HU225035B1 - Tetrahydrolipstatin containing compositions - Google Patents
Tetrahydrolipstatin containing compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU225035B1 HU225035B1 HU0001468A HUP0001468A HU225035B1 HU 225035 B1 HU225035 B1 HU 225035B1 HU 0001468 A HU0001468 A HU 0001468A HU P0001468 A HUP0001468 A HU P0001468A HU 225035 B1 HU225035 B1 HU 225035B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- polyvinylpyrrolidone
- composition
- microcrystalline cellulose
- pellets
- Prior art date
Links
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 title claims description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 34
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 title claims description 8
- AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N N-formyl-L-leucylester Natural products CCCCCCCCCCCC(OC(=O)C(CC(C)C)NC=O)CC1OC(=O)C1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 47
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 24
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 24
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 24
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 22
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 20
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 16
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 16
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 16
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 claims 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 3
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical group [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 2
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 241001521291 Morus bassanus Species 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 1
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000001752 chlorophylls and chlorophyllins Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- QYWXVBFLPIGNNL-UHFFFAOYSA-L disodium butanedioate 1-octylsulfonyloctane Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O.CCCCCCCCS(=O)(=O)CCCCCCCC QYWXVBFLPIGNNL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- -1 hydropropylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A tetrahidrolipsztatin (a továbbiakban „THL”) a pankreatikus lipáz inhibitora és „orlistat generikus néven ismert anyag. A THL gyógyszerként - különösen elhízásellenes szerként - történő alkalmazását és hatóanyagként THL-t tartalmazó gyógyászati készítményeket a 4 598 089 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertettek.
A THL alacsony olvadáspontja (kb. 44 °C) következtében hidrolitikus és termikus bomlást szenved, különösen nedves légkörben vagy 35 °C feletti hőmérsékleten száraz atmoszférában történő tároláskor. Ezenkívül a 4 598 089 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett szokásos gyógyszerformák (például tabletták vagy keményzselatin-kapszulák) porkeverékekből vagy szokásos nedvesgranulálási eljárásokkal a tabletta préselésénél vagy a kapszulázásnál fellépő összeragadási és csomósodási folyamatok miatt egyszerűen nem állíthatók elő. Ezért igény jelentkezett a gyártás és tárolás folyamán nedvességgel és hővel szemben stabil THL-tartalmú termékek és adagolási formák iránt.
Találmányunk tárgya hatóanyagként THL-t, stabilizálószereket és gyógyászatilag alkalmas excipienseket tartalmazó termék, amelyet az jellemez, hogy kb. 0,25 mm és kb. 2 mm közötti átmérőjű részecskék formájában van jelen.
A fenti részecskék általában szemcsék vagy pelletek alakjában vannak jelen. Az előnyös pelletforma mikrokristályos cellulóz jelenlétét igényli. A pelletek átmérője előnyösen kb. 0,5 mm és kb. 1,5 mm közötti érték.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a THL-t tartalmazó részecskék nem tapadnak össze és nem csomósodnak, valamint jobb THL-stabilitást mutatnak.
Találmányunkat az előnyös kiviteli alakok kapcsán mutatjuk be. Ezek a kiviteli alakok a találmány jobb megértésére szolgálnak, azonban nem jelentik a találmány korlátozását.
Találmányunk gyógyászati készítmények (például adagolási egységformák) előállítására felhasználható részecskékre (például granulákra és pelletekre) vonatkozik. A részecskék előnyösen pellet formában alkalmazhatók.
Meglepő módon azt találtuk, hogy THL-t tartalmazó részecskék (más szóval „többszörös egységek”) a tablettapréselésnél vagy kapszulázásnál az összetapadást és csomósodást minimumra csökkentik. Találmányunk egyik kiviteli alakja adagolási egységformára vonatkozik, amely több, 0,25-2 mm átmérőjű pelletet tartalmaz, mimellett mindegyik részecske tetrahidrolipsztatint, stabilizálószert és legalább egy gyógyászatilag alkalmas excipienst tartalmaz. Pellet formában felhasznált részecskék esetében mikrokristályos cellulóz alkalmazása döntő fontosságú.
A „stabilizálószer” kifejezés olyan anyagokra vonatkozik, amelyeknek a nedvességfelvevő képessége a THL nedvességfelvevő képességénél nagyobb. Az ilyen stabilizálószerek a THL hidrolitikus bomlását késleltetik. A stabilizálószer nedvességtartalma 50% relatív nedvességtartalom mellett előnyösen 5% feletti érték. A fenti tulajdonságokkal rendelkező stabilizálószerek megválasztása a jelen szabadalmi leírást olvasó szakember kötelező tudásához tartozik. A stabilizálószerek közül - példálódzó, nem korlátozó jelleggel - a hidroxi-propil-metil-cellulózt, hidropropil-cellulózt, poli(vinil-pirrolidon)-t és laktózt említjük meg.
A részecskék átlagos átmérője 0,5 mm és 1,5 mm közötti érték. A jelen szabadalmi leírásban használt „átmérő” kifejezésen átlagos átmérő értendő. Bár előnyösen az összes részecske átmérője a fenti tartományba esik, találmányunk szempontjából elfogadható, ha a részecskék kis vagy nyomnyi mennyisége ennél kisebb vagy nagyobb átmérőjű.
Találmányunk tárgya továbbá a fentiekben leírt termék, amely THL-nek stabilizálószerekkel és excipiensekkel képezett specifikus kombinációja. Előnyös a stabilizálószerként poli(vinil-pirrolidon)-t és/vagy laktózt tartalmazó termék.
A találmányunk szerinti termék előnyösen
a) laktózt és a termék tömegére vonatkoztatva legalább 3 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t; vagy
b) a termék tömegére vonatkoztatva legalább 5 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
A találmányunk szerinti készítmények általában kb. 20 tömeg% és kb. 75 tömeg% közötti mennyiségben THL-t és kb. 3 tömeg% és kb. 60 tömeg% közötti mennyiségben stabilizálószert tartalmaznak. A pelletek előnyösen kb. 10 tömeg% és kb. 60 tömeg% közötti mennyiségben mikrokristályos cellulózt is tartalmaznak. A pellet különösen előnyösen kb. 25 tömeg% és kb. 75 tömeg% közötti mennyiségben THL-t, kb. 20 tömeg% és kb. 60 tömeg% közötti mennyiségben mikrokristályos cellulózt, kb. 1 tömeg% és kb. 10 tömeg% közötti mennyiségben nátrium-keményítő-glikolátot, kb. 1 tömeg% és kb. 8 tömeg% közötti mennyiségben nátrium-lauril-szulfátot, kb. 1 tömeg% és kb. 10 tömeg% közötti mennyiségben poli(vinil-pirrolidon)-t és kb. 0% és kb. 1 tömeg% közötti mennyiségben talkumot tartalmaz.
A találmányunk szerinti pellet a legelőnyösebb kiviteli alak szerint kb. 50 tömeg% THL-t, kb. 39 tömeg% mikrokristályos cellulózt, kb. 3 tömeg% nátrium-keményítő-glikolátot, kb. 3 tömeg% nátrium-lauril-szulfátot, kb. 5 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t és kb. 0,1 tömeg% talkumot tartalmaz.
A fenti termékek kémiailag stabilok és gyors működésű kapszulázógépeken összetapadás és csomósodás nélkül tölthetők le.
A találmányunk szerinti termékek (a részecskék) az előnyös stabilizálószereken, poli(vinil-pirrolidon)-on és/vagy laktózon kívül további excipienseket is tartalmazhatnak, például hígítóanyagokat (például szacharóz vagy előnyösen mikrokristályos cellulóz; utóbbi a találmány szerinti pelletek esetében kötelező komponens); kötőanyagokat (például keményítőpaszta); felületaktív anyagokat (például nátrium-lauril-szulfát vagy nátrium-dioktil-szulfonszukcinát) és/vagy szétesést elősegítő anyagokat (például nátrium-keményítő-glikolát). A pelletek hígítóanyagként és szétesést elősegítő
HU 225 035 Β1 anyagként kukoricakeményítőt, valamint triglicerideket is tartalmazhatnak.
A pelleteket előnyösen nedves masszából extrudálással, majd szferonizálással (gömbölyítéssel) állíthatjuk elő. A pelletek továbbá forgólemezen fluid ágyas berendezésben granulálással, lejtős elhelyezésű lemezes berendezésen agglomerációs granulálással vagy magas nyíróerejü keverőberendezésekben is előállíthatok.
A pelletgyártó eljárás önmagában ismert, például az alábbi irodalmi helyekről: J. W. Conine és H. R. Hadley, D & Cl, 1970. április, 38-41. oldal; Small Solid Pharmaceutical Spheres; A. D. Reynold, Manufacturing Chemist & Aerosol News, 1970. június, 40-43. oldal; A new technique fór the production of spherical particles; C. W. Woodruff és N. O. Nuessle, J. Pharm. Sci. 61 (5), 787-790 (1972): Effect of Processing Variables on Particles obtained by ExtrusionSpheronization Processing; és H. J. Malinowski és W. E. Smith, J. Pharm. Sci. 64 (10), 1688-1692 (1975); USA of Factorial Design to Evaluate Granulations Prepared by Spheronization.
Az extrudálással és szferonizálással végzett pelletgyártó eljárás általában az alábbi lépésekből áll:
- A THL hatóanyagot és további excipienseket tartalmazó pormasszát megfelelő kötőanyag előnyösen vizes oldatával megnedvesítjük és összegyúrjuk, és ily módon nedves pasztaszerű masszát nyerünk. Alternatív módon a kötőanyagot a nedvesítés és összegyúrás előtt adjuk a porkeverékhez.
- A megnedvesített masszát megfelelő berendezés (extruder) segítségével perforált lemez apró nyílásain visszük át, és ily módon spagettiszerű nedves szálakat nyerünk. A nyílások átmérője tág határokon belül (például 0,4 mm és 1,0 mm között) változik, az előállítandó terméktől függően.
- A szálakat rövid darabokra törjük fel, amelyekből egyidejűleg gyors fonóművelet segítségével, megfelelő szerkezetű lemezen, függőleges hengerben (szferonizátor) többé vagy kevésbé gömb alakú részeket képezünk.
- A nedves gömböcskéket megfelelő szárítóberendezésben (például fluid ágyas vagy tálcás szárító) szárítjuk.
- A szárított gömböcskéket kívánt esetben megfelelő nagyságú frakciókra választhatjuk szét (frakcionálás), vagy a terméket megfelelő szitálóeljárás segítségével a kívántnál kisebb és nagyobb méretű részecskéktől megszabadítjuk.
A gyártási eljárás alatt a hőmérsékletet előnyösen 35 °C alatt tartjuk.
Találmányunk tárgya továbbá a fenti részecskéket tartalmazó, orális adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények vagy kompozíciók. Ezeket egyszerűen PVC-tartályba tölthetjük, amelyekből a részecskéket adagolókanállal vehetjük ki. További orális adagolási formát képeznek a zacskók, amelyekbe a részecskéket önmagukban vagy megfelelő excipiensekkel (például sovány tejpor, mikrokristályos cellulóz, nátrium-karboxi-metil-keményítő és talkum) együtt tölthetjük, és ily módon felhasználás előtt összeállítható porkészítményt nyerünk. A találmány másik kiviteli alakja szerint a részecskéket mátrix excipiensbe (például mikrokristályos cellulóz) ágyazzuk, majd tablettákká (előnyösen rágótablettákká) préseljük. A részecskéket azonban kapszulákba (például keményzselatin-kapszulák) is tölthetjük.
Találmányunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
Pelletek készítése
Az alábbi eljárás 4,0 kg pelletsarzsnagyságra vonatkozik.
a) 120 g nátrium-lauril-szulfátot és 200 g poli(vinil-pirrolidon)-t (Povidone) keverés közben q. s. ásványi anyagoktól mentesített vízben oldunk. Az oldatot 10-15 °C-ra hűtjük (A-oldat).
b) 2000 g THL-t, 1560 g mikrokristályos cellulózt és 120 g nátrium-keményítő-glikolátot nagy sebességű keverőberendezésbe (DIOSNA, P50 típus) mérünk be, majd keverővei és aprítóval alacsony sebességű „I” helyzetben 1 percen át előkeverjük (B-előkeverék).
c) Az A-oldatot a B-előkeverékhez adjuk, és a keverőberendezésben „I” aprítóhelyzetben 2,5 percen át összegyúrjuk, majd az aprítót „ll helyzetre állítjuk be. Az aprító sebességét 3 perc múlva „I” fokozatra csökkentjük, majd 1 perc múlva az anyagot a leeresztőszelepen keresztül a készülékből eltávolítjuk. Az anyag hőmérséklete 20-25 °C.
d) Az anyagot extruderbe (NICA Láb, E-140 típus) visszük be. Az extrudert 0,8 mm névleges lyukméretű és 1,0 mm vastagságú szitával szereljük fel; a szitát hűtőberendezés veszi körül. Az anyagot megfelelő nagyságú spagettiszerű termékké extrudáljuk. Az extrudátum és az extruderszita hőmérséklete 35 °C alatti érték (D-extrudátum).
e) A D-extrudátumot kb. 800 g-os sarzsnagyságban szferonizátorba (NICA Láb, S-320 típus) visszük át, és percenkénti 700 fordulat mellett 0,75-2 percen át szferonizáljuk (E nedves pelletek).
f) A henger alakú nedves E-pelleteket szárazlevegő-bevezetéssel ellátott fluid ágyas szárítóberendezésbe (AEROMATIC, MP-1 típus) visszük át, és 35 °C-nál alacsonyabb bemenő levegő-hőmérséklet mellett alacsony végső pellet-nedvességtartalomig (E) szárítjuk.
g) A szárított pelleteket szögletes szitán (0,50 mm-es szitabetét; lyuknagyság 1,25 mm) szitáljuk. A kívántnál kisebb és nagyobb méretfrakciókat elöntjük; a 0,5-1,25 mm nagyságú frakciókat (THL-pelletek) szorosan záró tartályokban gyűjtjük össze (lásd 1. táblázat A-pellet).
2. példa
Pelletek készítése fkz alábbi eljárás 6,0 kg pelletsarzsnagyságra vonatkozik.
a) 180 g nátrium-lauril-szulfátot és 300 g Povidone-t keverő segítségével q. s. ásványi anyagtól mentesített
HU 225 035 Β1 vízben oldunk. A lombikot jég és víz elegyébe helyezve kb. 10-15 °C-ra hűtjük (A).
b) 18 000 g THL-t, 3120 g mikrokristályos cellulózt és 600 g nátrium-keményítő-glikolátot nagy sebességű keverőberendezésbe (DIOSNA, P50 típus) mérünk be, majd keverővei és alacsony „I” fokozatra beállított aprítóval 1 percen át előkeverjük (B).
c) Az A-oldatot a B-előkeverékhez adjuk, és keverővei és l-helyzetben állított aprítóval 2,5 percen át összegyúrjuk. Ezután az aprítót „II helyzetbe állítjuk be. Az aprító helyzetét 3 perc múlva az „I” fokozatra visszaállítjuk, majd 1 perc múlva az anyagot a leeresztőszelepen keresztül a készülékből kiengedjük. Az anyag hőmérsékletét 20-25 °C-on tartjuk (C).
d) Az anyagot az extruderbe bevezetjük, és az 1 d) példa szerint kezeljük.
e) A kapott extrudátumot kb. 800 g-os sarzsnagyságban forgó granulálóberendezéssel és szárazlevegő-bevezetéssel ellátott fluid ágyas szárítóba (AEROMATIC, MP-1 típus) visszük át, és percenkénti 500 fordulat mellett 3 percen át szferonizáljuk (E).
f) A henger alakú nedves E-pelleteket ezután ugyanebben a berendezésben 35 °C-nál alacsonyabb bemenő-hőmérséklet mellett alacsony végső pellet-nedvességtartalomra szárítjuk (F).
g) A szárított F-pelleteket szűrletes szitán (0,5 mm-es szitabetét és lyuknagyság 1,25 mm) szitáljuk. A kívántnál kisebb és nagyobb méretű frakciókat elöntjük. A 0,5-1,25 mm átmérőjű frakciókat (THL-pel5 letek) szorosan záró tartályban összegyűjtjük (lásd 1. táblázat B-pelletek).
A fenti módon előállított A- és B-pelletek összetételét az 1. táblázatban tüntetjük fel.
-)q 1. táblázat
| Pelletösszetétel (tömeg%) | A | B |
| Hatóanyag | ||
| THL, finomra őrölt | 50,0 | 30,0 |
| Excipiensek | ||
| Mikrokristályos cellulóz | 39,0 | 52,0 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 3,0 | 10,0 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 3,0 | 3,0 |
| Povidone | 5,0 | 5,0 |
| Össztömeg | 100,0 | 100,0 |
3. példa
Az A- és B-pelletek előállításával analóg módon alábbi összetételű pelleteket készítünk.
2. táblázat
| Pelletösszetétel (tömeg%) | F1 | F2 | F3 | F4 | F5 | F6 |
| THL | 29,1 | 30,2 | 50 | 50 | 50 | 50 |
| Laktóz | 33,5 | 34,0 | 7 | 21 | 12 | |
| Mikrokristályos cellulóz | 23,6 | 20,8 | 36 | 19,5 | 21 | 41 |
| Nátrium-keményítő-glikolát | 9,1 | 9,4 | 3 | 3 | 9,5 | 3 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 1,1 | 1,1 | 1 | 1 | 3 | 1 |
| Povidone [poli(vinil-pirrolidon)] | 3,6 | 4,5 | 3 | 3 | 4,5 | 5 |
| Közepes lánchosszúságú triglicerid | 2,5 |
4. példa
Végső adagolási forma készítése
Az 1. vagy 2. példa szerint előállított A-pelletet, illet- 45 ve B-pelletet talkummal összekeverjük, és pellettöltő állomással ellátott berendezésen kapszulázzuk (C- és E-készítmény).
Az A-pellet vagy B-pellet száraz tejporral, mikrokristályos cellulózzal és talkummal képezett keverékét zacskókba töltjük (D-készítmény).
Hasonló keveréket rágótablettákba préselünk (F-készítmény).
A fent említett C, D, E és F végső adagolási formák összetételét a 3. táblázatban tüntetjük fel.
3. táblázat
Végső készítményadagolási formák összetétele (mg per dózis)
| Készítmény összetétele | C | D | E | F | |
| Végső hatóanyag-tartalom | 120,0 | 60,0 | 30,0 | 30,0 | mg |
| Hatóanyag pellet formában | |||||
| A-pellet | 240,0 | 120,0 | - | - | mg |
| B-pellet | - | - | 100,0 | 100,0 | mg |
HU 225 035 Β1
3. táblázat (folytatás)
| Készítmény összetétele | C | D | E | F | |
| Excipiensek | |||||
| Száraz tejpor (granulált) | 3875,0 | mg | |||
| Mikrokristályos cellulóz+nátrium-karboxi-metil-cellulóz (AVICEL RC-típus) | 1000,0 | mg | |||
| Mikrokristályos cellulóz | 1888,0 | ||||
| Talkum | 0,24 | 5,0 | 0,1 | 2,0 | mg |
| Magnézium-sztearát | 10,0 | mg | |||
| Keményzselatin-kapszula teljes töltősúly | 240,24 | 100,1 | mg | ||
| Zacskó teljes töltősúly | 5000,0 | mg | |||
| Rágótabletta tömege | 2000,0 | mg |
Az A-pelletekkel megtöltött kapszulák (C) részletes összetételét a 4. táblázatban tüntetjük fel.
4. táblázat
Gyártósarzsnagyság=160,160 kg=666,666 kapszula töltőtömeg=240,24 mg
3. A granulákat 30 °C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten szárítjuk, és 20 mesh lyuktávolságú szitán átvezetjük.
4. A granulákat 1. méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük.
| Komponens | Mennyiség (mg/kap- szula) | 666,666 ka pszula tartalom (kg) |
| THL | 120,00 | 80,000 |
| Mikrokristályos cellulóz (AVICEL PH-101) | 93,60 | 62,400 |
| Nátrium-keményítő-glikolát (PRIMOJEL) | 7,20 | 4,800 |
| Nátrium-lauril-szulfát | 7,20 | 4,800 |
| Poli(vinil-pirrolidon) (Povidone) (K-30) | 12,00 | 8,000 |
| Talkum | 0,24 | 0,160 |
| Össztömeg | 240,24 mg | 160,160 kg |
5. példa
THL-t tartalmazó granulák és készítmények előállítása
| Komponens | mg/kapszula |
| 1.THL | 120 |
| 2. Mikrokristályos cellulóz | 93,6 |
| 3. Nátrium-keményítő-glikolát | 7,2 |
| 4. Poli(vinil-pirrolidon) | 12,0 |
| 5. Nátrium-lauril-szulfát | 7,2 |
| Össztömeg | 240,00 |
Gyártási eljárás
1. A poli(vinil-pirrolidon)-t és nátrium-lauril-szulfátot vízben oldjuk.
2. A THL-t, mikrokristályos cellulózt és nátrium-keményítő-glikolátot 10 percen át keverjük, és az 1. lépés szerint készített oldattal granuláljuk.
6. példa
THL-tartalmú granulák és készítmények előállítása
| Komponens | mg/kapszula |
| 1.THL | 120 |
| 2. Laktóz, vízmentes | 93,6 |
| 3. Nátrium-keményítő-glikolát | 7,2 |
| 4. Poli(vínil-pirrolidon) | 12,0 |
| 5. Nátrium-lauril-szulfát | 7,2 |
| Össztömeg | 240,00 |
Gyártási eljárás
1. A poli(vinil-pirrolidon)-t és nátrium-lauril-szulfátot vízben oldjuk.
2. A THL-t, vízmentes laktózt és nátrium-keményítő-glikolátot 10 percen át összekeverjük, és az 1. lépés szerint készített oldattal granuláljuk.
3. A granulákat 30 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten szárítjuk, és 20 mesh lyukméretű szitán átvisszük.
4. A granulátumokat 1. számú keményzselatin-kapszulákba töltjük.
Találmányunkat az előnyös kiviteli alakok kapcsán ismertettük. A szabadalmi leírás olvasásakor a szakember számára különböző alternatív kiviteli alakok válnak ismertté.
Claims (15)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. 0,25 mm és 2 mm közötti átlagos átmérőjű részecskék sokaságát tartalmazó gyógyászati készítmény; mimellett mindegyik részecske tetrahidrolipsztatint, valamely stabilizálószert és legalább egy gyógyászatiig alkalmas excipienst tartalmaz; azzal a feltétel5HU 225 035 Β1 lel, hogy ha a részecskék pelletek formájában vannak jelen, mindegyik pellet mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amelyben a részecskék pelletek vagy granulák alakjában, előnyösen 0,5 mm és 1,5 mm közötti átlagos átmérőjű pelletek vagy granulák formájában vannak jelen.
- 3. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely stabilizátorként poli(vinil-pirrolidon)-t, laktózt, poli(vinil-pirrolidon) és laktóz kombinációját, hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely össztömegére vonatkoztatva legalább 5 tömeg% mennyiségben poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmaz.
- 5. A 3. igénypont szerinti készítmény, amely stabilizátorként laktóz és poli(vinil-pirrolidon) kombinációját tartalmazza, mimellett a poli(vinil-pirrolidon) mennyisége a készítmény össztömegének legalább 3 tömeg%-át teszi ki.
- 6. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely gyógyászatilag alkalmas excipiensként valamely felületaktív anyagot, hígítóanyagot vagy szétesést elősegítő anyagot tartalmaz.
- 7. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely excipiensként valamely felületaktív anyagot, előnyösen nátrium-lauril-szulfátot vagy nátrium-dioktil-szulfoszulfiszukcinátot tartalmaz.
- 8. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely gyógyászatilag alkalmas excipiensként valamely hígítóanyagot, előnyösen mikrokristályos cellulózt, szacharózt vagy kukoricakeményítőt tartalmaz.
- 9. A 6. igénypont szerinti készítmény, amely excipiensként valamely szétesést elősegítő anyagot, előnyösen nátrium-keményítő-glikolátot, térhálósított poli(vinil-pirrolidon)-t, kroszkarmellóz-nátriumot vagy alacsony helyettesítési fokú hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz.
- 10. A 2. igénypont szerinti készítmény, amely 20 tömeg% és 75 tömeg% közötti mennyiségben tetrahidrolipsztatint, 3 tömeg% és 60 tömeg% közötti mennyiségben stabilizálószert és 10 tömeg% és 60 tömeg% közötti mennyiségben mikrokristályos cellulózt tartalmaz.
- 11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amely 25 tömeg% és 75 tömeg% közötti mennyiségben tetrahidrolipsztatint, 20 tömeg% és 60 tömeg% közötti mennyiségben mikrokristályos cellulózt, 1 tömeg% és 10 tömeg% közötti mennyiségben nátrium-keményítő-glikolátot, 1 tömeg% és 8 tömeg% közötti mennyiségben nátrium-lauril-szulfátot, 1 tömeg% és 10 tömeg% közötti mennyiségben poli(vinil-pirrolidon)-t és 0 tömeg% és 1 tömeg% közötti mennyiségben talkumot tartalmaz.
- 12. A 11. igénypont szerinti készítmény, amely 50 tömeg% THL-t, 39 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 3 tömeg% nátrium-keményítő-glikolátot, 3 tömeg% nátrium-lauril-szulfátot, 5 tömeg% poli(vinil-pirrolidon)-t és 0,1 tömeg% talkumot tartalmaz.
- 13. Az 1., 2. vagya 10-12. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, adagolási egység formában.
- 14. Az 1. igénypont szerinti készítmény, amely 120 mg tetrahidrolipsztatint, 93,6 mg mikrokristályos cellulózt, 7,2 mg nátrium-keményítő-glikolátot, 7,2 mg nátrium-lauril-szulfátot, 12 mg poli(vinil-pirrolidon)-t és 0,24 mg talkumot tartalmaz.
- 15. A 14. igénypont szerinti készítmény adagolási egység formában.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US3738497P | 1997-02-05 | 1997-02-05 | |
| US09/003,137 US6004996A (en) | 1997-02-05 | 1998-01-06 | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
| PCT/EP1998/000395 WO1998034607A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-01-24 | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU0001468D0 HU0001468D0 (en) | 2000-05-28 |
| HUP0001468A2 HUP0001468A2 (hu) | 2000-09-28 |
| HUP0001468A3 HUP0001468A3 (en) | 2000-12-28 |
| HU225035B1 true HU225035B1 (en) | 2006-05-29 |
Family
ID=26671373
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001468A HU225035B1 (en) | 1997-02-05 | 1998-01-24 | Tetrahydrolipstatin containing compositions |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6004996A (hu) |
| EP (1) | EP0921796B1 (hu) |
| CN (1) | CN1193752C (hu) |
| AR (1) | AR010704A1 (hu) |
| AT (1) | ATE200027T1 (hu) |
| AU (1) | AU713192B2 (hu) |
| CA (1) | CA2258095C (hu) |
| CO (1) | CO4920214A1 (hu) |
| CY (1) | CY2264B1 (hu) |
| CZ (1) | CZ287154B6 (hu) |
| DE (1) | DE69800639T2 (hu) |
| DK (1) | DK0921796T3 (hu) |
| ES (1) | ES2156028T3 (hu) |
| GR (1) | GR3036064T3 (hu) |
| HR (1) | HRP980057B1 (hu) |
| HU (1) | HU225035B1 (hu) |
| ID (1) | ID26509A (hu) |
| IL (1) | IL126902A (hu) |
| MA (1) | MA24466A1 (hu) |
| MY (1) | MY118371A (hu) |
| NO (1) | NO320445B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ332659A (hu) |
| PE (1) | PE57599A1 (hu) |
| PT (1) | PT921796E (hu) |
| RU (1) | RU2170579C2 (hu) |
| SI (1) | SI0921796T1 (hu) |
| UY (1) | UY24875A1 (hu) |
| WO (1) | WO1998034607A1 (hu) |
| YU (1) | YU49423B (hu) |
Families Citing this family (102)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ336755A (en) * | 1997-02-05 | 2001-06-29 | F | Use of gastrointestinal lipase inhibitors in particular tetrahydrolipstatin (orlistat) |
| CN1170534C (zh) * | 1998-08-14 | 2004-10-13 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 含有脂酶抑制剂的药物组合物 |
| EP1112063A4 (en) * | 1998-09-08 | 2009-05-13 | Smithkline Beecham Corp | TABLETS BASED ON AN LPSTATINE DERIVATIVE AND SOLUBLE FIBERS |
| AR025587A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones en dispersion que contienen inhibidores de lipasa |
| AR025609A1 (es) * | 1999-09-13 | 2002-12-04 | Hoffmann La Roche | Formulaciones lipidas solidas |
| EP1132389A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-12 | Vernalis Research Limited | New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity |
| DE10021618A1 (de) * | 2000-05-04 | 2001-11-15 | Volker Helmstaedter | Präparat für Darmerkrankungen und dessen Verwendung |
| MXPA02012583A (es) | 2000-06-27 | 2003-04-10 | Hoffmann La Roche | Metodo para preparacion de una composicion. |
| JP4772264B2 (ja) * | 2000-07-28 | 2011-09-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | リパーゼ阻害物質の新規用途 |
| HRP20030029B1 (en) | 2000-07-28 | 2005-06-30 | F. Hoffmann - La Roche Ag | New pharmaceutical composition |
| AU2002212120B2 (en) | 2000-08-09 | 2006-05-11 | Cheplapharm Arzneimittel Gmbh | Lipase inhibitors for the treatment of dyspepsia |
| US6900226B2 (en) * | 2000-09-06 | 2005-05-31 | Hoffman-La Roche Inc. | Neuropeptide Y antagonists |
| CA2422698C (en) | 2000-10-16 | 2009-12-15 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Indoline derivatives and their use as 5-ht2 receptor ligands |
| GB0030710D0 (en) * | 2000-12-15 | 2001-01-31 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| KR100539143B1 (ko) | 2000-12-27 | 2005-12-26 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인돌 유도체 및 그의 5-ｈｔ2ｂ 및 5-ｈｔ2ｃ 수용체리간드로서의 용도 |
| GB0106177D0 (en) * | 2001-03-13 | 2001-05-02 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| DE60225274T2 (de) * | 2001-05-21 | 2009-03-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chinolinderivate als liganden für den neuropeptid-y-rezeptor |
| US20030027786A1 (en) * | 2001-06-06 | 2003-02-06 | Karsten Maeder | Lipase inhibiting composition |
| US6787558B2 (en) * | 2001-09-28 | 2004-09-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | Quinoline derivatives |
| US11207805B2 (en) | 2001-10-12 | 2021-12-28 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Process for manufacturing a resulting pharmaceutical film |
| US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
| US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US20190328679A1 (en) | 2001-10-12 | 2019-10-31 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
| US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
| US8900498B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for manufacturing a resulting multi-layer pharmaceutical film |
| US10285910B2 (en) | 2001-10-12 | 2019-05-14 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Sublingual and buccal film compositions |
| US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
| US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
| US8900497B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-12-02 | Monosol Rx, Llc | Process for making a film having a substantially uniform distribution of components |
| DE10152351B4 (de) * | 2001-10-18 | 2005-09-22 | Schering Ag | Feste Arzneimittelformulierung für ein Piperazinharnstoffderivat |
| EP1448169A1 (en) * | 2001-11-07 | 2004-08-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for improving dissolution of poorly dispersible medicaments |
| CA2470859A1 (en) * | 2001-12-20 | 2003-07-03 | Alpex Pharma Sa | Pharmaceutical composition comprising skim milk powder |
| GB0202015D0 (en) * | 2002-01-29 | 2002-03-13 | Hoffmann La Roche | Piperazine Derivatives |
| CN100383124C (zh) * | 2002-02-04 | 2008-04-23 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 作为npy拮抗剂的喹啉衍生物 |
| RU2004129285A (ru) | 2002-02-28 | 2005-10-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Производные тиазола в качестве антагонистов рецептора npy |
| CA2483002C (en) * | 2002-04-26 | 2011-02-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | New pharmaceutical composition |
| RU2296757C2 (ru) * | 2002-07-05 | 2007-04-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные хиназолина |
| CN100381429C (zh) * | 2002-08-07 | 2008-04-16 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 噻唑衍生物 |
| RU2296759C2 (ru) * | 2002-09-12 | 2007-04-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты) |
| ES2312819T3 (es) * | 2002-11-25 | 2009-03-01 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de indolilo. |
| US20040178058A1 (en) * | 2003-03-10 | 2004-09-16 | Hsueh-Chung Chen | Electro-chemical deposition apparatus and method of preventing cavities in an ECD copper film |
| GB0314967D0 (en) * | 2003-06-26 | 2003-07-30 | Hoffmann La Roche | Piperazine derivatives |
| CA2533464A1 (en) * | 2003-08-12 | 2005-02-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives as npy antagonists |
| CN100422179C (zh) * | 2003-08-12 | 2008-10-01 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 2-氨基-5-苯甲酰基噻唑npy拮抗剂 |
| WO2006110809A2 (en) * | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Elan Pharma International, Limited | Nanoparticulate lipase inhibitor formulations |
| JP2008540368A (ja) * | 2005-05-03 | 2008-11-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ５−ｈｔ２リガンドとしての四環式アザピラジノインドリン |
| KR100910000B1 (ko) * | 2005-05-13 | 2009-07-29 | 씨제이제일제당 (주) | 리파아제 저해제 함유 약학 조성물 |
| ES2434072T3 (es) * | 2005-06-09 | 2013-12-13 | Norgine Bv | Preparación sólida de 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,1-benzoxacin-4-ona |
| ATE430744T1 (de) * | 2005-08-18 | 2009-05-15 | Hoffmann La Roche | Thiazolylpiperidin-derivate nützlich als h3 rezeptor modulatoren |
| US20070092577A1 (en) * | 2005-10-03 | 2007-04-26 | University Of Tennessee Research Foundation | Dietary calcium for reducing the production of reactive oxygen species |
| KR101124156B1 (ko) * | 2005-11-30 | 2012-03-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 1,5-치환된 인돌-2-일 아마이드 유도체 |
| BRPI0619266A2 (pt) * | 2005-11-30 | 2011-09-27 | Hoffmann La Roche | compostos, processo para a sua manufatura, composições farmacêuticas, métodos para o tratamento e/ou prevenção de enfermidades que estão associadas com a modulação de receptores de h3, obesidade, diabetes do tipo ii e seu uso |
| CA2630270A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-substituted indole-2-carboxamide derivatives |
| AU2006324089A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic amide derivatives useful for treating obesity |
| KR20080068127A (ko) * | 2005-12-15 | 2008-07-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 피롤로[2,3-ｃ]피리딘 유도체 |
| CN101331131A (zh) * | 2005-12-16 | 2008-12-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作H3受体调节剂的吡咯并[2,3-b]吡啶衍生物 |
| EP1803714A1 (en) * | 2005-12-27 | 2007-07-04 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Process for preparing crystalline forms of orlistat |
| JP2009523150A (ja) * | 2006-01-13 | 2009-06-18 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | シクロヘキシルピペラジニルメタノン誘導体及びｈ３受容体調節剤としてのそれらの使用 |
| CN101370779B (zh) * | 2006-01-23 | 2011-07-20 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 具有h3受体活性的环己基磺酰胺衍生物 |
| US7432255B2 (en) * | 2006-05-16 | 2008-10-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indol-5-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| CN101448820A (zh) * | 2006-05-30 | 2009-06-03 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 哌啶基嘧啶衍生物 |
| EP1872777A1 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising tetrahydrolipstatin |
| US7514433B2 (en) | 2006-08-03 | 2009-04-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1H-indole-6-yl-piperazin-1-yl-methanone derivatives |
| US20080146559A1 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Li Chen | 4,5,6,7-Tetrahydro-Thieno [2,3-C] Pyridine Derivatives |
| TR200607613A2 (tr) * | 2006-12-29 | 2008-07-21 | NOBEL İLAÇ SAN.ve TiC.A.Ş. | Lipaz inhibitörü içeren farmasötik formülasyonlar |
| SI2002825T1 (sl) * | 2007-06-14 | 2013-10-30 | Krka | Farmacevtski sestavki, ki obsegajo orlistat |
| EA201070378A1 (ru) * | 2007-09-17 | 2010-08-30 | Др. Редди`С Лабораторис Лтд. | Фармацевтические составы орлистата |
| WO2009044380A2 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Formulations containing orlistat particles having controlled particle size |
| MX2010004072A (es) * | 2007-10-15 | 2010-09-14 | Inventis Dds Pvt Ltd | Composicion farmaceutica de orlistat. |
| US8298583B2 (en) | 2007-10-19 | 2012-10-30 | Monosol Rx, Llc | Film delivery system for tetrahydrolipstatin |
| US20090220593A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-09-03 | Gulati Inder | Extended release dosage forms of quetiapine |
| PL216542B1 (pl) | 2008-03-20 | 2014-04-30 | Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania stabilnej kompozycji orlistatu w postaci kapsułkowanego proszku |
| WO2010042499A1 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Banner Pharmacaps, Inc. | Stable solutions of orlistat for pharmaceutical dosage forms |
| BRPI0901602B8 (pt) * | 2009-04-03 | 2021-05-25 | Ems S/A | formulação farmacêuticas |
| MX342962B (es) | 2009-09-18 | 2016-06-07 | Teva Pharmaceuticals Holdings Mexico S A De C V | Composicion farmaceutica para bajar de peso y procedimiento para obtener la misma. |
| UA107369C2 (en) | 2010-02-01 | 2014-12-25 | Lab Bago S A | Pharmaceutical composition with anti-obesity activity comprising a premixture of pure orlistat and preparation process |
| RU2441654C2 (ru) * | 2010-02-17 | 2012-02-10 | Лабораториос Баго С.А. | Фармацевтическая композиция с активностью против ожирения, включающая премикс чистого орлистата, и способ ее изготовления |
| US20120039999A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ashish Chatterji | Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists |
| US20120040008A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Ashish Chatterji | Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists |
| US9149959B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-10-06 | Monosol Rx, Llc | Manufacturing of small film strips |
| WO2012171561A1 (en) * | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Synthon Bv | Stabilized voriconazole composition |
| CA2841748C (en) | 2011-07-15 | 2021-06-15 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions and methods for modulating metabolic pathways |
| CN102362863B (zh) * | 2011-11-21 | 2013-06-12 | 山东新时代药业有限公司 | 一种含奥利司他的制剂及其制备方法 |
| NL2009995C2 (en) * | 2011-12-23 | 2013-09-18 | Norgine Bv | Compositions. |
| GB201122213D0 (en) * | 2011-12-23 | 2012-02-01 | Norgine Bv | Compositions |
| WO2013092786A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Norgine B.V. | Compositions comprising cetilistat |
| US9198454B2 (en) | 2012-03-08 | 2015-12-01 | Nusirt Sciences, Inc. | Compositions, methods, and kits for regulating energy metabolism |
| US20150050373A1 (en) * | 2012-03-13 | 2015-02-19 | Piramal Enterprises Limited | Herbal composition for the treatment of metabolic disorders |
| EP2919772B1 (en) | 2012-11-13 | 2019-03-27 | NuSirt Sciences, Inc. | Pde5 inhibitors and leucine or a leucine metabolite for use in the treatment of diabetes |
| DE202012104963U1 (de) | 2012-12-19 | 2013-01-14 | Norgine B.V. | Cetilistat aufweisende Zusammensetzungen |
| KR20150130455A (ko) | 2013-03-15 | 2015-11-23 | 뉴서트 사이언시스, 인크. | 지질 수준을 감소시키는 류신 및 니코틴산 |
| CN104740637A (zh) * | 2013-12-31 | 2015-07-01 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 一种稳定的奥利司他口服制剂及其制备方法 |
| AU2015222754B2 (en) | 2014-02-27 | 2020-06-25 | Nusirt Sciences Inc. | Compositions and methods for the reduction or prevention of hepatic steatosis |
| US10743813B2 (en) | 2014-09-11 | 2020-08-18 | Rattan Nath | Diabetes control using postprandial feedback |
| US11273131B2 (en) | 2016-05-05 | 2022-03-15 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Pharmaceutical compositions with enhanced permeation |
| KR20190005199A (ko) | 2016-05-05 | 2019-01-15 | 어퀘스티브 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 강화된 전달 에프네프린 조성물 |
| US12427121B2 (en) | 2016-05-05 | 2025-09-30 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine compositions |
| US12433850B2 (en) | 2016-05-05 | 2025-10-07 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Enhanced delivery epinephrine and prodrug compositions |
| CN108785272B (zh) * | 2018-09-04 | 2019-04-09 | 中山万汉制药有限公司 | 一种奥利司他软胶囊及其制备方法 |
| CN115105476B (zh) * | 2021-03-23 | 2023-11-14 | 山东新时代药业有限公司 | 一种奥利司他冻干口服制剂及其制备工艺 |
| US12465564B2 (en) | 2021-10-25 | 2025-11-11 | Aquestive Therapeutics, Inc. | Oral and nasal compositions and methods of treatment |
| CN115300479A (zh) * | 2022-08-23 | 2022-11-08 | 宁波高新区美诺华医药创新研究院有限公司 | 奥利司他胶囊制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| JPH04198129A (ja) * | 1990-11-28 | 1992-07-17 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 活性型ビタミンｄ↓３類含有組成物 |
| CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| CA2128044C (en) * | 1993-08-05 | 2007-02-20 | Klaus-Dieter Bremer | Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
-
1998
- 1998-01-06 US US09/003,137 patent/US6004996A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-24 WO PCT/EP1998/000395 patent/WO1998034607A1/en not_active Ceased
- 1998-01-24 CA CA002258095A patent/CA2258095C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-24 DE DE69800639T patent/DE69800639T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-24 CN CNB988003694A patent/CN1193752C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-24 RU RU98120492/14A patent/RU2170579C2/ru active
- 1998-01-24 NZ NZ332659A patent/NZ332659A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-01-24 ID IDW980113D patent/ID26509A/id unknown
- 1998-01-24 SI SI9830023T patent/SI0921796T1/xx unknown
- 1998-01-24 EP EP98905346A patent/EP0921796B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-24 DK DK98905346T patent/DK0921796T3/da active
- 1998-01-24 IL IL12690298A patent/IL126902A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-01-24 AT AT98905346T patent/ATE200027T1/de active
- 1998-01-24 AU AU60972/98A patent/AU713192B2/en not_active Expired
- 1998-01-24 ES ES98905346T patent/ES2156028T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-24 YU YU49698A patent/YU49423B/sh unknown
- 1998-01-24 HU HU0001468A patent/HU225035B1/hu unknown
- 1998-01-24 CZ CZ19983528A patent/CZ287154B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-24 PT PT98905346T patent/PT921796E/pt unknown
- 1998-02-02 PE PE1998000070A patent/PE57599A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-03 AR ARP980100472A patent/AR010704A1/es unknown
- 1998-02-03 MY MYPI98000418A patent/MY118371A/en unknown
- 1998-02-04 CO CO98005480A patent/CO4920214A1/es unknown
- 1998-02-04 HR HR980057A patent/HRP980057B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-04 UY UY24875A patent/UY24875A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-02-05 MA MA24956A patent/MA24466A1/fr unknown
- 1998-11-16 NO NO19985337A patent/NO320445B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-06-18 GR GR20010400907T patent/GR3036064T3/el unknown
-
2002
- 2002-04-05 CY CY0200014A patent/CY2264B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225035B1 (en) | Tetrahydrolipstatin containing compositions | |
| AU2003215449B2 (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them | |
| US6318650B1 (en) | Method for producing small-particle preparations of biologically active substances | |
| CZ155094A3 (en) | Preparation with maintained release and process for preparing pharmaceutical preparations | |
| BRPI0919183B1 (pt) | composição comprimível de eritritol, processo e uso do mesmo | |
| JP2011500511A (ja) | 医薬固形製剤 | |
| Shinde et al. | Recent advances in granulation techniques | |
| JP3059149B2 (ja) | テトラヒドロリプスタチン含有組成物 | |
| EP0100168A2 (en) | Processes for preparing tablets by a modified 'wet-granulation' technique | |
| Mishra et al. | An outline of variables in pelletization by extrusion and spheronization | |
| MXPA98009224A (en) | Tetrahydrolipstatin containing compositions | |
| TW533082B (en) | Tetrahydrolipstatin containing compositions | |
| HK1021313B (en) | Tetrahydrolipstatin containing compositions | |
| SA98190009B1 (ar) | تركيبات متوية على رابع هيدروليبستاتين tetrahydrolipstatin | |
| PL203578B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna | |
| Summers | Powders, granules and granulation | |
| HK1078006B (en) | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |