[go: up one dir, main page]

HU225973B1 - Novel method of esterification of baccatine iii and 10-deacetylbaccatine iii - Google Patents

Novel method of esterification of baccatine iii and 10-deacetylbaccatine iii Download PDF

Info

Publication number
HU225973B1
HU225973B1 HU9500970A HU9500970A HU225973B1 HU 225973 B1 HU225973 B1 HU 225973B1 HU 9500970 A HU9500970 A HU 9500970A HU 9500970 A HU9500970 A HU 9500970A HU 225973 B1 HU225973 B1 HU 225973B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
alkyl
formula
groups
phenyl
Prior art date
Application number
HU9500970A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9500970D0 (en
HUT72616A (en
Inventor
Jean-Noul Denis
Andrew Greene
Jean-Manuel Mas
Original Assignee
Aventis Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma Sa filed Critical Aventis Pharma Sa
Publication of HU9500970D0 publication Critical patent/HU9500970D0/hu
Publication of HUT72616A publication Critical patent/HUT72616A/hu
Publication of HU225973B1 publication Critical patent/HU225973B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás baccatin III és 1O-dezacetilbaccatin III (I) általános képletű észtereinek előállítására, amely abból áll, hogy a megfelelő védőcsoportokkal ellátott (II) általános képletű baccatin lll-at vagy 10-dezacetil-baccatin lll-at egy (III) általános képletű aktív savszármazékkal észterezzük, ahol az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületben
Ar jelentése egy arilcsoport; és vagy
Rj jelentése aroilcsoport vagy egy R4-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomos alkenil-,
3-8 szénatomos alkinil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 7-10 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel - éspedig halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, mindkét alkilcsoportjában 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-csoporttal, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinilcsoporttal, amely adott esetben a 4-es pozícióban egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkilcsoporttal szubsztituált, továbbá 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, ciano-, karboxi-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal - szubsztituáltak, vagy egy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy egy 4-6 tagú, telített vagy telítetlen, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogéntartalmú, heterociklikus csoport, ahol a cikloalkil-, cikloalkenil- és bicikloalkilcsoportok adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak;
R2 jelentése hidrogénatom; és
R3 jelentése egy, a hidroxicsoportot védő (hidroxivédő) csoport; vagy pedig
R.| jelentése a fenti vagy egy hidrogénatom; és R2 és R3 együttesen egy 5 vagy 6 tagú telített heterogyűrűt képez;
G-( jelentése acetilcsoport vagy egy hidroxivédő csoport;
G2 jelentése egy hidroxivédő csoport; és X jelentése egy acil-oxi- vagy aroil-oxi-csoport vagy halogénatom.
Ar és az R-ι szubsztituensként szereplő aroilcsoport arilrészének jelentése előnyösen azonos vagy különböző, éspedig adott esetben halogénatomokkal (fluor-, klór-, bróm-, jódatom), alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, arilalkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-οχί-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroilamino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkil-amino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenil-, vagy a- vagy β-naftilcsoport, ahol az alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 3-8 szénatomosak, az arilcsoportok pedig fenilvagy a- vagy β-naftilcsoportok.
Ar és az R-, szubsztituensként szereplő aroilcsoport arilrészének jelentése még előnyösebben azonos vagy különböző, éspedig fenilcsoport, amely adott esetben egy klór- vagy fluoratommal vagy egy alkil-, például metilcsoporttal, alkoxi-, például metoxicsoporttal, dialkil-amino-, például dimetil-amino-csoporttal, egy acilamino-, például acetil-amino-csoporttal, vagy egy (alkoxi-karbonil)-amino-, például (terc-butoxi-karbonil)amino-csoporttal szubsztituált.
Az R3 szubsztituens egy hidroxivédő csoport, amely lehet metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, (benzil-oxi)-metil, β-ΟΓίιτιβΙιΙ-βζϊΙϊΙ-βΙοχΟ-ιηβΐίΙ-, tetrahidropiranil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonilvagy egy CH2-Ph általános képletű csoport, amelyben Ph jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
Ha R2 és R3 együttesen egy 5 vagy 6 tagú telített heterogyűrűt képez, akkor az előnyösen egy oxazolidingyűrű, amely a 2-es helyen 1 vagy 2 azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig hidrogénatommal,
1- 4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy olyan 1-4 szénatomos aralkilcsoporttal szubsztituált, amelynek aikiirésze 1-4 szénatomos, arilcsoportja pedig előnyösen fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, és a 2-es helyen lévő két szubsztituens azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy
4-7 tagú gyűrűt képezhet; vagy pedig az oxazolidingyűrű a 2-es helyen egy trihalogén-metil-csoporttal vagy egy trihalogén-metil-csoportot hordozó fenilcsoporttal szubsztituált, és R1 jelentése lehet hidrogénatom.
G1 jelentése közelebbről acetilcsoport vagy egy védőcsoport, előnyösen 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil- vagy
2- (2-triklór-metil-propoxi)-karbonil-csoport.
G2 jelentése egy hidroxivédő csoport, előnyösen (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-, [2-(triklór-metil)-2-propoxi)-karbonil]-csoport, vagy olyan trialkil-szilil-, dialkilaril-szilil-, alkil-diaril-szilil- vagy triaril-szilil-csoport, amelynek minden aikiirésze 1-4 szénatomos, és mindegyik arilcsoportja előnyösen fenilcsoport.
X jelentése előnyösen egy 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú acil-oxi-csoport, vagy olyan aroil-oxi-csoport, amelynek arilrésze egy - adott esetben 1-5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig halogénatomokkal, nitro-, metil- vagy metoxicsoportokkal szubsztituált - fenilcsoport, vagy halogén-, éspedig klór- vagy brómatom.
X jelentése még előnyösebben (terc-butoxi-karbonil)-oxi-csoport, 2,4,6-triklór-benzoil-oxi-csoport vagy klóratom.
(I) általános képletű észterek ismert módon előállíthatok az EP 0,336,840 és az EP 0,336,841 számú európai
HU 225 973 Β1 szabadalmi leírásban, valamint a WO 92/09589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között. Az ismert eljárásokban a védőcsoportokkal ellátott baccatin lll vagy 10-dezacetil-baccatin lll észterezését 60 és 90 °C közötti hőmérsékleten, valamilyen imid, például diciklohexil-karbodiimid vagy egy dialkil-amino-piridin jelenlétében egy (IV) általános képletű savval végezzük, amelynek képletében Ar, R1t R2 és R3 jelentése a fenti.
Ebben az eljárásban a (IV) általános képletű savat a baccatinszármazékhoz viszonyítva jelentős feleslegben kell alkalmazni.
Ezenkívül a kondenzálószer, például diciklohexilkarbodiimid alkalmazása ipari méretekben problémákat okozhat, amelyeknek megszüntetése vagy csökkentése fontos lehet. A diciklohexil-karbodiimid költséges reagens, és minthogy allergizálóhatású, különleges körülmények között kell alkalmazni, továbbá a feldolgozás során diciklohexil-karbamid képződik belőle, amelyet nehéz teljes mértékben eltávolítani.
Most azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatók, hogy a megfelelő védőcsoportokkal ellátott baccatin lll-at vagy 10-dezacetilbaccatin lll-at egy (lll) általános képletű aktív savszármazékkal olyan körülmények között észterezzük, amelyek lehetővé teszik a fent említett hátrányok csökkentését.
A találmány szerint az adott esetben in situ előállított (lll) általános képletű aktív savszármazékot egy inért szerves oldószerben, 0 és 90 °C közötti hőmérsékleten, egy bázis, előnyösen egy szerves nitrogénbázis jelenlétében kondenzáljuk a baccatin lll-mal vagy a 10-dezacetil-baccatin lll-mal.
Szerves nitrogénbázisként különösen előnyösen alkalmazhatók a tercier alifás aminok, például a trietilamin, a piridin és az amino-piridinek, így a 4-(dimetilamino)-piridin vagy a 4-pirrolidino-piridin.
Szerves oldószerként alkalmazhatunk étereket mint például tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-tercbutil-éter vagy dioxán -, ketonokat, például metilizobutll-ketont, észtereket - mint például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát -, nitrileket, például acetonitrilt, alifás szénhidrogéneket - mint például pentán, hexán vagy heptán -, halogénezett alifás szénhidrogéneket - mint például metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán -, vagy aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, etil-benzolt, izopropil-benzolt vagy klór-benzolt.
A (lll) általános képletű aktív savszármazékot általában sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk, de előnyösen akár 3 ekvivalensnyi mennyiségben is alkalmazhatjuk a (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva.
A szerves nitrogénbázist a (II) vagy a (lll) általános képletű vegyületből felhasznált mennyiségre vonatkoztatva legalább 1 ekvivalensnyi mennyiségben alkalmazzuk.
Az észterezést előnyösen 20 °C körüli hőmérsékleten végezzük.
A (lll) általános képletű aktív származékokat adott esetben in situ - úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű savhalogenidet - amelyben Y jelentése halogén-, előnyösen klóratom, R5 jelentése pedig 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy aril-, előnyösen fenilcsoport, amely 1-5 azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig halogénatommal, nitro-, metil- vagy metoxicsoporttal szubsztituált -, vagy egy tionil-halogenidet, előnyösen -kloridot egy (IV) általános képletű savval reagáltatunk.
A reakciót általában inért szerves oldószerben, egy szerves nitrogénbázis jelenlétében, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Szerves oldószerként alkalmazhatunk étereket mint például tetrahidrofurán, diizopropil-éter, metil-tercbutil-éter vagy dioxán -, ketonokat, például metilizobutil-ketont, észtereket - mint például etil-acetát, izopropil-acetát vagy butil-acetát -, nitrileket, például acetonitrilt, alifás szénhidrogéneket - mint például pentán, hexán vagy heptán -, halogénezett alifás szénhidrogéneket - mint például metilén-diklorid vagy 1,2-diklór-etán -, vagy aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt, etil-benzolt, izopropil-benzolt vagy klór-benzolt.
Szerves nitrogénbázisként alkalmazhatók a tercier alifás aminok, például a trietil-amin, a piridin és az amino-piridinek, így a 4-(dimetil-amino)-piridin vagy a 4-pirrolidino-piridin.
A (IV) általános képletű vegyületre számítva általában legalább egy ekvivalens (V) általános képletű vegyületet vagy tionil-halogenidet használunk.
Az (I) általános képletű észterek különösen jól használhatók (VI) általános képletű taxánszármazékok előállítására, amely képletben Ar és R-| jelentése a fenti. Ezek a taxánszármazékok leukémiával és tumorokkal szemben jelentős hatásúak.
Az a (VI) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése acetilcsoport, R-i jelentése benzoilcsoport és Ar jelentése fenilcsoport, taxol néven ismert.
Az EP 0,253,738 számú európai szabadalmi leírás tárgyát képezi az a Taxoter néven ismert vegyület, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, R3 jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, és Ar jelentése fenilcsoport.
A Taxoter analógjai a WO 92/09589 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés tárgyát képezik.
Az Rí, R2 és R3 szubsztituensek jelentése szerint a (VI) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletű vegyületekből kiindulva előállíthatjuk
- közvetlenül, úgy, hogy az R3, Gj és G2 védőcsoportot hidrogénatomokra cseréljük, ha R3 jelentése a fenti, R2 jelentése hidrogénatom, és R3 jelentése egy hidroxivédő csoport, vagy
- egy (VII) általános képletű intermedieren keresztül - amely képletben G’i és G’2 jelentése vagy azonos G-| és G2 jelentésével, vagy pedig hidrogénatom -, ha R3 jelentése a fenti, és R2 és R3 együttesen egy 5 vagy 6 tagú heterogyűrűt képez. A (VII) általános képletű vegyületet egy aroilhalogeniddel vagy egy (Vili) általános képletű aktív származékkal - ahol R4 jelentése a fenti, és Z jelentése halogénatom vagy egy -O-R4 vagy
HU 225 973 Β1
-O-CO-Ο-R4 általános képletű savmaradék, amelyben R4 jelentése a fenti - reagáltatjuk, és az így kapott (IX) általános képletű vegyületben a G’i és G'2 védőcsoportot kívánt esetben hidrogénatomokkal helyettesítjük.
Közelebbről: ha az (I) általános képletű vegyületben R2 és R3 egy, a 2-es helyen gem-diszubsztítuált oxazolidingyűrűt képez, akkor a (VI) általános képletű vegyületet a (VII) általános képletű intermedieren keresztül állítjuk elő.
Ha az (I) általános képletű vegyületben Rt jelentése egy R4-O-CO- általános képletű csoport, és R2 és R3 egy, a 2-es helyen monoszubsztituált oxazolidingyűrűt képez, akkor az olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelyben R·, jelentése egy R4-O-CO- általános képletű csoport, közvetlenül az (I) általános képletű vegyületből kiindulva kaphatjuk meg.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületet, amelyben G’·] jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és G'2 jelentése hidrogénatom, egy olyan (I) általános képletű vegyületből kiindulva állíthatjuk elő, amelynek képletében R·, jelentése egy R4-O-CO- általános képletű csoport - amelyben R4 jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport -, R2 és R3 pedig együttesen egy, a 2-es helyen monoszubsztituált vagy gem-diszubsztituált oxazolidingyűrűt képez.
A (VII) általános képletű vegyületet olyan (I) általános képletű vegyületből kiindulva is előállíthatjuk, amelyben R1 jelentése hidrogénatom, R2 és R3 pedig együttesen egy olyan oxazolidingyűrűt képez, amely a 2-es helyen egy trihalogén-metil-csoporttal vagy egy trihalogén-metil-csoportot hordozó fenilcsoporttal szubsztituált.
Az (I) általános képletű vegyületben az R3, G1 és G2, illetve a (IX) általános képletű vegyületben a G'1 és G’2 védőcsoportoknak hidrogénatomokkal történő közvetlen helyettesítését 30 és 60 °C közötti hőmérsékleten, ecetsav jelenlétében, adott esetben rezet is tartalmazó cinkkel, vagy ha R3, G1 és/vagy G2 jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport, akkor adott esetben rezet is tartalmazó cink jelenlétében egy 1-3 szénatomos alifás alkoholban vagy valamilyen alifás észterben - mint etil-acetát, izopropil-acetát vagy butilacetát - oldott szervetlen vagy szerves savval, vagy, ha R3, G1 és/vagy G2 jelentése valamilyen szililcsoportot tartalmazó csoport, akkor 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten savval, például 1-3 szénatomos alifás alkoholban - mint metanol, etanol, propanol, izopropil-alkohol - oldott sósavval vagy vizes hidrogén-fluorid-oldattal végezzük. Ha R3 jelentése egy CH2-Ph általános képletű csoport, akkor ezt a védőcsoportot egy katalizátor jelenlétében végzett hidrogenolízissel kell hidrogénatomra cserélni, miután a G! és G2 csoportot a fent megadott körülmények között hidrogénatomra cseréltük.
A (VII) általános képletű vegyületet az olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben R2 és R3 egy, a 2-es helyen gem-diszubsztituált oxazolidingyűrűt képez, adott esetben egy alkoholban, például etanolban oldott hangyasavval, vagy pedig gáz alakú, vagy egy alkoholban - például etanolban - oldott sósavval állítjuk elő.
Az olyan (IX) általános képletű vegyületet, amelyben R1 jelentése R4-O-CO- általános képletű csoport, közvetlenül előállíthatjuk egy olyan (I) általános képletű vegyületből, amelyben R1 jelentése R4-O-CO- általános képletű csoport, R2 és R3 pedig együttesen egy, a 2-es helyen monoszubsztituált vagy gem-diszubsztituált oxazolidingyűrűt képez, oly módon, hogy a vegyületet 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten egy savval, például metánszulfonsawal kezeljük.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületet, amelyben G’1 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, és G’2 jelentése hidrogénatom, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R-| jelentése R4-O-CO- általános képletű csoport - amelyben R4 jelentése egy vagy több halogénatommal szubsztituált alkilcsoport -, R2 és R3 pedig együttesen egy, a 2-es helyen monoszubsztituált vagy gem-diszubsztituált oxazolidingyűrűt képez, ecetsavban elektrokémiai úton cinkkel kezelünk.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületet, amelyben G’1 jelentése acetilcsoport vagy hidroxivédő csoport, és G’2 jelentése hidroxivédő csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben Rí jelentése hidrogénatom, R2 és R3 pedig együttesen egy oxazolidingyűrűt képez, amely a 2-es helyen egy trihalogén-metil-csoporttal vagy egy trihalogén-metil-csoportot hordozó fenilcsoporttal szubsztituált, ecetsavban cinkkel kezelünk.
Az alábbi példák a találmány részletesebb ismertetésére szolgálnak.
1. példa
Egy 50 ml-es lombikba bemérünk 0,321 g (4S,5R)5-karboxi-2,2-dimetil-4-fenil-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3oxazolidint, 0,244 g 2,4,6-triklór-benzoil-kloridot, 8 ml vízmentes toluolt és 0,101 g trietil-amint. A reakcióelegyet inért atmoszférában 2 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,896 g 4-acetoxi2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1 β, 13a-dihidroxi-9-oxo7β, 10β-όί5ζ[(2,2,24πΜ0Γ-βίοχί)^3Γ0οηίΙ-οχί]-11 -taxént és 0,122 g 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet 20 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd a képződött trietil-amin-hidrokloridot leszűrjük, és toluollal mossuk. A toluolos fázist kétszer 10 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzés azt mutatja, hogy a {4-acetoxi-2a-(benζοΐΙ-οχΐ)-5β,20-βροχί-1β-Μ0Γθχί-9-οχο-7β,10βbisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxen-13a-il}(4S,5R)-2,2-dimetil-4-fenil-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3oxazolidin-5-karboxilát kihozatala az átalakult alkoholra vonatkoztatva 77%, a kiindulási anyagként felhasznált alkoholra vonatkoztatva pedig 63%.
2. példa
Egy mágneses keverővei ellátott 50 ml-es lombikba argonatmoszférában betöltünk 275 mg (0,78 mmol) (2R,3S)-3-fenil-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-24
HU 225 973 Β1 (l-etoxi-etoxi)-propionsavat 13 ml vízmentes toluolban oldva, és hozzáadunk 108,5 pl (0,78 mmol) trietilamint, majd 189,5 mg (0,78 mmol) 2,4,6-triklór-benzoilkloridot. A reakcióelegyet 45 órán át 25 °C körüli hőmérsékleten keverjük, majd az így kapott színtelen, heterogén közeghez hozzáadunk 109,6 mg (1,56 mmol) 4-(dimetil-amino)-piridint. A reakcióelegyet 25 °C körüli hőmérsékleten 5 percig állni hagyjuk, majd hozzáadunk 116 mg (0,13 mmol) 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5β,20-βροχί-1 β, 13a-dihidroxi-9-oxo^,10β-όί8ζ[(2,2,2triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxént. Ezután a reakcióelegyet 5 percig 25 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd 72-73 °C-ra melegítjük, és erőteljes keverés közben 64 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlés után a sárgás narancsszínű reakcióelegyet 60 ml etilacetáttal hígítjuk. Az így kapott szerves fázist háromszor 5 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ötször 5 ml vízzel, majd kétszer 5 ml telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután nátriumszulfáton szárítjuk.
Leszűrés után az oldószereket csökkentett (2,7 kPa) nyomáson eltávolítjuk, így 488 mg maradékot kapunk. Ezt szilikagélen végzett preparatív vékonyréteg-kromatográfiával 2 futtatásban tisztítjuk, eluensként dietil-éter és metilén-diklorid 5:95 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
Ily módon 46 mg-ot kapunk a kiindulási anyagként használt (baccatin lll)-származékból, és 69 mg-ot a {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5Ö,20-epoxi-1ö-hidroxi-9oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxij-11-taxen-13a-i l}-(2 R, 3S )-2-( 1 -etoxi-etoxi)-2-fenil-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-propionátból, amelynek szerkezetét infravörös spektrummal és proton-NMR-rel igazoljuk.
A kiindulási anyagként használt alkoholra vonatkoztatva a kitermelés 72%.
3. példa
Az 1. példa szerinti módon járunk el, csak a 2,4,6triklór-benzoil-klorid helyett 0,120 g pivaloil-kloridot alkalmazunk. Ily módon 1,16 g nyersterméket kapunk, amelynek nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzése azt mutatja, hogy a {4-acetoxi-2a(όβηζοίΙ-οχί)-5β,20-βροχί-1 p-hidroxi-9-oxo-7p,10pbisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxen-13a-il}(4S,5R)-2,2-dimetil-4-fenil-3-(terc-butoxi-karbonil)-1,3oxazolidin-5-karboxilát kihozatala az átalakult alkoholra vonatkoztatva 98%, a kiindulási anyagként felhasznált alkoholra vonatkoztatva 71%.
4. példa
Az 1. példa szerinti módon járunk el, csak a 2,4,6triklór-benzoil-klorid helyett 0,119 g pivaloil-kloridot, a trietil-aminból pedig 0,202 g-ot alkalmazunk. Ily módon 1,36 g nyersterméket kapunk, amelynek nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzése azt mutatja, hogy a (4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip-hidroxi-9οχο-7β, 10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi]-11-taxen-13a-il}-(4S,5R)-2,2-dimetil-4-fenil-3-(terc-butoxikarbonil)-1,3-oxazolidin-5-karboxilát kihozatala az átalakult alkoholra vonatkoztatva 93%, a kiindulási anyagként felhasznált alkoholra vonatkoztatva 31%.
5. példa
0,353 g (2R,3S)-3-fenil-3-[(terc-butoxi-karbonil)amino]-2-(1-etoxi-etoxi)-propionsavat és 0,122 g 4-(dimetil-amino)-piridint 4 ml toluolban oldunk, és 20 °C körüli hőmérsékleten, keverés közben 15 perc alatt hozzáadunk 0,244 g 2,4,6-triklór-benzoil-kloridot. A reakcióelegyet keverés közben 16 órán át 20 °C körüli hőmérsékleten tartjuk, majd hozzáadunk 0,448 g 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-ip,13a-dihidroχί-9-οχο7β,10β-όί5ζ[(2,2,24ΓΪΜ0Γ-βίοχί)^3Γ0οηΐΙ-οχί]11-taxént és 0,122 g 4-(dimetil-amino)-piridint. Ezután a reakcióelegyet 20 órán át keverjük. A nagynyomású folyadékkromatográfiával végzett elemzés azt mutatja, hogy a {4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5p,20-epoxi-1p-hidroxi-9-oxo-7p,10p-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-karboniloxij-11-taxenil}-(2R,3S)- és -(2S,3S)-3-fenil-3-[(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-(1-etoxí-etoxi)-propionát kihozatala a kiindulási anyagként felhasznált alkoholra vonatkoztatva 58%, az átalakult alkoholra vonatkoztatva 100%.
A két epimer aránya: (2R,3S):(2S,3S)=84:16.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás baccatin III és 10-dezacetil-baccatin III (I) általános képletű észtereinek amely képletben
    Ar jelentése egy arilcsoport; és vagy
    Rí jelentése aroilcsoport vagy egy R4-O-CO- általános képletű csoport, amelyben R4 jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-, 2-8 szénatomas alkenil, 3-8 szénatomos alkinil, 3-6 szénatomos bicikloalkilcsoport, amely csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenssel - éspedig halogénatommal, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, mindkét alkilcsoportjában 1-4 szénatomot tartalmazó dialkil-aminocsoporttal, piperidino-, morfolino-, 1-piperazinilcsoporttal, amely adott esetben a 4-es pozícióban egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy egy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenil-alkil-csoporttal szubsztituált, továbbá 3-6 szénatomos cikloalkil-, 4-6 szénatomos cikloalkenil-, fenil-, ciano-, karboxi-, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonil-csoporttal - szubsztituáltak, vagy egy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált, vagy egy 4-6 tagú, telített
    HU 225 973 Β1 vagy telítetlen, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, ahol a cikloalkil-, cikloalkenil- és bicikloalkilcsoportok adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak;
    R2 jelentése hidrogénatom; és R3 jelentése egy hidroxivédő csoport;
    vagy pedig
    Rj jelentése a fent megadott vagy egy hidrogénatom; és
    R2 és R3 együttesen egy 5 vagy 6 tagú telített heterogyűrűt képez;
    G1 jelentése acetilcsoport vagy egy hidroxivédő csoport; és
    G2 jelentése egy hidroxivédő csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő védőcsoportokkal ellátott (II) általános képletű baccatin lll-at vagy 10-dezacetil-baccatin lll-at amely képletben G1 és G2 jelentése a fent megadott egy, adott esetben in situ előállított (III) általános képletű aktív savszármazékkal amely képletben Ar, R1t R2 és R3 jelentése a fent megadott; és
    X jelentése egy acil-oxi- vagy aroil-oxi-csoport vagy halogénatom észterezzük, és a kapott vegyületet izoláljuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rí. ^2· ^3- ®s G2 jelentése az 1. igénypontban megadott; és
    Ar és az R-| szubsztituensként szereplő aroilcsoport arilrészének jelentése azonos vagy különböző, éspedig adott esetben halogénatomokkal, például fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aril-alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkilamino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-, vagy a- vagy β-naftilcsoport, ahol az alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 3-8 szénatomosak, az árucsoportok pedig fenil- vagy a- vagy β-naftilcsoportok,
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R·), R2, R3, Gi és G2 jelentése az 1. igénypontban megadott; és
    Ar és az R1 aroilcsoport arilrészének jelentése azonos vagy különböző, éspedig fenilcsoport, amely adott esetben egy klór- vagy fluoratommal vagy egy alkil-, például metilcsoporttal, alkoxi-, például metoxicsoporttal, dialkil-amino-, például dimetil-amino-csoporttal, egy acil-amino-, például acetil-amino-csoporttal, vagy egy (alkoxi-karbonil)-amino-, például (terc-butoxikarbonil)-amino-csoporttal szubsztituált.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1f R2, Gí és G2 jelentése az 1. igénypontban megadott; és
    R3 jelentése egy hidroxivédő csoport, amely lehet metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benzil-oxi-metil, β-(ΙπιτιβΙΙΙ-3ζΙ1ΙΙ-βΙοχΙ)-ΓηβΙΙΙ-, tetrahidropiranil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)karbonil- vagy egy CH2-Ph általános képletű csoport, amelyben Ph jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Ar, R·), G1 és G2 jelentése az 1. igénypontban megadott; és
    R2 és R3 együttesen egy oxazolidingyűrűt képez, amely a 2-es helyen 1 vagy 2 azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig hidrogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó aralkilcsoporttal vagy arilcsoporttal szubsztituált, ahol az árucsoportok előnyösen fenilcsoportok, amelyek adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, és a 2-es helyen lévő két szubsztituens azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képezhet, vagy pedig az oxazolidingyűrű a 2-es helyen egy trihalogén-metil-csoporttal vagy egy trihalogénmetil-csoportot hordozó fenilcsoporttal szubsztituált; és Rí jelentése hidrogénatom is lehet.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Ar, Rí, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott;
    Ωϊ jelentése acetilcsoport, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy [2-(triklór-metil)-2-propoxi]-karbonilcsoport; és
    G2 jelentése 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, [2-(triklórmetil-2-propoxi]-karbonil-csoport, vagy olyan trialkil-szilil-, dialkil-aril-szilil-, alkil-diaril-szililvagy triaril-szilil-csoport, amelynek minden alkilrésze 1-4 szénatomos, és mindegyik árucsoportja fenilcsoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezéshez olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aciloxi-csoport, vagy olyan aroil-oxi-csoport, amelynek arilrésze adott esetben 1-5 azonos vagy különböző szubsztituenssel - éspedig halogénatomokkal, nitro-, metil- vagy metoxicsoportokkal - szubsztituált fenilcsoport, vagy halogén-, éspedig klór- vagy brómatom.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezéshez olyan (III) általános képletű ve6
    HU 225 973 Β1 vagy telítetlen, adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogéntartalmú heterociklikus csoport, ahol a cikloalkil-, cikloalkenil- és bicikloalkilcsoportok adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituáltak;
    R2 jelentése hidrogénatom; és R3 jelentése egy hidroxivédő csoport;
    vagy pedig
    Rí jelentése a fent megadott vagy egy hidrogénatom; és
    R2 és R3 együttesen egy 5 vagy 6 tagú telített heterogyűrűt képez;
    G-ι jelentése acetilcsoport vagy egy hidroxivédő csoport; és
    G2 jelentése egy hidroxivédő csoport azzal jellemezve, hogy a megfelelő védőcsoportokkal ellátott (II) általános képletű baccatin lll-at vagy 10-dezacetil-baccatin lll-at — amely képletben G-i és G2 jelentése a fent megadott egy, adott esetben in situ előállított (lll) általános képletű aktív savszármazékkal amely képletben Ar, R^ R2 és R3 jelentése a fent megadott; és
    X jelentése egy acil-oxi- vagy aroil-oxi-csoport vagy halogénatom észterezzük, és a kapott vegyületet izoláljuk.
    2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Rí, R2, R3, Gi és G2 jelentése az 1. igénypontban megadott; és
    Ar és az R·, szubsztituensként szereplő aroilcsoport arilrészének jelentése azonos vagy különböző, éspedig adott esetben halogénatomokkal, például fluor-, klór-, bróm-, jódatommal, alkil-, alkenil-, alkinil-, aril-, aril-alkil-, alkoxi-, alkil-tio-, aril-oxi-, aril-tio-, hidroxi-, hidroxi-alkil-, merkapto-, formil-, acil-, acil-amino-, aroil-amino-, (alkoxi-karbonil)-amino-, amino-, alkilamino-, dialkil-amino-, karboxi-, alkoxi-karbonil-, karbamoil-, dialkil-karbamoil-, ciano-, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-, vagy a- vagy β-naftilcsoport, ahol az alkilcsoportok és más csoportok alkilrészei 1-4 szénatomosak, az alkenil- és alkinilcsoportok 3-8 szénatomosak, az árucsoportok pedig fenil- vagy a- vagy β-naftilcsoportok.
    3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R1- r2' r3· θι ®s G2Íelent®se az 1· igénypontban megadott; és
    Ar és az R-, aroilcsoport arilrészének jelentése azonos vagy különböző, éspedig fenilcsoport, amely adott esetben egy klór- vagy fluoratommal vagy egy alkil-, például metilcsoporttal, alkoxi-, például metoxicsoporttal, dialkil-amino-, például dimetil-amino-csoporttal, egy acil-amino-, például acetil-amino-csoporttal, vagy egy (alkoxi-karbonil)-amino-, például (terc-butoxikarbonil)-amino-csoporttal szubsztituált.
    4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    R1f R2, Gi és G2 jelentése az 1. igénypontban megadott; és
    R3 jelentése egy hidroxivédő csoport, amely lehet metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benzil-oxi-metil, β-^ΓίηΊβΙίΙ-βζίΙίΙ-βΙοχΟ-ΓπβΰΙ-, tetrahidropiranil-, (2,2,2-triklór-etoxi)-metil-, (2,2,2-triklór-etoxi)karbonil- vagy egy CH2-Ph általános képletű csoport, amelyben Ph jelentése adott esetben egy vagy több azonos vagy különböző atommal vagy csoporttal, éspedig halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport.
    5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Ar, R·], G1 és G2 jelentése az 1. igénypontban megadott; és
    R2 és R3 együttesen egy oxazolidingyűrűt képez, amely a 2-es helyen 1 vagy 2 azonos vagy különböző szubsztituenssel, éspedig hidrogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó aralkilcsoporttal vagy alcsoporttal szubsztituált, ahol az arilcsoportok előnyösen fenilcsoportok, amelyek adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituáltak, és a 2-es helyen lévő két szubsztituens azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy 4-7 tagú gyűrűt képezhet, vagy pedig az oxazolidingyűrű a 2-es helyen egy trihalogén-metil-csoporttal vagy egy trihalogénmetil-csoportot hordozó fenilcsoporttal szubsztituált; és Rí jelentése hidrogénatom is lehet.
    6. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    Ar, R1f R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott;
    G-| jelentése acetilcsoport, (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- vagy [2-(triklór-metil)-2-propoxi]-karbonilcsoport; és
    G2 jelentése 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, [2-(triklórmetil-2-propoxi]-karbonil-csoport, vagy olyan trialkil-szilil-, dialkil-aril-szilil-, alkil-diaril-szililvagy triaril-szilil-csoport, amelynek minden alkilrésze 1-4 szénatomos, és mindegyik árucsoportja fenilcsoport.
    7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezéshez olyan (lll) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében X jelentése 1-5 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú aciloxi-csoport, vagy olyan aroil-oxi-csoport, amelynek arilrésze adott esetben 1-5 azonos vagy különböző szubsztituenssel - éspedig halogénatomokkal, nitro-, metil- vagy metoxicsoportokkal - szubsztituált fenilcsoport, vagy halogén-, éspedig klór- vagy brómatom.
    8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az észterezéshez olyan (lll) általános képletű ve-
HU9500970A 1992-10-05 1993-10-04 Novel method of esterification of baccatine iii and 10-deacetylbaccatine iii HU225973B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9211739A FR2696464B1 (fr) 1992-10-05 1992-10-05 Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III.
PCT/FR1993/000965 WO1994007876A1 (fr) 1992-10-05 1993-10-04 Nouveau procede d'esterification de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9500970D0 HU9500970D0 (en) 1995-06-28
HUT72616A HUT72616A (en) 1996-05-28
HU225973B1 true HU225973B1 (en) 2008-02-28

Family

ID=9434116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9500970A HU225973B1 (en) 1992-10-05 1993-10-04 Novel method of esterification of baccatine iii and 10-deacetylbaccatine iii

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5717103A (hu)
EP (1) EP0663905B1 (hu)
JP (1) JP3064419B2 (hu)
KR (1) KR100290663B1 (hu)
AT (1) ATE147734T1 (hu)
AU (1) AU689446B2 (hu)
CA (1) CA2146372C (hu)
CZ (1) CZ284818B6 (hu)
DE (1) DE69307526T2 (hu)
DK (1) DK0663905T3 (hu)
ES (1) ES2096328T3 (hu)
FI (1) FI115909B (hu)
FR (1) FR2696464B1 (hu)
GR (1) GR3022286T3 (hu)
HU (1) HU225973B1 (hu)
MX (1) MX9305764A (hu)
NO (1) NO313141B1 (hu)
NZ (1) NZ256443A (hu)
PL (1) PL178090B1 (hu)
RU (1) RU2123493C1 (hu)
SK (1) SK281035B6 (hu)
TW (1) TW372234B (hu)
WO (1) WO1994007876A1 (hu)
ZA (1) ZA937316B (hu)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794523B2 (en) 1991-09-23 2004-09-21 Florida State University Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them
FR2697522B1 (fr) * 1992-10-30 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2698361B1 (fr) * 1992-11-20 1995-01-13 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation d'un acide oxazolidine-1,3 carboxylique-5.
MX9307777A (es) 1992-12-15 1994-07-29 Upjohn Co 7-HALO-Y 7ß, 8ß-METANO-TAXOLES, USO ANTINEOPLASTICO Y COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE LOS CONTIENEN.
EP0703909B1 (en) * 1993-06-11 2000-04-26 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Delta 6,7 -taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
ATE502664T1 (de) 1993-07-19 2011-04-15 Angiotech Pharm Inc Herstellungsmethode eines stents mit anti- angiogener zusammensetzung
AU698625B2 (en) * 1993-11-12 1998-11-05 Pharmacia & Upjohn Company Pyrimidine-thioalkyl and alkylether compounds
IL127598A (en) * 1994-01-28 2003-04-10 Upjohn Co Process for preparing isotaxol analogs
CA2178541C (en) 1995-06-07 2009-11-24 Neal E. Fearnot Implantable medical device
JP2000510832A (ja) * 1996-05-08 2000-08-22 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー タキソールの製法
US6150537A (en) * 1997-12-12 2000-11-21 Emory University Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents
JP4502338B2 (ja) * 1999-09-17 2010-07-14 株式会社横浜国際バイオ研究所 タキソイド化合物の製造法
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
CA2307393A1 (en) 2000-05-01 2001-11-01 The University Of British Columbia Ginsenoside chemotherapy
WO2002024179A2 (en) 2000-09-22 2002-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Method for reducing toxicity of combined chemotherapies
EP1418945A2 (en) * 2001-03-13 2004-05-19 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Micellar drug delivery vehicles and uses thereof
US20030157170A1 (en) * 2001-03-13 2003-08-21 Richard Liggins Micellar drug delivery vehicles and precursors thereto and uses thereof
DK1392254T3 (da) * 2001-04-20 2007-07-02 Univ British Columbia Micelle-lægemiddelindgivelsessystem for hydrofobe lægemidler
US7351542B2 (en) 2002-05-20 2008-04-01 The Regents Of The University Of California Methods of modulating tubulin deacetylase activity
ITMI20021921A1 (it) * 2002-09-10 2004-03-11 Indena Spa Funzionalizzazione della posizione 14 dei nuclei tassanici e sintesi di nuovi derivati antitumorali.
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
CN101039957A (zh) 2003-05-16 2007-09-19 因特缪恩公司 合成的趋化因子受体配体及其使用方法
WO2005040758A2 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
US7989490B2 (en) 2004-06-02 2011-08-02 Cordis Corporation Injectable formulations of taxanes for cad treatment
US8003122B2 (en) 2004-03-31 2011-08-23 Cordis Corporation Device for local and/or regional delivery employing liquid formulations of therapeutic agents
US7846940B2 (en) 2004-03-31 2010-12-07 Cordis Corporation Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment
US7597884B2 (en) 2004-08-09 2009-10-06 Alios Biopharma, Inc. Hyperglycosylated polypeptide variants and methods of use
WO2006089209A2 (en) 2005-02-17 2006-08-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Txr1 and enhanced taxane sensitivity based on the modulation of a pathway mediated thereby
US8168216B2 (en) 2006-03-22 2012-05-01 Medigene Ag Treatment of triple receptor negative breast cancer
EP2043704B2 (en) 2006-06-30 2017-04-19 Cook Medical Technologies LLC Methods of manufacturing and modifying taxane coatings for implantable medical devices
US8420110B2 (en) 2008-03-31 2013-04-16 Cordis Corporation Drug coated expandable devices
US8409601B2 (en) 2008-03-31 2013-04-02 Cordis Corporation Rapamycin coated expandable devices
US8273404B2 (en) 2008-05-19 2012-09-25 Cordis Corporation Extraction of solvents from drug containing polymer reservoirs
EP2296645B1 (en) 2008-05-22 2014-11-19 Galera Therapeutics, LLC Combination antitumor therapy
PL2300489T3 (pl) * 2008-06-06 2016-11-30 Sposoby wytwarzania 17-alkinylo-7-hydroksysteroidów i związków pokrewnych
US20110172293A1 (en) 2008-07-08 2011-07-14 Fish Jason E Methods and Compositions for Modulating Angiogenesis
US8642063B2 (en) 2008-08-22 2014-02-04 Cook Medical Technologies Llc Implantable medical device coatings with biodegradable elastomer and releasable taxane agent
PL388144A1 (pl) 2009-05-29 2010-12-06 Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie
US20120303115A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
US20120302954A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Zhao Jonathon Z Expandable devices coated with a paclitaxel composition
US9956385B2 (en) 2012-06-28 2018-05-01 The Spectranetics Corporation Post-processing of a medical device to control morphology and mechanical properties
IN2015DN00552A (hu) 2012-07-19 2015-06-26 Redwood Bioscience Inc
AU2013341711A1 (en) 2012-11-12 2015-05-21 Redwood Bioscience, Inc. Compounds and methods for producing a conjugate
KR102332790B1 (ko) 2013-02-15 2021-12-01 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 키메라 항원 수용체 및 이의 이용 방법
WO2014160185A2 (en) 2013-03-14 2014-10-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Mitochondrial aldehyde dehydrogenase-2 modulators and methods of use thereof
AU2014354643B2 (en) 2013-11-27 2020-03-05 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-pyrrolo compounds and methods for producing a conjugate
CA2940269C (en) 2014-02-19 2022-08-16 Aviv Therapeutics, Inc. Mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (aldh2) binding polycyclic amides and their use for the treatment of cancer
JP6083815B2 (ja) * 2014-03-07 2017-02-22 立川ブラインド工業株式会社 タッセル
US10517961B2 (en) 2015-09-25 2019-12-31 ZY Therapeutics, Inc. Drug formulation based on particulates comprising polysaccharide-vitamin conjugate
US10654875B2 (en) 2015-11-12 2020-05-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Cell-penetrating, guanidinium-rich oligophosphotriesters for drug and probe delivery
TWI760319B (zh) 2015-12-30 2022-04-11 杏國新藥股份有限公司 乳癌治療
EP3448885A4 (en) 2016-04-26 2020-01-08 R.P. Scherer Technologies, LLC ANTIBODY CONJUGATES AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
KR102783452B1 (ko) 2016-06-01 2025-03-19 세르비에 아이피 유케이 리미티드 폴리알킬렌 옥시드-아스파라기나제의 제형, 및 그의 제조 및 사용 방법
TWI852903B (zh) 2017-01-05 2024-08-21 杏國新藥股份有限公司 胰臟癌治療
AU2018211081B2 (en) 2017-01-18 2025-01-02 Bioatla, Inc. Chimeric antigen receptors against Axl or Ror2 and methods of use thereof
EP3388082A1 (en) 2017-04-13 2018-10-17 Galera Labs, LLC Combination cancer immunotherapy with pentaaza macrocyclic ring complex
CN118652192A (zh) 2017-05-24 2024-09-17 德克萨斯州大学系统董事会 用于抗体药物缀合物的接头
CN111902147A (zh) 2018-01-31 2020-11-06 加莱拉实验室有限责任公司 五氮杂大环状环配合物和基于铂的抗癌剂的组合癌症治疗
EP3773633A4 (en) 2018-04-06 2022-01-26 The Regents of The University of California METHODS OF TREATMENT OF GLIOBLASTOMA
CA3096202A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating egfrviii expressing glioblastomas
KR20210009315A (ko) 2018-04-11 2021-01-26 오하이오 스테이트 이노베이션 파운데이션 안약 전달용 서방형 마이크로 입자를 이용한 방법 및 조성물
US11897928B2 (en) 2018-07-18 2024-02-13 Manzanita Pharmaceuticals, Inc. Conjugates for delivering an anti-cancer agent to nerve cells, methods of use and methods of making thereof
TW202038994A (zh) 2019-01-14 2020-11-01 美商醫格耐免疫治療公司 重組痘瘡病毒及其使用方法
EP3923967A1 (en) 2019-02-14 2021-12-22 Ignite Immunotherapy, Inc. Recombinant vaccinia virus and methods of use thereof
KR20220004653A (ko) 2019-04-02 2022-01-11 켄조케티 바이오테크놀러지 인코포레이티드 유출 펌프-암 항원 다중특이적 항체 및 그것과 관련된 조성물, 시약, 키트 및 방법
IL293627A (en) 2019-12-12 2022-08-01 Ignite Immunotherapy Inc Variant oncolytic vaccinia virus and methods of use thereof
BR112022013870A2 (pt) 2020-01-29 2022-09-13 Kenjockety Biotechnology Inc Anticorpos anti-mdr1 e usos dos mesmos
US20230212305A1 (en) 2020-06-04 2023-07-06 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcg2 antibodies and uses thereof
WO2021247423A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Kenjockety Biotechnology, Inc. Abcg2 efflux pump-cancer antigen multi-specific antibodies and compositions, reagents, kits and methods related thereto
CA3189291A1 (en) 2020-07-14 2022-01-20 Pfizer Inc. Recombinant vaccinia virus
JP7747741B2 (ja) 2020-09-02 2025-10-01 ウィリアム ロバート アラスーン リビング トラスト デイテッド オーガスト 29, 2016 抗ａｂｃｃ１抗体及びその使用
US20240010747A1 (en) 2020-11-13 2024-01-11 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-mrp4 (encoded by abcc4 gene) antibodies and uses thereof
JP2023551203A (ja) 2020-11-20 2023-12-07 アール．ピー．シェーラー テクノロジーズ、エルエルシー 抗体－薬物コンジュゲートのためのグリコシド二重切断リンカー
WO2023114658A1 (en) 2021-12-13 2023-06-22 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-abcb1 antibodies
WO2023159220A1 (en) 2022-02-18 2023-08-24 Kenjockety Biotechnology, Inc. Anti-cd47 antibodies

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US34277A (en) * 1862-01-28 Improvement in lamps
US4942184A (en) * 1988-03-07 1990-07-17 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water soluble, antineoplastic derivatives of taxol
USRE34277E (en) * 1988-04-06 1993-06-08 Centre National De La Recherche Scientifique Process for preparing taxol
FR2629818B1 (fr) * 1988-04-06 1990-11-16 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation du taxol
MX9102128A (es) * 1990-11-23 1992-07-08 Rhone Poulenc Rorer Sa Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene
FR2696460B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-25 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.
FR2696458B1 (fr) * 1992-10-05 1994-11-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Procédé de préparation de dérivés du taxane.

Also Published As

Publication number Publication date
US5717103A (en) 1998-02-10
ATE147734T1 (de) 1997-02-15
DE69307526T2 (de) 1997-05-22
HU9500970D0 (en) 1995-06-28
JP3064419B2 (ja) 2000-07-12
RU95110766A (ru) 1996-12-27
AU689446B2 (en) 1998-04-02
NO313141B1 (no) 2002-08-19
US5977375A (en) 1999-11-02
GR3022286T3 (en) 1997-04-30
CA2146372C (fr) 2003-09-09
NO951200L (no) 1995-03-29
CA2146372A1 (fr) 1994-04-14
SK43895A3 (en) 1995-08-09
ZA937316B (en) 1994-04-22
TW372234B (en) 1999-10-21
AU5114893A (en) 1994-04-26
EP0663905A1 (fr) 1995-07-26
FI951593L (fi) 1995-04-04
EP0663905B1 (fr) 1997-01-15
KR950703545A (ko) 1995-09-20
WO1994007876A1 (fr) 1994-04-14
DE69307526D1 (de) 1997-02-27
ES2096328T3 (es) 1997-03-01
RU2123493C1 (ru) 1998-12-20
FR2696464A1 (fr) 1994-04-08
CZ284818B6 (cs) 1999-03-17
FI951593A0 (fi) 1995-04-04
PL308239A1 (en) 1995-07-24
SK281035B6 (sk) 2000-11-07
HUT72616A (en) 1996-05-28
DK0663905T3 (da) 1997-02-03
CZ83995A3 (en) 1995-09-13
JPH08501787A (ja) 1996-02-27
PL178090B1 (pl) 2000-02-29
NZ256443A (en) 1996-07-26
NO951200D0 (no) 1995-03-29
KR100290663B1 (ko) 2001-09-17
FI115909B (fi) 2005-08-15
FR2696464B1 (fr) 1994-11-10
MX9305764A (es) 1995-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU225973B1 (en) Novel method of esterification of baccatine iii and 10-deacetylbaccatine iii
KR100311198B1 (ko) 탁산유도체의제조방법
HUT72613A (en) Method of preparing taxane derivatives
AU678423B2 (en) 2-debenzoyl-2-acyl taxol derivatives and methods for making same
FI106959B (fi) Menetelmä taksaanijohdannaisten valmistamiseksi
CZ292642B6 (cs) Nový způsob přípravy derivátů ze skupiny taxoidů
NZ249899A (en) Preparation of phenylisoserine, lactam precursors
CZ289996A3 (en) Process for preparing 7-hydroxytaxans
US5606068A (en) Acid anhydrides, their preparation and their use
KR100290664B1 (ko) 베타-페닐이소세린유도체의입체선택적제조및탁산유도체의제조시이의사용을위한방법
EP1495011B1 (en) A semi-synthetic process for the preparation of n debenzoylpaclitaxel

Legal Events

Date Code Title Description
FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU

Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU

FH92 Termination of representative

Representative=s name: S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI I, HU