HU224919B1

HU224919B1 - Enteric-coated pharmaceutical compositions of mycophenolate

Info

Publication number: HU224919B1
Application number: HU9903373A
Authority: HU
Inventors: Barbara Haeberlin; Ching Pong Mak; Armin Meinzer; Jacky Vonderscher
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-04-12
Filing date: 1997-04-10
Publication date: 2006-04-28
Also published as: IL126431A0; CN1104238C; HK1016490A1; NO984728D0; IE970267A1; JP2006063086A; US6025391A; ATA905997A; EP1221316A1; DE69727559T2; TR199802056T2; RU2203659C2; AT408415B; ES2178510B1; EP0892640A2; JP2000503665A; HUP9903373A2; RU2615397C2; WO1997038689A2; NO2007004I2

Description

A leírás terjedelme 6 oldal

HU 224 919 Β1

A találmány a mikofenolsavra vonatkozik.

A mikofenolsavat (MPA) először 1896-ban izolálták és kezdték intenzíven vizsgálni mint potenciálisan kereskedelmi érdeklődésre számot tartó gyógyszerhatóanyagot. Ismeretes, hogy ez az anyag tumorgátló, vírusellenes, immunszuppresszív, pszoriázis elleni és gyulladásgátló hatással rendelkezik (lásd például W. A. Lee et al., Pharmaceutical Research 7, p. 161-166, 1990 és az abban idézett közlemények). Az MPA tumorellenes aktivitására vonatkozóan közlemények jelentek meg a Lilly munkatársaitól (lásd például M. J. Sweeney et al., Cancer Research 32, p. 1795-1802, 1972) és az ICI munkatársaitól (lásd például GB 1 157 099), az immunszuppresszív hatásra vonatkozóan pedig A. Mitsui et al.-tól (J. Antibiotics 22, p. 358-363, 1969). Az említett cikkben W. A. Lee et al. megállapítja, hogy az MPA biológiai hozzáférhetőségének és specifikusságának növelése érdekében kísérletek folynak származékok előállítására. Feltételezték, hogy a sav biológiai hozzáférhetőségének alacsony mértékét aspecifikus tényezők okozzák, amilyen a gyógyszernek a gyomor-bél rendszerben végbemenő komplexképzése, szűk abszorpciós ablak, az abszorpció előtti lebomlás a metabolizmus keretében stb. Leírják a mikofenolát-mofetil néven is ismert morfolino-etil-észter (MMF) előállítását, amely jóval nagyobb biológiai hozzáférhetőséget mutat, mint az MPA (100% az MMF és 43% az MPA esetében). A származékot immunszuppresszív anyagként az utóbbi időben hozták kereskedelmi forgalomba szerv vagy szövet átültetés utáni kilökődésének megelőzésére vagy kezelésére; a napi dózis kb. 200 mg-kb. 3 g po., például kb. 2 g po. A betegek reagálása az MMF-re nem ideális, többek között a mellékhatások, például a gyomor-bél rendszeri mellékhatások miatt, amelyek eredete nem ismert.

Intenzív vizsgálat után most azt találtuk, hogy a mikofenolátsók bélben oldódó bevonattal ellátva, például ahhoz adaptálva, hogy a bélrendszer felső részében (például duodenum, jejunum és/vagy ileum) szabaduljanak fel, hatásos, jól tolerálható gyógyszereknek bizonyulnak különösen immunszuppresszív indikációk esetében, különösen a szerv, szövet vagy sejt allograft vagy xenograft (például átültetés utáni) kilökődése vagy immunrendszeri eredetű betegségek (autoimmun betegségek) kezelése területén, és értékes biológiai hozzáférhetőségi és stabilitási jellemzőkkel rendelkeznek. Ezenkívül kevesebb egységadagolási formára van szükség a bevitelhez, mint az MMF esetében, és ez egyszerűbb alkalmazáshoz vezet.

A találmány tárgya egyrészt egy gyógyszerkészítmény, amely enterális bevonattal ellátott, gyógyászatilag elfogadható mikofenolátsót tartalmaz.

Ilyen sók a kationos sók, például alkálifémsók, különösen a nátriumsók. A nátrium-mikofenolátokat például a 64/4959 számú dél-afrikai szabadalom leírása ismerteti. Előnyben részesítjük a mononátriumsót. Ez kristályos alakban aceton/etanol elegyből - szükség esetén víz hozzáadásával - való átkristályosítással állítható elő; olvadáspont 189-191 °C.

A találmány tárgya közelebbről egy szilárd, bélben oldódó bevonattal ellátott készítmény egységadagolási alakban, orális alkalmazásra, amely készítmény magja nátrium-mikofenolátot tartalmaz szilárd vagy folyékony alakban.

A „mag” kifejezés nátrium-mikofenolátot (vagy más kationos sót) jelent, kívánt esetben további, fiziológiailag elfogadható anyaggal vagy anyagokkal együtt, amely(ek) bélben oldódó bevonattal lehet(nek) ellátva. A „mag” kifejezés tágabb értelemben nemcsak tablettákra, pelletekre vagy granulátumokra vonatkozik, de jelenthet kapszulákat is, például lágy- vagy keményzselatin- vagy keményítőkapszulákat. Ilyen magok a szokásos módon állíthatók elő. Azt találtuk, hogy a mikofenolátsók, különösen a nátriumsó különösen értékes a tabletták előállítása szempontjából. Tablettamagok alkalmazása esetén a keménység előnyösen kb. 10-70 N.

A pelletek vagy granulátumok a következőkben leírandó bélben oldódó bevonat felvitele után önmagukban alkalmazhatók, vagy kapszulákba, például keményzselatin-kapszulákba tölthetők. Kívánt esetben egy másik megoldás szerint a kapszulák láthatók el bélben oldódó bevonattal, például a szokásos módon.

A magokban más, gyógyászatilag elfogadható komponensek lehetnek jelen, például azok, amelyeket a gyógyszerkészítmények előállításához szokásosan alkalmaznak (például töltőanyagok, például laktóz, csúsztatószerek, például szilícium-oxid és kenőanyagok, például magnézium-sztearát).

A „bélben oldódó bevonat” minden olyan, gyógyászatilag elfogadható bevonatot jelent, amely megelőzi a hatóanyag felszabadulását a gyomorban, és eléggé lebomlik a bélrendszerben (a közel semleges vagy lúgos bélnedvekkel érintkezve) ahhoz, hogy lehetővé tegye a hatóanyag reszorpcióját a bélrendszer falán keresztül. Különböző országok gyógyszerkönyvei számos in vitro tesztet ismertetnek annak meghatározására, hogy egy bevonat bélben oldódó bevonatnak minősíthető-e.

Közelebbről az itt alkalmazott értelmezésben a „bélben oldódó bevonat” kifejezés olyan bevonatra vonatkozik, amely legalább 2 órán át sértetlen marad mesterséges gyomornedvekkel - például pH 1 HCI-dal - érintkezve 36-38 °C-on, és ezt követően előnyösen 30 percen belül elbomlik mesterséges bélnedvekben, például pH 6,8 KH₂PO₄-pufferben.

A bevonat vastagsága többek között annak függvényében változhat és attól függhet, hogy mekkora a permeabilitása vízben és savakban. A jellegzetes bevonat kb. 16-30, például 16-20 vagy 16-25 mg lehet egy zselatinkapszula felületén. Más készítményekben hasonló vastagságok alkalmazhatók.

Általában kielégítő eredmények érhetők el 5-100, előnyösen 20-80 pm vastagságú bevonattal. A bevonatot célszerűen a makromolekuláris polimerek közül választjuk ki. Megfelelő polimereket ismertetnek például a következő helyeken: L. Lachman et al.: The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed, 1986, p. 365-373; H. Sucker et al., Pharmazeutische

HU 224 919 Β1

Technologie, Thieme, 1991, p. 355-359; Hagers Handbuch dér pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. Vol. 7, p. 739-742 és 766-778, (Spinger Verlag, 1971) és Remington’s Pharmaceuticai Sciences, 13th ed., p. 1689-1691 (Mack Publ., Co., 1970); idetartoznak például a cellulóz-észter-származékok, cellulóz-éterek, akrilgyanták, például a metil-akrilát-kopolimerek és a maleinsav-ftálsav-származék kopolimerek.

A kitüntetett filmeket a következőkből állítjuk elő: cellulóz-acetát-ftalát és -trimellitát; metakrilsavkopolimerek, például legalább 40% metakrilsavat tartalmazó metakrilsav/metakrilsav-észter kopolimerek és különösen hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát.

A metakrilátok közé tartozó vegyületek molekulatömege előnyösen 100,000 Da feletti; ilyen például a kb. 1:1 metakrilát:metil- vagy etil-metakrilát polimer. Jellegzetes termék például az Eudragit L^R, például az L 100-55 (Rohm GmbH, Darmstadt, Németország).

A jellegzetes cellulóz-acetát-ftalátok acetiltartalma 17-26%, ftaláttartalma 30-40% feletti és viszkozitása kb. 45-90 cP.

A jellegzetes cellulóz-acetát-trimellitátok acetiltartalma 17-26%, trimellitiltartalma 25-35% és viszkozitása kb. 15-20 cS. Példa a megfelelő cellulóz-acetáttrimellitátra a CAT^R (Eastman Kodak Company, USA).

A hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátok molekulatömege jellegzetesen 20,000-100,000 Da, például 80,000-130,000 Da, hidroxi-propil-tartalma például

5- 10%, metoxitartalma 18-24% és ftaliltarta!ma 21-35%.

Példa a megfelelő cellulóz-acetát-ftalátra a CAP^R(Eastman Kodak, Rochester N. Y., USA).

Példák a megfelelő hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátokra azok a forgalomban levő termékek, amelyek molekulatömege kb. 84,000 Da, hidroxi-propil-tartalma

6- 10% feletti, metoxitartalma 20-24% és ftaliltartalma 21-27% (HP50^R, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japán), valamint azok, amelyek molekulatömege 78,000 Da, hidroxi-propil-tartalma 5-9%, metoxitartalma 18-22% és ftaliltartalma 27-35% (HP55^R, Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Tokyo, Japán).

Kitüntetett bevonat a HP50^R.

Az enterális bevonás a szokásos módon végezhető, például oly módon, hogy a magokat bepermetezzük az enterális bevonatot tartalmazó oldattal.

Az enterális bevonat előállításához megfelelőek például a szerves oldószerek - például egy alkohol (mint az etanol), egy keton (például az aceton), halogénezett szénhidrogének (például CH₂CI₂) vagy ilyen oldószerek elegyei (például etanol/aceton például 1:1-10:1).

Ehhez az oldathoz célszerűen egy lágyítót - amilyen a di-n-butil-ftalát vagy a triacetin - is adagolunk, például 1:(kb. 0,05-kb. 0,3) bevonóanyag/lágyító arányban.

Kívánt esetben a cellulóz-ftalátok és más savas bevonóanyagok esetében ammóniumsó és vizes oldat alkalmazható.

A bevonáshoz fluidizált ágyas bevonóberendezés használható fel.

A magokat célszerűen szobahőmérsékleten kezeljük, vagy permetezés előtt például 40 °C-70 °C-os meleg levegővel 40 °C-ra melegítjük fel. A magok összetapadásának elkerülésére a permetezési eljárást előnyösen időközönként megszakítjuk, és a magokat később ismét felmelegítjük. Eljárhatunk azonban a permetezési eljárás megszakítása nélkül is például oly módon, hogy automatikusan szabályozzuk a permet mennyiségét, figyelembe véve a kimenő levegő és/vagy a magok hőmérsékletét.

A porlasztási nyomás tág határok között változhat; általában kielégítő eredmények érhetők el kb. 1-kb. 1,5 bar porlasztási nyomással.

A találmány szerinti készítmények immunszuppresszánsként alkalmazhatók, a standard tesztek tanúsága szerint.

A találmány szerinti készítmények aktivitása és jellemzői a következő standard tesztekkel állapíthatók meg:

a) klinikai vizsgálatok, amelyekkel például az első akut kilökődések vagy a kezelés eredménytelensége állapítható meg 6 hónappal veseátültetés után vagy kilökődésmentes állapot fenntartása 6 hónapon belül a találmány szerinti készítménnyel való kezelés megkezdésétől számítva. A találmány szerinti készítményt a 0,5-2,0 g/nap dózistartományban, például kb. 1,5 g/nap mennyiségben visszük be. A sebészeti úton történő átültetés körüli időtartamon belül adagolva ez csökkenti az akut kilökődési sebességet és kilökődésmentes állapotot tart fenn betegekben még 3 vagy több hónappal az átültetés után is. A találmány szerinti készítmények így az átültetés utáni első 72 órán belül kb. 0,5 g dózisban adagolhatok naponta kétszer, egy szokásos szteroiddal és ciklosporinnal kombinálva - amilyen például a NEORAL^r -, amely esetben a ciklosporindózis a hagyományos, például kb. 8±3 mg/kg veseátültetés kapcsán. A beviendő szteroiddózis kb. 2,5 mg/kg 4 napon át az átültetés után, 1 mg/kg ezt követően 1 héten át, 0,6 mg/kg ezt követően 2 héten át, majd 0,3 mg/kg 1 hónapon át a prednizon esetében, és

b) állatokban végzett vizsgálatok, amelyek során például a vese allograft reakcióját vizsgáljuk meg patkányban. Ebben a vizsgálatban egy Fisher 344 nőnemű patkány egyik veséjét ültetjük át egy egyoldalúan (bal oldal) nefrektomizált WF recipiens patkányvese keringési rendszerébe, „vég a véghez” anasztomózist alkalmazva. Az uréteranasztomózis ugyancsak „vég a véghez típusú. A kezelést az átültetés napján kezdjük meg és 14 napon át folytatjuk. 7 nappal az átültetés után a másik oldalon veseektómiát végzünk, amikor is a recipiens a donorvese teljesítményére kénytelen hagyatkozni. A funkcióképes graft paraméterének a graft recipiens túlélését tekintjük. A találmány szerinti készítmény jellegzetes dózisai: kb. 1-30 mg/kg po.

A találmány szerinti készítmény különösen hasznos a következő körülmények között: a) natív vagy transzgenikus szerv, szövet vagy sejt allograft vagy xenograft transzplantátum kilökődésé3

HU 224 919 Β1 nek kezelése és megelőzése, például szív, tüdő, kombinált szív-tüdő, máj, vese, hasnyálmirigy, bőr, hasnyálmirigy-szigetsejtek, idegsejtek vagy szaruhártya transzplantátum recipiens betegek kezelése, ideértve az akut kilökődés kezelését és megelőzését; hiperakut - például xenograft kilökődéssel együtt járó - kilökődés kezelése és megelőzése és krónikus (például graft-érrendszeri betegséggel együtt járó) kilökődés kezelése és megelőzése. A találmány szerinti készítmény egyik indikációs területe a graft versus gazdaszervezet betegség kezelése és megelőzése, amely például a csontszövet-átültetést követi;

b) autoimmun betegségek kezelése és megelőzése, például az immunrendszer által közvetített betegségekben és gyulladásos állapotokban, különösen olyan gyulladásos betegségek esetén, amelyek kortanában arthritis (például reumatoid arthritis, krónikus progrediáló arthritis és deformáló arthritis) szerepel, és reumás betegségek esetében. Specifikus, a találmány szerinti készítménnyel kezelhető immuneredetű betegségek például a következők: autoimmun hematológiai rendellenességek, például a hemolitikus anémia, aplasztikus anémia, tiszta vörösvérsejt anémia és idiopatikus trombocitopénia, szisztémás lupus erythematosus, polikondritisz, szklerodóma, Wegener-granulózis, dermatomiozitisz, poliomiozitisz, krónikus aktív hepatitisz, primer epezsugor, myasthenia gravis, pszoriázis, Steven-Johnson-szindróma, pemphigus, idiopátiás sprue, gyulladásos emésztőrendszeri betegségek (például fekélyes kolitisz és Chron-kór), endokrin oftalmopátia, Grave-kór, szarkoidózis, sclerosis multiplex, ifjúkori diabétesz (I. típusú diabetes mellitus), nemfertőző uveitisz (első- és hátsófali), keratoconjunctivitis sicca és vernalis, intersticiális tüdőfibrózis, pszoriázisos arthritis, vaszkulitisz, glomerulonephritis (adott esetben nefrotikus szindrómával, amilyen például az idiopatikus nefrotikus szindróma vagy minimális elváltozással járó nefropátia) és az ifjúkori dermatomiozitisz.

A találmány szerinti készítmény megfelelő dózisa természetesen változik, például a kezelendő állapot (például a betegség típusa és az ellenállás jellege), az alkalmazott MPA-só, az elérni kívánt hatás és a beviteli mód függvényében.

Általában azonban kielégítő eredmények érhetők el például orálisan egyszeri kb. 1 —kb. 30 mg só/kg testtömeg/nap nagyságrendű hatóanyag bevitelével, amelyet max. 4 részletben elosztva is adagolhatunk. A betegek esetében tehát a megfelelő napi dózis nagyságrendje 200 mg-3 g po. só, amelynek kb. 50-100%-a például mofetil-mikofenolát lehet. A kitüntetett mononátriumsó esetében a só dózisa a mofetil-mikofenoláténak kb. 2/3-a lehet.

A jellegzetes egységadagolási formák kb. 50 mg (például 100 mg)-kb. 1,5 g gyógyászatilag elfogadható mikofenolátsót tartalmaznak.

A találmány szerinti készítmény biológiai hozzáférhetőségi jellemzői a szokásos módon határozhatók meg, például beagle kutyáknak való orális bevitel útján. Tipikus dózisok: 50 mg só/állat (például kb. 3-5 mg só/állati testtömeg). Felnőtt (kb. 10 kg, például 6-14 kg testtömegű) kutyákat veszünk, amelyeket előzetesen koplaltatunk. 3 órával a készítmény bevitele után kb. 200 g táplálékot adunk. Az agyi vénából a bevitel előtt, majd 10, 30 és 45 perc, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 és 24 óra múlva veszünk vért. A szabad MPA-plazmaszinteket HPLC elemzéssel (UV-kimutatás) határozzuk meg.

Egy relatív biológiai hozzáférhetőségi kísérletben a fent leírt módon 3,8 mg/állati testtömeg-kg sót - az 1. példa szerinti készítményben - vagy az 1. példa szerinti készítménynek megfelelő, de azonos mennyiségű MPA-t vagy kereskedelmileg hozzáférhető MMF-et tartalmazó készítményeket adagolunk po. hímnemű beagle kutyáknak. Az eredmények a következők:

MPA (AUC relatív biológiai hozzáférhetőség, Frel) (ng.hr.ml^-1)	1. példa	MPA	MMF
Átlag	4612(218)	3579(174)	2709(100)
Közép	4204(168)	2911 (182)	2513(100)
SD	939	1889	1363
CV	20	53	50
C_max (relatív) (ng/ml)
Átlag	5391 (313)	3683 (227)	2052(100)
Közép	5359 (367)	2719(172)	1462(100)
SD	1847	2504	945
CV (%)	34 (46)	68 (87)	46 (0)

Az 1. példa szerinti készítmény AUC (relatív biológiai hozzáférhetőség) értékének variációs (CV) és C_max koefficiensei - 20%, illetve 34% - szignifikánsan alacsonyabbak, mint a vonatkoztatási készítményekéi. Ez arra mutat, hogy az 1. példa szerinti készítmény esetében kevesebb beteg-beteg közötti és betegen belüli változékonyság figyelhető meg.

Az 1. példa szerinti készítmény esetében az (AUC) görbe alatti terület nagyobb és C_max magasabb, mint a vonatkoztatási készítményeké.

A találmány szerinti készítmény előnyös biológiai hozzáférhetőségi jellemzői természetesen standard klinikai biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatokkal igazolhatók. így például 200 mg-1,5 g dózisokat vihetünk be az 1. példa szerinti készítményből, MPA-ból és MMF-ből 12 egészséges önként jelentkezőnek egy cross over kísérletben. Az 1. példa szerinti készítmény esetében megnövekedett AUC és C_max értékek figyelhetők meg.

A találmány szerinti készítmény meglepő módon jobban tolerálható, mint az MMF; kevesebb gyomor-bél rendszeri mellékhatást (például diarét és égést) okoz. Hosszabb távon kevesebb mellékhatást vált ki például a végbélben.

HU 224 919 Β1

A találmány szerinti készítmények bevihetők egyedüli hatóanyagként vagy más immunszuppresszív anyaggal együtt, azt egyidejűleg vagy külön adagolva, például olyan immunszuppresszív alkalmazási területeken, amilyen a graft vs. gazdaszervezet reakció, transzplantátumkilökődés, vagy az immunrendszer által közvetített betegségek megelőzése és kezelése. A találmány szerinti készítmények ciklosporinokkal vagy aszkomicinekkel vagy ezek immunszuppresszív analógjaival kombinálva alkalmazhatók, amilyen például a ciklosporin A, FK-506 (takrolimusz) stb., rapamicin, kortikoszteroidok, ciklofoszfamid, azatioprin, metotrexát, brekinar, leflunomid, mizoribin, dezoxispergualin, ezek analógjai, továbbá immunszuppresszív monoklonális antitestek, például leukocita receptorok monoklonális antitestei - például az MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, CTLA-4, B7, CD45, CS58 vagy ezek ligandumai vagy más, az immunrendszert módosító vegyületek.

Ha a találmány szerinti készítményeket ilyen más immunszuppresszív anyagokkal együtt adagoljuk, a többi immunszuppresszív anyag dózisa például felére-harmadára csökkenthető ahhoz az esethez képest, amikor önmagukban alkalmazzuk ezeket.

A ciklosporin alkalmazása esetén a jellegzetes dózis például 1-10, például 1-2 mg/kg/nap.

A találmány további tárgyai az igénypontokban meghatározott alkalmazás, eljárás és készítmények.

A segédanyagokat részletesen nem ismertetjük; ezek ismertek vagy hozzáférhetők például a következő irodalmi helyekről: Handbook of Pharmaceutical Excipients, Second Edition, Ainley Wade és Paul J. Weller, American Pharmaceutical Association, Washington, USA és Pharmaceutical Press, London; Lexikon dér Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebiete, by Η. P. Fielder, 4th Edition, Editio Cantor, Aulendorf és a korábbi kiadások.

A következők - csupán példaszerűen - a találmány szerinti készítmények leírását tartalmazzák.

1. példa összetétel A kapszula tartalma

MPA-mononátriumsó 53,43 mg (=50 mg MPA) laktóz (100/200 mesh

1:1 keveréke) 256,57 mg szilikagél (Aerosil) 3,1 mg magnézium-sztearát 1,55 mg

314,65 mg méretű kapszula

Bélben oldódó bevonat (kb. 17 mg) hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát (HP50^R) 9 rész triacetin 1 rész

Eljárás

A kapszula komponenseit összekeverjük és 1 méretű kapszulába töltjük. A kapszulákat fluidizált ágyas berendezésben vonjuk be a bélben oldódó bevonat komponenseit és 10% acetont tartalmazó etanolos oldattal. A bevonat mennyisége mindegyik kapszulán kb. 17 mg. A kapszulák bélben oldódó bevonata megfelel az itt leírt tesztnek; a kapszulák 2 órán belül nem esnek szét mesterséges gyomornedvben (pH 1, HCI). A készítmények például 2 éven át stabilak szobahőmérsékleten.

Kívánt esetben nagyobb kapszulák állíthatók elő analóg módon, a laktózmennyiség csökkentésével, amelyek 534,3 mg MPA-mononátriumsót tartalmaznak. Klinikai vizsgálatokban ezek jól tolerálhatónak bizonyulnak.

2. példa

Az 1. példa szerint 1 nagyságú kapszulákat készítünk elő. A bélben oldódó bevonat a következő összetételű:

HP50^r 270 g triacetin 30 g aceton 900 g etanol 1800 g kg (kb. 2400 db) kapszulához 600 g ilyen bélben oldódó bevonatoldatot használunk fel. Az egyes kapszulákra felvitt bevonat mennyisége kb. 25 mg, amely 5-6 mg/cm² vastagságú filmet eredményez.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Bélben oldódó bevonattal ellátott, gyógyászatilag elfogadható mikofenolátsót tartalmazó gyógyszerkészítmény.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a bevonat cellulóz-acetát-ftalátot és -trimeliitátot vagy metakrilsavkopolimereket, a kopolimerekben legalább 40 tömeg% metakrilsav- vagy hidroxi-propilmetil-cellulóz-ftalát-tartalom mellett tartalmaz.
3. A 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a bevonat legalább 40 tömeg% metakrilsavat tartalmazó metakrilsavkopolimereket tartalmaz.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, tabletta alakban.
5. A 4. igénypont szerinti készítmény, amelynek keménysége 10-70 N.
6. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely pellet vagy granulátum alakú.
7. A 6. igénypont szerinti készítmény, ahol a pellet vagy granulátum kapszulába van töltve.
8. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a só mononátriumsót jelent.
9. A 8. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy a mononátriumsó kristályos alakban van jelen.
10. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, amely kb. 50 mg-1,5 g gyógyászatilag elfogadható mikofenolátsót tartalmaz.
11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti enterális bevonattal ellátott, gyógyászatilag elfogadható mikofenolátsót tartalmazó készítmény vagy egy készítmény és egy másik immunszuppresszív anyag egyidejű, egymás utáni vagy külön történő bevitelhez.

HU 224 919 Β1
12. Az előző igénypontok bármelyike szerinti készítmény, mimellett a másik immunszuppresszív anyag a ciklosporin.
13. Az előző igénypontok bármelyike szerinti enterális bevonattal ellátott, gyógyászatilag elfogadható mikofenolátsó vagy készítmény alkalmazása gyógyszerkészítmény előállítására immunszuppresszióhoz, különösen natív vagy transzgenikus szerv, szövet vagy sejt allograft vagy xenograft transzplantátum kilökődésének megelőzésére vagy kezelésére; immuneredetű és/vagy gyulladásos betegségek megelőzésére vagy kezelésére.
14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás egy másik immunszuppresszív anyag egyidejű vagy külön történő bevitelével.
15. A 13. vagy 14. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a só mononátriumsó.
16. A 13-15. igénypontok bármelyike szerinti alkalmazás, ahol a másik immunszuppresszív anyag a ciklosporin.