HU224008B1 - Kapszulázási eljárás - Google Patents
Kapszulázási eljárás Download PDFInfo
- Publication number
- HU224008B1 HU224008B1 HU0004732A HUP0004732A HU224008B1 HU 224008 B1 HU224008 B1 HU 224008B1 HU 0004732 A HU0004732 A HU 0004732A HU P0004732 A HUP0004732 A HU P0004732A HU 224008 B1 HU224008 B1 HU 224008B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- process according
- polymer
- polyethylene glycol
- biodegradable polymer
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 89
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 67
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 46
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 38
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 33
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 18
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 eutropoietin Proteins 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 6
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 claims description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 claims description 4
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 claims description 4
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003068 static effect Effects 0.000 claims description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920003232 aliphatic polyester Polymers 0.000 claims description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims description 2
- 239000008384 inner phase Substances 0.000 claims description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 2
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 claims description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 claims 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 claims 1
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims 1
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical class C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 claims 1
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 claims 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 claims 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 abstract description 13
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 abstract description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 30
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 9
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 9
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 9
- 239000008385 outer phase Substances 0.000 description 8
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 5
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 5
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N triptorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 VXKHXGOKWPXYNA-PGBVPBMZSA-N 0.000 description 4
- 229960004824 triptorelin Drugs 0.000 description 4
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 3
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 3
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 3
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 2
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940094991 herring sperm dna Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920002721 polycyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920006149 polyester-amide block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 229940124272 protein stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/14—Polymerisation; cross-linking
- B01J13/18—In situ polymerisation with all reactants being present in the same phase
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
- B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Encapsulation Of And Coatings For Semiconductor Or Solid State Devices (AREA)
- Formation And Processing Of Food Products (AREA)
- Surgical Instruments (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Extrusion Moulding Of Plastics Or The Like (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
Abstract
A találmány tárgya hatóanyag biológiailag lebomló polimerben történőkapszulázására szolgáló új eljárás, amely a következő lépésekből áll:a) a biológiailag lebomló polimer feloldása egy szerves oldószerben,b1) a hatóanyag diszpergálása az a) lépésben előállított szervesoldatban, a hatóanyagot belső, vizes fázisként tartalmazó diszperzióelőállítása céljából, vagy alternatív esetben b2) a vízben vagy másvizes fázisban oldott hatóanyag emulgeálása az a) lépésben előállítottszerves oldatban a hatóanyagot belső, vizes fázisként tartalmazóemulzió előállítása céljából, és c) a b1) lépésben előállítottdiszperzión, vagy a b2) lépésben előállított emulzión vizespolietilénglikolt folytonos fázisként alkalmazva végrehajtottkapszulázási művelet. Az eljárás alkalmazásával késleltetettkibocsátási tulajdonságokkal rendelkező részecskék állíthatók elő,amelyek szintén a találmány tárgyát képezik. ŕ
Description
(54) Kapszulázási eljárás (57) Kivonat
A találmány tárgya hatóanyag biológiailag lebomló polimerben történő kapszulázására szolgáló új eljárás, amely a következő lépésekből áll: a) a biológiailag lebomló polimer feloldása egy szerves oldószerben, b1) a hatóanyag diszpergálása az a) lépésben előállított szerves oldatban, a hatóanyagot belső, vizes fázisként tartalmazó diszperzió előállítása céljából, vagy alternatív esetben b2) a vízben vagy más vizes fázisban oldott hatóanyag emulgeálása az a) lépésben előállított szerves oldatban a hatóanyagot belső, vizes fázisként tartalmazó emulzió előállítása céljából, és c) a b1) lépésben előállított diszperzión, vagy a b2) lépésben előállított emulzión vizes polietilénglikolt folytonos fázisként alkalmazva végrehajtott kapszulázási művelet.
Az eljárás alkalmazásával késleltetett kibocsátási tulajdonságokkal rendelkező részecskék állíthatók elő, amelyek szintén a találmány tárgyát képezik.
HU 224 008 Β1
A leírás terjedelme 10 oldal (ezen belül 1 lap ábra)
HU 224 008 Β1
A találmány szerinti megoldás hatóanyagok, például drogok biológiailag lebomló polimerekben történő kapszulázásának tárgykörébe tartozik. Közelebbről a találmány tárgyát képezi új, előnyös kapszulázási eljárás hatóanyag biológiailag lebomló polimerben történő kapszulázására. Az eljárás alkalmazható vízoldható, valamint vízben nem oldódó anyagok esetében, és nagy aktivitású mikro- és nanorészecskéket eredményez, nagy kapszulázási hatékonysággal.
A kapszulázás az anyagokat előnyös tulajdonságokkal láthatja el. Például a kapszulázott drogok megnövelt stabilitással és hatékonysággal rendelkeznek, és hosszabb ideig hatnak. A megfelelőbb alkalmazhatóság kedvéért a drogokat gyakran olyan szilárd anyagokban kapszulázzák, amelyek mérete alkalmas az injektálásra, azaz általában 200 pm-nél kisebb átmérőjűek, ezért ezt az eljárást mikrokapszulázásnak nevezzük.
A mikrokapszulázási eljárások mikrokapszulákat, mikrogömböket vagy mikrorészecskéket eredményezhetnek. A mikrokapszulák magból és a magot burkoló héjból vagy burokból állnak. A magot alkothatja a buroktól vagy a hatóanyagtól eltérő polimer, vagy egy teljesen más anyag, például maga a hatóanyag. A hatóanyag általában a magban helyezkedik el, de lehet a külső burokban is. A mikrogömbök gömb alakúak, és mátrixuk homogénebb. A mikrorészecske elnevezés a mikrogömbnél általánosabb kifejezés, mivel nem korlátozódik a gömbölyű részecskékre. A mikrokapszulák, a mikrogömbök vagy a mikrorészecskék megkülönböztetése néha nehézkes lehet, és a mikrorészecske kifejezést alkalmazzuk mindhárom esetében.
A mikrorészecskék előállítására szolgáló, rendelkezésre álló, a technika állása szerinti eljárások részletes leírását szabadalmi leírásokban és a szakirodalomban is megtalálhatjuk [lásd például Jalil, R., Nixon J. R. Biodegradable poly(lactic acid) and poly(lactidecoglycolide) microcapsules: problems associated with preparative techniques and release properties. J. Microencapsul. 7; 297-325 (1990)]. Ezeket (az eljárásokat) három csoportba oszthatjuk, amelyekre a poli(laktid-koglikolid) (PLGA) mikrogömbök előállításával kapcsolatban említünk példákat. A PLGA a késleltetett kibocsátású mikrogömbök előállításában széles körben elfogadott polimer, és embernek történő, parenterális beadásra szánt biokompatibilis mikrogömbök esetén gyakran erre esik a választás. Ez a polimer vízben nem oldódik.
1. Koacervátumot képző ágenseket, vagy kicsapószereket, például ásványi olajokat vagy növényi olajokat alkalmazó fázisszeparációs eljárások A hatóanyagot, például egy polipeptidet először feloldjuk egy „víz az olajban” emulzió vizes fázisában. A polipeptidet diszpergálhatjuk finom eloszlású por formájában, közvetlenül a polimerfázisban is. A polimert kicsapathatjuk a vízcseppecskék körül, vagy a polipeptidpor részecskéin a polimert nem oldó kicsapószer, például szilikonolaj hozzáadásával. Ezután egy sűrítőanyagot („hardening agent”) adagolunk a szerves oldószer mikrogömbökből történő kivonása céljából. Az eljárás fő hátránya az extrakcióhoz és a mosáshoz alkalmazott szerves oldószer nagy mennyisége. A korábban alkalmazott sűrítőanyagok, többek között freonok, hexán, heptán, ciklohexán és más alkán jellegű oldószerek, jelentős mennyiségű sűrítőanyag-maradványt hagynak a mikrogömbökben és/vagy szükségessé teszik az oldószer-eltávolítását szolgáló extenzív eljárások alkalmazását. Gyakran szükségessé válik nagyon nagy mennyiségű második oldószer alkalmazása, amely egészségügyi, gazdasági és környezetvédelmi okokból gyakran nemkívánatos. A technika korábbi állása szerinti példák többek között a heptán [az EP 0052510 számú európai közzétételi irat], alifás fluorozott és fluorozott-halogénezett, „FREONOK-ként” értékesített szénhidrogének [a SE 462780 számú svéd szabadalmi irat] és más oldószerek [US 5000886 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat]. Annak, hogy alkánokat alkalmazunk sűrítő oldószerként, további hátránya például azok gyúlékonysága. Egy másik hátrány a környezetre gyakorolt hatásuk.
2. Porlasztásos szárítás és porlasztásos burkolás
A porlasztásos szárítás során a polimert és a drogot a polimer oldószerében összekeverjük. Az oldószert ezután az oldat porlasztásával elpárologtatjuk, ami drogot tartalmazó polimercseppecskéket eredményez. Érzékeny anyagok, mint például a fehérjék azonban inaktiválódhatnak az eljárás során az alkalmazott magas hőmérséklet és a szerves oldószer/levegő határfelület hatása miatt. További hátrány többek között a szerves oldószer gyors eltávolítása miatt fellépő nagymértékű porozitás. Az eljárás ilyen hibáinak elkerülése céljából bevezetett egyik eljárásváltozata szerint a mikrogömbök előállításakor alacsony hőmérsékletet alkalmaznak [US 5019400 számú egyesült államokbeli szabadalmi irat, a WO 90/13780 számú nemzetközi közzétételi irat és az US 4568559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat]. Mikrokapszulákat állítottak elő drogtartalmú mikrorészecskék PLGA-val történő, porlasztásos burkolásával [US 4568559 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat].
3. Oldószer-párologtatás
Az oldószer-párologtatásos eljárásokban a polimert olyan szerves oldószerben oldják, amelyben a hatóanyagot diszpergálták, és amelyet olyan kevert, vizes külső fázishoz adnak, amely a polimerrel nem elegyedik. A külső vizes fázis rendszerint tartalmaz felületaktív anyagot az „olaj a vízben emulzió stabilizálása és az agglomeráció megakadályozása céljából. Az alkalmazott emulgeálószer rendszerint poli(vinil-alkohol). Emulgeálószert a vizes fázisba az „olaj a vízben emulzió stabilizálása céljából tesznek. A szerves oldószert ezután néhány órás, vagy hosszabb időtartam alatt elpárologtatják, ezáltal a polimermátrixot kialakítva besűrítik a polimert. Az oldószert kivonhatjuk úgy is, hogy a fenti szuszpenziót nagy térfogatú vízhez adjuk [US 5407609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat],
A gyógyászati célú alkalmazások, különösen a parenterális beadással történő alkalmazások esetén a végső formulának egyedi, nem agglomerálódott, a kí2
HU 224 008 Β1 vánt méreteloszlású mikrogömbökből kell állnia, és nem tartalmazhat toxikus vagy bármely más okból nemkívánatos anyagokat. A fent ismertetett jellemvonásokkal rendelkező preparátumok elérése céljából emulgeálószereket kell alkalmaznunk. Az emulgeálószer többféle célt szolgálhat: 1. segíti az emulzió megfelelő cseppméreteloszlásának kialakulását, 2. stabilizálja az „olaj a vízben emulziót a cseppecskék koaleszcenciájának elkerülése céljából és 3. megakadályozza az összesűrített mikrogömbök egymáshoz tapadását. A PLGA-mikrogömbök előállításakor legáltalánosabban alkalmazott emulgeálószer a poli(vinilalkohol). Mivel azonban „A kémiai anyagok toxikus hatásainak jegyzéke” [„Register of Toxic Effects of Chemical Substances” (1976)] tartalmazza a poli(vinilalkohol)-t, és állatok esetében parenterális alkalmazásban karcinogénnek tartják [Carcinogenic studies on WaterSoluble and Insoluble Macromolecules, Archives of Pathology 67: 589-617 (1959)], így nemkívánatosnak tekintik az injekcióval beadni kívánt gyógyászati preparátumokban/készítményekben. Ezt a problémát felismerték és a poli(vinil-alkohol) más emulgeálószerrel történő helyettesítésére irányuló kísérletek leírása megtalálható a technika állása szerinti irodalomban, például a US 4384975 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban, ahol egy karbonsavsó jellegű felületaktív anyagot, például nátrium-oleátot alkalmaztak egy „olaj a vízben” emulzió stabilizálására. A hátrányai ellenére azonban a poli(vinil-alkohol) most is a legáltalánosabban alkalmazott felületaktív anyag. A fent említett okokból azonban szükséges lenne a poli(vinil-alkohol) és más felületaktív anyagok alkalmazásának elkerülésére a mikrogömbök előállítása során.
Az oldószer-párologtatási eljárás a hidrofób drogok esetében jól alkalmazható, azonban hidrofil drogok, mint oly sok peptid és protein esetében a beépült drog mennyisége alacsony lehet a szerves oldószer extrakciójakor alkalmazott vizes fázisban történő veszteség miatt. E probléma megoldására kísérletek történtek többek között a hidrofil drog kevésbé oldható formává történő módosításával [WO 96/07399 számú nemzetközi közzétételi irat], a hatóanyagot tartalmazó belső vizes oldat viszkozitásának olyan eljárással történő növelésével, amely során először elkészítik a „víz az olajban” emulziót, és ezután exrahálják a szerves oldószert vízzel [US 4652441 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat], valamint a diffúzió lehetséges időtartamának csökkentésével [US 5407609 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat].
Ráadásul az általánosan alkalmazott szerves oldószerek, mint például a metilén-klorid vagy az etilacetát alkalmazása gyakran az érzékeny drogok biológiai aktivitásának csökkenését okozza. így például fehérjék esetében a háromdimenziós szerkezet, amely a biológiai aktivitáshoz szükséges, gyakran elvész. E probléma megoldásaként többek között a hatóanyagot stabilabb formává módosították [US 5654010 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi irat és WO 96/40074 számú nemzetközi közzétételi irat], az eljárás során a lehető legalacsonyabb hőmérsékletet alkalmazták [WO 90/13780 számú nemzetközi közzétételi irat], és különböző fehérjestabilizálókat alkalmaztak [US 5589167 és Cleland J. L., Jones A. J. S. „Development of stable protein formulation fór microencapsulation in biodegragable polymers”. Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials 22: 514-515 (1995)]. A fehérjék azonban általában érzékenyek a szerves oldószerekre, és kívánatos lenne a szerves oldószerekkel való érintkezés mértékének csökkentése vagy annak megszüntetése.
Az oldószer-párologtatásos eljárás egy másik hátránya magas nyírófeszültséget keltő keverő alkalmazásának szükségessége kisméretű mikrogömbök vagy nanogömbök elérése céljából. Ez a hatóanyag degradációját vagy konformációs változásait eredményezheti, különösen olyan fehérje esetében, amelynél a biológiai aktivitás a háromdimenziós szerkezettől függ. A magas nyírófeszültséget keltő keverő alkalmazása ráadásul energiaigényes.
A mikrogömbök vízoldható polimerekből történő előállítására szolgáló, a technika korábbi állása szerinti eljárások leírását megtalálhatjuk az US 4822535 számú és az US 5578709 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban. Az eljárások során két, egymással kölcsönösen nem elegyedő vizes folyadékfázist alkalmaznak, amelyek egyikében oldották a mikrogömböket. Ezek az eljárások azonban köztudott módon nem alkalmazhatók olyan polimerek előállítására, amelyek nem oldhatók vízben.
A találmány tárgyát képezi hatóanyagok biológiailag lebomló polimerekben történő kapszulázására szolgáló olyan eljárás, amely által a technika korábbi állása szerinti eljárások hátrányait kiküszöböljük vagy legalább alapvetően csökkentjük. Például a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a hatóanyag biológiailag lebomló polimerekben történő nagy hatékonyságú beépülését és/vagy a hatóanyag nagy aktivitású dózisait tartalmazó kisebb mikrorészecskék, akár nanorészecskék elérését. Ráadásul a szerves oldószerek mennyiségét erősen csökkentettük. A korábban alkalmazott eljárásokhoz viszonyítva a találmány szerinti eljárás lehetővé teszi a mikro- vagy nanorészecskék előállításához szükséges energiaráfordítás csökkentését.
A találmány szerinti megoldással célunk szabályozott vagy hosszan tartó kibocsátási tulajdonságokkal rendelkező, vízoldható anyagok, például érzékeny drogok esetében nagy visszatartású részecskék előállítására szolgáló, nagy térfogatú szerves oldószert nem igénylő eljárás biztosítása volt.
A találmány szerinti megoldással további célunk olyan eljárás biztosítása volt, amely csak kis energiájú keverést alkalmaz, amely az érzékeny anyagok szempontjából is előnyös.
A találmány szerinti megoldással további célunk olyan eljárás biztosítása volt, amellyel kisméretű részecskék, mint például mikro- vagy akár nanométeres mérettartományba eső részecskék egyszerűen előállíthatok.
HU 224 008 Β1
A találmány szerinti megoldással további célunk olyan eljárás biztosítása volt, amely által a PVA és más felületaktív anyagok alkalmazása kiküszöbölhető.
A találmány szerinti megoldás további céljai a szakember számára a szabadalmi leírás olvasásakor nyilvánvalóvá válnak.
Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a találmány szerinti megoldást
Közelebbről a találmány tárgyát képezi hatóanyagok biológiailag lebomló polimerekben történő kapszulázására szolgáló eljárás, amely a következő lépésekből áll:
a) a biológiailag lebomló anyagot annak egy szerves oldószerében feloldjuk;
b1) az a) pont szerint előállított szerves oldatban a hatóanyagot diszpergáljuk, miáltal a hatóanyagot belső fázisként tartalmazó diszperziót állítunk elő, vagy alternatívaként b2) a vízben vagy más vizes oldószerben oldott hatóanyaggal az a) pont szerint előállított szerves oldatban emulziót képezünk, miáltal a hatóanyagot belső fázisként tartalmazó emulziót állítunk elő; és
c) a b1) szerint előállított diszperziót vagy alternatívaként a b2) pont szerint előállított emulziót vizes polietilénglikolt folytonos fázisként alkalmazva kapszulázási műveletnek vetjük alá, és így a hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskéket vagy nanorészecskéket állítunk elő.
így a találmány egy szempontja szerint a találmány tárgyát képezi biológiai aktivitással rendelkező érzékeny anyagot, például fehérjét tartalmazó mikro- vagy nanorészecskék előállítására szolgáló, minimális mennyiségű szerves oldószert alkalmazó egyszerű eljárás. Meglepő volt az a felismerésünk, hogy lehetséges a folytonos fázisként vagy az extrakciós fázisként általánosan alkalmazott szerves oldószerek helyettesítése a nem toxikus és gyógyászati szempontból elfogadott polimer, a polietilénglikol [poli(etilén-oxid)] vizes oldatával folytonos fázisként és extrakciós fázisként.
Azt is felismertük, hogy a hatóanyagnak a részecskébe történő bejutásának folyamata jelentősen javítható a polietilénglikol vizes oldatát vagy más vizes oldószerben készült oldatát külső (extemális) fázisként alkalmazva. Az oldószer-párologtatási eljárások alkalmazása vizes külső fázis esetén gyakran rossz hatásfokú kapszulázáshoz vezet, mivel a vízoldható polipeptidek a külső fázisban is megjelennek, különösen akkor, ha kisméretű mikrogömböket állítunk elő. A találmány tárgyát képező eljárás alkalmazásával nagy hatásfokú töltés és kis részecskeméretet érhetünk el, feltéve, ha a polietilénglikol koncentrációját és más körülményeket úgy szabályozzuk, hogy a hatóanyag ne kerüljön a külső fázisba.
A mikrorészecskéket könnyedén öblíthetjük vízzel, ami előnyös a fázisszeparációs eljárásokkal szemben, ahol nagy mennyiségű szerves oldószert alkalmaznak. Egy másik, meglepő felismerésünk volt a polietilénglikol/vizes oldószer külső fázisként való alkalmazásával összefüggésben az, hogy kisméretű részecskéket kaphatunk akár kis keverőerőt alkalmazva, és az, hogy nincs szükség felületaktív anyagra.
A kapott mikrorészecskék jól alkalmazhatók késleltetett kibocsátási célú alkalmazásokra, és különösen alkalmasak orális vagy parenterális beadásra. Alkalmasak nazális vagy pulmonális beadásra is akár lokális, akár szisztémás hatás elérésére akkor, ha 10 pm átmérőjű (vagy ilyen mérettartományú), előnyösen 0,5-3 pm átmérőjű részecskéket állítunk elő.
A fent említett váratlan felismerések mellett meg kell jegyeznünk azt is, hogy ismert tény volt, hogy a polietilénglikol (PEG) önmagában (per se) rendelkezik olyan, egyedülálló biotechnológiai és biomedikai alkalmazásokat megengedő tulajdonságokkal, ami által a találmány tárgyát képező eljárás még előnyösebb biotechnológiai és biomedikai alkalmazások céljaira.
Az ilyen egyedülálló tulajdonságok összefoglalója például a Harris, J. M. szerkesztésében megjelent kiadvány: Poly(ethylene glycol) chemistry: biotechnical and biomedical applications. Kiad.: Plenum Press, New York (1992).
A polietilénglikol (PEG) rendelkezik olyan, egyedülálló tulajdonságokkal, amelyek egy sor biotechnológiai és biomedikai célokra történő alkalmazásban nagy fontossággal bír. Az egyik ilyen tulajdonsága az, hogy a vizes oldatban általa betöltött térfogatból kiváló hatékonysággal zár ki más polimereket; ezt alkalmazták fehérjék kilökésére például hosszú keringési idejű liposzómákban és kis részecskékben intravénás injekciót követően, a biológiai anyagokkal szembeni tolerancia elérésére és az immunogenitás és az antigenitás elkerülésére. Egy másik tulajdonsága az, hogy más polimerekkel vizes, kétfázisú rendszert képez [Per Ake Albertsson, Partition of cell particles and macromolecules. Separation and purification of biomolecules, cell organelles, membranes and cells in aqueous polymer two-phase systems and their use in biochemical analysis and biotechnology. 3. kiad. kiad.: John Siley & Sons], A PEG nem toxikus, és a fehérjékre és sejtekre nézve ártalmatlan. A PEG számos alkalmazása közül megemlíthetjük 1) alkalmazás néhány drog esetében koszolvensként injekcióban, 2) alkalmazás térfogatkizáró anyagként koncentráció növelésére, például fehérjék koncentrációjának növelésére kristályosodás indukálására, 3) alkalmazás vizes, kétfázisú rendszer részeként például biológiai anyagok enyhe körülmények között történő tisztításakor, 4) alkalmazás sejtfúzió Indukálására például monoklonális antitestek előállítására alkalmazott hibridómák készítésekor, 5) alkalmazás részecskék, például liposzómák és nanorészecskék felszínének burkolására a keringési idejük meghosszabítása céljából, és 6) a PEG kovalens kötése fehérjékhez olyan konjugátumok létrehozása céljából, amelyek ezáltal elveszítik immunogén és antigén jellegüket; az ilyen PEG-fehérje adduktumok humán parenterális alkalmazása elfogadott.
A PEG-eket időnként poli(etilén-oxid) (PEO), poli(oxi-etilén) és polioxirán néven említik. Általános értelemben a polietilénglikol elnevezés a 20 000-nél alacsonyabb, a poli(etilén-oxid) az ennél magasabb molekulasúlyú polimereket jelöli. Másként a polietilénglikol kifejezést a szabadalmi leírásban poli(oxi-etilén) és polioxirán értelemben is alkalmazzuk.
HU 224 008 Β1
A találmány szerinti megoldás ilyen és más céljai és a találmány előnyei a technika állását ismerő szakember számára az alábbi leírás alapján nyilvánvalóak.
Az alábbiakban a találmányt részletesen is ismertetjük
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható hatóanyagok előnyösen biológiai aktivitással rendelkező anyagok; például drogok; például fehérjék, peptidek, polipeptidek, polinukleotidok, oligonukleotidok, plazmidok vagy DNS. Fehérjedrog például a növekedési hormon, az eritropoietin, az interferonok (α, β, γ típusúak), vakcinák, az epidermális növekedési hormon és a Vili. faktor. Peptiddrog például az LHPH-analógok, az inzulin, a szomatosztatin, a kalcitonin, a vazopresszin és származékai.
A fehérjék esetében ezek lehetnek különböző anyagokkal, például fémekkel, aminosavakkal, sókkal, savakkal, bázisokkal és aminokkal alkotott komplexek, ezáltal csökkenthető az oldhatóság vagy növelhető a stabilitás. Ezek továbbalakíthatók prodrog formába, vagy adhatunk például a fehérjékhez PEG-et az oldhatóság és a stabilitás növelésére, a farmakokinetikai tulajdonságok módosítása vagy az immunogenitás csökkentése céljából.
A találmány szerinti eljárásban alkalmazható, megfelelő, nem fehérjedrogra példákat találhatunk az alább felsorolt csoportokban:
antitumor-hatóanyagok, antibiotikumok, gyulladásgátló hatóanyagok, antihisztaminok, nyugtatok, izomlazítók, antiepileptikus hatóanyagok, antidepresszánsok, antiallergén hatóanyagok, bronchodilatatorok, kardiotonikumok, antiaritmiás hatóanyagok, értágítók, antidiabetikus hatóanyagok, antikoagulánsok, hemosztatikumok, narkotikumok és szteroidok.
Az oltalmi körbe tartozó eljárás szerint kapszulázható hatóanyagok azonban nem korlátozódnak a biológiailag aktív hatóanyagokra; nem biológiai jellegű anyagok, például peszticidek, illatanyagok, fűszerek, katalizátorok és gyomirtók is kapszulázhatok.
A kapszulázásra kerülő hatóanyag alkalmas mennyisége függ az anyag típusától, a hatás időtartamától és a kívánt hatástól; és természetesen úgy állapítjuk meg, hogy a találmány szerinti eljárásban minden specifikus esetben kapszulázható legyen. Általában a kérdéses mennyiség a 0,001-90%-os, előnyösen körülbelül 0,01-70%-os, előnyösebben körülbelül 0,1-45%-os, és a legelőnyösebben körülbelül 0,1-40%-os tartományba esik; a végtermékként kapott részecske súlyának százalékában, súlyszázalékban kifejezve.
Drog esetében az anyag alkalmazható per se vagy gyógyászati só formájában. Abban az esetben, ha a drog bázikus csoportot, például aminocsoportot tartalmaz, ez alkothat sókat, karbonsavakkal, sósavval, kénsavval, ecetsavval, citromsavval, metánszulfonsavval vagy ezekhez hasonlókkal. Amennyiben a drog savas csoportot, például karboxilcsoportot tartalmaz, sókat képezhet fémekkel (például Ca2+, Zn2+), szerves aminokkal (például etanol-aminnal) vagy bázikus aminosavakkal (például argininnel). A drogot a továbbiakban kicsaphatjuk különböző módokon, mint például kétértékű fémekkel (például Ca2+-nal, Zn2+-nal) történő precipitációval, majd adott esetben csökkenthetjük a méretet. A drogot kristályosíthatjuk is.
A találmány szerinti eljárás megvalósításában alkalmazható, biológiailag lebomló polimer nem korlátozódik specifikus anyagra; feltéve, hogy szerves oldószerben oldódik; és kevéssé oldódik, vagy nem oldódik a külső fázisban, például polietilénglikolos/vizes fázisban, és egyébként alkalmas mikrorészecskék előállítására és késleltetett kibocsátására.
Előnyösen a találmány oltalmi körébe tartozó eljárásban alkalmazható, biológiailag lebomló polimer súlyozott, átlagos molekulasúlya körülbelül a 2000-200 000-es, előnyösebben a 2000-110 000-es tartományba esik.
Biológiailag lebomló polimerek például a poliésztertek, a ροΐί-β-hidroxi-vajsav, a polihidroxi-valeriánsav, a polikaprolakton, a poliészteramidok, a policianoakrilátok, a poliaminosavak, a polikarbonátok és a polianhidridek.
Előnyös biológiailag lebomló polimer lehet egy alifás poliészter, például az α-hidroxisavakból, előnyösen tejsavból és glikolsavból, és/vagy az ahidroxisavak ciklikus dimerjeiből, előnyösen a laktidokból és a glikolidekből előállított homopolimerek vagy kopolimerek.
Ha az említett polimerekben tejsavat/glikolsavat alkalmazunk, a tejsavpolimer/glikolsavpolimer összetétele vagy tömegaránya előnyösen 99:1-35:65, előnyösebben 95:5-50:50. Alkalmazhatjuk ezeket a két polimer vagy több polimer kopolimerje formájában. A polimer pontos összetétele a kívánt kibocsátási kinetikától, különösen a kibocsátás időtartamától függ.
Az a) lépésben alkalmazott szerves oldószer lehet bármely olyan oldószer, amely víz/PEG eleggyel emulzió képzésére alkalmas, eltávolítható az olajcseppecskéből a víz/PEG elegyen keresztül, és oldja a biológiailag lebomló polimert. Vagyis szükséges, hogy az oldószer az említett víz/PEG eleggyel nem elegyedő, vagy alapvetően nem elegyedő legyen, de kevéssé, vagy nagyon kevéssé oldódjon a víz/PEG elegyben. Alkalmas oldószer például az etil-acetát, a diklór-metán, az etil-metil-keton, és a izobutil-metilketon. Ezek az oldószerek alkalmazhatók önmagukban vagy kombinálva.
A belső, vizes fázis tartalmazhat a biológiailag aktív hatóanyag stabilitását, és kívánt esetben az oldhatóságát szabályozó hatóanyagokat. Az ilyen hatóanyag lehet a pH-t szabályozó anyag és a drogot vagy más hatóanyagot stabilizáló anyag.
Amint az a fentiekből következik, a találmány szerinti eljárás alkalmazható vízoldható, valamint vízben nem oldható hatóanyagok kapszulázására.
A találmány e két esetre vonatkozó előnyös megvalósítási módjának leírását közöljük az alábbiakban.
A kapszulázási eljárás, amint azt egy vízoldható drog, például egy peptid vagy proteindrog esetében példával illusztráljuk, a következő lépéseket tartalmazhatja. Drogoldatot készítünk bármely hagyományos el5
HU 224 008 Β1 járással, és adott esetben eközben alkalmazhatunk pH-szabályozó vagy drogstabilizáló hatóanyagokat is. Ezt a vizes drogoldatot, amelyből a belső, vizes fázist szándékozunk kialakítani, a biológiailag lebomló polimert alkalmas szerves oldószeres oldat formájában tartalmazó külső (olaj)fázisba és a keveréket „víz az olajban emulzió előállítása céljából emulgeáljuk. Az emulziót előállíthatjuk hagyományos emulgeálási technikák alkalmazásával, mint például propellerkeverő, turbinakeverő alkalmazásával, ultrahangos kezeléssel vagy statikus keverők alkalmazásával.
Amennyiben a hatóanyagot közvetlenül a polimeroldatban kívánjuk diszpergálni vízben való feloldás nélkül, a drognak megfelelő részecskemérettel kell rendelkeznie. Alkalmas részecskeméret körülbelül 0,5-20 pm, előnyösen 0,5-10 pm, például 0,5-3 pm. Máskülönben a diszperziós lépés végrehajtható az emulgeálási lépésnél leírtak szerint.
Az eredményül kapott „víz az olajban” emulziót vagy diszperziót ezután kapszulázási műveletnek vetjük alá. A polietilénglikolt tartalmazó vizes oldatot a hatóanyag/polimer oldat hozzáadása közben keverjük. A „víz az olajban” emulziót, illetve diszperziót és a polietilénglikolt tartalmazó oldatot szintén keverhetjük statikus („motionless”) keverőkkel.
A polietilénglikol molekulasúlya jellemzően körülbelül a 1000-40 000 Da, előnyösen az 5000-35 000 Da tartományba esik. A molekulasúlytól és a kapszulázni kívánt anyag tulajdonságaitól függően a polietilénglikol koncentrációját a 10-80 tömeg%-os, előnyösen a 10-60 tömeg%-os, például 30-55 tömeg%-os, vagy 30-50 tömeg%-os tartományba állítjuk be. Vagyis a külső fázisban viszonylag nagy PEG-koncentrációt alkalmazunk stabil emulzió elérésére és az aktív összetevő cseppecskékből, illetve részecskékből történő diffúziójának megakadályozása céljából. Az optimális koncentráció kísérletileg történő meghatározása viszonylag egyszerű feladat szakember számára.
Az így kialakított részecskéket általában centrifugálással vagy szűréssel összegyűjtjük, és desztillált vízzel vagy alkalmas vizes pufferekkel néhányszor öblítjük abból a célból, hogy a polietilénglikolt a felületekről eltávolítsuk. A mosási és szárítási eljárás alatt az aggregálódás elkerülése céljából az öblítővízhez mannitolt, Tween-80-at, vagy más alkalmas anyagot adagolhatunk. Az így előállított részecskéket hagyományos eljárások alkalmazásával száríthatjuk, például vákuumban, áramló nitrogéngáz alatt, liofilizálással vagy légszuszpenziós szárítási eljárással.
A találmány szerinti eljárással nyerhető részecskék mérete függ a részecskék kívánt alkalmazásaitól, amint az jól ismert a technika e területén belül. így például, ha a részecskéket injektálni kívánjuk, a részecskeméretnek diszpergálhatósági és tűátjárhatósági („needle passage”) feltételeket kell kielégítenie. Ráadásul szakember számára ismert bármely módon történő kezelésre és bánásmódra a részecskéknek alkalmasnak kell lenniük. így az említett részecske szabályozott kibocsátási tulajdonságokkal rendelkező, injektálható készítménye diszpergálható például szuszpendáló-hatóanyaggal, amely tartalmaz például mannitolt, poliszorbát-80-at, vagy nátrium-karboxi-metil-cellulózt.
A találmány szerinti eljárás más, előnyös megvalósítási módjait az aligénypontokban vagy a példák alábbi ismertetésében határozzuk meg.
A találmány egy másik szempontja szerint a találmány tárgyát képezik késleltetett kibocsátású mikrovagy nanorészecskék per se, amelyek biológiailag lebomló anyagban kapszulázott hatóanyagot tartalmaznak, és amelyek az eljárási igénypontok bármelyike szerint előállíthatók.
így az ezekre vonatkozó előnyös megvalósítási módok és az eljárással kapcsolatban ismertetett előnyös megvalósítási módok azonosak. Különösen előnyösek azonban az olyan részecskék, amelyeket a hatóanyag orális, parenterális, nazális vagy pulmonális beadására készítettek elő.
Ráadásul az orális beadásra szánt gyógyászati készítmény előállítására az ismertetett eljárással előállított mikrogömböket formulázhatjuk excipiensekkel (például laktózzal, szacharózzal, keményítővel stb.), dezintegránssal (például keményítő, gumiarábikum, kalciumkarbonát stb.), kötőanyaggal (például keményítő, gumiarábikum, karboxi-metil-cellulóz, poli(vinil-pirrolidin) stb.) és/vagy dezintegránssal [például keményítő, kalcium-karbonát stb.) és/vagy kenőanyaggal (például talkum, magnézium-sztearát, polietilénglikol stb.] együtt, és a kapott készítményt hagyományos eljárással, kompressziós tömörítésnek vethetjük alá. A részecskéket zselatinkapszulákba is tölthetjük.
Az alábbiakban röviden ismertetjük az ábrát
A mellékelt ábra a találmány szerinti eljárással előállított részecskékkel és a technika korábbi állása szerint előállított részecskékkel párhuzamosan végzett in vitro kibocsátási tesztek eredményeit mutatja be.
A részecskék előállítását és a teszteljárásokat az 1-5. példáknál ismertetjük, és az eredmények ábrázolásakor a kumulatív kibocsátás %-os értékét az idő napokban kifejezett értékével szemben tüntettük fel.
Ebből a szempontból hozzátehetjük azt is, hogy a kibocsátási profilt bármely, szakember számára ismert faktorokkal szabályozhatjuk, például a hatóanyag kapszulázásakor alkalmazott polimer összetételével, az anyag oldhatóságával, a hatóanyag oldhatóságát és/vagy a polimer lebomlását befolyásoló anyagok adagolásával, a mikrorészecskékben a hatóanyagok mennyiségével és a mikrorészecskék méretével.
1. példa
Az alábbi eljárást alkalmaztuk marhaeredetű szérumalbumin (BSA) PLGA-ban [poli(DL-laktid-ko-glikolid)] történő kapszulázására. Először polimeroldatot készítettünk: 0,47 g PLGA-t (RG504H, Boehringer Ingelheim) oldottunk 3 ml etil-acetátban, kémcsőben. Ezután 44 mg BSA-t (marhaeredetű szérumalbumin; Sigma A-0281) oldottunk 300 μΙ, 10 mM Na-foszfát-pufferben (pH 6,4). A BSA-oldatot a polimeroldathoz adtuk és a BSA-t homogenitásig diszpergáltuk a polimeroldatban vortexkeverővel (VF2, IKA-WERK), 1 percig. A diszperziót 18 G-s tűvel ellátott 5 ml-es fecskendőbe töltöttük.
HU 224 008 Β1
300 ml 40 tömeg%-os 20 000-es molekulasúlyú polietilénglikolt tartalmazó, 500 ml-es lombikra négyágú propellerkeverőt szereltünk. A BSA/polimer diszperziót a lombikba vittük úgy, hogy a BSA/polimer diszperziót lassan a PEG-oldatba injektáltuk. A keverő sebességét ezután csökkentettük és a keveréket egy éjen át állni hagytuk.
A keverősebességet ismét 8-ra állítottuk és 400 ml ionmentesített vizet adtunk a viszkozitás csökkentésére és a szűrés lehetővé tétele céljából. A szuszpenziót ezután DV típusú, 0,65 pm pórusméretű Millipore membránszűrőn szűrtük, mostuk (3-szor, 300 ml) vízzel és vákuumban egy éjen át szárítottuk.
A kapott mikrorészecskék 10-50 pm méretűek, gömb alakúak voltak és 6,3 tömeg% BSA-t tartalmaztak.
A kapott mikrorészecskéket in vitro kibocsátási tesztnek vetettük alá 30 mM nátrium-foszfátban (pH 7,4) 37 °C-on alkalmanként rázva. A kísérletek során 40 mg tömegű mikrogömböt 1,5 ml pufferben szuszpendáltunk. Meghatározott időpontokban a pufferből 1 ml térfogatú mintát vettünk és friss pufferrel helyettesítettük. A BSA 28 napon át tartó, késleltetett kibocsátását valósítottuk meg, amint az 1. ábrán látható.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, azzal az eltéréssel, hogy 2 tömeg% poli(vinilalkohol)-t (PVA, mw=22 000, Fluka) vizes oldatát alkalmaztuk a polietilénglikol-oldata helyett.
A kapott mikrogömbök részecskeátmérője 1-2 mm volt, és ezek 7,0% BSA-t tartalmaztak. Az 1. példánál ismertetett in vitro kibocsátási kísérleteket hajtottunk végre 2 napig ezzel a formulával. A nagy méret nem teszi lehetővé alkalmazható tűvel történő injektálást.
3. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, azzal az eltéréssel, hogy az említett keverő helyett Ystral homogenizátort alkalmaztunk a BSA/polimer diszperzió hozzáadásakor. A BSA/polimer diszperzió hozzáadása után a homogenizátort négyágú propellerkeverővei helyettesítettük.
A kapott mikrogömbök részecskeátmérője átlagosan 1-5 pm volt és ezek 5,5% BSA-t tartalmaztak. Az
1. példánál ismertetett in vitro kibocsátási kísérleteket hajtottunk végre és az eredményeket az 1. ábrán tüntettük fel.
4. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, azzal az eltéréssel, hogy Ystral homogenizátort alkalmaztunk a BSA/polimer diszperzió hozzáadásakor keverő helyett.
A kapott mikrogömbök átlagos részecskeátmérője 10-40 pm volt és ezek 58% BSA-t tartalmaztak. Az 1. példánál ismertetett in vitro kibocsátási kísérleteket hajtottunk végre és az eredményeket az 1. ábrán tüntettük fel. A 3. és a 4. példa esetében hasonló oldódási profilokat kaptunk, noha a 3. példánál a részecskeméret sokkal kisebb volt.
5. példa
Az 1. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, azzal az eltéréssel, hogy ultrahangos fürdőt (Transsonis 470/H, ELMA) alkalmaztunk a vortexkeverés után annak érdekében, hogy finomabb (eloszlású) „víz az olajban” emulziót kapjunk. A BSA/polimer diszperziót 1 percig ultrahangos kezelésnek vetettük alá.
A kapott mikrogömbök átlagos részecskeátmérője 10-50 pm volt és ezek 6,8% BSA-t tartalmaztak. Az 1. példánál ismertetett in vitro kibocsátási kísérleteket hajtottunk végre és az eredményeket az 1. ábrán tüntettük fel. 28 napon át tartó késleltetett kibocsátást értünk el. Ez azt mutatja, hogy a belső vizes fázis hatékonyabb emulgeálása alacsonyabb szintű kezdeti kibocsátás („burst”) idéz elő az első napokban.
6. példa
BSA-val töltött mikrogömbök előállítása
Az alábbi eljárást alkalmaztuk marhaeredetű szérumalbumin („bovine serum albumin”, BSA) PLGAmikrogömbökben történő kapszulázására.
Először polimeroldatot készítettünk: 0,126 g polimert (Resomer 504H, Boehringer Ingelheim) oldottunk 0.734 g etil-acetátban, kémcsőben. Ezután 15 mg BSA-t (Sigma A-0281) oldottunk 100 pl 10 mM nátrium-foszfátban (pH 6,4).
A BSA-oldatot 1 percen át kevertük a polimeroldattal vortexkeveréssel (VF2, IKA-WERK). Az oldatot 2 ml-es, tűvel ellátott fecskendőbe töltöttük. 50 ml 40 tömeg%-os polietilénglikol 20 000-t tartalmazó 200 ml-es lombikra négyágú propellerkeverőt szereltünk. A BSA/polimer diszperziót lassan a PEG-oldatba injektáltuk keverés közben (240 rpm). A keverési sebességet 400 rpm-re növeltük tíz másodperces időtartamra, majd 60 rpm-re 1 perces időtartamra. A keveréket állni hagytuk keverés nélkül 4 órára.
Ezután 200 ml vizet adagoltunk a szűrés előtt. A mikrogömb-szuszpenziót Millipore membránszűrőn (DV-típus, 0,65 μm) szárítottuk és egy éjen át fagyasztva szárításos eljárásnak vetettük alá.
A kapott mikrorészecskék gömb alakúak voltak 10-50 pm átmérővel és 9,7% BSA-t tartalmaztak (92%-os kitermelés).
7. példa
Laktoglobulinnal töltött mikrogömbök előállítása
A 6. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, azzal az eltéréssel, hogy 100 pl 10 mM nátriumfoszfátban (pH 6,4) oldott 15 mg laktoglobulint (Sigma L-0130) alkalmaztunk a kapszulázáshoz.
A kapott mikrorészecskék gömb alakúak voltak 10-100 pm átmérővel és 9,9% laktoglobulint tartalmaztak (93%-os kitermelés).
8. példa
Triptorelinnel töltött mikrogömbök előállítása
A 6. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, azzal az eltéréssel, hogy 15 mg triptorelinpamoátot (Bachem) emulgeáltunk közvetlenül a poli7
HU 224 008 Β1 meroldatban vortexkeveréssel, egy percig. A részecskeméret a triptorelinrészecskék esetében körülbelül 2-4 pm volt.
A kapott mikrorészecskék gömb alakúak voltak 20-100 pm átmérővel és 96,3% triptorelint tartalmaztak (59%-os kitermelés).
9. példa
Dezmopresszinnel töltött mikrogömbök előállítása
A 6. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, azzal az eltéréssel, hogy 100 pl 10 mM nátriumfoszfátban (pH 6,4) oldott 15 mg triptorelin dezmopresszin-acetátot alkalmaztunk kapszulázásra.
A kapott mikrorészecskék gömb alakúak voltak 10-50 pm átmérővel és 8,3% dezmopresszint tartalmaztak (78%-os kitermelés).
10. példa
Inzulinnal töltött mikrogömbök előállítása
A 6. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, azzal az eltéréssel, hogy 15 mg inzulint (Sigma 1-5500) közvetlenül a polimeroldatban emulgeáltunk vortexkeveréssel, egy percig. Az inzulinrészecskék részecskemérete körülbelül 5-10 pm volt.
A kapott mikrorészecskék gömb alakúak voltak 10-50 pm átmérővel és 9,3% inzulint tartalmaztak (88%-os kitermelés).
11. példa
DNS-sel töltött mikrogömbök előállítása
A 6. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, azzal az eltéréssel, hogy 100 pl heringsperma-eredetű 5 DNS-t (Promega) (10 mg/ml) alkalmaztunk kapszulázásra.
A kapott mikrorészecskék gömb alakúak voltak 10-50 pm átmérővel és 0,07% DNS-t tartalmaztak (10%-os kitermelés).
12. példa
Marhaeredetű szérumalbumin előállítása 50%-os
PEG lOk-ban
A 6. példában ismertetett eljárást valósítottuk meg, 15 azzal az eltéréssel, hogy külső fázisként 50%-os PEG
10k-t alkalmaztunk.
A kapott mikrorészecskék gömb alakúak voltak és 1,77% BSA-t tartalmaztak. Ezt az 1. példánál tapasztalt 6,3%-os eredménnyel kell összevetnünk.
13. példa
Marhaeredetű szérumalbumin előállítása 30%-os
PEG 35k-ban
Az 1. példában ismertetett eljárást valósítottuk 25 meg, azzal az eltéréssel, hogy külső fázisként 30%-os
PEG 35k-t alkalmaztunk.
A kapott mikrorészecskék gömb alakúak voltak és 5,42% BSA-t tartalmaztak. Ezt az 1. példánál tapasztalt 6,3%-os magtöltettel kell összevetnünk.
Claims (22)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagnak biológiailag lebomló polimerben történő kapszulázására, azzal jellemezve, hogy:a) a biológiailag lebomló anyagot annak egy szerves oldószerében feloldjuk;b1) az a) pont szerint előállított szerves oldatban a hatóanyagot diszpergáljuk, miáltal a hatóanyagot belső fázisként tartalmazó diszperziót állítunk elő, vagy alternatívaként b2) a vízben vagy más vizes oldószerben oldott hatóanyaggal az a) pont szerint előállított szerves oldatban emulziót képezünk, miáltal a hatóanyagot belső fázisként tartalmazó emulziót állítunk elő; ésc) a b1) szerint előállított diszperziót vagy alternatívaként a b2) pont szerint előállított emulziót vizes polietilénglikolt folytonos fázisként alkalmazva kapszulázási műveletnek vetjük alá, és így a hatóanyagot tartalmazó mikrorészecskéket vagy nanorészecskéket állítunk elő.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) pont szerinti mikrokapszulázási műveletet 20-80 tömeg%-os, előnyösen 20-60 tömeg%-os, például 30-55 tömeg%-os vagy 30-50 tömeg%-os koncentrációjú vizes polietilénglikol-oldat jelenlétében hajtjuk végre.
- 3. Az 1. és 2. igénypontok bármelyike szerinti eljá35 rás, azzal jellemezve, hogy körülbelül 1000-40 000 Da, előnyösen körülbelül 5000-35 000 Da molekulasúlyú polietilénglikolt alkalmazunk.
- 4. Az 1., 2. és 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) pont szerinti kapszu40 lázási művelet végrehajtásakor a b1) pont szerint előállított diszperziót vagy alternatívaként a b2) pont szerint előállított emulziót adjuk a vizes polietilénglikololdathoz, és eközben a vizes polietilénglikol-oldatot keverési és/vagy homogenizálási műveletnek vetjük alá.45
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keverési és/vagy homogenizálási műveletet kis intenzitású és/vagy kis energiájú eljárással hajtjuk végre, például propellerkeverővel történő keveréssel vagy statikus keverők alkalmazásával.50
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) pont szerinti kapszulázási műveletet felületaktív anyag távollétében hajtjuk végre.
- 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a biológiailag lebomló polimer55 ként a c) pont szerinti műveletben alkalmazott vizes polietilénglikol-oldatban nem oldható, vagy kevéssé oldható polimert, előnyösen alifás poliésztert alkalmazunk.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy körülbelül a 2000-200 000, elő60 nyösen körülbelül a 2000-110 000 tartományba eső tö8HU 224 008 Β1 megátlag szerinti molekulatömegű, biológiailag lebomló polimert alkalmazunk.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a biológiailag lebomló polimerként α-hidroxisavakból - előnyösen tejsavból és/vagy glikolsavból - előállított homopolimert vagy kopolimert, és/vagy az α-hidroxisavak ciklikus dimerjeiből, előnyösen laktidokból és/vagy glikolidokból előállított homopolimert vagy kopolimert alkalmazunk.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biológiailag lebomló polimerként tejsav/glikolsav kopolimerjét vagy tejsavpolimer és glikolsavpolimer olyan keverékét alkalmazzuk, amelyek esetében a tejsav/glikolsav (vagy tejsavpolimer/glikolsavpolimer) tömegaránya körülbelül a 99/1-35/65 tartományba, előnyösen a 95/5-50/50 tartományba esik.
- 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) lépésben olyan szerves oldószert alkalmazunk, amely nem elegyedik vagy alapvetően nem elegyedik a c) lépésben alkalmazott vizes polietilénglikol-oldattal, de kismértékben vagy nagyon kis mértékben oldódik abban, és alkalmas a biológiailag lebomló polimer oldására; előnyösen etilacetátot, diklór-metánt, etil-metil-ketont és/vagy izobutil-metil-ketont alkalmazunk.
- 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b1) lépésben 0,5-20 pm-es, előnyösen a körülbelül 0,5-10 pm-es, előnyösebben 0,5-3 pmes tartományba eső részecskeméretű hatóanyagot diszpergálunk.
- 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként biológiai aktivitással rendelkező anyagot, előnyösen fehérjét, peptidet vagy polipeptidet, nukleotidot vagy polinukleotidot, plazmidot vagy DNS-t alkalmazunk.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy biológiai aktivitással rendelkező hatóanyagként növekedési hormont, eitropoietint, interferont (a, β, γ típusú), vakcinát, epidermális növekedési hormont, Vili. faktort, LHRH-analógokat, inzulint, makrofág kolóniastimuláló faktort, granulocita kolóniastimuláló faktort vagy interleukint alkalmazunk.
- 15. A1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagként egy nem fehérje formájú biológiailag aktív anyagot: antitumorhatóanyagot, antibiotikumot, gyulladásgátló hatóanyagot, antihisztamint, nyugtatót, izomlazítót, antiepileptikus hatóanyagot, antidepresszánst, antiallergén hatóanyagot, bronchodilatatort, kardiotonikumot, antiaritmiás hatóanyagot, értágítót, antidiabetikus hatóanyagot, antikoagulánst, hemosztatikumot, narkotikumot vagy szteroidot alkalmazunk.
- 16. A 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagként nem biológiai jellegű hatóanyagot, előnyösen peszticidet, illatanyagot, ízesítőanyagot, katalizátort vagy herbicidet alkalmazunk.
- 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy körülbelül a 0,001-90%-os, előnyösen körülbelül a 0,01-70%-os, előnyösebben körülbelül a 0,1-45%-os, és a legelőnyösebben a 0,1-40%-os tartományba eső, tömegszázalékosan a végső részecsketömegek arányában kifejezett mennyiségű hatóanyagot alkalmazunk.
- 18. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépés szerint előállított részecskéket a folytonos fázistól elválasztjuk, előnyösen centrifugálással vagy szűréssel, majd vízzel vagy más vizes közeggel öblítjük, és szárítjuk vagy száradni hagyjuk, például vákuumban, áramló nitrogéngáz jelenlétében, liofilezéssel vagy légszuszpenziós szárítással.
- 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) lépést olyan módon hajtjuk végre, hogy a részecskéket mikrogömbök vagy mikrokapszulák; vagy nanogömbök vagy nanokapszulák formájában állítsuk elő.
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-200 pm, előnyösen 20-100 pm átlagos átmérőjű részecskéket állítunk elő.
- 21. Késleltetett kibocsátási tulajdonsággal rendelkező mikrorészecskék vagy nanorészecskék, amelyek az 1-20. igénypontok bármelyike szerinti eljárással állíthatók elő, és biológiailag lebomló polimerben kapszulázott hatóanyagot tartalmaznak.
- 22. A 21. igénypont szerinti részecskék, amelyek alkalmasak a hatóanyag parenterális, nazális, pulmo-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9703874A SE512663C2 (sv) | 1997-10-23 | 1997-10-23 | Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer |
| PCT/SE1998/001717 WO1999020253A1 (en) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Encapsulation method |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004732A2 HUP0004732A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HUP0004732A3 HUP0004732A3 (en) | 2001-12-28 |
| HU224008B1 true HU224008B1 (hu) | 2005-04-28 |
Family
ID=20408722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004732A HU224008B1 (hu) | 1997-10-23 | 1998-09-24 | Kapszulázási eljárás |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6861064B1 (hu) |
| EP (1) | EP1033973B1 (hu) |
| JP (1) | JP2001520186A (hu) |
| KR (1) | KR100572711B1 (hu) |
| AT (1) | ATE249813T1 (hu) |
| AU (1) | AU732891B2 (hu) |
| CA (1) | CA2306824C (hu) |
| CZ (1) | CZ299100B6 (hu) |
| DE (1) | DE69818295T2 (hu) |
| DK (1) | DK1033973T3 (hu) |
| ES (1) | ES2205551T3 (hu) |
| HU (1) | HU224008B1 (hu) |
| IL (1) | IL135733A (hu) |
| NO (1) | NO310177B1 (hu) |
| PT (1) | PT1033973E (hu) |
| SE (1) | SE512663C2 (hu) |
| WO (1) | WO1999020253A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA989199B (hu) |
Families Citing this family (332)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK282231B6 (sk) | 1993-11-19 | 2001-12-03 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Farmaceutický prostriedok na liečenie psychotických porúch |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| KR20010002589A (ko) * | 1999-06-16 | 2001-01-15 | 김윤 | 생리활성물질 함유 생분해성 고분자 마이크로스피어의 제조방법 |
| US6458387B1 (en) * | 1999-10-18 | 2002-10-01 | Epic Therapeutics, Inc. | Sustained release microspheres |
| US7229619B1 (en) | 2000-11-28 | 2007-06-12 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| IT1318539B1 (it) * | 2000-05-26 | 2003-08-27 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
| SE517421C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Mikropartiklar, lämpade för parenteral administration, väsentligen bestående av stärkelse med minst 85 % amylopektin och med reducerad molekylvikt, samt framställning därav |
| JP2004510730A (ja) | 2000-10-06 | 2004-04-08 | ヤゴテック アーゲー | 非経口的投与可能な制御放出微粒子調製物 |
| SE517422C2 (sv) | 2000-10-06 | 2002-06-04 | Bioglan Ab | Farmaceutiskt acceptabel stärkelse |
| WO2002028371A1 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Jagotec Ag | Vaccine composition comprising an immunologically active substance embedded in microparticles consisting of starch with reduced molecular weight |
| ES2326209T3 (es) | 2000-10-27 | 2009-10-05 | Baxter Healthcare S.A. | Produccion de microesferas. |
| AU2001292528A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-05-27 | Jagotec Ab | Process for producing microparticles |
| SE518007C2 (sv) | 2000-11-16 | 2002-08-13 | Bioglan Ab | Förfarande för framställning av mikropartiklar |
| US6818216B2 (en) | 2000-11-28 | 2004-11-16 | Medimmune, Inc. | Anti-RSV antibodies |
| US7179900B2 (en) | 2000-11-28 | 2007-02-20 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| US6855493B2 (en) | 2000-11-28 | 2005-02-15 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-RSV antibodies for prophylaxis and treatment |
| EP2027874B1 (en) | 2000-11-28 | 2013-10-16 | Medimmune, Inc. | Methods of administering/dosing anti-rsv antibodies for prophylaxis and treatment |
| KR100676266B1 (ko) * | 2000-12-08 | 2007-01-30 | 주식회사 엘지생활건강 | 인체 세정 조성물 내에서 마이크로 스피어의 제조방법,마이크로 스피어 및 이를 함유하는 세정 조성물 |
| PT1355919E (pt) | 2000-12-12 | 2011-03-02 | Medimmune Llc | Moléculas com semivida longa, composições que as contêm e suas utilizações |
| AU2002235253A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents |
| AU2002231736A1 (en) | 2000-12-22 | 2002-07-08 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften E.V. | Use of repulsive guidance molecule (rgm) and its modulators |
| WO2002058671A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Burst free pharmaceutical microparticules |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| DK1418890T3 (da) * | 2001-08-16 | 2008-08-11 | Baxter Int | Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer |
| US7105181B2 (en) | 2001-10-05 | 2006-09-12 | Jagotec, Ag | Microparticles |
| KR100560068B1 (ko) * | 2002-03-14 | 2006-03-13 | 주식회사 태평양 | 구강용 마이크로 캡슐의 제조방법 및 이 방법에 의해 제조된 마이크로 캡슐을 함유하는 구강용 조성물 |
| SE0201599D0 (sv) | 2002-03-21 | 2002-05-30 | Skyepharma Ab | Microparticles |
| US7425618B2 (en) | 2002-06-14 | 2008-09-16 | Medimmune, Inc. | Stabilized anti-respiratory syncytial virus (RSV) antibody formulations |
| US7132100B2 (en) | 2002-06-14 | 2006-11-07 | Medimmune, Inc. | Stabilized liquid anti-RSV antibody formulations |
| PT1534335E (pt) | 2002-08-14 | 2012-02-28 | Macrogenics Inc | Anticorpos específicos de fcγriib e processos para a sua utilização |
| ATE502051T1 (de) | 2002-10-16 | 2011-04-15 | Purdue Pharma Lp | Antikörper, die an zellassoziiertes ca 125/0722p binden, und verfahren zu deren anwendung |
| AU2003289178A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-23 | Yasuo Hatate | Agricultural-chemical microcapsule preparation made by oil/oil liquid drying and process for producing the same |
| CA2512108C (en) | 2003-01-06 | 2013-04-02 | Corixa Corporation | Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use |
| US7960522B2 (en) | 2003-01-06 | 2011-06-14 | Corixa Corporation | Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use |
| US7355008B2 (en) | 2003-01-09 | 2008-04-08 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
| BRPI0406724A (pt) | 2003-01-13 | 2005-12-20 | Macrogenics Inc | Proteìna de fusão dimérica, métodos de tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio autoimune e um ou mais sintomas de púrpura trombocitopênica idiopática, composição farmacêutica, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produzir recombinantemente o polipeptìdeo, polipeptìdeo isolado, fragmento de qualquer um dos polipeptìdeos, e, molécula de ácido nucleico isolada |
| DE10303974A1 (de) | 2003-01-31 | 2004-08-05 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Amyloid-β(1-42)-Oligomere, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP2266687A3 (en) * | 2003-04-10 | 2011-06-29 | The President and Fellows of Harvard College | Formation and control of fluidic species |
| KR101224235B1 (ko) | 2003-04-11 | 2013-01-25 | 메디뮨 엘엘씨 | 재조합 ｉｌ９ 항체 및 그의 용도 |
| US7326571B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-02-05 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Decellularized bone marrow extracellular matrix |
| US20070092452A1 (en) * | 2003-07-18 | 2007-04-26 | Julia Rashba-Step | Methods for fabrication, uses, compositions of inhalable spherical particles |
| US20050142205A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-06-30 | Julia Rashba-Step | Methods for encapsulating small spherical particles prepared by controlled phase separation |
| MXPA06000720A (es) * | 2003-07-18 | 2006-08-23 | Baxter Int | Metodos para fabricacion, usos y composiciones de particulas esfericas pequenas preparadas por separacion de fase controlada. |
| EP1646354A4 (en) * | 2003-07-22 | 2010-03-17 | Baxter Int | SMALL SPHERICAL PARTICLES OF LOW MOLECULAR WEIGHT MOLECULES AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION AND USE |
| CA2536238C (en) | 2003-08-18 | 2015-04-07 | Medimmune, Inc. | Humanization of antibodies |
| BRPI0414004A (pt) | 2003-08-27 | 2006-10-24 | Harvard College | controle eletrÈnico de espécies fluìdicas |
| JP2005138051A (ja) * | 2003-11-07 | 2005-06-02 | Kurita Water Ind Ltd | 除去材の製造方法及び除去材 |
| FR2867075B1 (fr) * | 2004-03-03 | 2006-07-14 | Ethypharm Sa | Procede de preparation de microspheres biodegradables calibrees |
| CN103393601A (zh) | 2004-05-12 | 2013-11-20 | 巴克斯特国际公司 | 含有蛋白并在高浓度蛋白下显示可注射性的微球体 |
| US8728525B2 (en) * | 2004-05-12 | 2014-05-20 | Baxter International Inc. | Protein microspheres retaining pharmacokinetic and pharmacodynamic properties |
| ES2442115T3 (es) * | 2004-05-12 | 2014-02-10 | Baxter International Inc. | Microesferas que contienen oligonucleótidos, su utilización para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes tipo 1 |
| ATE409025T1 (de) | 2004-05-12 | 2008-10-15 | Baxter Int | Nukleinsäure-mikrokügelchen, ihre herstellung und abgabe |
| JP2008507540A (ja) | 2004-07-21 | 2008-03-13 | チューレン ユニバーシティ ヘルス サイエンス センター | Ｐａｃａｐ化合物を用いる腎臓機能障害及び多発性骨髄腫の治療 |
| WO2006034292A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Medimmune, Inc. | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| EP1809326A4 (en) | 2004-10-27 | 2009-11-04 | Medimmune Inc | MODULATION OF ANTIBODY SPECIFICITY BY MEASURING ADAPTATION OF ITS AFFINITY TO AN APPARENT ANTIGEN |
| KR20070105331A (ko) * | 2005-02-11 | 2007-10-30 | 노랩스 에이비 | 일산화질소를 포함하는 신경병증의 치료 장치, 방법 및용도 |
| WO2006102095A2 (en) | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Medimmune, Inc. | Framework-shuffling of antibodies |
| DK1871433T3 (da) | 2005-03-24 | 2009-08-10 | Nolabs Ab | Kosmetisk behandling med nitrogenoxid, anordning til udförelse af denne behandling samt fremstillingsproces dertil |
| US9296816B2 (en) | 2005-04-15 | 2016-03-29 | Macrogenics, Inc. | Covalent diabodies and uses thereof |
| ES2272156B1 (es) * | 2005-04-18 | 2008-04-01 | Italfarmaco, S.A. | Sistemas microparticulares. |
| US20060260777A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-23 | Julia Rashba-Step | Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same |
| EP1888510A4 (en) | 2005-05-27 | 2013-01-16 | Univ North Carolina | NITROGEN OXIDE-RELATED PARTICLES FOR NITROGEN OXIDE THERAPEUTICS AND BIOMEDICAL APPLICATIONS |
| JP2008546805A (ja) | 2005-06-23 | 2008-12-25 | メディミューン，エルエルシー | 最適な凝集および断片化プロフィールを有する抗体製剤 |
| CA2615939A1 (en) * | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Miv Therapeutics Inc. | Microdevices comprising nanocapsules for controlled delivery of drugs and method of manufacturing same |
| SI2573114T1 (sl) | 2005-08-10 | 2016-08-31 | Macrogenics, Inc. | Identifikacija in inženiring protiteles z variantnimi fc regijami in postopki za njih uporabo |
| EP2500355A3 (en) | 2005-08-19 | 2012-10-24 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| BRPI0615026A8 (pt) | 2005-08-19 | 2018-03-06 | Abbott Lab | imunoglobulina de domínio variável duplo e seus usos |
| US7612181B2 (en) | 2005-08-19 | 2009-11-03 | Abbott Laboratories | Dual variable domain immunoglobulin and uses thereof |
| CA2624562A1 (en) | 2005-09-30 | 2007-04-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Binding domains of proteins of the repulsive guidance molecule (rgm) protein family and functional fragments thereof, and their use |
| KR101114659B1 (ko) * | 2005-10-14 | 2012-03-05 | (주)아모레퍼시픽 | 생분해성 고분자를 이용하여 유용성 활성성분을 안정화한나노입자 및 이의 제조방법 |
| CA2628703C (en) | 2005-11-30 | 2019-10-29 | Abbott Laboratories | Anti-a.beta. globulomer antibodies, antigen-binding moieties thereof, corresponding hybridomas, nucleic acids, vectors, host cells, methods of producing said antibodies, compositions comprising said antibodies, uses of said antibodies and methods of using said antibodies |
| EP1976877B2 (en) | 2005-11-30 | 2016-10-05 | AbbVie Inc. | Monoclonal antibodies against amyloid beta protein and uses thereof |
| CN1799649A (zh) * | 2005-12-09 | 2006-07-12 | 清华大学 | 一种血液相容性生物材料及其制备方法 |
| US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
| EP2198863A1 (en) | 2006-02-27 | 2010-06-23 | The Johns Hopkins University | Cancer treatment with gamma-secretase inhibitors |
| KR100722191B1 (ko) * | 2006-04-19 | 2007-05-29 | 경북대학교 산학협력단 | 고내구성 방향성 접착제 및 이를 이용한 서방형 방향 섬유 |
| US20070281031A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Guohan Yang | Microparticles and methods for production thereof |
| BRPI0713426A2 (pt) | 2006-06-14 | 2012-10-09 | Macrogenics Inc | métodos de tratar, diminuir a progressão, ou melhorar um ou mais sintomas de um distúrbio, e de prevenir ou retardar o inìcio de um distúrbio |
| EP2029173B1 (en) | 2006-06-26 | 2016-07-20 | MacroGenics, Inc. | Fc riib-specific antibodies and methods of use thereof |
| EP2647712A3 (en) * | 2006-08-04 | 2013-11-20 | Baxter International Inc | Microsphere-based composition for preventing and/or reversing new-onset autoimmune diabetes |
| MX2009002151A (es) | 2006-08-28 | 2009-07-03 | Kirin Pharma Kk | Anticuerpos monoclonales humanos especificos para light humano antagonistas. |
| EP3207941B3 (en) | 2006-09-07 | 2020-08-19 | Scott & White Memorial Hospital | Methods and compositions based on diphtheria toxin-interleukin-3 conjugates |
| KR101544108B1 (ko) | 2006-09-08 | 2015-08-13 | 애브비 바하마스 리미티드 | 인터루킨-13 결합 단백질 |
| US20080248122A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-10-09 | Baxter International Inc. | Microencapsules Containing Surface-Modified Microparticles And Methods Of Forming And Using The Same |
| JP2010506842A (ja) | 2006-10-16 | 2010-03-04 | メディミューン，エルエルシー | 半減期が短縮された分子、その組成物および使用 |
| US8455626B2 (en) | 2006-11-30 | 2013-06-04 | Abbott Laboratories | Aβ conformer selective anti-aβ globulomer monoclonal antibodies |
| EP2124952A2 (en) | 2007-02-27 | 2009-12-02 | Abbott GmbH & Co. KG | Method for the treatment of amyloidoses |
| MX2009011275A (es) * | 2007-04-19 | 2009-11-02 | Dong A Pharm Co Ltd | Una composicion de microesferas biodegradables adecuadas para la liberacion controlada de peptido de control de la glucosa y formulacion de la misma. |
| EP1997830A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | AIMM Therapeutics B.V. | RSV specific binding molecules and means for producing them |
| KR101599735B1 (ko) | 2007-06-21 | 2016-03-07 | 마크로제닉스, 인크. | 공유결합형 디아바디 및 이것의 사용 |
| AU2008282218A1 (en) | 2007-07-31 | 2009-02-05 | Medimmune, Llc | Multispecific epitope binding proteins and uses thereof |
| AU2009205995B2 (en) | 2008-01-18 | 2014-04-03 | Medimmune, Llc | Cysteine engineered antibodies for site-specific conjugation |
| US8420088B2 (en) | 2008-01-28 | 2013-04-16 | Novartis Ag | Methods and compositions using FGF23 fusion polypeptides |
| TW200936156A (en) | 2008-01-28 | 2009-09-01 | Novartis Ag | Methods and compositions using Klotho-FGF fusion polypeptides |
| US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
| JP5646457B2 (ja) | 2008-04-29 | 2014-12-24 | アッヴィ・インコーポレイテッド | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
| SG188142A1 (en) | 2008-05-09 | 2013-03-28 | Abbott Gmbh & Co Kg | Antibodies to receptor of advanced glycation end products (rage) and uses thereof |
| RU2010153578A (ru) | 2008-06-03 | 2012-07-20 | Эбботт Лэборетриз (Us) | Иммуноглобулины с двойными вариабельными доменами и их применение |
| JP2011523853A (ja) | 2008-06-03 | 2011-08-25 | アボット・ラボラトリーズ | 二重可変ドメイン免疫グロブリン及びその使用 |
| JP2011527579A (ja) | 2008-07-08 | 2011-11-04 | アボット・ラボラトリーズ | プロスタグランジンｅ２結合タンパク質およびこの使用 |
| US8822645B2 (en) | 2008-07-08 | 2014-09-02 | Abbvie Inc. | Prostaglandin E2 dual variable domain immunoglobulins and uses thereof |
| US8323615B2 (en) * | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing multi-phasic dispersions |
| US8323685B2 (en) | 2008-08-20 | 2012-12-04 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US8367427B2 (en) * | 2008-08-20 | 2013-02-05 | Baxter International Inc. | Methods of processing compositions containing microparticles |
| US20100047292A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Baxter International Inc. | Methods of processing microparticles and compositions produced thereby |
| US9861096B2 (en) | 2008-10-01 | 2018-01-09 | Cornell University | Biodegradable chemical delivery system |
| CA2738983C (en) | 2008-10-10 | 2018-05-15 | Dana Farber Cancer Institute | Chemical modulators of pro-apoptotic bax and bcl-2 polypeptides |
| EP3549951A3 (en) | 2008-12-09 | 2019-11-20 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Methods and compositions for specific modulation of mcl-1 |
| RU2593720C2 (ru) | 2008-12-19 | 2016-08-10 | Макродженикс, Инк. | Ковалентные диантитела и их применение |
| WO2010087927A2 (en) | 2009-02-02 | 2010-08-05 | Medimmune, Llc | Antibodies against and methods for producing vaccines for respiratory syncytial virus |
| US8030026B2 (en) | 2009-02-24 | 2011-10-04 | Abbott Laboratories | Antibodies to troponin I and methods of use thereof |
| RU2015132478A (ru) | 2009-03-05 | 2015-12-10 | Эббви Инк. | Связывающие il-17 белки |
| US8283162B2 (en) | 2009-03-10 | 2012-10-09 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKAII and uses thereof |
| ES2548030T3 (es) | 2009-06-01 | 2015-10-13 | Medimmune, Llc | Moléculas con semividas prolongadas y usos de las mismas |
| MX2012000121A (es) | 2009-06-22 | 2012-03-07 | Medimmune Llc | Regiones fc modificadas para la conjugacion especifica del sitio. |
| MX2012001882A (es) | 2009-08-13 | 2012-04-11 | Crucell Holland Bv | Anticuerpos contra el virus sincitial respiratorio (rsv) humano y metodos de uso. |
| MY159837A (en) | 2009-08-29 | 2017-02-15 | Abbvie Inc | Therapeutic dll4 binding proteins |
| IN2012DN02737A (hu) | 2009-09-01 | 2015-09-11 | Abbott Lab | |
| US20110189183A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-08-04 | Robert Anthony Williamson | Antibodies against candida, collections thereof and methods of use |
| US8568726B2 (en) | 2009-10-06 | 2013-10-29 | Medimmune Limited | RSV specific binding molecule |
| PL2486141T3 (pl) | 2009-10-07 | 2018-07-31 | Macrogenics, Inc. | Polipeptydy zawierające regiony fc i mające w wyniku zmian w zakresie fukozylacji ulepszoną funkcję efektorową, i sposoby zastosowania tych polipeptydów |
| PE20121531A1 (es) | 2009-10-15 | 2012-12-22 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual |
| UY32979A (es) | 2009-10-28 | 2011-02-28 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| US8420083B2 (en) | 2009-10-31 | 2013-04-16 | Abbvie Inc. | Antibodies to receptor for advanced glycation end products (RAGE) and uses thereof |
| JP5908406B2 (ja) | 2009-11-02 | 2016-04-26 | ジ アドミニストレーターズ オブ ザ トゥレーン エデュケーショナル ファンド | 下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド（ｐａｃａｐ）の類似体およびその使用方法 |
| US9175075B2 (en) | 2009-12-08 | 2015-11-03 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Methods of treating retinal nerve fiber layer degeneration with monoclonal antibodies against a retinal guidance molecule (RGM) protein |
| USRE49251E1 (en) | 2010-01-04 | 2022-10-18 | Mapi Pharma Ltd. | Depot systems comprising glatiramer or pharmacologically acceptable salt thereof |
| SG183872A1 (en) | 2010-03-02 | 2012-11-29 | Abbvie Inc | Therapeutic dll4 binding proteins |
| US8987419B2 (en) | 2010-04-15 | 2015-03-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Amyloid-beta binding proteins |
| PH12012502406A1 (en) | 2010-05-06 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein -related protein 6 (lrp6) antibodies |
| AU2011249782B2 (en) | 2010-05-06 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Compositions and methods of use for therapeutic low density lipoprotein - related protein 6 (LRP6) multivalent antibodies |
| DK2571532T3 (en) | 2010-05-14 | 2017-08-28 | Abbvie Inc | IL-1 BINDING PROTEINS |
| US20120009196A1 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Abbott Laboratories | Monoclonal antibodies against hepatitis c virus core protein |
| UY33492A (es) | 2010-07-09 | 2012-01-31 | Abbott Lab | Inmunoglobulinas con dominio variable dual y usos de las mismas |
| TWI539963B (zh) | 2010-07-09 | 2016-07-01 | 庫賽爾荷蘭公司 | 抗－人類呼吸道融合性病毒（ｒｓｖ）抗體及其使用方法 |
| US9120862B2 (en) | 2010-07-26 | 2015-09-01 | Abbott Laboratories | Antibodies relating to PIVKA-II and uses thereof |
| JP5964300B2 (ja) | 2010-08-02 | 2016-08-03 | マクロジェニクス，インコーポレーテッド | 共有結合型ダイアボディおよびその使用 |
| BR112013002578A2 (pt) | 2010-08-03 | 2019-05-14 | Abbvie Inc. | imunoglobinas de domínio variável duplo e usos das mesmas |
| MX358739B (es) | 2010-08-14 | 2018-09-03 | Abbvie Inc Star | Proteinas de union a amiloide beta. |
| AU2011291462A1 (en) | 2010-08-19 | 2013-03-14 | Zoetis Belgium S.A. | Anti-NGF antibodies and their use |
| SI2606070T1 (sl) | 2010-08-20 | 2017-04-26 | Novartis Ag | Protitelesa za receptor 3 epidermalnega rastnega faktorja (HER3) |
| MX2013002270A (es) | 2010-08-26 | 2013-05-14 | Abbvie Inc | Inmonoglubinas de dominio variable doble y usos de las mismas. |
| EP2611730A4 (en) * | 2010-08-30 | 2016-07-06 | Hanwha Chemical Corp | IRON OXIDE NANOCAPSULES, PROCESS FOR PRODUCING THE SAME, AND MRI CONTRAST AGENT USING SAME |
| KR101642939B1 (ko) * | 2010-08-31 | 2016-07-26 | 한화케미칼 주식회사 | 산화철 나노캡슐, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 자기공명영상진단 조영제 |
| US8580739B2 (en) * | 2010-11-17 | 2013-11-12 | East Carolina University | Methods of reducing myocardial injury following myocardial infarction |
| EP2643353A1 (en) | 2010-11-24 | 2013-10-02 | Novartis AG | Multispecific molecules |
| TW201307388A (zh) | 2010-12-21 | 2013-02-16 | Abbott Lab | Ｉｌ－１結合蛋白 |
| AU2011361720B2 (en) | 2010-12-21 | 2017-04-27 | Abbvie Inc. | IL-1 -alpha and -beta bispecific dual variable domain immunoglobulins and their use |
| PL2699264T3 (pl) | 2011-04-20 | 2018-08-31 | Medimmune, Llc | Przeciwciała i inne cząsteczki wiążące B7-H1 i PD-1 |
| NZ618016A (en) | 2011-05-21 | 2015-05-29 | Macrogenics Inc | Deimmunized serum-binding domains and their use for extending serum half-life |
| JP6277124B2 (ja) | 2011-07-05 | 2018-02-07 | ノヴァン，インコーポレイテッド | 局所用組成物 |
| CN103857411A (zh) | 2011-07-13 | 2014-06-11 | 阿布维公司 | 使用抗il-13抗体治疗哮喘的方法和组合物 |
| JP6120848B2 (ja) | 2011-08-15 | 2017-04-26 | メディミューン，エルエルシー | 抗ｂ７−ｈ４抗体およびその使用 |
| WO2013027191A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Novartis Ag | Methods and compositions using fgf23 fusion polypeptides |
| CA2849409A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Technophage, Investigacao E Desenvolvimento Em Biotecnologia, Sa | Anti-tumor necrosis factor-alpha agents and uses thereof |
| DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
| SG11201401791WA (en) | 2011-10-24 | 2014-08-28 | Abbvie Inc | Immunobinders directed against sclerostin |
| CN104105709A (zh) | 2011-12-05 | 2014-10-15 | 诺华股份有限公司 | 抗her3的结构域ii的表皮生长因子受体3(her3)抗体 |
| US20140335135A1 (en) * | 2011-12-05 | 2014-11-13 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| WO2013084147A2 (en) | 2011-12-05 | 2013-06-13 | Novartis Ag | Antibodies for epidermal growth factor receptor 3 (her3) |
| MX356933B (es) | 2011-12-14 | 2018-06-20 | Abbvie Deutschland | Composicion y metodo para el diagnostico y tratamiento de trastornos relacionados con hierro. |
| AU2012352168C1 (en) | 2011-12-14 | 2018-01-25 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Composition and method for the diagnosis and treatment of iron-related disorders |
| ES2721882T3 (es) | 2011-12-23 | 2019-08-06 | Pfizer | Regiones constantes de anticuerpo modificadas por ingeniería genética para conjugación específica de sitio y procedimientos y usos de las mismas |
| CN104159920A (zh) | 2011-12-30 | 2014-11-19 | 艾伯维公司 | 针对il-13和/或il-17的双重可变结构域免疫球蛋白 |
| AU2013211939C1 (en) | 2012-01-27 | 2018-06-07 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Composition and method for diagnosis and treatment of diseases associated with neurite degeneration |
| CA2866612C (en) | 2012-03-08 | 2018-01-16 | Halozyme, Inc. | Conditionally active ph-dependent cetuximab variant anti-epidermal growth factor receptor antibodies and method of use thereof |
| US9408419B2 (en) | 2012-03-23 | 2016-08-09 | Victoria's Secret Store Brand Management, Inc. | Moisturizing fabric material, use thereof in moisturizing bras, and method of manufacture |
| JP2015516411A (ja) | 2012-05-10 | 2015-06-11 | ペインレフォーム リミテッド | 疎水性有効成分のデポー製剤及びその調製方法 |
| BR112014030098A2 (pt) | 2012-06-04 | 2017-07-25 | Irm Llc | métodos de rotulagem específica de sítio e moléculas produzidas pelos mesmos |
| ES2894852T3 (es) | 2012-06-06 | 2022-02-16 | Zoetis Services Llc | Anticuerpos anti-NGF caninizados y métodos de los mismos |
| TW201402608A (zh) | 2012-07-12 | 2014-01-16 | Abbvie Inc | Ｉｌ－１結合蛋白質 |
| TW202210507A (zh) | 2012-11-01 | 2022-03-16 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-vegf/dll4雙重可變區域免疫球蛋白及其用途 |
| CN105026426A (zh) | 2012-11-09 | 2015-11-04 | 辉瑞公司 | 血小板衍生生长因子b之特异性抗体及其组合物和用途 |
| JP2016509582A (ja) | 2012-12-19 | 2016-03-31 | アンプリミューン， インコーポレイテッド | 抗ヒトｂ７−ｈ４抗体およびその使用 |
| SG11201504765VA (en) | 2012-12-21 | 2015-07-30 | Amplimmune Inc | Anti-h7cr antibodies |
| WO2014124258A2 (en) | 2013-02-08 | 2014-08-14 | Irm Llc | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
| CA2900755C (en) | 2013-02-08 | 2021-07-20 | Irm Llc | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
| US9855211B2 (en) | 2013-02-28 | 2018-01-02 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| US9498532B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-11-22 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| EP2968526A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-11-09 | Abbott Lab | HCV ANTIGEN ANTIBODY COMBINATION TEST AND METHOD AND COMPOSITIONS FOR USE THEREOF |
| US9790478B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-10-17 | Abbott Laboratories | HCV NS3 recombinant antigens and mutants thereof for improved antibody detection |
| EP3564384A1 (en) | 2013-03-14 | 2019-11-06 | Abbott Laboratories | Hcv core lipid binding domain monoclonal antibodies |
| EP2970479B1 (en) | 2013-03-14 | 2019-04-24 | Novartis AG | Antibodies against notch 3 |
| EP2970459A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | AbbVie Inc. | Dual specific binding proteins directed against il-1beta and il-17 |
| AU2014235474B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-25 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| US9469686B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-18 | Abbott Laboratories | Anti-GP73 monoclonal antibodies and methods of obtaining the same |
| SG10201709715RA (en) | 2013-05-24 | 2017-12-28 | Medimmune Llc | Anti-b7-h5 antibodies and their uses |
| NZ714765A (en) | 2013-06-06 | 2021-12-24 | Pf Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
| WO2014197885A2 (en) | 2013-06-07 | 2014-12-11 | Duke University | Inhibitors of complement factor h |
| KR102428738B1 (ko) | 2013-08-08 | 2022-08-02 | 노반, 인크. | 국소 조성물 및 그의 사용 방법 |
| US10206947B2 (en) | 2013-08-08 | 2019-02-19 | Novan, Inc. | Topical compositions and methods of using the same |
| US11384149B2 (en) | 2013-08-09 | 2022-07-12 | Macrogenics, Inc. | Bi-specific monovalent Fc diabodies that are capable of binding CD32B and CD79b and uses thereof |
| UA116479C2 (uk) | 2013-08-09 | 2018-03-26 | Макродженікс, Інк. | БІСПЕЦИФІЧНЕ МОНОВАЛЕНТНЕ Fc-ДІАТІЛО, ЯКЕ ОДНОЧАСНО ЗВ'ЯЗУЄ CD32B I CD79b, ТА ЙОГО ЗАСТОСУВАННЯ |
| EP2840091A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific diabodies that are capable of binding gpA33 and CD3 and uses thereof |
| EP2839842A1 (en) | 2013-08-23 | 2015-02-25 | MacroGenics, Inc. | Bi-specific monovalent diabodies that are capable of binding CD123 and CD3 and uses thereof |
| CA2922562A1 (en) | 2013-09-12 | 2015-03-19 | Halozyme, Inc. | Modified anti-epidermal growth factor receptor antibodies and methods of use thereof |
| MX2016003525A (es) | 2013-09-17 | 2017-01-06 | Univ Health Network (Uhn) | Agentes dirigidos contra una interaccion cis de molecula de orientacion repulsiva a (rgma) /neogenina o balsas lipidicas y uso de los mismos en metodos de tratamiento. |
| WO2015058868A1 (en) | 2013-10-25 | 2015-04-30 | Pangaea Biotech, S.L. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
| WO2015066480A1 (en) | 2013-11-01 | 2015-05-07 | Regents Of The University Of Minnesota | Protein scaffolds and methods of use |
| PE20161092A1 (es) | 2013-11-13 | 2016-10-28 | Pfizer | Anticuerpos especificos para el ligando 1a tipo factor de necrosis tumoral y composiciones y uso de ellos |
| WO2015084883A2 (en) | 2013-12-02 | 2015-06-11 | Abbvie, Inc. | Compositions and methods for treating osteoarthritis |
| WO2015109212A1 (en) | 2014-01-17 | 2015-07-23 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
| US9738716B2 (en) | 2014-01-24 | 2017-08-22 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | Beta klotho binding proteins and methods of use thereof |
| KR20160135190A (ko) | 2014-02-14 | 2016-11-25 | 앤드류 에스. 카이 | 혈관형성 암의 치료를 위한 개선된 방법 |
| EP3450571B1 (en) | 2014-02-24 | 2023-04-05 | Celgene Corporation | Methods of using an activator of cereblon for neural cell expansion and the treatment of central nervous system disorders |
| GB201403775D0 (en) | 2014-03-04 | 2014-04-16 | Kymab Ltd | Antibodies, uses & methods |
| WO2015138337A1 (en) | 2014-03-09 | 2015-09-17 | Abbvie, Inc. | Compositions and methods for treating rheumatoid arthritis |
| WO2015138615A2 (en) | 2014-03-12 | 2015-09-17 | Irm Llc | Specific sites for modifying antibodies to make immunoconjugates |
| CN106459200B (zh) | 2014-03-21 | 2019-12-06 | 艾伯维公司 | 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物 |
| EP3142700B1 (en) | 2014-05-16 | 2021-03-03 | Medimmune, LLC | Molecules with altered neonate fc receptor binding having enhanced therapeutic and diagnostic properties |
| SG11201609912TA (en) | 2014-05-29 | 2016-12-29 | Macrogenics Inc | Tri-specific binding molecules that specifically bind to multiple cancer antigens and methods of use thereof |
| TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
| ES2729202T3 (es) | 2014-07-16 | 2019-10-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc Et Al | Inhibición de HER3 en cánceres ováricos serosos de grado bajo |
| WO2016020791A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-11 | Novartis Ag | Ckit antibody drug conjugates |
| WO2016024195A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates |
| UY36316A (es) | 2014-09-26 | 2016-04-29 | Macrogenics Inc | Diacuerpos monovalentes biespecíficos que son capaces de unir cd19 y cd3, y usos de los mismos |
| AR102649A1 (es) | 2014-11-14 | 2017-03-15 | Novartis Ag | Anticuerpos anti-cadherina-p y conjugados anticuerpos-fármacos |
| KR20170084332A (ko) | 2014-12-04 | 2017-07-19 | 노파르티스 아게 | Klotho 변이체 폴리펩티드를 사용하는 방법 및 조성물 |
| BR112017012344B1 (pt) | 2014-12-11 | 2024-02-06 | Pierre Fabre Medicament | Anticorpo anti-c10orf54 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo, conjugado anticorpo-fármaco, composição farmacêutica, kit, seus usos, polinucleotídeo, vetor de expressão e métodos de produção do anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno e de detecção c10orf54 em uma amostra |
| WO2016094881A2 (en) | 2014-12-11 | 2016-06-16 | Abbvie Inc. | Lrp-8 binding proteins |
| US20160244520A1 (en) | 2015-01-24 | 2016-08-25 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating psoriatic arthritis |
| WO2016122702A1 (en) | 2015-01-26 | 2016-08-04 | Macrogenics, Inc. | Multivalent molecules comprising dr5-binding domains |
| WO2016120828A1 (en) | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Novartis Ag | Treatment of breast cancer by m-csf antagonist |
| PT3265123T (pt) | 2015-03-03 | 2023-02-01 | Kymab Ltd | Anticorpos, usos e métodos |
| PT3303395T (pt) | 2015-05-29 | 2020-02-20 | Abbvie Inc | Anticorpos anti-cd40 e usos dos mesmos |
| TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
| TW201710286A (zh) | 2015-06-15 | 2017-03-16 | 艾伯維有限公司 | 抗ｖｅｇｆ、ｐｄｇｆ及／或其受體之結合蛋白 |
| US20190194315A1 (en) | 2015-06-17 | 2019-06-27 | Novartis Ag | Antibody drug conjugates |
| CA3025896A1 (en) | 2015-07-23 | 2017-01-26 | The Regents Of The University Of California | Antibodies to coagulation factor xia and uses thereof |
| PT3456346T (pt) | 2015-07-30 | 2021-09-28 | Macrogenics Inc | Moléculas de ligação pd-1 e lag-3 e respetivos métodos de utilização |
| CN108473576A (zh) | 2015-09-11 | 2018-08-31 | 艾伯维公司 | 用于治疗复发形式的多发性硬化的方法 |
| US9862760B2 (en) | 2015-09-16 | 2018-01-09 | Novartis Ag | Polyomavirus neutralizing antibodies |
| EA201890790A1 (ru) | 2015-09-29 | 2018-10-31 | Селджин Корпорейшн | Связывающие pd-1 белки и способы их применения |
| WO2017070561A1 (en) | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Pfizer Inc. | Anti-il-2 antibodies and compositions and uses thereof |
| KR20250065433A (ko) | 2015-12-02 | 2025-05-12 | 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 | Btn1a1에 면역특이적으로 결합하는 항체와 분자 및 그의 치료 용도 |
| CN108925136B (zh) | 2015-12-02 | 2022-02-01 | 斯特赛恩斯公司 | 特异于糖基化的btla（b和t淋巴细胞衰减因子）的抗体 |
| UA125611C2 (uk) | 2015-12-14 | 2022-05-04 | Макродженікс, Інк. | Біспецифічні молекули, що мають імунореактивність відносно pd-1 і ctla-4, і способи їх застосування |
| EP3405492B1 (en) | 2016-01-21 | 2020-10-21 | Novartis AG | Multispecific molecules targeting cll-1 |
| JP7090549B2 (ja) | 2016-03-02 | 2022-06-24 | ノヴァン，インコーポレイテッド | 炎症のための治療用組成物およびその治療方法 |
| CN109310630A (zh) | 2016-04-13 | 2019-02-05 | 诺万公司 | 用于治疗感染的组合物、系统、试剂盒和方法 |
| WO2017192407A1 (en) | 2016-05-02 | 2017-11-09 | Roman Bielski | Microcapsules for controlled delivery of an active pharmaceutical ingredient |
| WO2017214322A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| BR112018075630A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-03-19 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo |
| UY37278A (es) | 2016-06-08 | 2018-01-31 | Abbvie Inc | Anticuerpos anti-b7-h3 y conjugados de fármaco y anticuerpos |
| EP3478275A4 (en) | 2016-07-01 | 2020-01-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | COMPOSITIONS, TESTS AND METHODS FOR THE DIRECT MODULATION OF FATTY ACID METABOLISM |
| US12097292B2 (en) | 2016-08-28 | 2024-09-24 | Mapi Pharma Ltd. | Process for preparing microparticles containing glatiramer acetate |
| DK3506921T3 (da) | 2016-08-31 | 2023-07-31 | Mapi Pharma Ltd | Depotsystemer, der omfatter glatirameracetat |
| US10766958B2 (en) | 2016-09-19 | 2020-09-08 | Celgene Corporation | Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies |
| AU2017329024A1 (en) | 2016-09-19 | 2019-03-21 | Celgene Corporation | Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins |
| EP3534947A1 (en) | 2016-11-03 | 2019-09-11 | Kymab Limited | Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods |
| EP3544628A4 (en) | 2016-11-23 | 2020-11-18 | Immunoah Therapeutics, Inc. | 4-1BB BINDING PROTEINS AND THEIR USES |
| JOP20190187A1 (ar) | 2017-02-03 | 2019-08-01 | Novartis Ag | مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7 |
| JP7602322B2 (ja) | 2017-03-26 | 2024-12-18 | マピ ファーマ リミテッド | 進行型の多発性硬化症を治療するためのグラチラマーデポシステム |
| WO2018185618A1 (en) | 2017-04-03 | 2018-10-11 | Novartis Ag | Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment |
| US11260358B2 (en) * | 2017-04-17 | 2022-03-01 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Aqueous systems of at least two phases containing microcapsules and processes for manufacturing the same |
| US10865238B1 (en) | 2017-05-05 | 2020-12-15 | Duke University | Complement factor H antibodies |
| WO2018222685A1 (en) | 2017-05-31 | 2018-12-06 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to btn1a1 |
| JP7369038B2 (ja) | 2017-05-31 | 2023-10-25 | ストキューブ アンド シーオー．， インコーポレイテッド | Ｂｔｎ１ａ１に免疫特異的に結合する抗体及び分子並びにその治療的使用 |
| WO2018226671A1 (en) | 2017-06-06 | 2018-12-13 | Stcube & Co., Inc. | Methods of treating cancer using antibodies and molecules that bind to btn1a1 or btn1a1-ligands |
| SG11202003930YA (en) | 2017-12-01 | 2020-05-28 | Pfizer | Anti-cxcr5 antibodies and compositions and uses thereof |
| CN111417651B (zh) | 2017-12-01 | 2023-09-29 | 诺华股份有限公司 | 多瘤病毒中和抗体 |
| CA3093772C (en) | 2018-03-12 | 2024-04-16 | Zoetis Services Llc | Anti-ngf antibodies and methods thereof |
| WO2019190984A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-10-03 | Pfizer Inc. | Lfa3 variants and compositions and uses thereof |
| US10654944B2 (en) | 2018-04-10 | 2020-05-19 | Y-Biologics Inc. | Cell engaging binding molecules |
| JP7490574B2 (ja) | 2018-05-31 | 2024-05-27 | ノバルティス アーゲー | Ｂ型肝炎抗体 |
| IL317554A (en) | 2018-06-01 | 2025-02-01 | Novartis Ag | Anti-BCMA binding molecules and their uses |
| CN112368015B (zh) | 2018-06-18 | 2025-04-29 | 安维达生物科技公司 | 细胞因子融合蛋白及其用途 |
| CA3106418A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Pierre Fabre Medicament | Receptor for vista |
| EP3847194A1 (en) | 2018-09-07 | 2021-07-14 | Pfizer Inc. | Anti-avb8 antibodies and compositions and uses thereof |
| WO2020053742A2 (en) | 2018-09-10 | 2020-03-19 | Novartis Ag | Anti-hla-hbv peptide antibodies |
| MY205933A (en) | 2018-09-27 | 2024-11-21 | Celgene Corp | Sirp-alpha binding proteins and methods of use thereof |
| EP3856244A4 (en) | 2018-09-28 | 2022-07-20 | Jochen Reiser | SUPAR AND PREDICTION AND TREATMENT OF ACUTE KIDNEY LESION |
| JP2022504682A (ja) * | 2018-10-12 | 2022-01-13 | ユニバーシティ オブ ワシントン | 患者の体から尿毒症毒素を除去するシステム及び方法 |
| WO2020128863A1 (en) | 2018-12-19 | 2020-06-25 | Novartis Ag | Anti-tnf-alpha antibodies |
| CA3234463A1 (en) | 2018-12-21 | 2019-12-18 | Novartis Ag | Antibodies to pmel17 and conjugates thereof |
| AU2020234394B2 (en) | 2019-03-08 | 2024-02-15 | AbTis Co., Ltd. | Site-specific antibody conjugation and antibody-drug conjugate as specific example thereof |
| EP3947419A4 (en) | 2019-04-01 | 2023-05-24 | Rush University Medical Center | REAGENTS AND ASSAYS USING MODIFIED INTEGRIND DOMAINS |
| TW202102526A (zh) | 2019-04-04 | 2021-01-16 | 美商銳進科斯生物股份有限公司 | 重組腺相關病毒及其用途 |
| EP4004214A1 (en) | 2019-07-26 | 2022-06-01 | RegenxBio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory element and methods of uses thereof |
| CN114729045B (zh) | 2019-09-26 | 2025-09-09 | 斯特库比公司 | 对糖基化的ctla-4特异性的抗体及其使用方法 |
| EP4041768A1 (en) | 2019-10-09 | 2022-08-17 | StCube & Co. | Antibodies specific to glycosylated lag3 and methods of use thereof |
| US12269764B2 (en) | 2019-10-14 | 2025-04-08 | University Of Washington | Hydrogels for the entrapment of bacteria |
| WO2021202463A1 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Danisco Us Inc | Anti-rsv antibodies |
| WO2021202473A2 (en) | 2020-03-30 | 2021-10-07 | Danisco Us Inc | Engineered antibodies |
| US20230181756A1 (en) | 2020-04-30 | 2023-06-15 | Novartis Ag | Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer |
| JP2023523760A (ja) | 2020-05-01 | 2023-06-07 | ノバルティス アーゲー | 免疫グロブリン変異体 |
| EP4143236A1 (en) | 2020-05-01 | 2023-03-08 | Novartis AG | Engineered immunoglobulins |
| CA3177830A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Maria BECONI | Anti-hemojuvelin (hjv) antibodies for treating myelofibrosis |
| CA3187267A1 (en) | 2020-06-17 | 2021-12-23 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for the manufacture of pluripotent stem cells |
| US12134658B2 (en) | 2020-08-03 | 2024-11-05 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for multidirectional biotransportation in virotherapeutics |
| CA3190987A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Janssen Biotech, Inc. | Materials and methods for producing bioengineered virus specific lymphocytes |
| KR102228138B1 (ko) * | 2020-08-11 | 2021-03-17 | (주)바이오제닉스 | 향 오일을 포함하는 마이크로캡슐의 제조방법, 이의 방법으로 제조된 향 오일을 함유하는 마이크로캡슐 및 이를 포함하는 분산액 |
| IL301647A (en) | 2020-10-07 | 2023-05-01 | Regenxbio Inc | Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy |
| WO2022076750A2 (en) | 2020-10-07 | 2022-04-14 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns or muscle delivery |
| IL302569A (en) | 2020-11-06 | 2023-07-01 | Novartis Ag | Cd19 binding molecules and uses thereof |
| US20240002509A1 (en) | 2020-11-06 | 2024-01-04 | Novartis Ag | ANTIBODY Fc VARIANTS |
| IL302412A (en) | 2020-11-06 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Anti-CD19 and B-cell targeting agent combination therapy for the treatment of B-cell malignancies |
| JP2024502832A (ja) | 2020-12-31 | 2024-01-23 | アラマー バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド | 高親和性及び／または特異性を有する結合剤分子ならびにその製造及び使用方法 |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
| EP4323526A1 (en) | 2021-04-16 | 2024-02-21 | Novartis AG | Antibody drug conjugates and methods for making thereof |
| AU2022315530A1 (en) | 2021-07-20 | 2024-01-18 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their preparation, and uses |
| EP4413018A1 (en) | 2021-10-07 | 2024-08-14 | RegenxBio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for targeted delivery |
| US20250179518A1 (en) | 2021-10-07 | 2025-06-05 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
| EP4423285A1 (en) | 2021-10-28 | 2024-09-04 | RegenxBio Inc. | Engineered nucleic acid regulatory elements and methods and uses thereof |
| EP4423123A1 (en) | 2021-10-28 | 2024-09-04 | Novartis AG | Engineered fc variants |
| UY40097A (es) | 2022-01-07 | 2023-07-14 | Johnson & Johnson Entpr Innovation Inc | Materiales y métodos de proteínas de unión a il-1b |
| WO2023144127A1 (en) | 2022-01-31 | 2023-08-03 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their biodistribution upon administration, and uses |
| KR20240149420A (ko) | 2022-02-09 | 2024-10-14 | 얀센 바이오테크 인코포레이티드 | V 베타 17 이중특이성 t 세포 인게이저 및 생물공학적 바이러스 특이적 림프구를 포함하는 조성물 및 방법 |
| WO2023178053A1 (en) | 2022-03-13 | 2023-09-21 | Regenxbio Inc. | Modified muscle-specific promoters |
| US20250249127A1 (en) | 2022-04-14 | 2025-08-07 | Regenxbio Inc. | Gene therapy for treating an ocular disease |
| WO2023201277A1 (en) | 2022-04-14 | 2023-10-19 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses for cns tropic delivery |
| US20250277004A1 (en) | 2022-04-18 | 2025-09-04 | Regenxbio Inc. | Hybrid aav capsids |
| IL316174A (en) | 2022-04-26 | 2024-12-01 | Novartis Ag | Multiple specific antibodies targeting IL-13 and IL-18 |
| WO2023232976A1 (en) | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from genetically-modified microalgae containing endogenously-loaded cargo, their preparation, and uses |
| CA3262035A1 (en) | 2022-07-15 | 2024-01-18 | Janssen Biotech, Inc. | BIOLOGICALLY ENGINEERED IMPROVED MATERIAL AND PAIRING METHODS FOR VARIABLE ANTIGEN-BINDING REGIONS |
| CA3262611A1 (en) | 2022-07-22 | 2024-01-25 | Janssen Biotech, Inc. | IMPROVED TRANSFER OF GENETIC INSTRUCTIONS TO EFFECTOR IMMUNE CELLS |
| JP2025525959A (ja) | 2022-08-05 | 2025-08-07 | ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド | 脳腫瘍を治療するためのトランスフェリン受容体結合タンパク質 |
| MA71685A (fr) | 2022-08-05 | 2025-05-30 | Janssen Biotech, Inc. | Constructions de liaison à cd98 pour le traitement de tumeurs cérébrales |
| WO2024044725A2 (en) | 2022-08-24 | 2024-02-29 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof |
| JP2025534666A (ja) | 2022-10-11 | 2025-10-17 | リジェネックスバイオ インコーポレイテッド | 操作された核酸調節エレメントならびにその使用方法 |
| CN121038801A (zh) | 2022-10-24 | 2025-11-28 | Ags治疗简易股份公司 | 来自微藻的细胞外囊泡、它们在鼻内施用时的生物分布及其用途 |
| WO2024182767A1 (en) | 2023-03-01 | 2024-09-06 | Provention Bio, Inc. | Methods and compositions for treating type 1 diabetes comprising teplizumab and verapamil |
| WO2024194423A1 (en) | 2023-03-23 | 2024-09-26 | Ags Therapeutics Sas | Extracellular vesicles from microalgae, their use for vaccines and for immunomodulation |
| TW202506177A (zh) | 2023-03-30 | 2025-02-16 | 美商普泛森生技公司 | 減少外源性胰島素使用之方法 |
| WO2024216244A2 (en) | 2023-04-13 | 2024-10-17 | Regenxbio Inc. | Targeting aav capsids, methods of manufacturing and using same |
| WO2024238853A1 (en) | 2023-05-16 | 2024-11-21 | Regenxbio Inc. | Adeno-associated viruses for ocular delivery of gene therapy |
| TW202521153A (zh) | 2023-07-27 | 2025-06-01 | 美商普泛森生技公司 | 治療第1型糖尿病之方法 |
| WO2025049818A1 (en) | 2023-08-29 | 2025-03-06 | Enosi Therapeutics Corporation | Tnfr1 antagonists lacking agonist activity and uses thereof |
| WO2025108407A2 (en) | 2023-11-23 | 2025-05-30 | Neuexcell Therapeutics (Suzhou) Co., Ltd. | Gene therapy compositions and methods for treating glioma |
| WO2025176843A1 (en) | 2024-02-21 | 2025-08-28 | Ags Therapeutics Sas | Microalgae extracellular vesicle based gene therapy vectors (mev-gtvs), their preparation, and uses thereof |
| WO2025217214A2 (en) | 2024-04-08 | 2025-10-16 | Regenxbio Inc. | Recombinant adeno-associated viruses and uses thereof |
| WO2025262564A1 (en) | 2024-06-17 | 2025-12-26 | Pfizer Inc. | Use of anti-cxcr5 antibodies |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4166800A (en) | 1977-08-25 | 1979-09-04 | Sandoz, Inc. | Processes for preparation of microspheres |
| US4384975A (en) | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4675189A (en) | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| US4568559A (en) * | 1984-02-06 | 1986-02-04 | Biotek, Inc. | Composite core coated microparticles and process of preparing same |
| CH660302A5 (fr) | 1984-10-17 | 1987-04-15 | Debiopharm Sa | Procede de micro-encapsulation en phase heterogene de substances medicamenteuses hydrosolubles. |
| SE459005B (sv) * | 1985-07-12 | 1989-05-29 | Aake Rikard Lindahl | Saett att framstaella sfaeriska polymerpartiklar |
| US5000886A (en) | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US5019400A (en) | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
| DE69024953T3 (de) * | 1989-05-04 | 2005-01-27 | Southern Research Institute, Birmingham | Einkapselungsverfahren |
| SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| EP1013270A3 (en) | 1992-12-02 | 2001-03-28 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release growth hormone containing microspheres |
| NZ262634A (en) | 1993-02-23 | 1997-02-24 | Genentech Inc | Stabilizing polypeptides against degradation by organic solvents by admixing the peptide with trehalose or mannitol |
| ES2215207T3 (es) | 1993-03-09 | 2004-10-01 | Baxter International Inc. | Microparticulas de macromoleculas y metodos de produccion. |
| ES2151079T3 (es) | 1994-09-09 | 2000-12-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Preparacion de liberacion sostenida que contiene una sal metalica de un peptido. |
| CA2223583A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. | Device for releasing aggregation-stabilized, biologically active agent |
-
1997
- 1997-10-23 SE SE9703874A patent/SE512663C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-09-24 DK DK98948005T patent/DK1033973T3/da active
- 1998-09-24 DE DE69818295T patent/DE69818295T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 JP JP2000516653A patent/JP2001520186A/ja active Pending
- 1998-09-24 EP EP98948005A patent/EP1033973B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 PT PT98948005T patent/PT1033973E/pt unknown
- 1998-09-24 HU HU0004732A patent/HU224008B1/hu active IP Right Grant
- 1998-09-24 WO PCT/SE1998/001717 patent/WO1999020253A1/en not_active Ceased
- 1998-09-24 IL IL13573398A patent/IL135733A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 ES ES98948005T patent/ES2205551T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-24 CA CA002306824A patent/CA2306824C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 CZ CZ20001352A patent/CZ299100B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 US US09/529,442 patent/US6861064B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 AT AT98948005T patent/ATE249813T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 KR KR1020007004276A patent/KR100572711B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-24 AU AU94670/98A patent/AU732891B2/en not_active Ceased
- 1998-10-08 ZA ZA989199A patent/ZA989199B/xx unknown
-
2000
- 2000-04-18 NO NO20002039A patent/NO310177B1/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP0004732A2 (hu) | 2001-05-28 |
| US6861064B1 (en) | 2005-03-01 |
| ES2205551T3 (es) | 2004-05-01 |
| CZ299100B6 (cs) | 2008-04-23 |
| DE69818295D1 (de) | 2003-10-23 |
| AU9467098A (en) | 1999-05-10 |
| ZA989199B (en) | 1999-04-15 |
| KR20010031289A (ko) | 2001-04-16 |
| CZ20001352A3 (cs) | 2000-10-11 |
| KR100572711B1 (ko) | 2006-04-24 |
| NO20002039D0 (no) | 2000-04-18 |
| NO310177B1 (no) | 2001-06-05 |
| JP2001520186A (ja) | 2001-10-30 |
| EP1033973B1 (en) | 2003-09-17 |
| IL135733A0 (en) | 2001-05-20 |
| WO1999020253A1 (en) | 1999-04-29 |
| NO20002039L (no) | 2000-06-13 |
| CA2306824C (en) | 2008-01-08 |
| ATE249813T1 (de) | 2003-10-15 |
| DK1033973T3 (da) | 2004-02-02 |
| SE512663C2 (sv) | 2000-04-17 |
| DE69818295T2 (de) | 2004-07-08 |
| CA2306824A1 (en) | 1999-04-29 |
| EP1033973A1 (en) | 2000-09-13 |
| AU732891B2 (en) | 2001-05-03 |
| SE9703874D0 (sv) | 1997-10-23 |
| SE9703874L (sv) | 1999-04-24 |
| HK1029931A1 (en) | 2001-04-20 |
| PT1033973E (pt) | 2004-02-27 |
| IL135733A (en) | 2005-11-20 |
| HUP0004732A3 (en) | 2001-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU224008B1 (hu) | Kapszulázási eljárás | |
| US6899898B2 (en) | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents | |
| DE69332222T3 (de) | Enythropoietin enthaltendes arzneimittelabgabesystem | |
| WO2001078687A1 (en) | Injectable sustained release pharmaceutical composition and processes for preparing the same | |
| JPH09505308A (ja) | 生物学的活性剤を含有する生分解性微粒子の製造 | |
| CN1090172A (zh) | 生产微胶囊的方法 | |
| US20080233201A1 (en) | Method for Preparing Calibrated Biodegradable Microspheres | |
| WO2002058672A2 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance | |
| JP2004517146A (ja) | 生物活性物質カプセル化生分解性高分子の微粒子および該微粒子を含有する徐放性医薬配合物 | |
| JP3709808B2 (ja) | マイクロスフェアの製法 | |
| HK1029931B (en) | Encapsulation method | |
| JP2020535224A (ja) | 二重エマルション技術によるマイクロ粒子を調製する方法 | |
| AU2002224721A1 (en) | Microparticles of biodegradable polymer encapsulating a biologically active substance |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20050310 |