FI80459C - Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. - Google Patents
Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. Download PDFInfo
- Publication number
- FI80459C FI80459C FI870974A FI870974A FI80459C FI 80459 C FI80459 C FI 80459C FI 870974 A FI870974 A FI 870974A FI 870974 A FI870974 A FI 870974A FI 80459 C FI80459 C FI 80459C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridyl
- general formula
- pyrrolo
- thiazole
- total
- Prior art date
Links
- -1 3-PYRIDYL Chemical class 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 19
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 3
- LINWZBWAZOPJKT-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxylic acid Chemical class C1C=2N(CS1)C=CC=2C(=O)O LINWZBWAZOPJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 32
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-3-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CSC=N1 ORECNKBJIMKZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAKRDYSCFUPEQV-UHFFFAOYSA-N 3-formyl-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound O=CN1C(C(=O)O)CSC1C1=CC=CN=C1 UAKRDYSCFUPEQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 2-chloroprop-2-enenitrile Chemical compound ClC(=C)C#N OYUNTGBISCIYPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSNGLHIMQHWTNF-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3-thiazolidine-4-carboxylic acid Chemical compound N1C(C(=O)O)CSC1C1=CC=CN=C1 FSNGLHIMQHWTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZUMSHFSPJRQIU-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxylic acid Chemical compound S1CC2=C(C(=O)O)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 RZUMSHFSPJRQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWFXWKIEJKKPFW-UHFFFAOYSA-N C(C1=CN=CC=C1)N1CSCC1C(=O)O Chemical compound C(C1=CN=CC=C1)N1CSCC1C(=O)O WWFXWKIEJKKPFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N acetyl Chemical compound C[C]=O TUCNEACPLKLKNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 2
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylethane-1,2-diamine Chemical compound CCN(CC)CCN UDGSVBYJWHOHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBFQCRGVIOMCK-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonitrile Chemical compound N1=CC(=CC=C1)C1C=2N(CS1)C=CC=2C#N NYBFQCRGVIOMCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMGUWHKUWZTML-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonitrile Chemical compound S1CC2=C(C#N)C=CN2C1C1=CC=CN=C1 BHMGUWHKUWZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYYZMKVCSHLMJ-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.N12CSCC2=C(C(=O)Cl)C=C1C1=CC=CN=C1 YIYYZMKVCSHLMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIDVPKNOOBVQRP-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxylic acid Chemical compound N12CSCC2=C(C(=O)O)C=C1C1=CC=CN=C1 OIDVPKNOOBVQRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFAGXQVYYWOLNK-UHFFFAOYSA-N CCO[Mg] Chemical class CCO[Mg] ZFAGXQVYYWOLNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZHUTAUPAKOTFY-UHFFFAOYSA-N CCO[Mg].CCOC(=O)CC(=O)OCC Chemical compound CCO[Mg].CCOC(=O)CC(=O)OCC LZHUTAUPAKOTFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- GFKPQHICIMZQRU-UHFFFAOYSA-N imidazol-1-yl-(3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazol-7-yl)methanone Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)C(=C1CS2)C=CN1C2C1=CC=CN=C1 GFKPQHICIMZQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- ZDAUQSTYQWUUID-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-5-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound N12CSCC2=C(C(=O)NCCN(CC)CC)C=C1C1=CC=CN=C1 ZDAUQSTYQWUUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNFKBNINGWHULT-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-2-yl-3-pyridin-3-yl-1,3-dihydropyrrolo[1,2-c][1,3]thiazole-7-carboxamide Chemical compound C1=CN2C(C=3C=NC=CC=3)SCC2=C1C(=O)NC1=CC=CC=N1 VNFKBNINGWHULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N thioproline Chemical compound OC(=O)C1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 229950001139 timonacic Drugs 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 80459
Uudet 3- tai 5-(3-pyridyyli)substituoituja 1H,3H-pyrrolo-/1,2-c/tiatsoli-7-karboksyylihappoja, jotka ovat välituotteita valmistettaessa terapeuttisesti käyttökelpoisia pyr-rolotiatsoli-7-karboksyylihappoamideja, ja menetelmä niiden 5 valmistamiseksi
Erotettu jakamalla erotettu hakemuksesta 840108
Keksintö koskee uusia ortokondensoituja pyrrolijoh- 10 aannaisia, joiden yleinen kaava on
COOH
I (I) R —-N-L-R-,^ 15 jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa uusia lääkeaineita ja niiden suoloja.
Yleisessä kaavassa (I) a) R on 3-pyridyyliradikaali ja R^ on vetyatomi tai b) R on vetyatomi ja R^ on 3-pyridyy-20 liradikaali.
Yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa hydrolysoimalla nitriili, jonka kaava on
CN
25 S
I (II) R—-N-*— R1 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, millä tahansa tunnetulla menetelmällä nitriilin muuttamiseksi hapoksi 30 vaikuttamatta molekyylin muuhun osaan, erikoisesti kuumentamalla aikalisissä olosuhteissa korkean kiehumispisteen omaavassa alkoholissa kuten etyleeniglykolissa lämpötilassa, joka on 100 °C:n ja reaktioseoksen refluksointilämpöti-lan välillä.
35 Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R ja
Ri tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa b) eli yhdisteet, joiden kaava on 2 80459
CN
S Π __Μ UII) 5 I_i- voidaan valmistaa saattamalla 2-klooriakryylinitriili, jonka kaava on 10 C1 CH2 = cf (IV)
XN
15 reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on
—COOH
(V) R--N-COR1 20 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa b).
Reaktio suoritetaan yleensä kuumentamalla etikkahap-poanhydridissä 80 - 130 °C:ssa.
Yleisen kaavan (V) mukaiset yhdisteet, joissa R ja 25 R^ tarkoittavat samaa kuin edellä kohdassa b), voidaan valmistaa kondensoimalla yhdiste, jonka yleinen kaava on N----- -COZQ (VI) 30 jossa Zq on halogeeniatomi tai muodostaa radikaalin ^ ^>—CO- kanssa seka-anhydridin, yhdisteen kanssa, jon ka yleinen kaava on li 3 80459
— COOE
I (VII)
5 I-NH
jossa E on vetyatomi tai alkyyliradikaali, minkä jälkeen, jos E on alkyyliradikaali, suoritetaan hydrolyysi.
Yleisen kaavan (VI) mukaisen yhdisteen kondensointi yleisen kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa suoritetaan 10 yleensä inertissä orgaanisessa liuoksessa, kuten kloroformissa jonkin happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa 0-65 °C:ssa.
Kun E on alkyyliradikaali, hydrolyysi suoritetaan millä tahansa ammattimiesten tuntemalla menetelmällä, jol-15 la esteri muutetaan hapoksi muuttamatta molekyyliä muilta osin, etenkin kuumentamalla aikalisissä olosuhteissa vedessä tai veden ja alkoholin seoksessa, kuten veden ja etanolin seoksessa 20 - 80 °C:ssa.
Yleisen kaavan (VII) mukaiset yhdisteet voidaan val-20 mistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita ovat kuvanneet H.T. Hagasawa, J.A. Elberling, P.S. Fraser ja N.S. Nizuno, J. Med. Chem. 14 501 (1971) tai B. Belleau, J. Med. Chem. 2, 553 (1960) tai J.C. Wriston et C.G. McKenzie, J. Biol. Chem., 225, 607 (1957) tai S. Wolff, G. Militello et 25 coll., Tet. Letters, 3913 (1979) tai H. Gershon ja A. Scala, J. Org. Chem. 26, 2347 (1961) tai R. Riemschneider ja G.A. Hoyer, Z. Naturforsch. 17 B, 765 (1962) tai H. Möhrle ja C. Karl, Arch. Pharm. 301, 728 (1968) tai R.K. Hill, T.H. Chan ja J.A. Joule, Tetrahedron 21, 147 (1965).
30 Yleisen kaavan (II) mukaiset yhdisteet, joissa R on 3-pyridyyliradikaali ja R^ on vetyatomi, voidaan valmistaa kondensoima11a kaavan (IV) mukainen yhdiste yhdisteen kanssa, jonka kaava on 4 80459
—COO H
N-- (VIII) 5 <_>—1-N-CH°
Reaktio suoritetaan yleensä asetanhydridissä kuumentamalla 80 - 130 °C:ssa.
Yleisen kaavan (VIII) mukainen yhdiste voidaan valio mistaa formyloimalla tuote, jonka kaava on
—COOH
»—,IX)
/7 \S__NH
15 V-r=r:_X
Formylointi voidaan edullisesti suorittaa muurahaishapolla asetanhydridissä 10 - 25 °C:ssa.
Kaavan (IX) mukainen yhdiste voidaan valmistaa mene-20 telmällä, jonka ovat kuvanneet A. Banashek ja M.I. Shchukina, J. Gen. Chem. U.S.S.R. 31 1374 (1961); Chem. Abstr. 55 24739 h (1961).
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet ovat käyttökelpoisia välituotteina valmistettaessa terapeutti-25 sesti aktiivisia yhdisteitä, joiden yleinen kaava on
W
i I (x) 30 rJ-N--R2 jossa A. R on 3-pyridyyliradikaali ja on vetyatomi ja a^) W on asetyyliradikaali, tai 35 b^) W on radikaali, jonka yleinen kaava on 11 5 80459 r3 -CON<^ (XI)
Xr4 5 jossa - R3 on vetyatomi ja R4 on pyridyyliradikaali tai 1 -5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka on substitu-oitu dialkyyliaminolla, tai 10 - R3 ja R^ muodostavat yhdessä imidatsolyyliradikaa- lin, tai B. R on vetyatomi ja R^ on 3-pyridyyliradikaali ja W on radikaali, jonka yleinen kaava on
15 O
-C^ (XII) jossa M on radikaali, jonka yleinen kaava on 20 -nhr6 (XIII) jossa Rg on 1 - 5 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali, joka on substituoitu dialkyyliaminolla.
25 Yleisen kaavan (X) mukaisten yhdisteiden valmistami seksi, jotka on määritelty kohdassa A ja joissa W on yleisen kaavan (XI) mukainen radikaali, jossa R^ ja R4 muodostavat yhdessä imidatsolyylirenkaan, saatetaan N,N'-karbonyy-li-imidatsoli reagoimaan yleisen kaavan (I) mukaisen yhdis-30 teen kanssa, jossa R^ on vetyatomi ja R on 3-pyridyyliradikaali, ts. yhdisteen kanssa, jonka kaava on
COOH
f (|1 aA>
35 _!_U
6 8C459
Reaktio suoritetaan yleensä inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa tai dimetyyliform-amidissa noin 20 °C:n lämpötilassa.
Yleisen kaavan (X) mukaisten yhdisteiden valmistami-5 seksi, jotka on määritelty kohdassa A ja joissa W on yleisen kaavan (XI) mukainen radikaali, jossa ja R4 ovat kuten kohdassa b^) paitsi että R^ ja eivät yhdessä muodosta imidatsolyyliä, saatetaan amiini, jonka yleinen kaava on 10 Λ HN^ (XIV) R4 jossa R^:lla ja Reillä on vastaavat merkitykset, reagoi-15 maan sellaisen yleisen kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jossa R^ on vetyatomi, R^ on 3-pyridyyliradikaali, toisin sanoen yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on (1^)·
On erityisen edullista käyttää yleisen kaavan (I.) Ά happoa aktivoidussa muodossa, esimerkiksi: 2 0 <*) happokloridimuodossa; tässä tapauksessa reaktio suoritetaan halogenoidussa liuottimessa, kuten kloroformissa, metyleenikloridissa tai dikloori-1,2-etaanissa tai eetterissä, kuten dioksaanissa 20 °C:n ja reaktioseoksen kie-humislämpötilan välisessä lämpötilassa tai 25 /3) imidatsolidimuodossa, toisin sanoen käytetään yleisen kaavan (X) mukaista yhdistettä, jossa W on yleisen kaavan (XI) mukainen radikaali, jossa R^ ja R^ muodostavat yhdessä imidatsolyyliradikaalin; tässä tapauksessa reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydro-30 furaanissa tai dimetyyliformamidissa tai näiden liuottimien seoksessa 20 - 80 °C:ssa.
Edellä kohdassa A määritellyt yleisen kaavan (X) mukaiset yhdisteet, joissa W on asetyyliradikaali, valmistetaan saattamalla etyylimalonaatin etoksimagnesiumjohdannai-35 nen reagoimaan edellä määritellyn yleisen kaavan (IA) hapon halogenidin kanssa.
Reaktio suoritetaan tavallisesti orgaanisessa liuot-
II
7 80459 timessa, kuten eetterissä tai alkoholissa tai näiden liuottimien seoksessa happoakseptorin, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa lämpötilassa, joka on 100 °C:n ja reaktioseok-sen refluksointilämpötilan välillä.
5 Kohdassa B määriteltyjen yleisen kaavan (X) mukais ten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa kaavan XII mukainen radikaali on kuten kohdassa a2) on määritelty, saatetaan amiini, jonka yleinen kaava on 10 Rc / 5 HN<" (XV)
Xr6 jossa R(. ja Rg tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen kanssa, jonka symbolit ovat 15 kuten kohdassa b) on määritelty, ts. yhdisteen kanssa, jonka kaava on
COOH
| I aB’ '- N--\ — /
On erityisen edullista käyttää yleisen kaavan (ID) 25 mukaista happoa aktivoidussa muodossa, kuten happokloridina tai saattaa se reagoimaan N,N1-karbonyyli-imidatsolin kanssa tai alkyylikloroformiaatin kanssa ennen kuin se saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (XV) mukaisen amiinin kanssa .
30 Yleensä on suositeltavaa käyttää happokloridia ja suorittaa reaktio orgaanisessa liuottimessa, kuten kloroformissa tai metyleenikloridissa 0 °C:n ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa.
Yleisen kaavan (Ιβ) mukaiset hapot voidaan valmistaa 35 hydrolysoimalla edellä määritellyn yleisen kaavan (III) mukaiset nitriilit.
Hydrolyysi voidaan suorittaa millä tahansa ammatti- 8 80459 miesten tuntemalla menetelmällä, jolla nitriili muutetaan hapoksi muuttamatta molekyyliä muilta osin. Yleensä on edullista suorittaa hydrolyysi emäksisissä olosuhteissa korkean kiehumispisteen omaavassa alkoholissa, esimerkiksi kalium-5 hydroksidin avulla etyleeniglykolissa 100 °C:n ja reaktio-seoksen kiehumislämpötilan välisessä lämpötilassa.
Yleisen kaavan (III) mukaiset nitriilit voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan yleisen kaavan (V) mukaisen yhdisteen kanssa edellä 10 esitetyllä tavalla.
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet sekä yleisen kaavan (X) mukaiset terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet voidaan puhdistaa tavanomaisilla tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kiteyttämällä, kromatografisesti tai 15 uuttamalla peräkkäin happamissa ja emäksisissä olosuhteissa .
Yleisen kaavan (I) mukaiset uudet yhdisteet sekä yleisen kaavan (X) mukaiset terapeuttisesti aktiiviset yhdisteet, voidaan muuttaa happoadditiosuoloiksi saattamalla 20 ne reagoimaan hapon kanssa orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa. Suola saostuu mahdollisesti vasta konsentroitaessa emäliuosta; se erotetaan suodattamalla tai dekantoimalla.
Edellä kohdassa A määritellyillä yleisen kaavan (X) 25 mukaisilla terapeuttisesti aktiivisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, joihin liittyy erittäin vähäinen toksisuus. Yhdisteet on osoitettu aktiivisiksi pitoisuuksilla alle 50 mg/1 testillä, jolla mitattiin in vitro niiden l-0-oktadekyyli-2-asetyyli-3-ns-glyse-30 rofosforyylikoliinilla (P.A.F.-Acether) aiheutettua verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus G.V.R. Born'in ja hänen kollegojensa julkaisussa J. Physiol. 168 178 (1963) esittämän tekniikan mukaisesti.
Niiden myrkyllinen annos (ilmaistuna 50-%risesti tap-35 pavana annoksena) oli hiirillä yleensä 300 - 900 mg/kg suun kautta annettuna.
Näiden ominaisuuksien perusteella yhdisteitä voidaan 11 9 80459 harkita käytettäviksi allergisten tilojen ja tulehdustilojen hoitoon ja yleisesti sellaisten sairaustilojen hoitoon, joissa PAF-Ac^therillä voidaan katsoa olevan fysiopatolo-gista vaikutusta.
5 Edellä kohdassa B määritellyillä yleisen kaavan (X) mukaisilla terapeuttisesti aktiivisilla yhdisteillä on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia, joiden ansiosta ne ovat käyttökelpoisia tromboottisten tilojen ennaltaehkäisyssä ja hoidossa. Yhdisteet on osoitettu aktiivisik-10 si pitoisuuksilla alle 50 mg/1 testillä, jolla mitattiin in vitro niiden kollageenilla aiheutettua verihiutaleiden kasaantumista estävä vaikutus G.V.R. Born'in ja hänen kollegojensa julkaisussa J. Physiol., 168 178 (1963) esittämän tekniikan mukaisesti.
15 Niiden 50-%risesti tappava annos DL,-q on 300 - 900 mg/kg hiirillä suun kautta annettuna.
Yleisen kaavan (X) mukaisia terapeuttisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää lääketieteellisiin tarkoituksiin sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä 20 eli käytettävillä annoksilla myrkyttöminä suoloina.
Esimerkkeinä farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista voidaan mainita epäorgaanisilla hapoilla muodostetut additiosuolat, kuten hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit ja fosfaatit sekä orgaanisilla hapoilla muodostetut suo-25 lat, kuten asetaatit, propionaatit, sukkinaatit, bentsoaa-tit, fumaraatit, maleaatit, metaanisulfonaatit, isotionaa-tit, teofylliiniasetaatit, salisylaatit, fenolitaleinaa-tit, metyleeni-bis- ft> -oksinaftoaatit tai näiden yhdisteiden substituutiojohdannaiset.
30 Suoloina, joiksi yleisen kaavan (I) mukaiset yhdis teet voidaan muuttaa, mainittakoon edellä yleisen kaavan (X) mukaisille yhdisteille mainitut terapeuttisesti hyväksyttävät suolat.
Seuraavat esimerkit osoittavat, miten keksintö voi-35 daan käytännössä toteuttaa. Sovellutusesimerkit osoittavat, miten keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan käytännössä muuttaa yleisen kaavan (X) mukaisiksi terapeuttisesti 80459 10 aktiivisiksi yhdisteiksi.
Esimerkki 1 48 g 3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo/T., 2-o7tiatsoli- 7-karbonitriiliä lisättiin liuokseen, joka sisälsi 41,7 g 3 5 kaliumhydroksidirakeita 300 cm :ssä etyleeniglykolia. Re-aktioseos kuumennettiin noin 150 °C:seen kuudeksi tunniksi ja 30 minuutiksi. Sitten reaktioseosta sekoitettiin 16 tuntia noin 20 °C:ssa, minkä jälkeen liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (5 mmHg; 0,7 kPa) noin 100 °C:ssa.
10 Jäännös liuotettiin 380 cm :iin tislattua vettä. Liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, se suodatettiin ja sen pH säädettiin arvoon 4 lisäämällä kloorivetyhapon väkevää vesiliuosta pitäen reaktioseoksen lämpötila noin 20 °C:ssa. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kol-15 me kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 49,5 g raakatuotetta, joka suli 177 °C:ssa. Tämä tuote liuotettiin 3 840 cm :iin kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 20 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatettiin kuumana; suodos jääh dytettiin noin 4 °C:seen tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 45 cm :llä noin 4 °C:seen jäähdytettyä etanolia ja sen jäl- 3 keen kolme kertaa kaikkiaan 90 cm :llä dietyylieetteriä ja 25 kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 36,6 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli- 7-karboksyylihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 178 °C:ssa.
30 3-(3-pyridyyli-lH,3H-pyrrolo£L,2-c7tiatsoli-7-karbo- nitriili voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Seos, joka sisälsi 249,4 g 3-formyyli-2-(3-pyridyyli) tiatsolidiini-4-karboksyylihappoa, 457 g 2-kloori-akrylo- 3 nitriiliä ja 0,2 g hydrokinonia 1 760 cm :ssä asetanhydri-35 diä, kuumennettiin 110 - 117 °C:seen 70 minuutin ajaksi.
Sen jälkeen liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) 50 - 80 °C:ssa. Jäännös otettiin talteen
II
n 80459 3 400 cm :iin tislattua vettä; saadun suspension pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä natriumhydroksidin 5N vesiliuosta, minkä jälkeen se uutettiin neljä kertaa kaikkiaan 2 500 3 cm :llä metyleenikloridia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, . 3 5 pestiin kolme kertaa kaikkiaan 1 500 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 °C:ssa.
..... 3
Saatu jäännös liuotettiin seokseen, joka sisälsi 250 cm 3 10 etyyliasetaattia ja 500 cm kloorivetyhapon 1,8N vesiliuosta. Orgaaninen faasi erotettiin dekantoimalla ja uutettiin 3 kaksi kertaa kaikkiaan 200 cm :llä tislattua vettä. Vesi-uutteet yhdistettiin, pestiin viisi kertaa kaikkiaan 500 3 cm :llä etyyliasetaattia, liuokseen lisättiin 0,5 g aktii-15 vihiiltä ja suodatettiin; suodoksen pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä natriumhydroksidin 10N vesiliuosta noin 4 °C:ssa 3 ja uutettiin sitten kolme kertaa kaikkiaan 650 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin kol- 3 me kertaa kaikkiaan 450 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin 20 vedettömällä magnesiumsulfaatilla, liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja se haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 °C:ssa.
Näin saatiin 71,2 g raakatuotetta. Tämä tuote liuotettiin 3 150 cm :iin kiehuvaa 2-propanolia ja saatuun liuokseen li-25 sättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja se suodatettiin kuumana; suo-dos jäähdytettiin noin 4 °C:seen tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 30 emillä noin 4 °C:seen jäähdytettyä 2-propanolia, 3 kolme kertaa kaikkiaan 60 cm :llä di-isopropyylioksidia ja 30 kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 44 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli-7-karbonitriiliä okranvärisinä kiteinä, jotka sulivat 117 °C: ssa.
35 3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyy- lihappo valmistettiin seuraavalla tavalla:
Lisättiin 250 g 2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karb- 3 12 80459 oksyylihappoa 1 200 cm :iin muurahaishappoa pitäen reaktio-seoksen lämpötila koko ajan alle 25 °C:ssa. Näin saatuun liuokseen lisättiin tunnin aikana 875 g asetanhydridiä pitäen lämpötila 10 - 18 °C:ssa.
5 Sekoitettiin 20 tuntia noin 20 °C:ssa, minkä jäl keen liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:ssa, jäännös otettiin talteen 3 1 000 cm :iin etanolia, seos kuumennettiin kiehuvaksi viiden minuutin ajaksi ja se jäähdytettiin sitten noin 4 °C: 10 seen tunniksi; muodostuneet kiteet erotettiin suodattamal- 3 la, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 600 cm :llä etanolia ja 3 sitten kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saa-15 tiin 234,5 g 3-formyyli-2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karb-oksyylihappoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 214 °C: ssa.
2-(3-pyridyyli)tiatsolidiini-4-karboksyylihappo voidaan valmistaa A. Banashek'in ja M.I. Shchukina'n kuvaamal-20 la menetelmällä, J. Gen. Chem. U.S.S.R., 31, 1374 (1961); Chem. Abstr. 55, 24739 h, (1961).
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 18,7 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-rolo£l,2-g7tiatsoli-7-karbonitriiliä, 16,3 g tabletteina 3 25 olevaa kaliumhydroksidia ja 160 cm etyleeniglykolia, kuumennettiin sekoittaen noin 155 °C:n lämpötilassa kahden tunnin ajan. 16 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilassa liuotin haihdutettiin pois alennetussa paineessa (2 mmHg; 0,27 kPa) noin 100 °C:n lämpötilassa. Jäännös liuo-3 30 tettiin 100 cm :nn tislattua vettä ja saatu liuos säädettiin pH-arvoon noin 5 lisäämällä 2N kloorivetyhapon vesi-liuosta. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pes- 3 tiin kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä asetonia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n 35 lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saatiin 17,7 g raakatuotetta, joka suli 264 °C; ssa. Tämä yhdiste yhdistettiin samalla tavalla edellisellä 11 13 80459 kerralla valmistettuun yhdisteeseen ja liuotettiin seok- 3 3 seen, jossa oli 650 cm 1-butanolia ja 150 cm dimetyyli-formamidia, joka oli etukäteen lämmitetty noin 115 °C:n lämpötilaan. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä 5 ja suodatettiin kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4 °C:n lämpötilaan 16 tunniksi. Muodostuneet kiteet erotettiin 3 suodattamalla, pestiin kaksi kertaa kaikkiaan 50 cm :llä 3 dimetyyliformamidia, kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä 3 etanolia, kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä isopropyyli-10 oksidia, sitten kolme kertaa kaikkiaan 150 cm :llä dietyy-lieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan ka-liumhydroksidin läsnäollessa. Näin saatiin 16,1 g yhdistettä, joka suli 266 °C:ssa. Tämä yhdiste suspendoitiin 15 250 cm :iin tislattua vettä ja suspensiota sekoitettiin noin 20 °C:n lämpötilassa kahden tunnin ajan. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin viisi kertaa kaik- 3 kiaan 150 cm :llä tislattua vettä, kolme kertaa kaikkiaan 3 3 90 cm :llä etanolia, kolme kertaa kaikkiaan 90 cm :llä iso- 20 propyylioksidia, sitten kolme kertaa kaikkiaan 90 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 100 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saatiin 15,5 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£I,2-c7 tiatsoli-7-karboksyyli-25 happoa kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 266 °C:ssa.
5- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo£l, 2—ς£7 tiatsoli-7-karbo-nitriiliä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla:
Suspensiota, jossa on 403 g N-nikotinyylitiatsolidin- 3 4-karboksyylihappoa seoksessa, jossa on 1 350 cm 2-kloori- 3 30 akrylonitriiliä ja 1 750 cm etikkahappoanhydridiä, kuumennetaan 90 °C:ssa kaksi tuntia ja 40 minuuttia. Tänä aikana havaitaan, kuinka seos muuttuu tasaisesti kirkkaaksi 30 minuutin kuluttua, jonka jälkeen 10 minuutin kuluttua tapahtuu saostumista. Kun seosta on jäähdytetty noin 4 °C:n läm-35 pötilassa 16 tuntia, muodostuneet kiteet erotetaan suodat- 3 tamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 200 cm :llä etikka- 3 happoanhydridiä, kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä asetonia 14 80459 ja kuivataan alennetussa paineessa (20 nuriHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin 3 läsnäollessa. Näin saatu yhdiste suspendoidaan 2 400 cm:iin 2N natriumhydroksidin vesiliuosta. Tunnin ja 30 minuutin 5 sekoituksen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilassa muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään viisi kertaa kaik- 3 kiaan 1 250 cm :11a tislattua vettä, kolme kertaa kaikkiaan 3 3 1 200 cm :llä etanolia, kolme kertaa kaikkiaan 900 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 10 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan ka liumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 159,7 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/l,2-o7tiatsoli-7-karbonitriiliä kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 170 °C:ssa.
N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa voidaan 15 valmistaa seuraavalla tavalla:
Liuokseen, jossa on 400 g 4-tiatsolidinkarboksyyli-happoa ja 613 g trietyyliamiinia 4 500 emeissä kloroformia, lisätään tunnin aikana 30 - 52 °C:n lämpötilassa, 534 g nikotinyylikloridin hydrokloridia. Saatua liuosta lämmite-20 tään noin 64 °C:n lämpötilassa neljä tuntia. 16 tunnin sekoituksen jälkeen noin 20 °C:n lämpötilassa, muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kolme kertaa kaikkiaan 1 500 emeillä kloroformia, sitten kolme kertaa kaik- 3 kiaan 1 500 cm :llä dietyylieetteriä ja kuivataan alenne-25 tussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilassa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 403 g N-nikotinyylitiatsolidin-4-karboksyylihappoa valkoisina kiteinä, jotka sulavat 190 °C:ssa. Sovellutusesimerkki 1 30 Liuosta, joka sisälsi 10,2 g 3-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo£I,2-c7tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 10,1 g N,N'- 3 karbonyylidi-imidatsolia 150 cm :ssä vedetöntä tetrahydro-furaania, sekoitettiin yhden tunnin ja 20 minuutin ajan kuivassa typpikaasukehässä ja lisättiin siihen sitten 9,5 g 35 2-dietyyliaminoetyyliamiinia liuotettuna 50 cm :iin vedetöntä tetrahydrofuraania 10 minuutin aikana noin 25 °C:ssa. Sekoitusta jatkettiin tunnin ajan noin 20 °C:ssa ja haihdu-
II
is 80459 tettiin liuotin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 40 °C:ssa. Saatu jäännös otettiin talteen 700 cm"*: iin tislattua vettä ja seos uutettiin viisi kertaa kaikkiaan 3 750 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yhdistet- . . 3 5 tnn, pestiin viisi kertaa kaikkiaan 500 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg, 2,7 kPa) noin 40 °C: ssa. Näin saatiin 12,4 g raakatuotetta. Tämä tuote yhdistet-10 tiin aiemmin samalla tavalla, toisessa operaatiossa saatuun 3 2 g:n tuote-erään ja liuotettiin 100 cm :iin sykloheksaanin ja etyyliasetaatin kiehuvaa seosta (tilavuussuhde 50-50). Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana; suodos jäähdytettiin noin 4 °C:seen kah-15 den tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodatta-maila, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 45 cm :llä isopropyy-lioksidia ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 9,8 g N-(2-dietyyliamino-etyyli)-3-(3-pyridyy-20 li)-1H,3H-pyrrolo£l,2-c7tiatsoli-7-karboksiamidia valkeina kiteinä, jotka sulivat 129 °C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-g7tiatsoli-7-karb-oksyylihappo valmistettiin, kuten esimerkissä 1. Sovellutusesimerkki 2 25 Liuosta, joka sisälsi 2 g 3-(3-pyridyyli)-1H,2H-pyr- rolo£l, 2-g7tiatsoli-7-karboksyylihappoa ja 1,45 g Ν,Ν'-kar-bonyylidi-imidatsolia 40 cm3:ssä vedetöntä tetrahydrofuraa-nia, sekoitettiin noin 20 °C:ssa neljän tunnin ajan. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin 30 se ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 45 °C;ssa. Jäännös otettiin talteen 100 cm3: iin tislattua vettä ja saatua suspensiota sekoitettiin noin 20 °C:ssa 30 minuutin ajan. Kiteet erotettiin suodattamal- 3 la, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 60 cm :llä tislattua vet-35 tä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin 3 saatiin 2 g raakatuotetta. Tämä tuote liuotettiin 35 cm : ie 80459 iin kiehuvaa isopropanolia. Saatu liuos jäähdytettiin noin 4 °C:seen yhden tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotet- 3 tiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa kaikkiaan 20 cm : llä noin 4 °C:seen jäähdytettyä isopropanolia ja kaksi ker- 3 5 taa kaikkiaan 20 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C: ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 1,7 g 7-(1-imidatsolyyli-karbonyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyr-rolo/1,2-c7tiatsolia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulivat 10 117 °C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-o7tiatsoli-7-karb-oksyylihappo valmistettiin, kuten esimerkissä 1. Sovellutusesimerkki 3
Kuumennettiin viideksi tunniksi ja 30 minuutiksi noin 15 150 °C:seen liuos, joka sisälsi 16 g 7-(1-imidatsolyyli- karbonyyli) -3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l ,2-g7tiatsolia 3 ja 10,2 g 2-amino-pyridiiniä 150 cm :ssä vedetöntä dimetyy-liformamidia. Sen jälkeen liuos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 80 °C:ssa ja öl- 3 20 jymäinen jäännös otettiin talteen 500 cm :iin tislattua vettä. Kiteitä muodostui. Suspensiota sekoitettiin noin 20 °Cs ssa 16 tuntia. Kiteet erotettiin sitten suodattamalla, pes- 3 tiin kolme kertaa kaikkiaan 300 cm :llä tislattua vettä ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 25 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäollessa. Näin saa tiin 14,6 g raakatuotetta, joka suli 141 °C:ssa. Tämä tuote 3 liuotettiin 75 cm :nn kiehuvaa etanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4 °C:seen yhdeksi tunniksi. Muo-30 dostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kaksi kertaa kaikkiaan 10 emillä noin 4 °C:seen jäähdytettyä 3 etanolia ja kolme kertaa kaikkiaan 15 cm :llä dietyylieet-teriä ja kuivattiin sitten alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa kaliumhydroksidirakeiden läsnäol-35 lessa. Näin saatiin 11,6 g N-(2-pyridyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrroloZ!l, 2-ci7tiatsoli-7-karboksiamidia beigevärisi-nä kiteinä, jotka sulivat 145 °C:ssa.
tl I, 80459 7-(1-imidatsolyyli-karbonyyli)-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo^l,2-o7tiatsoli valmistettiin, kuten sovellutusesimerkissä 2.
Sovellutusesimerkki 4 5 Liuokseen, joka sisälsi dietyylimalonaatin etoksi- . 3 magnesiumjohdannaista 65 cm :ssä eetterin ja etanolin (tilavuussuhde 3/1) seosta ja joka oli valmistettu käyttäen 1,34 g magnesiumia ja 8,8 g dietyylimalonaattia, lisättiin 5,1 g trietyyliamiinia; saatuun suspensioon lisättiin 15 10 minuutin aikana noin 25 - 30 °C:ssa 15 g 7-kloroformyyli- 3- (3-pyridyyli) -1H, 3H-pyrrolo/T., 2-q7tiatsolin hydrokloridia ja laimennettiin reaktioseos sitten 35 emeillä vedetöntä tetrahydrofuraania ja sekoitettiin noin 20 °C:ssa 16 tun- 3 tia. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin 25 cm kloori-15 vetyhapon 2N vesiliuosta ja uutettiin se viisi kertaa kaik- 3 kiaan 750 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yh- 3 distettun, pestiin viisi kertaa kaikkiaan 250 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin liuokseen 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin ja 20 haihdutettiin se kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50 °C:ssa. Näin saatiin 19 g tuotetta, joka suli 110 °C:ssa. Tämä tuote liuotettiin seokseen, joka si- 3 3 3 sälsi 25 cm etikkahappoa, 15 cm tislattua vettä ja 3 cm konsentroitua rikkihappoa. Saatu liuos kuumennettiin noin 25 100 °C:seen yhdeksäksi tunniksi ja 30 minuutiksi ja jäähdy tettiin se sitten noin 20 °C:seen ja laimennettiin 150 cm3: llä tislattua vettä, lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin liuos ja säädettiin sen pH noin yhdeksään lisäämällä natriumkarbonaattia ja uutettiin se kolme kertaa kaik- 3 30 kiaan 450 cm :llä etyyliasetaattia. Orgaaniset uutteet yh- 3 distettiin, pestiin kolme kertaa kaikkiaan 450 cm :llä tislattua vettä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, lisättiin liuokseen 0,5 g aktiivihiiltä, suodatettiin se ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 35 kPa) noin 45 °C:ssa. Näin saatiin 9,5 g tuotetta. Tämä tuote puhdistettiin kromatografisesti läpimitaltaan 6 cm:n pylväällä, joka sisälsi 480 g silikageeliä (0,04 - 0,063 mm), 18 80459 eluoiden sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksilla 0,5 3 baarin paineessa (51 kPa) ja kooten 200 cm :n fraktioita. Ensimmäiset yhdeksän etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (tilavuussuhde 80/20) eluoimalla saatua fraktio-5 ta hylättiin. Seuraavat yhdeksän etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (tilavuussuhde 85/15) eluoimalla saatua fraktiota yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50 °C:ssa. Näin 3 saatiin 7,2 g tuotetta. Tämä tuote liuotettiin 30 cm :iin 10 kiehuvaa isopropanolia. Saatuun liuokseen lisättiin 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatettiin se kuumana. Suodos jäähdytettiin noin 4 °C:seen yhden tunnin ajaksi. Muodostuneet kiteet erotettiin suodattamalla, pestiin kolme kertaa kaik-3 o kiaan 15 cm :llä noin 4 : seen jäähdytettyä isopropanolia 15 ja kuivattiin alennetussa paineessa 20 °C:ssa kaliumhydr-oksidirakeiden läsnäollessa. Näin saatiin 5,7 g 7-asetyyli- 3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo/T.,2-q7tiatsolia kermanvärisi-nä kiteinä, jotka sulivat 100 °C:ssa.
7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-20 o7tiatsolin hydrokloridi valmistettiin seuraavalla tavalla: Suspensio, joka sisälsi 9,8 g 3-(3-pyridyyli)-lH,3H- pyrrolo/1,2-c7tiatsoli-7-karboksyylihappoa, 23,8 g tionyy- 3 3 likloridia, 0,1 cm dimetyyliformamidia ja 100 cm 1,2-di- kloorietaania, kuumennettiin kiehuvaksi yhdeksi tunniksi ja 25 15 minuutiksi. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja liuotin haihdutettiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 50 °C:ssa. Saatu jäännös suspendoitiin 100 cm:iin vedetöntä sykloheksaania ja kiteet erotettiin suodattamalla, 3 pestiin kaksi kertaa kaikkiaan 10 cm :llä vedetöntä syklo-30 heksaania ja kuivattiin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:ssa. Näin saatiin 12,1 g 7-kloroformyyli-3-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo/T., 2-ς7tiatsolin hydrokloridia okranvärisinä kiteinä, jotka sulivat 185 °C:ssa.
3-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-q7tiatsoli-7-karb-35 oksyylihappo valmistettiin, kuten esimerkissä 1.
Etoksimagnesiumdietyylimalonaatti valmistettiin, kuten julkaisun C.A. Reynolds & C.R. Hauser, Org. Synth. Coll.
Il 19 80459
Voi. 4, 708 (1963) mukaan.
Sovellutusesimerkki 5
Suspensioon, jossa on 12 g 7-kloroformyyli-5-(3-
O
pyridyyli)-lH,3H-pyrrolo£L/2-o7tiatsolia 200 cm :ssä metylee-5 nikloridia, lisätään 20 minuutin aikana noin 20 °C:n lämpötilassa liuos, jossa on 13,9 g 2-dietyyliaminoetyyliamii-3 ma 50 cm :ssa metyleenikloridia. Saatua liuosta sekoitetaan 16 tuntia noin 20 °C:n lämpötilassa. Yhdiste saostuu.
3 3
Sitten lisätään 250 cm metyleenikloridia ja 100 cm 2N
10 natriumhydroksidin vesiliuosta; orgaaninen faasi erotetaan dekantoimalla, pestään 100 emeillä 2N natriumhydroksidin vesiliuosta, sitten kolme kertaa kaikkiaan 600 cm :llä tislattua vettä, kuivataan vedettömällä kaliumkarbonaatilla, lisätään 0,5 g aktiivihiiltä, suodatetaan ja konsentroi-15 daan kuiviin alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Näin saadaan 12 g raakatuotetta. Tämä 3 yhdiste liuotetaan 60 cm :iin kiehuvaa asetonitriiliä. Saatuun liuokseen lisätään 0,5 g aktiivihiiltä ja suodatetaan kuumana; suodos jäähdytetään noin 4 °C:n lämpötilaan kah-20 deksi tunniksi. Muodostuneet kiteet erotetaan suodattamalla, pestään kaksi kertaa kaikkiaan 20 emeillä noin 4 °C:seen jäähdytetyllä asetonitriilillä, sitten kolme kertaa kaik- 3 kiaan 150 cm :llä isopropyylioksidia ja kuivataan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 20 °C:n lämpötilas-25 sa tabletteina olevan kaliumhydroksidin läsnäollessa. Näin saadaan 6,4 g N-(2-dietyyliaminoetyyli)-5-(3-pyridyyli)-1H, 3H-pyrrolo/T., 2-c7tiatsoli-7-karboksamidia kirkkaan vaaleanruskeina kiteinä, jotka sulavat 106 °C:ssa.
7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrroloZl,2-30 c7tiatsolin hydrokloridia valmistetaan seuraavalla tavalla: Suspensiota, jossa on 8,8 g 5-(3-pyridyyli)-1H,3H- pyrrolo£l ,2-o7tiatsoli-7-karboksyylihappoa seoksessa, jossa 3 3 on 6,25 cm tionyylikloridia, 0,05 cm dimetyyliformamidia 3 ja 100 cm 1,2-dikloorietaania, kuumennetaan kiehumislämpö-35 tilassa pystyjäähdyttäjän alla sekoittaen kahden tunnin ja 30 minuutin ajan. Reaktioseos jäähdytetään noin 20 °C:n lämpötilaan ja konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 20 80459 2,7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Saatu jäännös suspen- 3 doidaan 150 cm :nn sykloheksaania ja liuotin haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mmHg; 2,7 kPa) noin 60 °C:n lämpötilassa. Sama toistetaan kaksi kertaa. Näin saadaan 10 g 5 7-kloroformyyli-5-(3-pyridyyli)-pyrrolo£l,2-c7tiatsolin hyd-rokloridia kermanvärisinä kiteinä, jotka sulavat 220 °C:ssa.
5-(3-pyridyyli)-1H,3H-pyrrolo£l,2-<£7tiatsoli-7-karb-oksyylihappo voidaan valmistaa, kuten esimerkissä 2.
Il
Claims (2)
1. Uudet 3- tai 5-(3-pyridyylisubstituoidut 1H,3H-pyrrolo/1,2-cJtiatsoli-7-karboksyylihapot, niiden happoad- 5 ditiosuolat mukaanluettuna, jotka ovat välituotteita valmistettaessa vastaavia, terapeuttisesti käyttökelpoisia pyr-rolotiatsoli-7-karboksyylihappcamideja, tunnetut siitä, että niiden yleinen kaava on (I) JJOOH 10 (i) rJ-N-L jossa 15 a) R on 3-pyridyyliradikaali ja R^ on vetyatomi, tai b) R on vetyatomi ja R^ on 3-pyridyyli.
2. Menetelmä patenttivaatimuksen 1 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että nitrii-li, jonka yleinen kaava on 20 CN R---N-----R1 25 jossa R ja R^ tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, hydrolysoidaan kuumentamalla alkalisessa väliaineessa etyleeniglykolissa lämpötilassa, joka on 100 °C:n ja re-aktioseoksen refluksointilämpötilan välillä, minkä jälkeen näin saatu yhdiste eristetään ja haluttaessa muutetaan ad-30 ditiosuolaksi hapon kanssa. 22 80459
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8300453A FR2541280B1 (fr) | 1983-01-13 | 1983-01-13 | Nouveaux derives du 1h, 3h-pyrrolo (1,2c) thiazolecarboxamide-7, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8300453 | 1983-01-13 | ||
| FR8300454A FR2539417A1 (fr) | 1983-01-13 | 1983-01-13 | Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| FR8300454 | 1983-01-13 | ||
| FI840108A FI80457C (fi) | 1983-01-13 | 1984-01-12 | Nya saosom mellanprodukter anvaendbara 3-pyridylpyrrolotiazol- och tiazinderivat och foerfarande foer framstaellning daerav. |
| FI840108 | 1984-01-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI870974A0 FI870974A0 (fi) | 1987-03-05 |
| FI870974L FI870974L (fi) | 1987-03-05 |
| FI80459B FI80459B (fi) | 1990-02-28 |
| FI80459C true FI80459C (fi) | 1990-06-11 |
Family
ID=27241108
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870974A FI80459C (fi) | 1983-01-13 | 1987-03-05 | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. |
| FI870975A FI80460C (fi) | 1983-01-13 | 1987-03-05 | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI870975A FI80460C (fi) | 1983-01-13 | 1987-03-05 | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl-1h-3h- pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-s-alkyltiokarboximidat, vilka aer mellanprodukt vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara 7-karboxamiddialkylhydrazon- och 7-piperidinokarboimidylpyrrolotiazolderivat. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FI (2) | FI80459C (fi) |
-
1987
- 1987-03-05 FI FI870974A patent/FI80459C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-05 FI FI870975A patent/FI80460C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI80460C (fi) | 1990-06-11 |
| FI80459B (fi) | 1990-02-28 |
| FI870974A0 (fi) | 1987-03-05 |
| FI870975L (fi) | 1987-03-05 |
| FI870974L (fi) | 1987-03-05 |
| FI870975A0 (fi) | 1987-03-05 |
| FI80460B (fi) | 1990-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2104883A1 (fr) | Derives d'acide thienyl ou pyrrolyl carboxyliques, leur preparation et medicaments les contenant | |
| FR2563521A1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procede pour leur production et agents antibacteriens les contenant | |
| SK280466B6 (sk) | 5,6-disubstituované-3-pyridylmetylamóniumhalogenid | |
| FI76809B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara nya 5-(3-pyridyl)pyrrolo/1,2-c/tiazol-7- karboxamid-derivat. | |
| KR870001944B1 (ko) | 퀴놀린 카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| WO1996020936A1 (en) | Novel thiazolidin-4-one derivatives | |
| WO1986001510A1 (en) | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents | |
| FI76577C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-a/ tiazol-7-karboxylsyraamidderivat. | |
| JPH11503121A (ja) | アミジン誘導体 | |
| KR20010030683A (ko) | 1,5-디페닐피라졸 유도체 | |
| NO885117L (no) | Substituerte hydroksylaminer. | |
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| FI80459C (fi) | Nya 3- eller 5-(3-pyridyl)substituerade 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxylsyror, vilka aer mellanprodukter vid framstaellning av motsvarande terapeutiskt anvaendbara pyrrolotiazol-7-karboxylsyraamider och foerfarande foer framstaellning daerav. | |
| AU594858B2 (en) | Process and intermediates for quinolonecarboxylic acid | |
| DE69526595T2 (de) | Pyridoncarbonsäurederivate substituiert von bicyclischer aminogruppe, deren ester und salze, und bicyclisches amin als zwischenprodukt davon | |
| JPH07179445A (ja) | セフェムプロドラッグエステルの製造に有用な中間体 | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| EP0412529B1 (en) | Imidazole derivatives, process for the preparation of the same and antiulcer agents containing the same | |
| DE69230730T2 (de) | VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON BENZO[b]NAPHTHYRIDINEN | |
| JPWO1995021163A1 (ja) | ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン | |
| RU2228929C2 (ru) | Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество | |
| US4254259A (en) | 2-Amino-5-ethylovalyl-6H-1,3,4-thiadiazine oxime | |
| IE65279B1 (en) | Process for the preparation of dextrorotatory 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo[1,2-c]-7-thiazolecarbo xylic acid | |
| FI85585C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-acetyl-isokinolinon. | |
| FI79324B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara pyrrolo/1,2-c/tiazol-7-karboxamid- eller -7-acetamidderivat. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |