HU213097B

HU213097B - Process for producing phenylpiperazines

Info

Publication number: HU213097B
Application number: HU160191A
Authority: HU
Inventors: Zoltan Budai; Jozsefne Reiter; Tibor Galambos; Tibor Mezei
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1991-05-14
Filing date: 1991-05-14
Publication date: 1997-02-28
Also published as: HU911601D0; HUT61737A

Description

Találmányunk tárgya új eljárás adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, rövid szénláncú alkoxi-csoporttal vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal helyettesített N-fenil-piperazinok előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek értékes intermedierek más, biológiailag aktív vegyületek előállításához.

A találmány szerint előállított közbenső termékek különösen a Trazodon nevű gyógyszer készítésénél alkalmazhatók.

A szubsztituált fenil-piperazinok előállítására közölnek eljárást a 2 927 924 és 2 833 770 számú amerikai szabadalmak, a 8 242 679 és a 6 041 670 számú japán szabadalmak, valamint a J. Am. Chem. Soc., 56, 21992200 (1934) és J. Am. Chem. Soc. 76, 1853-1855 (1954).

A 2 833 770 számú amerikai szabadalom, valamint a J. Am. Chem. Soc. 76, 1853-55 (1954) szerint a helyettesített fenil-piperazinok előállítása úgy történik, hogy az anilin-származék és dietanol-amin ekvimoláris elegyét tömény vizes sósavval neutralizálják, majd lassan 220 °C-ig melegítik és további 3-5 órán át ezen a hőmérsékleten tartják.

A 2 927 924 számú amerikai szabadalomban leírtak szerint az előzőek során ismertetett sósavas sóképzést sósavgáz bevezetésével végzik [e módszert ismerteti a J. Am. Chem. Soc., 56, 2199-2200 (1934) is].

A 6 041 670 számú japán szabadalomban ismertetett eljárás szerint valamely anilint, bisz-(brómetilamin)-hidroklorid 30%-os vizes kálium-hidroxid jelenlétében történő reakciójával állítják elő; a kívánt terméket 76%-os termeléssel nyerik ki.

A 8 242 679 számú japán közrebocsátási irat szerint valamely anilin sósavas sót dietanol-aminnal polifoszforsav, vagy difoszfor-pentoxid jelenlétében ciklokondenzálnak. A bejelentés csupán a polifoszforsavval történő kondenzációt ismerteti.

A felsorolt irodalmakban a kapott termék minőségét nem ismertetik, a közölt termelések általában közepesek.

A 8 242 679 számú japán közrebocsátási irat alapján megkíséreltük a N-fenil-piperazin-származékokat anilin-hidroklorid és dietanol-amin difoszfor-pentoxid jelenlétében végrehajtott ciklokondenzációjával előállítani. Azt tapasztaltuk, hogy a reakció erősen exoterm, így nehezen szabályozható, ipari méretekben történő megvalósításra nem alkalmas. Azért sem alkalmas, mert a reakció körülményei között sok kátrány keletkezik, ami egyrészt a termék minőségét, másrészt a termelést nagymértékben rontja.

A vizsgált irodalmi adatok alapján, az ismert eljárások a következő hátrányokkal bírnak:

- a ciklokondenzációhoz felhasználásra kerülő polifoszforsavat külön reakciólépésben, frissen kell előállítani;

- a polifoszforsav kondenzálószert nagy feleslegben kell alkalmazni, ami az eljárás gazdaságosságát kedvezőtlenül befolyásolja, valamint a reakcióelegy feldolgozása során jelentős környezetszennyező tényező;

- bizonytalan a végtermék minősége;

- ipari körülmények között jelentős korróziós problémát okoz a vizes-sósav és/vagy sósavgáz felhasználása;

- hosszú reakcióidő.

Munkánk során célul tűztük ki egy gazdaságos, a fenti hátrányoktól mentes eljárás kidolgozását. Nem várt módon azt tapasztaltuk, hogy a ciklokondenzáció elvégezhető difoszfor-pentoxid és egy flegmatizátor jelenlétében amikor flegmatizátorként valamely ásványolajat alkalmazunk. Ásványolajként leginkább azok alkalmazhatók, amelyek viszkozitása: 9-16,5 mm²/sec., dermedéspontja: alacsonyabb mint -8 ’C és lobbanáspontja 150 ’C felett van.

Találmányunk tárgya eljárás adott esetben egy vagy két halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1-6 szénatomos vagy alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített N-fenil-piperazinok előállítására, dietanolaminból és valamely, adott esetben szubsztituált anilin-hidrokloridból kiindulva difoszfor-pentoxid jelenlétében, oly módon, hogy a ciklokondenzációt egy flegmatizátor jelenlétében végezzük el.

Eljárásunk szerint valamely szubsztituált anilin-hidrokloridot dietanol-aminnal reagáltatunk, difoszfor-pentoxid kondenzálószer jelenlétében, amikor is flegmatizátorként orsóolajat alkalmazunk. A reakciót 200-240 ’Con célszerűen 220-230 ’C-on végezzük két óránál nem hosszabb reakcióidőt alkalmazva. Természetesen alacsonyabb hőmérsékleten a reakció lassabban játszódik le, viszont a magasabb hőmérséklet a mellékreakciók előtérbe kerülése miatt nem célszerű.

A találmány szerinti eljárásnak az ismert eljárásokhoz képest számos előnye van. Az előállított termék nagy tisztaságú, gyantás-kátrányos termékek nem szennyezik, továbbá

- a készülék fajlagos kihasználása nagyon jó,

- a reakció kivitelezése munkavédelmi szempontból biztonságos,

- a reakció során keletkező melléktermék másodlagosan jól hasznosítható (például műtrágya gyártásnál),

- a flegmatizátor alkalmas újrafelhasználásra,

- a reakció termelése az irodalomból ismert minden eljárásnál magasabb.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon szemléltetjük (a példákban ismertetett Op. és Fp. adatok korrigálatlanok).

I. példa (általános előállítási módszer)

Dietanol-amint (1,0-1,1 mól) és valamely szubsztituált anilin-hidrokloridot (1,0 mól) keverés közben reagáltatunk, úgy, hogy a hőmérséklet 60-70 ’C között legyen. Tizenöt perc után a kapott ömledékhez 150 cm³orsóolajat és difoszfor-pentoxidot (0,3-0,35 mól) adunk.

A reakcióelegy hőmérsékletét 1-2 órán át 200230 ’C-ra emeljük. Ezt követően a visszahűtött rendszerhez 100 cm³ vizet adunk, majd elválasztás után a vizes fázist 50 cm³ diklór-etánnal extraháljuk, 175 cm³ tömény ammónium-hidroxiddal lúgosítjuk,

HU 213 097 Β majd 3x50 cm³ kloroformmal extraháljuk. A kloroformos oldatot bepároljuk. Kívánt esetben frakcionált vákuum desztillációval tisztítjuk vagy sóvá alakítjuk.

Az 1. példa szerint eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket:

2. példa

N-( 3-Klór-fenil)-piperazin Nyeredék: 173 g (88%)

Fp.: 100-120 *013,3 Pa (irodalmi: 90120 *C/O,1 Hgmm)

Analízis a C_1OH₁₃C1N₂ (196,69) képlet alapján: számított: N 14,24%;

talált N 14,11%.

Tartalom (perklórsavra titrálva): 99,1%

Tartalom (GK): 99,4% ng = 1,5981

3. példa

N-(4-Klór-fenil)-piperazin Nyeredék: 155,39 g (79%)

Fp.: 150-160 *C/66,5 Pa (irodalmi: 155,6157,2 *C/0,5 Hgmm)

Op.: 72-74 ’C (irodalmi: 71,5-73,5 ’C)

Analízis a Ci₀H₁₃ClN₂ (196,69) képlet alapján: számított: Cl 18,03% N 14,24%;

talált: Cl 17,95% N 14,18%

Tartalom (perklórsavas titrálással): 98,5%

Tartalom (GK): 98,2%

4. példa

N-(2-Fluor-fenil (-piperazin Nyeredék: 146,01 g (81%)

Fp.: 90-95 ’C/66,5 Pa (irodalmi: 93 °C/0,5 Hgmm) Sósavas só op.: 186-187 ’C Analízis a C₁₀H₁₃FN₂ (180,23) képlet alapján: számított: F 10,54% N 15,54%;

talált: F 10,42% N 15,45%

Tartalom (perklórsavas titrálással): 98,9%

Tartalom (GK): 97,0%

5. példa

N-(3-Trifluorometil-fenil(-piperazin Nyeredék: 183,04 g (79,5%)

Fp.: 110-115 °C/53,2 Pa (irodalmi: -) Hidrogén-bromid só op.: 250-253 ’C (irodalmi:

250-253 ’C)

Analízis a C_nH₁₃F₃N₂ (230,24) képlet alapján: számított: F 24,75% N 12,17%;

talált: F 24,32% N 12,05%

Tartalom (perklórsavas titrálással): 97,9%

Tartalom (GK): 98,9%

6. példa

N-(3,4-diklór-fenil)-piperazin Nyeredék: 176,44 g (75,9%)

Fp.: 150-153 ’C/39,9 Pa (irodalmi: 202 ’C/15 Hgmm) Analízis a C_1OH₁₂C1₂N₂ (231,14) képlet alapján: számított: Cl 30,68% N 12,12%;

talált: Cl 30,20% N 12,07%

Tartalom (perklórsavas titrálással): 98,2%

Tartalom (GK): 99,0%

7. példa

N-(2-Etil-fenil)-piperazin

Nyeredék: 146,5 g (77%)

Fp.: 90-110 ’C/39,9 Pa

Sósavas só op.: 252 ’C

Analízis a C₁₂Hi₈N₂ (190,29) képlet alapján: számított: N 14,72%;

talált: N 14,67%

Tartalom (perklórsavas titrálással): 97,7%

Tartalom (GK): 98,2%

8. példa

N-[(2-Etil-6-metil)-fenil]-piperazin

Nyeredék: 165,48 g (81,0%)

Fp.: 102-108 ’C/93,1 Pa

Analízis a C[₃H₂₀N₂ (204,32) képlet alapján: számított: N 13,71%;

talált: N 13,52%

Tartalom (perklórsavas titrálással): 98,2%

Tartalom (GK): 98,0%

9. példa

N-(2-metoxi-fenil)-piperazin

Nyeredék: 166,3 g (86,5%)

Fp.: 98-102 ’C/53,2 Pa

Hidrogén-bromid só op.: 245,0 ’C ng= 1,5755

Analízis a CnH₁₆N₂O (192,27) képlet alapján: számított: N 14,57%;

talált: N 14,41%

Tartalom (perklórsavas titrálással): 96,9%

Tartalom (GK): 97,1%

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (II) általános képletű N-fenil-piperazinok előállítására - mely képletben R jelentése hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-csoport és n értéke 1 vagy 2 - valamely (II) általános képletű anilin-hidroklorid és a (III) képletű dietanol-amin difoszfor-pentoxid jelenlétében történő ciklokondenzációja útján, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely flegmatizátor jelenlétében végezzük el.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 1 mól (Π) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0,1-0,5 mól difoszfor-pentoxidot alkalmazunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy 0,3-0,35 mól difoszfor-pentoxidot alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy flegmatizátorként ásványolajat alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a flegmatizátorként alkalmazott ásványolaj viszkozitása 9-16,5 mm²/sec., dermedéspontja alacsonyabb mint -8 ’C és lobbanáspontja 150 ’C felett van.

HU 213 097 Β
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy flegmatizátorként orsóolajat alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve hogy (II) általános képletű vegyületként m-klór-anilin hidrokloridot alkalmazunk.