HU212272B - Process to prepare 4,13-dioxabicyclo(8.2.1)-tridecenon derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process to prepare 4,13-dioxabicyclo(8.2.1)-tridecenon derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU212272B HU212272B HU9204076A HU9204076A HU212272B HU 212272 B HU212272 B HU 212272B HU 9204076 A HU9204076 A HU 9204076A HU 9204076 A HU9204076 A HU 9204076A HU 212272 B HU212272 B HU 212272B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- dioxabicyclo
- methyl
- oxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- GRCGQCCTSGTTKZ-UHFFFAOYSA-N 7,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridec-10-en-9-one Chemical class O=C1COCCCCCC2CC=C1O2 GRCGQCCTSGTTKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- QBEKGNIWIHIMOM-UHFFFAOYSA-N tridec-12-en-5-one Chemical compound CCCCC(=O)CCCCCCC=C QBEKGNIWIHIMOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- -1 -isopropyl Erythromycin A derivatives Chemical class 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 10
- 102000002419 Motilin Human genes 0.000 description 8
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 8
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 8
- 229930006677 Erythromycin A Natural products 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 7
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 6
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 6
- 102000057413 Motilin receptors Human genes 0.000 description 5
- 108700040483 Motilin receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N Erythromycin a enol ether Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C2=C(C)C[C@](O2)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 JFVYXJKGJMUGRG-KJPZRSJGSA-N 0.000 description 1
- 208000017228 Gastrointestinal motility disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- RHZUVFJBSILHOK-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-ylmethanolate Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C[O-])=CC=CC3=CC2=C1 RHZUVFJBSILHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003830 anthracite Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dicalcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Al+3].[Al+3].[Ca+2].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O IQDXNHZDRQHKEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003626 gastrointestinal polypeptide Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical compound NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000000111 lower esophageal sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 239000010687 lubricating oil Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl fluoride Chemical compound CS(F)(=O)=O KNWQLFOXPQZGPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000002325 prokinetic agent Substances 0.000 description 1
- IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl hydrogen sulfate Chemical compound CC(C)OS(O)(=O)=O IVNFTPCOZIGNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000005297 pyrex Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
Description
A találmány új, motilin-agonista N-metil-N-izopropil-szubsztituált [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,10R]3-(2’,3’-dihidroxipent-2’-il)-7-[(2,6-didezoxi-3-Cmetil-0-metil-alfa-L-ribo-hexpiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6tridezoxi-3-amino-béta-D-xilo-hexopiranozil)-oxi]2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo[8.2.1 Jtridec12-én-5-on vegyület és savaddíciós sói, valamint a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerint előállított új vegyületek az Erythromycin A gyűrűszűkített Ndezmetil-N-izopropil származékai.
Ismeretes, hogy az Erythromycin A az antibiotikus hatás mellett antibiotikumok számára nem kívánatos gasztrointesztinális mellékhatásokkal is rendelkezik, többek között erősen növeli a gyomor-bél rendszer összehúzódási aktivitását gyomor-bél görcsöt, hányást, hasmenést okozva.
Számos kísérletet tettek az Erythromycin A oly módon történő átalakítására, hogy a kapott vegyület antibiotikus hatással gyakorlatilag ne rendelkezzék, azonban a gasztrointesztinális traktus mozgását befolyásoló hatást mutasson. A 0 349 100 A2 EP szabadalmi leírás egy gyógyszerészeti összefoglalót ismertet, amelyben egy gyűrűszűkített Erythromycin A származék vagy ennek kvaterner sója mint gasztroprokinetikus hatóanyag szerepel és amely a gyomor motilitását kolinerg mechanizmuson keresztül erősíti.
Jelen találmány kidolgozása során azt a feladatot tűztük ki, hogy olyan új gyűrűszűkített Erythromycin A származékokat állítsunk elő, amelyek antibiotikus hatással nem rendelkeznek, azonban a gasztrointesztinális motilitásra kedvező hatást mutatnak.
Azt találtuk, hogy az új gyűrűszűkítéses N-dezmetil-N-izopropil Erythromycin A származékok szelektív motilin-agonista tulajdonsággal rendelkeznek és gasztrointesztinális traktus motilitását kívánt módon stimulálják, valamint az alsó Oesophagus Sphincter tónusát erősítő hatást mutatnak. A találmány szerint előállított új vegyületek a hatásprofil alapján a gasztrointesztinális traktus motilitás zavarainak kezelésére alkalmasak és kiváló összeférhetőségükkel tűnnek ki.
Ennek megfelelően jelen találmány tárgya eljárás az új (I) képletű [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,10R]3-(2’,3’-dihidroxipent-2’-il)-7-((2,6-didezoxi-3-C-metil3-O-metil-alfa-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6tridezoxi-3-amino-béta-D-xilo-hexopiranozil)-oxi]2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo[8.2.1 ]tridec12-én-5-on származék és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására.
Az (I) képletű vegyületet a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,I0R]-3-(2’,3’-dihidroxipent-2’-il)-7-[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfaL-ribo-hexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6-tridezoxi-3-aminobéta-D-xilo-hexopiranozil)-oxi]-2,6,8,10,12-pentametil4,13-dioxabiciklo[8.2.1 jtridec-12-én-5-on származékot izopropilcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk vagy reduktív izopropilezésnek vetjük alá, és kívánt estben a kapott (I) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sójává alakítjuk vagy a savaddíciós sóból a szabad (I) képletű vegyületet képezzük.
Az izopropilcsoport bevitele céljából a (Π) képletű vegyületet önmagában ismert módon alkilezzük. Az alkilezést előnyösen önmagában ismert reduktív alkilezés formájában valósítjuk meg, amikor is a (Π) képletű vegyületet acetonnal redukáló körülmények között alkilezzük. A (II) képletű vegyületet acetonnal egy redukálószer jelenlétében, például bórhidrid vegyület, mint nátriumcianoborohidrid, nátriumtriacetoxiborohidrid vagy nátriumbórhidrid reagáltathatjuk. Kívánt esetben az alkilezést egy izopropilhalogenid, különösen izopropiljodid vagy izopropilszulfát vagy egy izopropilszulfonsavészter alkalmazásával végezhetjük. Célszerűen az alkilezést az alábbi reakciókörülmények között inért szerves oldószerben végezhetjük. A reduktív alkilezésnél például oldószerként a feleslegben alkalmazott aceton szolgálhat. Továbbá alkalmazható oldószerként ciklikus éter is, mint tetrahidrofurán vagy dioxán, aromás szénhidrogén, mint toluol és kis szénatomszámú alkohol is. Az alkilezés során a reakcióhőmérséklet szobahőfok és az oldószer forráspontja közötti hőmérséklet. Az izopropil-származékkal történő alkilezés esetében, például izopropilhalogeniddel, mint izopropiljodiddal végzett alkilezésnél a reakciót célszerűen egy bázis, mint például alkálifém-karbonát vagy egy tere. szerves amin jelenlétében végezzük.
Az (I) képletű vegyületet a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sót szokásos módon alakíthatjuk szabad bázissá és ezt kívánt esetben ugyancsak ismert módon alakíthatjuk farmakológiailag összeférhető savaddíciós sóvá. A hidrolízis során a mellékreakciók elkerülése végett célszerűen a sóhoz csak ekvivalens mennyiségű savat alkalmazunk.
Farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sókként alkalmasak például az (I) képletű vegyület szervetlen savakkal, például szénsavval, hal ogénhi drogén savval, különösen klórhidrogénsavval vagy szerves savakkal, például kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavval, mint maleinsavval, fumársavval, tejsavval, bórsavval vagy ecetsavval képzett sói.
A (II) képletű kiindulási vegyületet az irodalomban ez idáig nem írták le. A (II) képletű vegyület farmakológiailag aktív vegyületek, például az (I) képletű vegyület előállításánál felhasználható értékes közbenső termék.
A (II) képletű vegyület önmagában ismert módon állítható elő a (III) képletű Erythromycin A-ból kiindulva. Az Erythromycin A-t önmagában ismert módon - például a DEOS 2 154 032. közzétételi iratban ismertetett eljárás szerint - mono- vagy didemetilezhetjük halogénnel, előnyösen jóddal egy inért oldószerben egy bázis jelenlétében reagáltatva. Bázisként használható például alkálifémhidroxid, alkálifémkarbonát és gyenge karbonsav alkálifém sója, mint például alkálifém-acetát vagy -propionát. Előnyösen 1-5 ekvivalens halogént alkalmazunk a demetilezett Erythromycin mennyiségére vonatkoztatva. Előnyösen a bázis mennyiségét úgy választjuk meg, hogy a pH 5-9 legyen a hidrolízis vagy alkoholízis mellékreakcióit el2
HU 212 272 Β kerülendő. Oldószerként alkalmas a metanol, ciklikus éter, mint dioxán vagy tetrahidrofurán, dimetilformamid vagy a nevezett oldószerek vizes keveréke. A demetilezés célszerűen szobahőfok és 50 ‘C közötti hőmérséklet. A reakció kivitelezhető fénnyel történő megvilágítás alkalmazásával, például 290 nm-es hullámhosszúságú kisnyomású higanylámpát alkalmazva kvarc vagy hőálló üveg (például Pyrex) szűrővel. A reakció mono- vagy didemetilezett terméket eredményez az alkalmazott halogén mennyiségétől függően. Egy ekvivalens mennyiségben alkalmazva a halogént elsősorban monodemetilezett terméket kapunk és két vagy több ekvivalensnyi halogént alkalmazva főleg didemetilezett terméket nyerünk. Kívánt esetben a didemetilezett termék előállításához is már monodemetilezett termékből indulhatunk ki.
A mono- vagy didemetilezett Erythromycin A-t, önmagában ismert módon enyhén savas körülmények között a megfelelő, (IV) általános képletű mono- vagy didemetilezett 8,9-anhidroerythromycin A-6,9-hemiketállá alakíthatjuk, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport. A hemiketál kötés például ecetsavas vagy hígított ásványi savas kezeléssel, szobahőfok és kb. 50 ’C közötti hőmérsékleten jön létre.
Az R1 helyén metilcsoportot tartalmazó (IV) képletű vegyület intramolekuláris transzlaktonizációval, az Erythromycin-váz 14-tagú laktongyűrűjének 12-tagú laktongyűrűvé szűkítésével alakítható a (II) képletű vegyületté. Ehhez a (IV) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon egy kis szénatomszámú alkoholban, bázis jelenlétében, például 40 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forrpontján főzzük. Bázisként különösen alkálifém karbonát, de szerves bázis is, mint tercier amin, különösen tercier kis szénatomszámú alkilamin használható. Ennél a gyűrűszűkítésnél a kiralitáscentrum konfigurációja nem változik.
Az új, (I) képletű vegyület és ezek fiziológiásán összeférhető sói érdekes farmakológiai sajátságokkal bírnak, különösen a gasztrointesztinális traktus motilitását stimuláló motilin-agonista sajátsággal. Ezek antibiotikus hatástól mentesek és nagy szelektivitással mutatnak affinitást a Motilin-receptorhoz, miközben a gasztrointesztinális traktusban levő egyéb receptorokhoz, mint adrenalin-, dopamin- vagy szerotonin-receptorokhoz releváns affinitást gyakorlatilag nem mutatnak.
Az elfogyasztott táplálék szabályozott emésztését, azaz hogy a gasztrointesztinális traktus szabályozott kontrakcióképessége nem csak közvetlenül a táplálékfelvétel után, hanem üres gasztrointesztinális traktus esetében is fennáll, egészséges állapotban a gasztrointesztinális traktus hormonjai és az autonóm idegrendszer együttműködése biztosítja. A Motilin egy ismert gasztrointesztinális peptid hormon, ami a gasztrointesztinális traktus motilitását stimulálja és egy koordinált motilitást indukál a teljes gasztrointesztinális traktusban úgy éhgyomorra, mint a táplálék felvétel után.
Az (I) képletű vegyület motilin-szerű fiziológiás hatást mutat, melyben a Motilin-receptorra agonistaként hat. így az (I) képletű vegyület kifejezetten stimuláló hatást mutat a gyomor-bél rendszerben és a nyelőcső záróizom alsó részén. Hatására különösen a gyomorkiürülés felgyorsul és az Oesophagus Sphincter nyugalmi tónusát hosszantartóan megnöveli. Ezen anyag motilin-szerű hatásprofilja következtében alkalmas olyan betegségek kezelésére, melyek a gasztrointesztinális traktus motilitás-zavaraival és/vagy az ételpépnek a gyomorból a nyelőcsőbe való visszaáramlásával kapcsolatosak. így alkalmazható különböző eredetű gyomorparesis esetében, a gyomorürülés és a gasztrooesophagealis visszaáramlás zavarainál, emésztési zavaroknál, a vastagbél anomáliáinál, mint például a vastagbél túlérzékenysége esetében (irritable Bowel syndrom, IBS) és posztoperatív motilitás-zavaroknál (Ileus).
Az (I) képletű vegyület gasztrointesztinális hatását farmakológiai standard teszt módszerekkel vizsgáltuk.
A teszt módszerek leírása
1. A tesztvegyület Motilin-receptoron történő kötőképességének meghatározása Az (I) képletű vegyület Motilin-receptoron mutatott affinitását házinyúl antrumból készített megfelelő szövethomogenizátum egy frakcióján mértük. Meghatároztuk a tesztanyag által a Motilin-receptor kötésből kiszorított radioaktívan jelzett jódozott Motilint.
A receptor-kötődés tanulmányozását Borman et al. módszerének módosított változata szerint végeztük [Regulatory Peptides 15 (1986), 143-153]. A 125jóddal jelzett Motilint ismert módszerrel, például Bloom et al. eljárásával analóg módon, a Motilinnak laktoperoxidaz alkalmazása mellett végzett enzimatikus jódozásával állítottuk elő.
A teszthez alkalmazott házinyúl antrumból származó szövethomogenizátum frakció nyerése végett az antrumot a nyálkahártyától megszabadítottuk és 10szeres térfogatú hideg homogenizáló puffer oldatban (50 mM tris-HCl-puffer, 250 mM sucróz, 25 mM KC1, 10 mM Mg2Cl2, pH 7,4) inhibitort adva hozzá (1 mM jódacetamid, 1 μΜ Pepstatin, 1 mM metilszulfonilfluorid, 0,1 g/1 tripsininhibitor, 0,25 g/1 Bactracin) homogenizátorral 15 másodpercig 1500/perc fordulattal homogenizáltuk. A homogenizátumot 15 perc hosszan 1000 g-vel centrifugáltuk és a kapott maradékot négyszer a homogenizáló puffer oldattal mostuk és végül 0,9%-os konyhasó oldatban (az Antrum 5-szörös tömegének megfelelő térfogatban) reszuszpendáltuk. Az így kapott szövetfrakciót, amelyet mint „nyers membránkészítmény” jelölünk, használjuk a teszthez.
A kötődés vizsgálatához 200 μΐ nyers membránfrakciót (0,5-1 mg protein) 400 μΐ pufferoldat A-ban (50 mM tris-HCl-puffer, 1,5% BSA, 10 mM MgCl2, pH 8,0) 100 μΐ pufferoldat B-vel (10 mM tris-HCl-puffer, 1% BSA, pH 8) hígított jódozott Motilinnel (végkoncentráció 50 mM) 30 ’C-on 60 percig homogenizáltuk. A reakciót 3,2 ml hideg pufferoldat B hozzácsöpögtetésével állítottuk le és a kötött és a nemkötött Motilint centrifugálással (15 perc, 1000 g) választottuk el egymástól. A centrifugálás után pelletként kapott maradékot pufferoldat B-vel mostuk és egy gamma3
HU 212 272 Β számlálóban analizáltuk. A kötődés tanulmányozását az inkubációs oldatba növekvő mennyiségben adagolt tesztvegyülettel végeztük. Tesztoldatként vizes oldatot alkalmaztunk, amelyet óOxlO-4 mólos hígításé vizes oldat besűrítésével állítottunk elő. A vízben nehezen oldódó tesztanyagot 60%-os etanolban oldottuk, majd ezt hígítottuk a fentiek szerint vízzel, miközben a tesztvizsgálatra alkalmazott oldat etanol-tartalma 1,6%-nál magasabb nem lehet. A mérésből kapott adatból a tesztvegyület IC^ értékét határoztuk meg, amely egy olyan koncentráció, amelyik 50%-ban blokkolja a jódozott Motilin specifikus kötődését a Motilin receptoron. Ebből a megfelelő pIC^ értéket számítottuk. Ezzel a módszerrel például az 1. példa szerinti anyagra 8,32-es értéket kaptunk.
2. A vegyület gyomorkiürülési sebességet befolyásoló képességének in vivő meghatározása
A gyomorkiürülés sebességének meghatározását Beagle-kutyán végeztük, melyet a kísérlet előtt operatíve egy Oesophagus sipollyal láttunk el és egy duodenális kanült vezettünk be. 15 perccel a tesztanyag duodenális alkalmazása után az üres gyomrú, ébren levő kutyának 285 g félig szilárd kalorikus ételt adtunk be az Oesophagus sipolyon keresztül. A gyomorból eltávozó tartalmat a duodenális kanülön keresztül 15 percen keresztül felfogtuk, és így számítottuk azt az időt, ami alatt az eredeti gyomortartalom 50%-a eltávozott. Ezt az időt, mint a gyomorkiürülésre jellemző értéket adtuk meg. Ez a tesztkísérlet mutatta, hogy az 1. példa szerinti képletű vegyület jelentősen stimulálja a gyomorkiürülést 0,46 μΜόΙ/kg dózisban. Az az idő, mialatt a gyomortartalom 50%-a eltávozott 46 perc volt egy kontrol csoportnál és 27 perc azoknál az állatoknál, melyek tesztanyagot kaptak.
3. A vegyületek Oesephagus Sphincter nyugalmi tónusát befolyásoló hatásának in vivő meghatározása Ezt a meghatározást szoktatott, ébren levő, étien
Beagle-kutyákon végeztük, melyeket a kísérlet előtt Oesephagus sipollyal és duodenális kanüllel láttuk el. Az Oesephagus Sphincter alsó részében a nyomást egy perfundált, oldalsó nyílással ellátott katéterrendszerrel mértük, amit nyomásmérővel és rekorderrel kapcsoltunk össze. A katétert az Oesophagus sipolyon keresztül a gyomorba vezettük és manuálisan lassan visszahúztuk (áthúzásos manometria). Az oldalsó nyílással ellátott katéter áthaladásakor az Oesophagus Spincter alsó szakaszának nagynyomású szakaszán egy csúcsot regisztráltunk. Ebből a csúcsból határoztuk meg a nyomást Hgmm-ben.
Ily módon mindenekelőtt az Oesephagus Spincter bazális nyomását határoztuk meg, mint kontrolértéket. Ezután intraduodenálisan alkalmaztuk a tesztvegyületet és 15 perc múlva az Oesophagus Sphincter alsó részében 2 perces időközönként 46 percen át meghatároztuk a nyomást. A nyomásnövekedést az előzőleg meghatározott bazális nyomással összehasonlítva számítottuk.
Ebben a vizsgálatban az Oesophagus Sphincter bazális nyomása 0,251 μΜόΙ 1. példa szerinti tesztvegyületet alkalmazva megduplázódott. Ez a hatás a tesztvizsgálat 45 perces teljes tartalma alatt tartott.
A gasztrointesztinális traktusban mutatkozó hatásának következtében az I képletű vegyület a gasztroenterológiában gyógyszerként alkalmazhatók, nagyobb emlősöknél, különösen embernél a gasztrointesztinális traktus motilitás-zavarainak megelőzésére, illetve kezelésére.
Az alkalmazandó dózis egyedileg különbözőek és változnak természetesen a kezelendő állapottól és az alkalmazási formától függően. Például a parenterális használatra készített készítményekben általában kevesebb a hatóanyag, mint az orális készítményekben. Általában nagyobb emlős állatoknál, különösen embernél dózisonként 5-200 mg hatóanyagtartalmat alkalmazunk.
Az I képletű vegyületet, mint hatóanyagot szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal galenikus formára hozzuk, mint például tabletta, kapszula, kúp vagy oldat. Ezeket a galenikus készítményeket szokásos módon állítjuk elő szilárd vivőanyag alkalmazásával, mint például tejcukor, keményítő vagy talkum, illetve folyékony hígítóanyag, mint például víz, kenőolaj vagy paraginok és gyógyszerészetileg szokásos segédanyagok felhasználásával, például oldódásnövelő vagy konzerválószer felhasználásával.
Az alábbi példák közelebbről mutatják be a találmányt, az oltalmi kör szűkítése nélkül.
J. példa
12R,3R(2R’,3R '),6R, 7S.8S.9R, )0R]-3-(2 '.3 ’-Dihidroxipent-2'-il)-7-l(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-alfa-L-ribo-hexopiranozil)-oxi}-9-[( 3,4,6-tridezoxi-3-(N-metil-N-izopropil-amino)-béta-D-xilohexopiranozil)-oxi]-2,6,8, ]0J2-pentametil-4J3dioxabiciklo[8.2.1 ]tridec-J2-én-5-on
A) N-Dezmetilerythromycin A előállítása g Erythromycin A-t (27,2 mmól) és 11,2 g nátriumacetátot (136,2 mmól) 200 ml 8 : 2 arányú metanol/víz oldószerelegyben oldottuk. Az oldatot 47 ’C-ra melegítettük. Ezután 6,9 g jódot (136,2 mmól) adtunk hozzá. A pH-t hígított, vizes nátriumhidroxid oldat hozzáadásával 8-9 közé állítottuk. A reakcióelegy feldolgozásaként 3 óra után 1 1 víz és 20 ml ammóniumhidroxid oldat elegyére öntöttük. A reakcióelegyet ecetsavetilészterrel extraháltuk. A szerves extraktumot ammóniumhidroxid tartalmú vízzel mostuk, majd besűrítettük. Az oldószer eltávolítását követően visszamaradt nyersterméket 50 : 3 arányú aceton/ammóniumhidroxid oldat elegyéből átkristályosítottuk. Olvadáspont: 143-148 ’C.
B) N-Dezmetil-8,9-anhidroerythromycin-A-6,9-hemiketál előállítása (IV általános képletű vegyület, melyben R} jelentése metilcsoport) g A) pont szerint kapott terméket 110 ml jégecetben oldottunk és az oldatot 1 órán át szobahőfokon kevertük. Ezután a reakcióelegyet feldolgozandó 400 ml koncentrált ammóniumhidroxid oldatba cse4
HU 212 272 B pegtettük jéghűtés mellett. Az elegyet ecetsavetilészterrel extraháltuk, a szerves fázist vízzel mostuk és az oldatot besűrítettük. Az így kapott maradékot, mint nyersterméket először éterből, majd metanolból átkristályosítottuk. így 14 g tiszta terméket kaptunk, op.: 145 ’C.
C) [2R,3R(2R 3R ’),6R, 7S,8S,9R,10R)-3-(2 ’,3 ’-Dihidroxipent-2’-il)-7-[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-alfa-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6-tridezoxi-3-metilamino-béta-D-xilo-hexopiranozil)oxi )-2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo[8.2.1 Jtridec-12-én-5-on
9,4 g (14,3 mmól) B) pont szerint előállított terméket 1,9 g (13,4 mmól) káliumkarbonáttal 2,5 órán át metanolban refluxáltuk. A reakcióelegyet feldolgozandó vízzel hígítottuk és ecetsavetilészterrel extraháltuk. Az oldószer eltávolítása után maradt nyersterméket izopropanolból átkristályosítottuk. A kapott 7,1 g tiszta termék olvadáspontja 199-200 ’C, optikai forgatóképessége [alfajt = -31,6’ (c= 1, metanol).
D) A cím szerinti vegyület előállítása g (2,8 mmól) C) pont szerint nyert terméket metanolban oldottunk és a pH-t hígított sósav hozzáadásával
4-re állítottuk be. Az oldathoz 2 g molekulaszitát [kálciumalumíniumszilikát, pórusátmérő 4 Angström (0,4 nm)] fölöslegben vett acetont és 0,4 g (6,4 mmól) nátriumcianobórhidridet adtunk. A reakcióelegyet 12 órán át kevertük. Feldolgozásként a molekulaszitát kiszűrtük, a szűrletet besűrítettük, vizet adtunk hozzá és ecetsavetilészterrel extraháltuk. Az ecetsavetilészter extraktum besűrítése után kapott maradékot, mint nyersterméket Kiesel-gélen oszlopkromatografáltuk (95 : 5 arányú ecetsavetilészter/metanol eluálószer). így 1,4 g cím szerinti terméket nyertünk, melynek op.-ja 130-134 ’C, optikai forgatóképessége [alfa]p = -32,8’ (c = 1, metanol).
2. példa (2R, 3R(2R 3R 6R, 7S, 8S, 9R, 10R)-3-(2 '.3 '-Dihidroxipent-2’-H)-7-[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-O-metil-alfa-L-ríbo-hexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6-tridezoxi-3-(N-metil-N-izopropil-amino)-béta-D-xilo-hexopiranozil)-oxi )-2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklol8.2.1 Jtridec-12-én-5-on előállítása
A) N-Dezmetilerythromycin-A előállítása g Erythromycin A-t és 4,7 g nátriumacetátot (x 3 H2O) 200 ml 8 : 2 arányú metanol/víz elegyben oldottunk. Az oldathoz 1,75 g jódot adtunk és a reakcióelegyet ezután szobahőfokon 20 percig egy kvarclámpával megvilágítottuk. Ezután az oldószert lehajtottuk és a maradék reakcióelegyet 140 ml víz és 10 ml ammóniák elegyébe öntöttük. A reakcióelegyet háromszor 20 ml metil-t-butiléterrel extraháltuk. Az éteres extraktumot elválasztottuk és részben lehajtottuk az étert. Ezután hagytuk a reakcióterméket kikristályosodni, majd acetonból átkristályosítottuk. így 2 g N-dezmetilerythromycin A-t kaptunk.
B) Az N-Dezmetil-8,9-anhidroerythromycin-A-6,9hemiketál (a IV általános képletű vegyület, melyben R1 jelentése metil-csoport) előállítása végett az A) pontban kapott terméket az 1. példa B) pontjában leírtak szerint kezeltük. így 2,3 g hemiketált nyertünk, amorf, szilárd anyagként.
C) [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2’,3’Dihidroxipent-2’-il)-7-[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-alfa-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6-tridezoxi-3-metilamino-béta-D-xilo-hexopiranozil)-oxi]2,6,8,10,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo[8.2.1 Jtridec 12-én-5-on előállítása végett 2,3 g előzőek során kapott vegyületet az 1. példa C) pontjában leírtak szerint kezeltük. A nyersterméket etilacetátból átkristályosítottuk. így 1,3 g tiszta terméket kaptunk, melynek olvadáspontja 199-202 ’C.
D) 1,3 g előzőekben nyert terméket 26 ml aceton és 0,11 ml ecetsav elegy éhez adtuk. A reakcióelegyhez 0,6 g nátriumtriacetoxibórhidridet adtunk részletekben nitrogén atmoszféra alatt, majd a reakcióelegyet 4 órán át kevertük szobahőfokon. Ezt követően az oldószer kétharmadát lehajtottuk és a maradékot 40 ml etilacetáttal hígítottuk. Erős keverés közben 65 ml telített nátriumhidrogénkarbonát oldatot adtunk hozzá. Az oldat kitisztulása előtt a szerves fázist elválasztottuk és a vizes fázist mégegyszer 20 ml etilacetáttal mostuk. Az egyesített szerves fázisokat 13 ml vízzel mostuk és nátriumszulfáton szárítottuk. Az oldószert lehajtottuk és a maradékot 20 ml toluolban felvettük, majd ismét bepároltuk. Az így kapott nyersterméket alumíniumoxidon (25 g A12O3, aktívanyag II/ΠΙ) etilacetát eluálószerrel szűrve tisztítottuk. Ezután az oldószert lehajtottuk és a maradékot forró etilacetátban oldottuk. Ezt követően n-hexánt adtunk hozzá, míg az elegy megzavarosodott. Hagytuk a terméket hidegen kikristályosodni. A képződött kristályokat csökkentett nyomáson kiszűrtük és n-hexánnal mostuk. így 0,8 g cím szerinti terméket kaptunk, op.: 128-135 ’C.
E) Acetáttá alakítás végett 1 g (1,3 mmól) cím szerinti terméket metanolban oldottunk és az oldatot 0,08 ml (1,3 mmól) jégecettel reagáltattuk. Ezt követően csökkentett nyomáson az oldószert lehajtottuk és a képződött cím szerinti vegyület acetátját szárítottuk. Az olvadáspontja 146-150 ’C, optikai forgatóképesség [<x] d: -30,8° (c = 1, metanol).
3. példa (2R, 3R(2R', 3R ’), 6R, 7S, 8S, 9R, 10R )-3-(2',3 ’-Dihidroxipent-2’-il)-7-[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-0-metil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6-tridezoxi-3-(N-metil-N-izopropil-amino)-$-D-xilo-hexopiranozil)-oxi}-2,6,8,)0,12-pentametil-4,13-dioxabiciklo[8.2.) Jtridec-12-én-5-on g [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2’,3’dihidroxipent-2’-il)-7-[(2,6-didezoxi-3-C-metil-3-Ometil-a-L-ribo-hexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6-tridezoxi3-metilamino-3-D-xilo-hexopiranozil)-oxi]-2,6,8,10,12pentametil-4,13-dioxabiciklo[ 8.2.1 ]tridec-12-én-5-ont [előállítása az 1. C) példa szerint történik] 12 ml dimetil-formamid és 1,4 ml diizopropil-etil-amin (Hünigbázis) elegyéhez adunk. A reakcióelegyhez 8,3 ml izo5
HU 212 272 Β propil-jodidot csepegtetünk, majd 3 órán át 70 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vákuumban bepároljuk. A maradékot 50 ml etil-acetát és 50 ml víz elegyében felvesszük. Az oldhatatlan maradékot kevés vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával oldatba visszük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget kétszer 20 ml etil-acetáttal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen végzett kromatografálással és 95 : 5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással többször tisztítjuk. 420 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 128-134 ’C, [a]^: -32,8° (c = 1, metanol).
I. példa
Tablettát az alábbi tablettánkénti összetétellel állítottunk elő:
| [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,I0R]-3(2',3’-dihidroxipent-2’-il)-7-[(2,6-didezoxi3 -C-metil- 3-O-metil-a-L-ri bo-hexopiranozil)-oxi]-9-[(3,4,6-tridezoxi-3-(N-metil-Nizopropi I -ami no)- β-D-xi io-hexopi ranozí 0oxi]-2,6,8,10,l 2-pentametil-4,13-dioxabiciklo[ 8.2.1 jtridec-12-én-5-on | 20 mg |
| Kukoricakeményítő | 60 mg |
| Tejcukor | 135 mg |
| Zselatin (10%-os oldatként) | 6 mg |
A hatóanyagot, a kukoricakeményítőt és a tejcukrot a 10%-os zselatin oldattal összekevertük. A kapott pasztát összeaprítottuk és a megfelelő méretű granulátumokat kiszitáltuk, majd 45 ’C-on szárítottuk. A száraz granulátumot egy keverőben a további segédanyagokkal összekevertük.
Talkum 5 mg
Magnézium-sztearát 5 mg
Kukoricakeményítő · 9 mg és ezután 240 mg-os tablettákká préseltük.
Claims (2)
1. Eljárás az (I) képletű [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2’,3’-dihidroxipent-2’-il)-2,6,8,10,12-pentametiI-4,13-dioxabiciklo[8.2.1 ]-tridec-12-én-5on-származék és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Π) képletű [2R,3R(2R’,3R’),6R,7S,8S,9R,10R]-3-(2’,3’-dihidroxipent-2’ -il )-2,6,8,10,12-pentametil-4,13-di-oxabiciklo[8.2.1]-tridec-12-én-5-on-származékot izopropilcsoport bevitelére alkalmas vegyülettel reagáltatjuk vagy reduktív izopropilezésnek vetjük alá, és kívánt esetben az (I) képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk vagy egy savaddíciós sót szabad (I) képletű vegyületté alakítunk.
2. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját inért gyógyászatilag alkalmas segédanyagokkal és/vagy hordozóanyagokkal összekeverjük és galenikus formára hozzuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4200145A DE4200145A1 (de) | 1992-01-07 | 1992-01-07 | 7,10-epoxy-oxacyclododecan-derivate, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9204076D0 HU9204076D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT66234A HUT66234A (en) | 1994-10-28 |
| HU212272B true HU212272B (en) | 1996-04-29 |
Family
ID=6449136
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9204076A HU212272B (en) | 1992-01-07 | 1992-12-21 | Process to prepare 4,13-dioxabicyclo(8.2.1)-tridecenon derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| HU94P/P00031P HU210216A9 (en) | 1992-01-07 | 1994-09-30 | 4,13-dioxabicyclo/8.2.1/tridecenone derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pharmaceuticals containing these compounds |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU94P/P00031P HU210216A9 (en) | 1992-01-07 | 1994-09-30 | 4,13-dioxabicyclo/8.2.1/tridecenone derivatives, process and intermediates for the preparation thereof and pharmaceuticals containing these compounds |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5418224A (hu) |
| EP (1) | EP0550895B1 (hu) |
| JP (1) | JP3300084B2 (hu) |
| KR (1) | KR100273937B1 (hu) |
| CN (1) | CN1033646C (hu) |
| AT (1) | ATE155478T1 (hu) |
| AU (1) | AU667699B2 (hu) |
| CA (1) | CA2086811C (hu) |
| CZ (1) | CZ281773B6 (hu) |
| DE (2) | DE4200145A1 (hu) |
| DK (1) | DK0550895T3 (hu) |
| DZ (1) | DZ1652A1 (hu) |
| ES (1) | ES2104808T3 (hu) |
| FI (1) | FI106862B (hu) |
| GR (1) | GR3024859T3 (hu) |
| HU (2) | HU212272B (hu) |
| IL (1) | IL104158A (hu) |
| LT (1) | LT3015B (hu) |
| LV (1) | LV10458B (hu) |
| MX (1) | MX9300045A (hu) |
| NO (1) | NO179586C (hu) |
| PH (1) | PH30098A (hu) |
| RU (1) | RU2107070C1 (hu) |
| SK (1) | SK279251B6 (hu) |
| TW (1) | TW238308B (hu) |
| UA (1) | UA29393C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA9339B (hu) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BR9610960A (pt) * | 1995-10-13 | 1999-03-02 | Neurosearch As | Derivados de 8-azabiciclo [3.2.1] oct -2- eno sua preparação e uso |
| US6077943A (en) * | 1996-03-01 | 2000-06-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing erythromycin derivative |
| AU2231097A (en) * | 1996-03-01 | 1997-09-16 | Kitasato Institute, The | Processes for the preparation of erythromycin derivatives |
| DE19644195A1 (de) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Solvay Pharm Gmbh | 10,13,15-Trioxatricyclo[9.2.1.1.·9·.·6·]-pentadecanon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| DE19805822B4 (de) * | 1998-02-13 | 2009-02-05 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 11-Acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]tridecenon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US6165985A (en) * | 1998-02-13 | 2000-12-26 | Solvay Pharmaceuticals Gmbh | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| HRP980496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2007-03-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | New thilozine hydroxy derivatives and a process for the preparation thereof |
| KR20040066186A (ko) * | 2000-08-17 | 2004-07-23 | 샤단호칭키타사토겐큐쇼 | 신규 슈도에리쓰로마이신 유도체 |
| RU2248981C2 (ru) * | 2000-09-01 | 2005-03-27 | Чугаи Сейяку Кабусики Кайся | Способ получения и очистки производных эритромицина |
| DE50204789D1 (de) * | 2001-05-10 | 2005-12-08 | Solvay Pharm Gmbh | Neue 1-amidomethylcarbonyl-piperidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US20040067896A1 (en) * | 2002-07-25 | 2004-04-08 | The Kitasato Institute | Novel pseudoerythromycin derivatives |
| ES2338789T3 (es) | 2003-06-18 | 2010-05-12 | Tranzyme Pharma Inc. | Antagonistas macrociclicos del receptor de motilina. |
| US7582611B2 (en) * | 2005-05-24 | 2009-09-01 | Pfizer Inc. | Motilide compounds |
| NZ568763A (en) * | 2005-12-08 | 2010-04-30 | Pfizer | Method for demethylating the 3'-dimethylamino group of erythromycin compounds |
| CA2662897C (en) | 2006-09-11 | 2017-11-07 | Tranzyme Pharma, Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for treatment of gastrointestinal dysmotility disorders |
| KR101120483B1 (ko) * | 2006-12-05 | 2012-02-29 | 브리스톨-마이어즈 스퀴브 컴페니 | 모틸라이드 다형체 |
| US20080287371A1 (en) * | 2007-05-17 | 2008-11-20 | Tranzyme Pharma Inc. | Macrocyclic antagonists of the motilin receptor for modulation of the migrating motor complex |
| EP2979702A4 (en) * | 2013-03-25 | 2016-11-16 | Zeria Pharm Co Ltd | GASTROKINETIC POSTPRANDIAL MEDIUM |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3725385A (en) | 1970-11-02 | 1973-04-03 | Abbott Lab | Process for the demethylation of 3-amino macrolides |
| US5106961A (en) * | 1987-05-26 | 1992-04-21 | Eli Lilly And Company | Erythromycin ring-contracted derivatives |
| CA1321581C (en) * | 1987-05-26 | 1993-08-24 | Herbert A. Kirst | Ring-contracted macrolides |
| US4920102A (en) * | 1988-04-18 | 1990-04-24 | Eli Lilly And Company | Method for treating gastrointestinal disorders |
-
1992
- 1992-01-07 DE DE4200145A patent/DE4200145A1/de not_active Withdrawn
- 1992-11-18 SK SK3414-92A patent/SK279251B6/sk unknown
- 1992-11-18 CZ CS923414A patent/CZ281773B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-13 DZ DZ920162A patent/DZ1652A1/fr active
- 1992-12-18 IL IL104158A patent/IL104158A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-18 PH PH45475A patent/PH30098A/en unknown
- 1992-12-21 HU HU9204076A patent/HU212272B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 LT LTIP187A patent/LT3015B/lt not_active IP Right Cessation
- 1992-12-23 US US07/996,083 patent/US5418224A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 DE DE59208710T patent/DE59208710D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-24 DK DK92122011.7T patent/DK0550895T3/da active
- 1992-12-24 ES ES92122011T patent/ES2104808T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-24 AT AT92122011T patent/ATE155478T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-24 EP EP92122011A patent/EP0550895B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-28 KR KR1019920026335A patent/KR100273937B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-30 RU RU92016224A patent/RU2107070C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-01-05 ZA ZA9339A patent/ZA9339B/xx unknown
- 1993-01-06 NO NO930029A patent/NO179586C/no unknown
- 1993-01-06 CA CA002086811A patent/CA2086811C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-06 JP JP00055793A patent/JP3300084B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-06 CN CN93100166A patent/CN1033646C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-01-06 AU AU31036/93A patent/AU667699B2/en not_active Ceased
- 1993-01-06 LV LVP-93-01A patent/LV10458B/lv unknown
- 1993-01-07 MX MX9300045A patent/MX9300045A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-01-07 FI FI930051A patent/FI106862B/fi active
- 1993-03-25 TW TW082102267A patent/TW238308B/zh active
- 1993-04-22 UA UA93002699A patent/UA29393C2/uk unknown
-
1994
- 1994-09-30 HU HU94P/P00031P patent/HU210216A9/hu unknown
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402503T patent/GR3024859T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU212272B (en) | Process to prepare 4,13-dioxabicyclo(8.2.1)-tridecenon derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JP4175682B2 (ja) | エリスロマイシンａの環縮小ｎ−デスメチル−ｎ−イソプロピルスピロアセタール誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬 | |
| MXPA97007974A (en) | Derivatives of 10, 13, 15-trioxatriciclo [9.2.1.1 9.6] -pentadecanona, procedures for its preparation and medicines that contain these compounds | |
| US6165985A (en) | 11-acetyl-12,13-dioxabicyclo[8.2.1]-tridecenone derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| KR100584017B1 (ko) | 11-아세틸-12,13-디옥사바이시클로〔8.2.1〕-트리데케논 유도체,이의 제조방법 및 이 화합물을 포함하는 약제 | |
| HK1010885B (en) | 10,13,15-trioxatricyclo [9.2.1.1.9.6]-pentadecanone-derivates, process for their preparation and pharmaceutical containing them | |
| HK1014003B (en) | 4, 13-dioxabicyclo [8.2.1] tridecenone-derivatives, method and intermediates for their preparation, and medicaments containing the same | |
| HK1023575B (en) | 11-acetyl-12, 13-dioxabicyclo (8.2.1)-tridecenone derivates, processes for the preparation thereof and medicaments containing these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |