegyet 120 °C hőmérsékletre felmelegítjük, majd a hőmérsékletet az egész reakció során ezen az értéken tartjuk. A reakció előrehaladását HPLC-vizsgálattal követjük mindaddig, amíg az 1. közbenső termékből legfeljebb <5% marad vissza reagálatlanul. A reakció teljessé válása után az elegyet lassan (mintegy 2 óra alatt) 20 °C hőmérsékletre lehűtjük. Ezután az elegyet megfelelő háromnyakú gömblombikba visszük, és vízfürdőre helyezzük. Az oldathoz 10 térfogat reagens minőségű metanolt adunk, majd a reakcióelegyet 20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Mintegy
HU 226 167 Β1
3. példa ml-enként 5 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenzióadagokat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:
perc alatt lassan 3 térfogat vizet adunk az elegyhez. Az így keletkezett szuszpenziót 0-5 ’C közötti hőmérsékletre lehűtjük, majd 30 percig keverjük. A terméket szűréssel elkülönítjük, a nedves szűrölepényt lehűtött metanollal átmossuk, ezután 45 ’C hőmérsékleten vákuumban egy éjszakán át szárítjuk. Az így kapott terméket technikai olanzapinként azonosítjuk.
Hozam: 76,7%; hatóanyag-tartalom: 98,1%.
1. példa
Dihidrát D
100 g technikai minőségű olanzapinmintát (lásd az 1. előállítást) 500 ml vízben szuszpendálunk. Az elegyet 25 ’C hőmérsékleten mintegy 5 napig keverjük. A terméket vákuumszűréssel elkülönítjük. Röntgensugár por vizsgálattal a terméket dihidrát D olanzapinként azonosítottuk. Hozam: 100 g. A TGA tömegveszteség: 10,2%.
2. példa g zselatinport 2 g maltodextránnal, 0,5 g zselatin A-val, 2 g cukorral és 1 g Aspartane®-nal elegyítünk. Az elegy térfogatát desztillált vízzel 100 ml-re kiegészítjük, és keverés közben az elegyet mintegy 60 ’C hőmérsékletre felmelegítjük. Ezután a hőkezelést mindaddig folytatjuk, amíg tiszta oldatot nem kapunk, ezután az elegyet mintegy 37 ’C hőmérsékletre lehűtjük. Homorú lyukakat tartalmazó blister öntőformákat készítünk elő, ezeket mintegy 10%-os lecitinoldattal átöblítjük; a lecitinoldatot mintegy 95%-os alkohollal készítjük. Az öntőformákat szobahőmérsékleten szárítjuk. A fenti hideg eleggyel az öntőforma nyílásait feltöltjük. Az elegyet tartalmazó öntőformákat mintegy -10 ’C vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre lehűtjük, és 40 percig ezen tartjuk. Az elegyet tartalmazó öntőformát a -10 ’C hőmérsékletről kiemeljük, az öntőformában lévő tabletták felszínére mintegy 20-20 mg vízmentes olanzapint viszünk fel. Az öntőformákban lévő anyagot óvni kell a megolvadástól. Az elegyet és az olanzapint tartalmazó öntőformát ismét lehűtjük, és mintegy -10 ’C hőmérsékleten tartjuk mintegy 40 percig.
A mintegy -10 ’C hőmérsékletre lehűtött öntőformát a hűtőtérből kiemeljük, és további aliquot mennyiségű, zselatin alapú elegyet (amely nem tartalmaz olanzapint) adunk az öntőforma minden egyes nyílásában lévő anyag felszínére. Az öntőformát ismét -10 ’C hőmérsékletre lehűtjük, és mintegy 40 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Az öntőformából a tablettákat kiemeljük, és hálószerű műanyag zacskóba helyezzük. A zacskót és tartalmát hermetikusan lezárjuk, és -20 ’C hőmérsékleten vízmentes etanol tartalmú tartályba helyezzük. A tablettákat a hermetikusan lezárt zacskóban tartjuk mindaddig, amíg a tabletták teljes mértékben nem dehidratálódnak. A dehidratálást mindaddig folytatjuk, amíg a tablettákon az alkohol szagát vagy egyéb alkoholra utaló jelet már nem észlelünk. Az így kapott készítményt röntgensugár por diffrakciós módszerrel vizsgáljuk annak megállapítására, hogy lényegében tiszta dihidrát D alak van jelen.
Dihidrát D
Nátrium-ka rboxi-metil-cellulóz Szirup
Benzoesavoldat ízanyag
Színezék
Víz
A szuszpenzió 5-ml-ére számítva mg 50 mg
1,25 ml
0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint 5 ml-re kiegészítve
A hatóanyagot 0,3 mm nyílású szitán átszitáljuk, a port nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elkeverve sima pasztát készítünk. A megadott mennyiségű benzoesavoldatot, ízanyagot és színezéket kevés vízzel meghígítjuk, majd keverés közben a pasztához adjuk. Az elegyet vízzel a kívánt térfogatra feltöltjük.
4. példa ml-enként 20 mg hatóanyag-tartalmú szuszpenzióadagokat állítunk elő az alábbi összetétel szerint:
Szuszpenzió
5-ml-ére számítva 20 mg 50 mg 1,25 ml 0,10 ml tetszés szerint tetszés szerint 5 ml-re kiegészítve
Dihidrát D
Nátrium-karboxi-metil-cellulóz Szirup
Benzoesavoldat ízanyag Színezék Víz
A hatóanyagot 0,3 mm nyílású szitán átszitáljuk, a port nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és sziruppal elkeverve sima pasztát készítünk. A megadott mennyiségű benzoesavoldatot, ízanyagot és színezéket kevés vízzel meghígítjuk, majd keverés közben a pasztához adjuk. Az elegyet vízzel a kívánt térfogatra feltöltjük.
Claims (17)
1. Dihidrát D olanzapin polimorf, amelynek röntgen45 sugár por diffrakciós mintázata az alábbi d interplanáris távolságokkal jellemezhető:
d
9,4511 7,7098
50 7,4482
6,9807 6,5252 5,7076 5,5539
55 5,223
4,9803 4,8908 4,784 4,6947
60 4,4271
HU 226 167 Β1
4,3956
4,3492
4,2834
4,1156
3,7837
3,7118
3,5757
3,482
3,3758
3,3274
3,2413
3,1879
3,135
3,0979
3,016
2,9637
2,907
2,8256
2,7914
2,7317
2,6732
2,5863.
2. Az 1. igénypont szerinti dihidrát D polimorf, amely lényegében az alábbi röntgensugár por diffrakciós mintázattal és ennek megfelelő d interplanáris távolságokkal és l/l-i relatív intenzitásokkal jellemezhető:
2,7317 1,47
2,6732 5,19
2,5863 10,62
3. A 2. igénypont szerinti dihidrát D, amelynél a lényegében tiszta megjelölés 2%-nál kevesebb dihidrát B tartalmat jelent, ahol a dihidrát B jellemző röntgensugár por diffrakciós mintázata az alábbi d interplanáris távolságokkal és l/l^ relatív intenzitásokkal jellemezhető:
4. Eljárás kristályos olanzapin dihidrát D előállítására, azzal jellemezve, hogy a) technikai tisztaságú olanzapint vizes körülmények között 1 óra-6 nap ideig kevertetjük, amíg dihidrát D forma keletkezik, majd b) kívánt esetben a kapott dihidrátot szárítjuk.
HU 226 167 Β1
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olanzapint legalább 12 órán át kevertetjük.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olanzapint legalább 24 órán át kevertetjük.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olanzapint 5 napon át kevertetjük.
8. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az oldószer nedvesítőszert is tartalmaz.
9. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy további lépésként a dihidrát bomlása nélkül szárítjuk a dihidrátot.
10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti dihidrát D olanzapin polimorf, amelynek röntgensugár por diffrakciós mintázata az alábbi d interplanáris távolságokkal jellemezhető: 9,45; 7,45; 5,22; 4,40; 4,35; 4,28.
11. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti dihidrát D olanzapin polimorf, amelynek röntgensugár por diffrakciós mintázata az alábbi d interplanáris távolságokkal jellemezhető: 9,45; 7,71; 7,45; 5,22; 4,98; 4,78; 4,40; 4,35; 4,28; 3,38.
12. Az 1., 2., 10. vagy 11. igénypont szerinti dihidrát D, amely dihidrát D lényegében tiszta.
13. Gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként valamely, az 1-3., 10., 11. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmaz, egy vagy több gyógyászatilag megfelelő vivőanyaggal, hígítószerrel vagy adalék anyaggal elegyítve.
14. A 13. igénypont szerinti készítmény, amely készítmény vizes szuszpenzió formájú.
15. A 13. igénypont szerinti készítmény, amely készítmény tabletta formájú.
16. Az 1-3., 10., 11. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása emlősök pszichotikus állapotának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
17. Az 1-3., 10., 11. vagy 12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása emlősök szorongásos állapotainak, skizofréniájának, skizofrénia jellegű rendellenességeinek, bélműködési rendellenességeinek vagy pszichózisának kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására.
HU 226 167 Β1 Int. Cl.: A61K 31/551 t RgoUciovozlat
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2648696P | 1996-09-23 | 1996-09-23 | |
| PCT/US1997/016586 WO1998011893A1 (en) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Olanzapine dihydrate d |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0000065A2 HUP0000065A2 (hu) | 2000-06-28 |
| HUP0000065A3 HUP0000065A3 (en) | 2000-11-28 |
| HU226167B1 true HU226167B1 (hu) | 2008-05-28 |
Family
ID=21832112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0000065A HU226167B1 (hu) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Olanzapin-dihidrát D, elõállítása és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6251895B1 (hu) |
| EP (1) | EP0831097B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001500878A (hu) |
| KR (1) | KR100516088B1 (hu) |
| CN (1) | CN1146567C (hu) |
| AR (1) | AR009801A1 (hu) |
| AT (1) | ATE221074T1 (hu) |
| AU (1) | AU720366B2 (hu) |
| BR (1) | BR9711541A (hu) |
| CA (1) | CA2266444C (hu) |
| CO (1) | CO4900057A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ299247B6 (hu) |
| DE (1) | DE69714165T2 (hu) |
| DK (1) | DK0831097T3 (hu) |
| EA (1) | EA001881B1 (hu) |
| EG (1) | EG23815A (hu) |
| ES (1) | ES2180899T3 (hu) |
| HU (1) | HU226167B1 (hu) |
| ID (1) | ID21924A (hu) |
| IL (1) | IL128956A0 (hu) |
| MY (1) | MY125467A (hu) |
| NO (1) | NO323979B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ334346A (hu) |
| PE (1) | PE110298A1 (hu) |
| PL (1) | PL194074B1 (hu) |
| PT (1) | PT831097E (hu) |
| RS (1) | RS49597B (hu) |
| SI (1) | SI0831097T1 (hu) |
| SV (1) | SV1997000079A (hu) |
| TR (1) | TR199900639T2 (hu) |
| TW (1) | TW518335B (hu) |
| UA (1) | UA56184C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998011893A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA978512B (hu) |
Families Citing this family (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
| US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
| CZ302367B6 (cs) * | 1998-09-30 | 2011-04-13 | Eli Lilly And Company | 2-Methylthienobenzodiazepinový prípravek |
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| EP1246827B1 (en) * | 1999-12-28 | 2005-04-13 | Cipla Limited | New polymorphic forms of olanzapine |
| IL154688A0 (en) * | 2000-08-31 | 2003-09-17 | Reddys Lab Ltd Dr | Hydrates of olanzapine and processes for the preparation thereof |
| US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
| EP1440074A1 (en) * | 2001-10-29 | 2004-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
| US7297789B2 (en) | 2002-05-31 | 2007-11-20 | Sandoz, Inc. | Process of preparation of olanzapine form I |
| SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| US7323459B2 (en) * | 2002-12-24 | 2008-01-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| CA2546200A1 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
| ATE504588T1 (de) | 2004-01-27 | 2011-04-15 | Synthon Bv | Stabile salze von olanzapin |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| EP1781666A1 (en) * | 2004-07-14 | 2007-05-09 | Shasun Chemicals and Drugs Limited | Improved process for making form i of olanzapine. |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7829700B2 (en) | 2004-09-06 | 2010-11-09 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine |
| EP1797038B1 (en) | 2004-09-29 | 2012-06-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| ES2526092T3 (es) * | 2004-11-16 | 2015-01-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Formulaciones de olanzapina en nanopartículas inyectables |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| JP4940152B2 (ja) | 2005-01-05 | 2012-05-30 | イーライ リリー アンド カンパニー | パモ酸オランザピン二水和物 |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| WO2007067714A2 (en) * | 2005-12-08 | 2007-06-14 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment of sequelae of psychiatric disorders |
| US7834176B2 (en) * | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| MX2008014024A (es) | 2006-05-04 | 2008-11-14 | Boehringer Ingelheim Int | Formas poliformas. |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| AR062927A1 (es) | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| EP3098223A1 (en) | 2007-08-03 | 2016-11-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| NZ588311A (en) * | 2008-07-24 | 2012-08-31 | Handa Pharmaceuticals Llc | Stabilized atypical antipsychotic formulation to treat psychiatric conditions |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| JP2012502081A (ja) | 2008-09-10 | 2012-01-26 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連症状の治療のための組み合わせ治療 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| CN102256976A (zh) | 2008-12-23 | 2011-11-23 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| CN107115530A (zh) | 2009-11-27 | 2017-09-01 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 基因型糖尿病患者利用dpp‑iv抑制剂例如利拉利汀的治疗 |
| CA2797310C (en) | 2010-05-05 | 2020-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy |
| EP3124041A1 (en) | 2010-06-24 | 2017-02-01 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| HUE061596T2 (hu) | 2011-07-15 | 2023-07-28 | Boehringer Ingelheim Int | Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
| EP4151218A1 (en) | 2012-05-14 | 2023-03-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| JP2016027003A (ja) * | 2012-11-20 | 2016-02-18 | 大蔵製薬株式会社 | 長期間安定なオランザピンの水性医薬製剤 |
| JP2016525532A (ja) | 2013-07-26 | 2016-08-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 骨髄異形成症候群の処置 |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5302716A (en) * | 1986-01-16 | 1994-04-12 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
| GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| CA2097016A1 (en) * | 1992-05-29 | 1993-11-30 | John Fairhurst | Pharmaceutical compounds |
| NZ289619A (en) | 1994-06-28 | 1998-12-23 | Grace W R & Co | Bag with patches, the patches having overhang regions which are adhered together |
| IL117612A0 (en) * | 1995-03-24 | 1996-07-23 | Lilly Co Eli | Granule formulation for olanzapine |
| US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
-
1997
- 1997-09-18 TR TR1999/00639T patent/TR199900639T2/xx unknown
- 1997-09-18 NZ NZ334346A patent/NZ334346A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 KR KR10-1999-7002423A patent/KR100516088B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 RS YUP-154/99A patent/RS49597B/sr unknown
- 1997-09-18 ID IDW990059A patent/ID21924A/id unknown
- 1997-09-18 AU AU44241/97A patent/AU720366B2/en not_active Ceased
- 1997-09-18 BR BR9711541A patent/BR9711541A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 HU HU0000065A patent/HU226167B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CA CA002266444A patent/CA2266444C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 UA UA99031634A patent/UA56184C2/uk unknown
- 1997-09-18 JP JP10514881A patent/JP2001500878A/ja not_active Withdrawn
- 1997-09-18 CZ CZ0098999A patent/CZ299247B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 EA EA199900325A patent/EA001881B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 IL IL12895697A patent/IL128956A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CN CNB971981213A patent/CN1146567C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 WO PCT/US1997/016586 patent/WO1998011893A1/en not_active Ceased
- 1997-09-18 PL PL97332541A patent/PL194074B1/pl unknown
- 1997-09-22 DE DE69714165T patent/DE69714165T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 CO CO97055058A patent/CO4900057A1/es unknown
- 1997-09-22 AT AT97307379T patent/ATE221074T1/de active
- 1997-09-22 SV SV1997000079A patent/SV1997000079A/es active IP Right Grant
- 1997-09-22 ZA ZA978512A patent/ZA978512B/xx unknown
- 1997-09-22 EP EP97307379A patent/EP0831097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 MY MYPI97004393A patent/MY125467A/en unknown
- 1997-09-22 ES ES97307379T patent/ES2180899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 SI SI9730408T patent/SI0831097T1/xx unknown
- 1997-09-22 PT PT97307379T patent/PT831097E/pt unknown
- 1997-09-22 DK DK97307379T patent/DK0831097T3/da active
- 1997-09-23 EG EG98597A patent/EG23815A/xx active
- 1997-09-23 PE PE1997000853A patent/PE110298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 US US08/935,883 patent/US6251895B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 AR ARP970104361A patent/AR009801A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-27 TW TW086113833A patent/TW518335B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 NO NO19991339A patent/NO323979B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226167B1 (hu) | Olanzapin-dihidrát D, elõállítása és az azt tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| EP1445259B1 (en) | Use of crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine | |
| US20020165225A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof | |
| JP2000506860A (ja) | 自閉症の処置方法 | |
| HUT77907A (hu) | 2-Metil-4-(4-metil-piperazino)-1OH-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin alkalmazása kognitiv diszfunkció kezelésére gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH08325151A (ja) | 食欲不振を治療する方法 | |
| HK1009809B (en) | Olanzapine dihydrate d | |
| JP2000506858A (ja) | 過剰攻撃性の処置方法 | |
| US20020177590A1 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
| HK1013988B (en) | Crystal forms of a thieno(2,3-b)(1,5) benzodiazepine derivative and process for their preparation | |
| MXPA97007183A (en) | A process and glass forms of 2-methyl-tieno-benzodiazep |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |