HU224530B1 - Eljárás 2-(2-metil-fenil)-3-metoxi-akrilsav-metil-észter előállítására - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2-(2-metil-fenil)-3-metoxi-akrilsav-metil-észter előállítására a (II) képletű (2-metil-fenil)-ecetsav-metil-észter inért oldószerben, bázis jelenlétében végzett formilezésével, majd a képződött (III) általános képletű enolát - amely képletben M⁺ jelentése alkálifém-kation - metilezésével.

A 2-(2-metil-fenil)-3-metoxi-akrilsav-metil-észter előállítását többször is leírták a szakirodalomban (lásd például az EP-A 178 826, EP-A 203 606, EP-A 226 917, EP-A 473 980 és a WO-A 94/05,622 számú szabadalmi iratokat).

Az EP-A 178 826 számú szabadalmi iratban leírt eljárásban inért oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot, bázisként pedig nátrium-hidridet alkalmaznak. A formilezési reakció hőmérsékleti tartománya 0-5 °C. Az ezt követő metilezést Ν,Ν-dimetil-formamidban, kálium-karbonát jelenlétében dimetil-szulfáttal végzik. Hasonló reakciók ismeretesek az EP-A 243 012, EP-A 273 572, EP-A 329 011 és az EP-A 480 795 számú szabadalmi iratokból is.

Az EP-A 203 606 és az EP-A 226 917 számú szabadalmi iratokban leírt eljárások szerint a formilezés dietil-éterben, nátrium-hidrid jelenlétében, a reakcióelegy forrási hőmérsékletén történik. Az ezt követő metilezést acetonban, kálium-karbonát jelenlétében dimetil-szulfáttal végzik.

Egy további reakcióváltozat szerint 3-alkoxi-2-(heteroazolil-amino)-akrilsav-észtert Ν,Ν-dimetil-formamidban, alkálifém-alkoholátok jelenlétében, 0-5 °C hőmérsékleten végzett formilezéssel, és azt követően dimetil-szulfáttal történő metilezéssel állítanak elő (lásd EP-A 473 980 számú szabadalmi irat).

A fentieken kívül a WO-A 94/05,622 számú szabadalmi irat az (I) képletű 2-(2-metil-fenil)-3-metoxiakrilsav-metil-észter előállítását szénhidrogénekben, fázistranszfer katalizátorok jelenlétében végzett formilezéssel írja le.

Ezeknek az ismert eljárásoknak hátrányai, hogy kivitelezésük és a feldolgozás részben igen körülményes, ezért nagyipari méretű megvalósításuk csak korlátozottan lehetséges, a kapott kitermelések nem kielég ítőek, és a termék (E+Z) izomerek keverékeként keletkezik. Tekintettel arra, hogy az (I) képletű 2-(2-metilfenil)-3-metoxi-akrilsav-metil-észter a bevezetőrészben idézett irodalmi adatokból ismert hatóanyagok kiindulási vegyülete, előállítására kívánatos olyan eljárás kidolgozása, amely nagyipari méretben is alkalmazható, ezenkívül pedig fontos, hogy a jó összkitermelés messzemenően az E-izomert eredményezze.

Ennek megfelelően találtunk egy eljárást az (I) képletű 2-(2-metil-fenil)-3-metoxi-akrilsav-metil-észter előállítására a (II) képletű (2-metil-fenil)-ecetsav-metil-észterből inért oldószerben, bázis jelenlétében végzett formilezésével, majd a keletkező (III) általános képletű enolát - amely képletben M⁺ egy alkálifém-kationt jelent - metilezésével, amelyre az jellemző, hogy inért oldószerként egy szerves, aprotikus dipoláros oldószert és bázisként egy alkálifém-alkoholátot alkalmazunk. A reakció menetét az [A] reakcióvázlat mutatja, amelynek képleteiben R_a (hangyasav-észterek) és R_b (alkoholátmaradékok) jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, különösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil- és ferc-butil-csoport, előnyösen metilcsoport. A metilezőreagensben X jelentése halogénatom (különösen klór-, bróm- vagy jódatom) vagy szulfátcsoport egy ekvivalense.

A találmány szerinti eljárást általában úgy végezzük, hogy először a (II) képletű (2-metil-fenil)-ecetsav-metil-észtert és a hangyasav-alkil-észtert az inért aprotikus poláros oldószerben feloldjuk, majd ehhez az elegyhez -10 és 50 °C, előnyösen 10 °C és 30 °C, különösen pedig 15 °C és 25 °C közötti reakció-hőmérsékleten egy alkoholátnak a megfelelő alkohollal készített oldatát adjuk.

A találmány szerinti eljárásban használt inért oldószer általában egy szerves aprotikus poláros oldószer, és az alkalmazott oldószer természete rendszerint semmiféle befolyással nincs a reakció végbemenetelére. A reakcióelegy feldolgozása szempontjából előnyös oldószerek az Ν,Ν-dimetil-formamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy az N-metil-formanilid, különösen pedig az N-metil-pirrolidon, mivel ezeket az oldószereket a terméktől desztillációval könnyen el lehet választani.

Az alkalmazott oldószer mennyisége a reakció eredményessége szempontjából ugyancsak alárendelt jelentőségű. Mindenesetre célszerű azt olyan mennyiségben használni, amely lehetővé teszi a reakciópartnerek egyenletes eloszlását a reakcióelegyben. A nagyobb mennyiségű oldószer általában nem zavaró, azonban gazdaságossági szempontból nem kívánatos. A (II) képletű reakciókomponens móljaira számítva általában 1000 ml-től 3000 ml-ig terjedő mennyiségű, előnyösen 1000 ml-től 1500 ml-ig terjedő mennyiségű oldószert használunk.

A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) képletű reakciókomponensre legalább moláris mennyiségű alkil-formiátot veszünk. Mivel az alkil-formiát oldó- vagy hígítószer is lehet, az alkil-formiátot a (II) képletű reakcíókomponensre számítva előnyösen 20 mol% fölöslegben alkalmazzuk. A nagyobb mennyiségben alkalmazott alkil-formiát ugyan nem zavarja a reakció lefutását, de gazdaságosság szempontjából mindenképpen előnytelen.

Alkálifém-alkoholátként rendszerint kis szénatomszámú, például 1-4 szénatomos alkoholok káliumvagy nátriumsóját használjuk; különösen megfelelőek a kálium- vagy a nátrium-metanolát, a kálium- vagy nátrium-etanolát és a kálium- vagy nátrium-terc-butanolát. A gazdaságosság szempontjából nézve különösen előnyös a nátrium-metanolát és a kálium-terc-butanolát alkalmazása. Különösen megfelelő a nátrium-metanolát alkalmazása.

A találmány szerinti eljárásban 1 mól (II) képletű reakciókomponensre számítva legalább moláris mennyiségű alkálifém-alkoholátot használunk. A kitermelés csökkenésének elkerülése céljából azonban előnyös, ha az alkoholátot mintegy 0,5-3 mól, előnyösen

HU 224 530 Β1

1,5-2,5 mól fölöslegben alkalmazzuk. Nem célszerű túlságosan sok alkoholát reakcióba vitele, mivel ez a következő metilezési lépésben a reakciót zavarhatja.

Az alkoholátot általában szilárd anyagként vagy a megfelelő alkohollal képezett szuszpenzió formájában alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárásban a keletkező (III) általános képletű enolátot nem különítjük el. A (II) képletű reakciókomponens és az alkil-formiát reakciója során kapott reakcióelegyből azonban csökkentett nyomáson és magasabb hőmérsékleten ledesztilláljuk a könnyen illő anyagokat. Ebben a műveletben azonban a hőmérsékletnek 130 °C alatt kell maradnia, mivel ezen hőmérsékleti érték fölött a termék bomlását (szén-monoxid lehasadása) figyeltük meg. A legkisebb hőmérsékleti érték az alkalmazott alkoholát és a nyomás függvénye. A desztillációt általában 10⁵ Pa és 2*10³ Pa (1000 és 20 mbar) közötti nyomáson, előnyösen 2*10³ Pa és 2*10² Pa (20 mbar és 2 mbar) közötti nyomáson végezzük.

Az eddigi eredmények alapján azt tapasztaltuk, hogy a protikus reakciópartnerek (például a reakció során képződő víz vagy alkoholok) az enolát (I) képletű termékké történő átalakítását zavarhatják. Ezért a desztillációt úgy kell végezni, hogy ezeket az illő, zavaró komponenseket a lehető legteljesebb mértékben eltávolítsuk.

Az eredeti térfogatának 2/3-1/3 részére betöményített reakcióelegyet minden további tisztítás nélkül be lehet vinni a metilezési reakciólépésbe. Rendszerint úgy járunk el, hogy a reakcióelegyet egy szerves aprotikus poláros oldószerrel, előnyösen a már az első lépésben alkalmazott oldószerrel hígítjuk, majd a hígított reakcióelegyhez hozzáadjuk a metilezőreagenst.

Szerves aprotikus poláros oldószerként a bevezetőrészben már említett oldószereket lehet alkalmazni. Az a tapasztalat, hogy az alkalmazott oldószer természete a reakció szempontjából közömbös. A reakcióelegy feldolgozása szempontjából alkalmazható oldószer az Ν,Ν-dimetil-formamid, az N-metil-pirrolidon, a dimetil-szulfoxid, az Ν,Ν-dimetil-acetamid vagy az N-metil-formanilid, különösen pedig az N-metil-pirrolidon, mivel ezek az oldószerek a terméktől desztillációval könnyen elválaszthatók.

Az alkalmazott oldószerek mennyisége a reakció eredményessége szempontjából alárendelt jelentőségű. Mindenesetre az oldószert olyan mennyiségben kell alkalmazni, amely a reakciókomponensek egyenletes eloszlását lehetővé teszi. A nagyobb mennyiségű oldószer általában nem zavaró, gazdaságossági szempontból azonban nem kívánatos. A (II) képletű vegyület 1 móljára számítva mintegy 1000 ml-3000 ml, előnyösen 1000 ml-1500 ml oldószert alkalmazunk.

Metilezőszerként a szokásos metilezőreagensek, például a metil-halogenidek, így a metil-klorid, metil-bromíd és a metil-jodid, illetve az Ν,Ν-dimetil-formamid alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárásban a metilezőszert 1 mól (II) képletű vegyületre számítva moláris mennyiségben alkalmazzuk. Mivel a metilezőszeraz alkálifém-alkoholát jelen lévő maradékával reagál, ajánlatos azt fölöslegben alkalmazni. Ez a fölösleg lényegében olyan nagyságú, amilyen fölöslegben az alkoholátot alkalmazzuk az első reakciólépésben. A metilezőszer fölöslegének a reakció szempontjából nincs jelentősége, azonban a reakció gazdaságossága szempontjából el kell azt kerülni.

A metilezési reakció során a reakcióelegy hőmérséklete lehetőleg ne lépje túl az 50 °C értéket, mivel ennél magasabb hőmérsékleten a (III) általános képletű enolát vagy az (I) képletű akrilsav-észter már észrevehető mértékben bomlik. Egyébként a metilezés reakció-hőmérséklete lényegében az alkalmazott metilezőreagens természetétől függ. Ha ugyanis könnyen illő metilezőszert, például metil-halogenideket választunk, a reakció hőmérsékletét célszerű megfelelően alacsony értéken tartani, míg ha nehezen illő metilezőszert, például dimetil-szulfátot választunk, a reakciót is magasabb hőmérsékleten végezhetjük. Metil-kloriddal végzett metilezés esetén a reakció hőmérsékletét 0 °C és 50 °C, előnyösen 0 °C és 30 °C között lehet megválasztani.

A kapott reakcióelegyet a szokásos módon, azaz a következőképpen dolgozzuk fel. Mindenekelőtt az illőanyagokat csökkentett nyomáson a lehető legteljesebb mértékben ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot extrakcióval tisztítjuk. A terméket, adott esetben, frakcionált desztillációval tovább lehet tisztítani.

Az illóanyagok ledesztillálása során visszanyert anyagokat, oldószert a tapasztalat szerint egy újabb reakcióban ismét fel lehet használni.

Kiviteli példa

A reakció menetét az [A] reakcióvázlat szemlélteti.

2000 ml N-metil-pirrolidon és 328 g (2 mól) (2metil-fenil)-ecetsav-metil-észter elegyéhez 20-25 °C hőmérsékleten hozzáadunk 720 g metil-formiátot. Mintegy 15 perc eltelte után az elegyhez 540 g 30 tömeg%-os metanolos nátrium-metanolát-oldatot adunk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy fölötti nyomást fokozatosan lecsökkentjük 2000-200 Pa (20-2 mbar) értékre, majd a reakcióelegyet felmelegítjük 80 °C-ra; ekkor egy metanolból, metil-formiátból-észterből és N-metil-pírrolidonból álló elegy desztillál le (összesen mintegy 1400 ml).

A kapott maradékot feloldjuk 450 ml N-metil-pirrolidonban, majd 10-20 °C hőmérsékleten 180 g (3,6 mól) metíl-klorid-gázt vezetünk az oldatba. 12 órás reakcióidő eltelte után a metil-klorid fölöslegét és a keletkezett dimetil-étert 2000 Pa (20 mbar) nyomáson ledesztilláljuk 50 °C fürdőhőmérsékleten, végül az N-metil-pirrolidont (mintegy 1640 g-ot) is ledesztilláljuk, de már 200 Pa (2 mbar) nyomáson.

Az így kapott maradékot feloldjuk 5000 ml vízben, majd az oldatot toluollal háromszor extraháljuk. A szerves fázist egyszer mossuk 2000 ml vízzel, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (vízsugárvákuumban) ledesztilláljuk az oldószert.

A terméket 50 cm hosszú töltött oszlopon végzett frakcionált desztillációval kapjuk meg. Az enol-éter kitermelése 358 g (az elméleti érték 89%-a).

HU 224 530 Β1

Forráspont: 105-115 °C (0,5 mbar=50 Pa).

Tisztasága (gázkromatográfiával meghatározva): 99,3%.

Claims (13)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás (I) képletű 2-(2-metil-fenil)-3metoxi-akrilsav-metil-észter előállítására (II) képletű (2-metil-fenil)-ecetsav-metil-észter inért oldószerben, bázis jelenlétében végzett formilezésével, majd a keletkező (III) általános képletű enolát - amely képletben M® jelentése alkálifém-kation - metilezésével, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként egy szerves, aprotikus, dipoláros oldószert, bázisként pedig egy alkálifém-alkoholátot alkalmazunk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként Ν,Ν-dimetil-formamidot, N-metil-pirrolidont, dimetil-szulfoxidot, N,N-dimetil-acetamidot vagy N-metil-formanilidet alkalmazunk.
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy inért oldószerként N-metil-pirrolidont alkalmazunk.
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-alkoholátként egy alkálifém-metanolátot alkalmazunk.
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkálifém-alkoholátként egy nátrium- vagy kálium-alkoholátot alkalmazunk.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy formilezőszerként egy (1-4 szénatomos alkil)-formiátot alkalmazunk.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy formilezőszerként metil-formiátot alkalmazunk.
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként egy metil-halogenidet vagy dimetil-szulfátot alkalmazunk.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy metilezőszerként metil-kloridot, -bromidot vagy -jodidot alkalmazunk.
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formilezést -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a formilezést 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metilezést -10 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a metilezést 10 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.