[go: up one dir, main page]

HU212304B - Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives - Google Patents

Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU212304B
HU212304B HU902995A HU299590A HU212304B HU 212304 B HU212304 B HU 212304B HU 902995 A HU902995 A HU 902995A HU 299590 A HU299590 A HU 299590A HU 212304 B HU212304 B HU 212304B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
hydrogen
chloro
Prior art date
Application number
HU902995A
Other languages
English (en)
Other versions
HU902995D0 (en
HUT54690A (en
Inventor
Banavara Lakshmana Mylari
William James Zembrowski
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of HU902995D0 publication Critical patent/HU902995D0/hu
Publication of HUT54690A publication Critical patent/HUT54690A/hu
Publication of HU212304B publication Critical patent/HU212304B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya új eljárás oxoftalazinil-ecetsavszármazékok előállítására. E vegyületek aldóz reduktáz bénítók és diabéteszhez társuló szövődmények megelőzésére vagy enyhítésére használhatók.
A találmány szerint előállított vegyületeket az EP 222 576 számú európai szabadalmi leírásban ismertetik. Az eljárásunk során kiindulási anyagként alkalmazott nitrileket az EP 0 295 051 számú európai szabadalmi leírásban közük.
A 3 337 859 számú NSZK-beli szabadalmi leírás csak benzotiazol-származékok előállítását írja le, mely szerint 2-szubsztituált anilin- vagy nitrobenzol-származékokat tioamidszármazékokkal ciklizálnak.
A Yakugaku Zasshi (1983) 103 (6): 623-630 (Japan) cikke különböző kondenzált szubsztituált piridazin-származékokat ismertet. Ezek a vegyületek azonban mindig a gyűrű-szénatomokon diszubsztituáltak. és a piridazin gyűrű nitrogénatomjai minden esetben telítetlenek. Ugyanakkor az (1) általános képletű vegyületek a gyűrű nitrogénatomján szubsztituáltak, így a nitrogénatom telített.
A találmány tárgya tehát eljárás a fenti EP 222 576 számú leírásból ismert (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
Y =CH- csoportot vagy nitrogénatomot.
Z -CR6 általános képletű csoportot,
R1 hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1—4 szénatomos alkil)-tio-, (1^4 szénatomos alkilj-szulfinil-. (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy nitrocsoport, vagy
R3 és R4 együttesen 1—4 szénatomos alkiléndioxicsoportot jelent, és
R5 és R6 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1—4 szénatomos alkil)-tio-, (1—4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1—4 szénatomos alkil)-szulfonil-, trifluor-metil-tio-, trifluor-metoxi- vagy trifluor-acetilcsoport.
A találmány szerint e vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IIB) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése cianocsoport vagy (a) képletű csoport és Y, R', R3 és R4 jelentése a fenti, valamely (ΠΙ) általános képletű vegyülettel, ahol Z és R5 jelentése a fenti, és B jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -SCN csoport vagy -OSO2R7 általános képletű csoport, melyben R7 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, metil-fenil-, nitro-fenil- vagy bróm-fenilcsoportot jelent, reagáltatunk hidrogén-szulfid jelenlétében, azzal a feltétellel, hogy ha W jelentése cianocsoport, a reakciót tercier amin jelenlétében hajtjuk végre.
Mint már említettük, az (I) vegyületek előállítására az EP 222 576 és EP 295 051 számú leírások adtak már korábban útmutatást. A 2. reakcióvázlat a fenti két eljárás és a találmány szerinti eljárás vázlatát mutatja; ebből látható, hogy mindhárom eljárás lényegében ugyanazokat az (A) és (B) kiindulási anyagokat, azaz 3-szubsztituálatlan oxoftalazinil-ecetsavat és orotnitrofenil-kloridot alkalmazza. A reakcióvázlatból egyértelmű, hogy a technika állásához tartozó eljárások azonos kiindulási anyagokat alkalmazva négy reakciólépést igényelnek, míg a találmány szerinti eljáráshoz csak két lépés szükséges.
A találmány egyik előnyös megvalósítási változata szerint a reakciót akkor is tercier amin jelenlétében hajtjuk végre, ha W jelentése (a) képletű csoport.
A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
A (IIB) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű vegyülettel reagáltatva (I) általános képletű vegyületet kapunk. A reakciót általában poláris oldószerben hajtjuk végre. Alkalmas oldószer például a szulfolán (tetrahidrotiofén-l,l-dioxid), piridin, dietilénglikol-dialkil-éterek) (például dietilénglikol-dietiléter), N-metil-pirrolidon és ezek keverékei. Előnyben részesített oldószer a dimetil-formamid. A reakcióhőmérséklet általában mintegy 110-180 °C közé esik, előnyösen az oldószer visszafolyási hőmérséklete. Az alkalmazott nyomás nem kritikus. Általában a nyomás mintegy 0,5105 Pa és 2,026 105 Pa tartományban van és előnyösen a reakciót légköri nyomáson hajtjuk végre. A (IIB) általános képletű vegyületet - ha W jelentése -CN csoport - a (III) általános képletű vegyülettel tercier amin jelenlétében reagáltatjuk. Alkalmas tercier aminok a tri(2—6 szénatomos alkilj-aminok, például trietil-amin.
Az (I) általános képletű vegyületet vizes bázisban hidrolizálhatjuk az (V) általános képletű vegyület előállítása céljából. Ha R1 jelentése terc-butilcsoport, a hidrolízist célszerűbben tömény kénsavban vagy trifluor-ecetsavban hajtjuk végre.
A (IIB) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése -CN csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (UA) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében L-CH2CN általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol L jelentése klór-, brómatom, -OSO2(l-4 szénatomos alkil)- vagy -OSO2aril-csoport, ahol az arilrész jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, halogénatommal vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport. Alkalmas bázisok például az alkálifém-hidridek, mint nátrium-hidrid, alkálifém-karbonátok, mint káliumkarbonát, alkálifém-hidroxidok, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, és alkálifém-alkoxidok, mint kálium-tere butoxid és nátrium-metoxid. A reakció közömbös oldószerben hajtható végre, mint dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban, acetonban és dietilénglikol-dimetiléterben. A reakcióhőmérséklet általában mintegy 0‘100 “C, előnyösen mintegy 40-60 °C.
Azon (IIB) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése -C(S)NH2 csoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (IIB) általános képletű vegyületet - ahol W jelentése cianocsoport, hidrogén-szulfiddal reagáltatunk tercier aminok, mint tri(2—6 szénatomos alkilj-aminok, például trietil-amin, valamint oldószer, mint piridin vagy dimetil-formamid jelenlétében. A reakciót előnyösen dimetil-formamidban hajtjuk végre, környezeti
HU 212 304 Β hőmérséklet és mintegy 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 40-60 ’C-on.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik az aldóz reduktáz enzim bénítóiként diabétesszel társuló idült szövődmények, mint hályogok, retinaelváltozás, vesekárosodás és idegbántalom tüneteinek megelőzésére és enyhítésére használhatók. A vegyület a betegnek szokványos módon, így orálisan, parenterálisan és helyileg alkalmazható. A vegyületeket szokás szerint orálisan vagy parenterálisan alkalmazzuk mintegy 0,5-25 mg/kg napi dózisban, előnyösen mintegy 1,0-10 mg/kg dózisban. Az adagolás azonban szükségszerűen változhat a beteg állapotától függően. A vegyület magában vagy gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal együtt alkalmazható, egyedi vagy frakcionált dózisokban. Az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal tartalmazó gyógyszerkészítmények különféle dózisformákban, mint tabletták, porok, szögletes pasztillák, szirupok és injiciálható oldatok alakjában alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik diabétesz-okozta hályogok kezelésére is használhatók helyi alkalmazás útján. A szemkezelésre használatos készítmény valamely (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját mintegy 0,01-1 tömegszázalék, előnyösen mintegy 0,05-0,5 tömegszázalék koncentrációban tartalmazza, gyógyszerészetileg elfogadható oldatban. szuszpenzióban vagy kenőcsben. A koncentráció szükségszerűen változhat a használt sajátos vegyülettó'l és a beteg állapotától függően.
A következő példák a találmány szerinti eljárásokat ismertetik. Az olvadáspontokat nem korrigáltuk.
/. példa
Etil-2/3-(aniino-tioxo-nietil)-4-oxo-ftalizin-l-iI/acetát
Etil-2-/3-ciano-metil-4-oxo-ftalizin-l-il/-acetát (54,2 g) trietil-amint (1 ml) tartalmazó dimetil-formamiddal (200 ml) készült és 60 ’C-on tartott oldatán hidrogén-szulfid-gázt vezetünk át. 15 perc múlva a gáz bevezetését megszakítjuk és a melegítést 2 órán át folytatjuk. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, majd lassan jég-víz keverékre (2000 ml) öntjük. A szemcsés sűrű csapadékot leszűrve, vízzel (2x200 ml) mosva és levegőn megszárítva a címben megadott vegyülethez jutunk (kitermelés 57,8 g; olvadáspont 149— 151 ’C).
2. példa
Etil-2-l3-/3-trifluor-metil-benzotiazol-2-il-metil/-4οχο-3-H-fialazin-1 -il }-acetát A. eljárás
Etil-2-/3-ciano-metil-4-oxo-ftalizin-1 -il/-acetát (10,84 g) és katalitikus mennyiségű trietil-amin (0,2 g) dimetil-formamiddal (40 ml) készült oldatát 50-55 ’Con tartjuk és 15 percen át hidrogén-szulfid-gázt buborékoltatunk át az oldaton. A gázbevezetés megszüntetése után a reakciót 3 órán át folytatjuk. Ezután az oldatot ismét hidrogén-szulfiddal telítjük és l-trifluormetil-3nitro-4-klór-benzolt (9,47 g) adunk a reakciókeverékhez, amelynek színe azonnal halvány narancsszínűre változik. Ezután a keveréket 140 ’C-on 2,5 órán át melegítjük. Az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, majd cseppenként jég-víz és etanol (800 ml; 4:1) keverékhez adjuk. A vizes etanolos oldat pH-ját néhány csepp 6n sósavoldattal körülbelül 2,0-re állítjuk be. A képződött szemcsés szilárd anyagot leszűrjük és a maradékot etanol/metilén-klorid (50 ml) 3:1 keverékéből kristályosítjuk. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtve és levegőn megszárítva címben megadott vegyülethez jutunk (12,2 g kitermelés). Az anyalúg a termék további mennyiségét tartalmazza (analitikai becslés alapján mintegy 1,0 g).
B. eljárás
Etil-2-/3-(amino-tioxo-metil)-4-oxo-ftalazin-1 -il/acetát (6,1 g) dimetil-formamiddal (30 ml) készült és hidrogén-szulfiddal telített oldatához l-trifluormetil-4klór-3-nitro-benzol (4,5 g) adunk és a kapott oldatot lassan visszafolyatásig melegítjük. A visszafolyási hőmérséklet elérése után lassú hidrogén-szulfid áramot vezetünk át az oldaton és a visszafolyatást 4 órán át folytatjuk. Utána reakciókeveréket lehűtjük és jég-víz keverékre (500 ml) öntjük. A képződött gumiszerű anyagot dekantálással elválasztjuk, majd etanollal (75 ml) trituráljuk. A szemcsés halványsárga szilárd anyagot leszűrve és a csapadékot összegyűjtve, majd etanolból (200 ml) kristályosítva a címben megadott vegyülethez jutunk (4,1 g kitermelés).
Hasonló módon állítunk elő etil- 2-[3-/7-klór-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3-H-ftalizin-l-il]-acetálot (olvadáspont 119 ’C) és etil-2-[3-/5-klór-7-fluor-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3-H-ftalizin-l-il]-acetátot (olvadáspont 202-204 ’C) 4-klór-3-nitro-benzo-trifluorid helyett 2,3-diklór-nitro-benzolt, illetve 2,5-diklór-3fluor-nitro-benzolt használva.
3. példa
1. Metil-2-/1H-indazol-3-il/-acetát (referencia példa -Cbfi-CN rávitelre) lH-indazol-3-ecetsavat (1,0 g) [előállítva a J. Am.
Chem. Soc. 79, 5245 1957) közlemény szerint] 5 csepp tömény kénsavat tartalmazó metanolban (30 ml) oldunk és 8 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakciókeveréket kis térfogatra bepároljuk és etil-acetáttal (20 ml) hígítjuk. A szerves réteget vízzel (2x10 ml) és nátrium-hidrogén-karbonátoldattal (10 ml, 10%) mossuk. Az etil-acetátos réteget elválasztva és szárítva a címben megadott vegyületet állítjuk elő (kitermelés: 0,8 g; olvadáspont 146 ’C).
ÍI. Metil-2-[/-(ciano-metil)-í-H-indazol-3-ilj-acetát
Metil- l-H-indazol-3-il-acetát (1,9 g) dimetil-formamiddal (4 ml) készült oldatához nátrium-hidridet (0,58 g; 50 tömeg% olajos diszperzió) adunk és a keveréket 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ez3
HU 212 304 Β után dimetil-formamidban (2 ml) oldott klór-acetonitrilt (1,9 g) adunk hozzá és a reakcióelegyet 6 órán át keverjük. Ezután az elegyet jég-víz keverékre (20 ml) öntjük, a pH-t híg sósavoldatta] mintegy 3-ra állítjuk be, és a kivált csapadékot összegyűjtjük és levegőn megszárítsuk (kitermelés 1,87 g); olvadáspont 128— 134 ’C.
4. példa
2-[3-/7-Klór-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3-H-fialazin-lilj-ecetsav
Etil-2-[3-/7-klór-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3H-ftalazin-l-il]-acetátot (800 mg) 2:1 arányú etanol/tetrahidrofurán elegyben (30 ml) oldunk, hozzáadunk 5 ml 1% vizes kálium-hidroxid-oldatot és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakciókeveréket vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel (10 ml) hígítjuk. Az oldatot 10% sósavoldattal mintegy 2 értékre beállítva fehér csapadék válik ki. A csapadékot szűréssel összegyűjtve, levegőn megszárítva és metilén-kloridból (10 ml) kristályosítva a címben megadott vegyületet kapjuk (kitermelés: 273 mg); olvadáspont 168 ’C.
Hasonló módon etil-2-[3-/5-klór-7-fluor-benzotiazol-7-il-metil/-4-oxo-3-H-ftalazin-1 -il ]-ace tátot 2-[3/5-klór-7-fluor-benzotiazol-2-il-metil/-4-oxo-3-H-ftalazin-l-il]-ecetsavvá hidrolizálunk (olvadáspont 207207.5°).
5. példa
1. 2-[3-Oxo-pirido[3,2-c] és 2-[3-oxo-pirido[2,3c ]furán-]-ilidén ]-ecetsav-terc-butil-észter Kereskedelmileg kapható 2,3-piridin-dikarbonsavanhidrid (29.8 g). (terc-butoxi-karbonil-metilén)-trifenil-foszforán (75,2 g) és metilén-klorid (1000 ml) keverékét szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. A keveréket szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen (2.0 kg) kromatografáljuk. Metilén-klorid/etil-acetát (49:1) eleggyel óvatosan eluálva és az eluált frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítva két terméket izolálunk. Az A jelzésű, kevésbé poláris terméket E vagy Z formájú 3-oxo-pirido[2,3-c]-furán-l-ilidén-ecetsav terc-butil-észter [’H-NMR (CDC13, 250 MHz); 1,5 (s, 9H), 6,1 (s, IH), 7,8 (dd, J, = 6 Hz, J2 = IH; IH) és E formájú 3-oxo-pirido[3,2-c]-furán-lilidén-ecetsav terc-butil-észter ['H-NMR (CDC13, 250 MHz): 1,5 (s, 9H), 6,2 (s, IH), 7,9 (dd. J =6 Hz, IH), 9,0 (dd, J = 6 Hz, IH), 9,2 (d, J = 12 Hz, IH) keverékeként azonosítjuk.
A B jelzésű polárisabb terméket E formájú 2-[3oxo-pirido[3,2-c]furán-1 -ilidén]-ecetsav-terc-butil-észter és E vagy Z formájú 2-[3-oxo-pirido[2,3-c]furán-lilidénj-ecetsav terc-butil-észter keverékeként azonosítjuk. A kevésbé poláris A terméket nem szeparáljuk a tiszta komponensekké. A polárisabb B terméket szilikagélen (500 g) újrakromatografáljuk és metilén-klorid/etil-acetát (9:1) eleggyel eluáljuk. A korán megjelenő frakciók bepárlása útján tiszta E formájú 2-[3-oxopirido[3,2-c]furán-1 -ilidénj-ecetsav terc-butil-észtert kapunk (1,8 g, olvadáspont 113-114 ’C). A későbbi frakciók bepárlása után tiszta E vagy Z formájú 2-[3oxo-pirido[2,3-c]furán-1 -ilidén]-ecetsav terc-butil-észtert kapunk (1,5 g, olvadáspont 118 ’C).
II. terc-Butil-2-l4-oxo-7H-pirido[2,3-d]piridazin1-ilJ-acetát
E alakú 2-[3-oxo-pirido[3,2-c]furán-l-ilidén]-ecetsav terc-butil-észtert (1,85 g) etanolban (10 ml) oldunk és óvatosan hidrazin-hidrátot (1,3 ml) adunk hozzá, majd a keveréket 1 órán át lassan visszafolyatás közben forraljuk. Az oldat bepárlása útján az etanolt eltávolítjuk és a maradékot vízzel (20 ml) hígítjuk. 10% sósavoldattal az oldatot 2,0 pH-ra állítjuk be. A szilárd csapadékot összegyűjtjük és levegőn megszárítjuk (1,36 g, 186-188 ’C olvadáspont).
6. példa
I. terc-Butil-2-[4-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-lil]-acetát
E vagy Z alakú 3-oxo-pirido[2,3-c]furán-l-ilidénecetsav terc-butil-észtert (olvadáspont 118 ’C; 10,0 g) etanolban (25 ml) oldunk és cseppenként hidrazin-hidrátot (10 ml) adunk hozzá, majd a kapott oldatot 10 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldat bepárlása útján az etanolt eltávolítjuk, a maradékot vízzel (20 ml) hígítjuk és a pH-t 10% sósavoldattal mintegy 6-ra állítjuk be. A kivált szilárd anyagot leszűrjük és levegőn megszárítjuk (8,9 g, olvadáspont 178-179 ’C).
II. terc-Butil-2-[6-/5-trifluor-metil-benzotiazol-2-ilmetil/-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-il]-acetát (EP 222 576 szerint) terc-Butil-5-oxo-6H-pirido[2,3-d]piridazin-8-iIacetátot (0.5 g) kálium-terc-butoxidot (0,25 g) tartalmazó dimetil-formamidban (5 ml) oldunk és 5-trifluor-metil-2-klór-metil-benzotiazolt (0,55 g) adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük, majd jeges vízre (20 ml) öntjük; 10% sósavoldattal a pH-t körülbelül 5,0 -re állítjuk be és a kivált nyers csapadékot összegyűjtjük, majd szilikagélen kromatografálva, metilén-klorid/etil-acetát (1:1) eluenst használva a várt termékhez jutunk (0,66 g, olvadáspont 121-122 ’C).

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Y =CH- csoportot vagy nitrogénatomot,
    Z -CR6 általános képletű csoportot,
    R' hidrogénatomot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent,
    R3 és R4 azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1—4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfonil- vagy nitrocsoport, vagy R3 és R4 együttesen 1-4 szénatomos alkiléndioxi-csoportot jelent, és
    HU 212 304 B
    R5 és R6 azonos vagy különböző és jelentésük hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatom, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, (1-4 szénatomos alkil)-tio-, (1-4 szénatomos alkil)-szulfinil-, (1-4 szénatomos alkilj-szulfonil-, trifluor-metiltio-, trifluor-metoxi- vagy trifluor-acetil-csoport, melynek során kiindulási anyagként (ΠΒ) általános képletű vegyületet alkalmazunk, azzal jellemezve, hogy egy (IIB) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése cianocsoport vagy (a) képletű csoport és Y, R1, R3 és R4 jelentése a fenti, valamely (III) általános képletű vegyülettel, ahol Z és R5 jelentése a fenti, és B jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, -SCN csoport vagy -OSO2R7 általános képletű csoport, melyben R7 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, metil-fenil-, nitro-fenil- vagy bróm-fenilcsoportot jelent, reagáltatunk hidrogén-szulfid jelenlétében, azzal a feltétellel, hogy ha W jelentése cianocsoport, a reakciót tercier amin jelenlétében hajtjuk végre és kívánt esetben egy keletkezett, (I) általános képletű vegyületet, ahol R1 hidrogénatomtól eltérő, hidrolizálunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IIB) általános képletű kiindulási anya5 got alkalmazunk, melyben W cianocsoport és R1, R3, R4 és Y az 1. igénypont szerinti, és a reakciót tercier amin jelenlétében hajtjuk végre.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelen10 tése -CR6 általános képletű csoport, R' etilcsoport, R3 és R4 hidrogénatomot jelent és R5, R6 és Y az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás
    15 olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R5 trifluor-metilcsoport vagy klóratom, R6 hidrogén- vagy fluoratom, és R1, R3, R4, Z és Y az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazunk.
HU902995A 1989-05-11 1990-05-10 Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives HU212304B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/350,997 US4954629A (en) 1989-05-11 1989-05-11 Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU902995D0 HU902995D0 (en) 1990-09-28
HUT54690A HUT54690A (en) 1991-03-28
HU212304B true HU212304B (en) 1996-05-28

Family

ID=23379152

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU902995A HU212304B (en) 1989-05-11 1990-05-10 Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives

Country Status (30)

Country Link
US (1) US4954629A (hu)
EP (1) EP0397350B1 (hu)
JP (1) JPH035479A (hu)
KR (1) KR920006419B1 (hu)
CN (1) CN1025855C (hu)
AR (1) AR246968A1 (hu)
AT (1) ATE103913T1 (hu)
AU (2) AU618898B2 (hu)
BG (1) BG50609A3 (hu)
CA (1) CA2016504C (hu)
CZ (1) CZ281213B6 (hu)
DD (1) DD294257A5 (hu)
DE (1) DE69007846T2 (hu)
DK (1) DK0397350T3 (hu)
EG (1) EG19082A (hu)
ES (1) ES2063265T3 (hu)
FI (1) FI93959C (hu)
HU (1) HU212304B (hu)
IE (1) IE62591B1 (hu)
IL (3) IL114271A (hu)
MX (2) MX167455B (hu)
NO (1) NO177708C (hu)
NZ (1) NZ233597A (hu)
PH (1) PH26567A (hu)
PL (1) PL164427B1 (hu)
PT (1) PT93985B (hu)
RO (1) RO107256B1 (hu)
RU (1) RU2014333C1 (hu)
YU (1) YU91290A (hu)
ZA (1) ZA903565B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors
IL124236A (en) * 1997-05-05 2003-01-12 Pfizer Pharmaceutical composition for treating or reversing diabetic cardiomyopathy comprising aldose reductase inhibitor
EP0982306A3 (en) * 1998-08-21 2000-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorph of zopolrestat monohydrate
US8916563B2 (en) 2010-07-16 2014-12-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Aldose reductase inhibitors and uses thereof
PL3597650T3 (pl) * 2010-07-16 2023-02-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Inhibitory reduktazy aldozy i ich zastosowania
CN102558184B (zh) * 2011-12-30 2014-07-16 西南大学 酞嗪类衍生物的合成方法
CN102702108A (zh) * 2012-06-27 2012-10-03 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
CN102863393A (zh) * 2012-09-26 2013-01-09 上海大学 1,2-二氢酞嗪类化合物及其合成方法
DK3757107T3 (da) 2016-06-21 2023-11-27 Univ Columbia 4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,4-d]pyridazinforbindelser som aldosereduktasehæmmere og metoder til anvendelse deraf
PT3658142T (pt) 2017-07-28 2024-06-27 Applied Therapeutics Inc Composições e métodos para tratar galactosemia
CN113840825A (zh) 2019-04-01 2021-12-24 应用治疗公司 醛糖还原酶抑制剂
CA3136100A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Stephan L. ZUCHNER Treatment and detection of inherited neuropathies and associated disorders

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE47592B1 (en) * 1977-12-29 1984-05-02 Ici Ltd Enzyme inhibitory phthalazin-4-ylacetic acid derivatives, pharmaceutical compositions thereof,and process for their manufacture
DE3337859A1 (de) * 1983-01-21 1984-07-26 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von benzthiazolen
CA1299178C (en) * 1985-11-07 1992-04-21 Banavara Lakshmana Mylari Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
EP0222576B1 (en) * 1985-11-07 1992-03-18 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophthalazinyl acetic acids
JPH0676391B2 (ja) * 1987-06-09 1994-09-28 フアイザー・インコーポレイテツド ベンゾチアゾール等の複素環側鎖を有するオキソフタラジニル酢酸類の製造方法
EP0322153A3 (en) * 1987-12-21 1990-08-16 Pfizer Inc. Heterocyclic oxophtalazinyl acetic acids
WO1989006651A1 (en) * 1988-01-19 1989-07-27 Pfizer Inc. 1h-indazole-3-acetic acids as aldose reductase inhibitors
US4996204A (en) * 1989-05-11 1991-02-26 Pfizer Inc. Pyrido[2,3-d]pyridazinones as aldose reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
PL164427B1 (pl) 1994-07-29
EP0397350A1 (en) 1990-11-14
PT93985A (pt) 1991-01-08
RO107256B1 (ro) 1993-10-30
ZA903565B (en) 1991-12-24
PT93985B (pt) 1996-11-29
DE69007846D1 (de) 1994-05-11
JPH0573753B2 (hu) 1993-10-15
DE69007846T2 (de) 1994-07-28
NO177708B (no) 1995-07-31
AU618898B2 (en) 1992-01-09
PL285113A1 (en) 1991-07-15
JPH035479A (ja) 1991-01-11
FI93959C (fi) 1995-06-26
RU2014333C1 (ru) 1994-06-15
NO902071L (no) 1990-11-12
EP0397350B1 (en) 1994-04-06
CA2016504C (en) 1999-07-27
IE901626L (en) 1990-11-11
CN1047499A (zh) 1990-12-05
NO902071D0 (no) 1990-05-10
MX9207687A (es) 1994-06-30
AU8680691A (en) 1992-01-02
KR900018114A (ko) 1990-12-20
MX167455B (es) 1993-03-23
YU91290A (sh) 1992-09-07
IE62591B1 (en) 1995-02-08
CZ281213B6 (cs) 1996-07-17
NZ233597A (en) 1992-02-25
IL114271A0 (en) 1995-10-31
ATE103913T1 (de) 1994-04-15
AU5490690A (en) 1990-11-15
CN1025855C (zh) 1994-09-07
HU902995D0 (en) 1990-09-28
FI902333A0 (fi) 1990-05-10
IL114271A (en) 1998-04-05
US4954629A (en) 1990-09-04
BG50609A3 (en) 1992-09-15
EG19082A (en) 1994-07-30
CZ227890A3 (en) 1996-04-17
FI93959B (fi) 1995-03-15
DD294257A5 (de) 1991-09-26
CA2016504A1 (en) 1990-11-11
AR246968A1 (es) 1994-10-31
PH26567A (en) 1992-08-19
NO177708C (no) 1995-11-08
KR920006419B1 (ko) 1992-08-06
DK0397350T3 (da) 1994-05-09
IL94301A (en) 1996-01-19
AU626225B2 (en) 1992-07-23
ES2063265T3 (es) 1995-01-01
HUT54690A (en) 1991-03-28
IL94301A0 (en) 1991-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100249988B1 (ko) 티아졸리딘디온 유도체, 그의 제조방법 및 용도
HU212304B (en) Process for producing oxophtalazinyl acetic acid derivatives
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
FI93835C (fi) Menetelmä 3-(bentsotiatsol-2-yylimetyyli)-4-okso-3-H-ftaaliatsin-1-yylietikkahappojohdannaisten valmistamiseksi
JPH0967355A (ja) チアジン誘導体、チアゾール誘導体及びそれらの製造方法
US5728709A (en) Alkyl and aralkyl-substituted pyrrolocarbazole derivatives that stimulate platelet production
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
NO890521L (no) Substituerte pyrimidiner.
FR2496666A1 (fr) Nouveaux derives de cephalosporine et composition pharmaceutique les contenant
AU600838B2 (en) Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1H, 3H-pyrrolo(1,2-c)-7-thiazolecarboxylic acid
JP7688331B2 (ja) １，３，４－オキサジアゾール－２－アミン化合物の製造方法
KR910000443B1 (ko) 할로알킬 티아졸의 제조방법 및 이 방법으로 제조한 할로알킬 티아졸
JP3024781B2 (ja) ロダニン誘導体
US5171862A (en) Process and indazole intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
NO179004B (no) Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk aktive imidazolderivater
US5075442A (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
US5182391A (en) Process and intermediates for the preparation of oxophthalazinyl acetic acids and analogs thereof
JPH05194380A (ja) 置換されたピロリジン
JPS6136284A (ja) チアゾリジン誘導体およびその製造方法
FI80459C (fi) Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav.
JPS58118566A (ja) 新規な複素環式酢酸誘導体とその製法
JPS62294672A (ja) チアジアゾリルアセトアミド誘導体
JPS61221153A (ja) ２−ヒドロキシ−３−ブテン酸エステル誘導体の製造方法
JPH09176117A (ja) インドール誘導体の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee