[go: up one dir, main page]

HU211682A9 - 10,11-methanodibenzosuberane derivatives - Google Patents

10,11-methanodibenzosuberane derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU211682A9
HU211682A9 HU95P/P00274P HU9500274P HU211682A9 HU 211682 A9 HU211682 A9 HU 211682A9 HU 9500274 P HU9500274 P HU 9500274P HU 211682 A9 HU211682 A9 HU 211682A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
substance
composition
compounds
formula
Prior art date
Application number
HU95P/P00274P
Other languages
English (en)
Inventor
Jurg Roland Pfister
Doris Lynne Slate
Original Assignee
Syntex Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Syntex Inc filed Critical Syntex Inc
Publication of HU211682A9 publication Critical patent/HU211682A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)

Description

10,11-METANO-DIBENZO-SZUBERÁN-SZÁRMA ZÉKOK
A találmány területe
A jelen találmány gyógyászatilag hatásos szerekre vonatkozik. Ezek a szerek például rák kezelésére, különösen a meglévő rák-kemoterapeutikumok hatékonyságának fokozására és több gyógyszerrel szemben fellépő rezisztencia (több-gyógyszeres rezisztencia) kezelésére alkalmazhatók. Közelebbről a találmány 10,11metano-dibenzo-szuberán-származékok sorozatára vonatkozik. A találmány továbbá gyógyászati készítményekre és kemoszenzibilizáló (kémiai anyagokkal szemben érzékenyítő) módszerekre, - például rák kezelésére, beleértve a többgyógyszeres rezisztencia megfordítását is és az új anyagok alkalmazására az ilyen anyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállításában, valamint előállításuk módszereire is irányul.
Háttérinformációk
A rákkemoterápia problémái között előtérben áll az ellenállás (rezisztencia) kialakulása a kezelési móddal szemben. Olyan daganatok, amelyek kezdetben kedvezően válaszolnak egy adott hatóanyagra vagy hatóanyagokra, gyakran fejlesztenek ki toleranciát e hatóanyaggal (hatóanyagokkal) szemben. Ezt a kóros állapotot - amelyet többgyógyszeres rezisztenciának neveznek - részletesebben tárgyalja Kuzmich és Tew „Detoxikáló mechanizmusok és a daganatsejt ellenállása rák elleni gyógyszerhatóanyagokkal szemben” című munkájukban (angolul), különösen a VII. fejezetben: „A több gyógyszerrel szemben rezisztens fenotípus (MDR)”, Medical Research Reviews II. köt. 2. szám, 185-217, különösen 208-213 old. (1991); valamint Georges. Sharom és Ling: ,,A több gyógyszer elleni rezisztencia és a kemoszenzibilizálás: terápiás vonatkozásai a rákkemoterápia szempontjából” (angolul) Advances in Pharmacology; 21. köt. 185-220 (1990).
Egyes hatásos anyagokat - melyeket kemoszenzibilizáló anyagoknak vagy potencirozó anyagoknak neveznék - rezisztenciát módosító anyagokként javasoltak a többgyógyszeres rezisztencia kezelésére, ezeket azonban különböző kedvezőtlen sajátságok terhelték. Ezek között volt például a verapamil (a kalcium belépését gátló anyag, mely a vérnyomást csökkenti, és a gyógyszerrezisztens malária kezelésében in vitro hatásosnak találták), szteroidok, trifluoperazin (CNS-re ható anyag), víndolin és a rezerpin (a-2 blokkoló. CNS sajátságokkal). így továbbra is fennáll az igény olyan hatóanyagokra, amelyek - előnyösen minimális káros mellékhatással vagy ilyen mellékhatások nélkül - a többgyógyszeres rezisztencia kezelésére, azaz megfordítására. gátlására és/vagy megelőzésére alkalmasak.
A kemoszenzibilizáló anyagok kölcsönhatásban állnak a P-glikoproteinnel - amely a sejtmembránokban található kiáramlási „szivattyú”, különösen a többgyógyszerrel szemben rezisztens daganatsejtek, a gyomor-bélcsaloma sejtjeinek, valamint az endoteliális sejteknek a sejtmembránjában, amelyek a vér-agy-gátat alkotják. Ennek a pumpának a blokkolásával a kemoszenzibilizáló szerek kiáramlását a daganatsejtekből, és képesek fokozni tápanyagok vagy hatóanyagok áthatolását a gyomor-bélcsatornán keresztül, valamint hatóanyagok áthaladását a vér-agy-gáton át.
Az 5 112 817 számú egyesült államokbeli szabadalom (Fukazawa és munkatársai) egyes kinolinszármazékokat ismertet, amelyek, mint rákéllenes gyógyszerhatóanyagok potencírozói, a többgyógyszeres rezisztencia kezelésére alkalmazhatók. Az e helyen ismerte-
óo tett kezdetben ígéretes hatóanyagok egyike az MS-073 jelű vegyület, amelynek a szerkezet az alábbi:
Jóllehet az MS-073 in vitro vizsgálat során nagyon hatásosnak bizonyult, úgy találták, hogy orális biológiai hasznosulása (bioavailability-je) csekély, és oldatban instabilitási problémák merülnek fel. Azt találták, hogy a sorozat más vegyületei - például az MS-209 jelű bifenil-metil-karbonil származék stabilitása és orális biológiai hasznosulása jobb, ez azonban nagyobb, hatásos dózisok adagolását igényli. így fennáll a probléma olyan, rák elleni gyógyszerhatóanyagokat potencirozó szer kidolgozására, amely az MS-073 hatékonysága mellett kedvező orális biológiai hasznosulással és stabilitással rendelkezik.
A jelen találmány célja e probléma megoldása.
A találmány összefoglalása
A jelen találmány egyik szempontja 10,11 -metanodibenzo-szuberán-származékokra, azaz az (I) általános képletű vegyületekre - ahol
A jelentése -CH2-CH2-, -CH2-CHRa-CH2-, vagy CH2-CHRa-CHRb-CH2-képletű csoport, ahol Ra és Rb közül az egyiknek a jelentése H, OH vagy rövid szénláncú acil-oxi-csoport. míg a másiknak a jelentése H;
R1 jelentése H, F, Cl vagy Br;
R2 jelentése H, F, Cl vagy Br; és
R3 jelentése heteroarilcsoport vagy adott esetben F-;
Cl-. Br-atommal, CF3, CN, NO2 vagy OCHF2 csoporttal szubsztituált fenilcsoport valamint gyógyászati szempontból elfogadható sóikra vonatkozik.
Egy előnyös megvalósítási formája szerint a találmány egyes olyan (1) általános képletű vegyületekre, különösen azok egyedi izomerjeire; és konkrétan arra a
HU 211 682 A9 vegyületre vonatkozik, ahol Ajelentése -CHj-CHR*— CH2-csoport, amelyben Ra jelentése OH, R1 jelentése F, R2 jelentése F, és R3 kinolilcsoportot jelent. Legelőnyösebb a (2R)-anti-izomer.
Egy másik szempontból a találmány olyan gyógyászati készítményekre vonatkozik, amelyek egy (I) képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazzák. Előnyös kivitelezési alakjában egy ilyen gyógyászati készítmény gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagot is tartalmaz.
Egy még további szempontja szerint a találmány olyan kezelési módszerre vonatkozik, aminek során egy ilyen kezelésre szoruló emlősállatnak egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható sóját adagoljuk és az (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának alkalmazására is vonatkozik - gyógyászáti készítmény előállítására - terápiásán hatásos olyan mennyiségben, amely az együttesen adagolt rákkemoterápiás hatóanyag hatékonyságát potencírozza. Ilyen rákkemoterápiás hatóanyagok például: antimetabolitok, így a 6-merkapto-purin, 5-fluor-uracil, citozin-arabinozid, valamint e hatóanyagok metabolitjai és származékai. További rákkemoterápiás hatóanyagok az antifolátok. így a metotrexát; vagy természetes eredetű anyagokból származó hatóanyagok, így a Vinca alkaloidok származékai, például a vinblasztin, vinkrisztin és a kolchicin; adriamicin, daunorubicin, doxorubicin, tenipozid és etopozid. Az ilyen rákkemoterápiás hatóanyagok között platina-tartalmú rákellenes gyógyszerhatóanyagok is vannak, ilyen a ciszplatin és karboplatin. Ezenkívül a jelen találmány szerinti hatóanyagok ciklofoszfamiddal, buszolfánnal. prokarbazinnal, dakarbazinnal, carmusztinnal. lomusztinnal, mekloretaminnal. klorambucillal; hidroxi-karbamiddal, melfalannal. mitotonnal, taxollal és spirogermániummal együtt is adagolhatók. A többgyógyszeres rezisztencia legáltalánosabban a Vinca alkaloidokká), antraciklinekkel (daunorubicin, doxorubicin és adriamicin), valamint az etopoziddal és tenipoziddal kapcsolatban figyelhető meg, kevésbé gyakori az antimetabolitok és más kemoterápiás hatóanyagok esetében.
Egy még további szempontja szerint a találmány gyógyszenrezisztencia kezelési módszerére vonatkozik emlősállaton olyan módon, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősállatnak egy (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójánák terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk. E szempont egyik megvalósítását jelenti a gyógyszerrezisztens malária kezelési módszere. Egy előnyös megvalósítási mód szerint egy emlősállaton - amely nyilvánvaló klinikai rezisztenciát mutat valamilyen rákkemoterapiás hatóanyaggal szemben - a több gyógyszerrel szemben ellenálló rák kezelési módszere abban áll, hogy egy (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának rezisztenciát módosító mennyiségét együtt adagoljuk azon rákkemoterápiás hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségével, amellyel szemben a rezisztencia megnyilvánult.
Egy még további szempontja szerint a találmány kemoszenzibilizáló módszerre vonatkozik gyógyászatilag hatásos szer (hatóanyag) biológiai hasznosulásának a fokozására egy rászoruló emlősállaton, ami abban áll, hogy egy rászoruló emlősállatnak egy (I) általános képletű vegyületnek vagy sójánák olyan mennyiségét adagoljuk, amely a hatóanyag vér-agy-gáton vagy gyomor-bélcsatomán végbemenő áthaladásának fokozására megfelelő.
Végül a találmány egy további mégvalósítása az (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik.
A találmány részletes leírása
Definíciók és általános paraméterek
Az alábbi definíciókat abból a célból fejtjük ki, hogy a találmány alábbi leírásában használt különböző fogalmak jelentését és körét bemutassuk és pontosan meghatározzuk.
Az „alkil” fogalma csak szenet és hidrogént tartalmazó, telített egyértékű csoportra vonatkozik, amely gyűrűs, elágazó vagy egyenes szénláncú csoport lehet. E fogalmat példázzák az olyan csoportok, mint a metil-, etil-, terc-butil-, pentil-, neopentil-, heptil- és adamantilcsoport.
A „rövid szénláncú alkil” fogalma egyértékű, gyűrűs, elágazó vagy egyenes szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik. E fogalmat példázzák az olyan csoportok, mint a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, terc-butil-, izobutil-, (vagy 2-metil-propil-), ciklopropil-metil-, izoamil-, n-amil- és hexilcsoport.
Az „alkilén” kifejezés kétértékű, telített csoportra vonatkozik, mely csak szenet és hidrogént tartalmaz, és elágazó vagy egyenes szénláncú lehet. Ezt a fogalmat közelebbről példázzák az olyan csoportok, mint a metilén-, etilén-, n-propilén-. tere-butilén-, izopentilén- és n-heptilén-csoport.
A „rövid szénláncú alkilén kifejezés kétértékű, 1-6 szénatomos alkilcsoportra vonatkozik. Ezt a kifejezést közelebbről példázzák az olyan csoportok, mint a metilén-, etilén-, η-propilén-, izopropilén-, n-butilén-, terc-butilén-, izobutilén- (vagy 2-metil-propilén-), izoamilén-, pentilén- és n-hexilén-csoport.
A „rövid szénláncú acil-oxi” kifejezés olyan -O-C(O)-R’-csoportra vonatkozik, ahol R’ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
Az „aril” kifejezés olyan egyértékű, telítetlen, aromás karbociklusos, általában 6-16 szénatomos csoportra vonatkozik, amely egyetlen gyűrűt például fenilgyűrűt vagy két kondenzált gyűrűt (például naftilcsoport) tartalmaz, amely adott esetben - egymástól függetlenül - fluor-, klór-, brómatommal, trifluor-metil-, ciano-, nitro- és/vagy difluor-metoxi-csoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet.
A „heteroaril” kifejezés olyan egyértékű, telítetlen aromás heterociklusos csoportra vonatkozik, amely általában 2-12 szénatomos és legalább egy heteroatomot, általában 1-3 heteroatomot, például nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmaz a gyűrűjében. A
HU 211 682 A9 heteroarilcsoport áltálában egygyűrűs, például piridilcsoport, vagy két kondenzált gyűrűt tartalmaz, amilyen a kinolil-, benzofuranil- és benzofurazanilcsoport.
A „halogén” fogalma fluor-, bróm-, klór- és jódatomra vonatkozik.
Tetszőleges” vagy „adott esetben” kifejezés azt jelenti, hogy a közvetlenül utána leírt történés vagy körülmény bekövetkezhet vagy esetleg nem következhet be és hogy a leírás példákat tartalmaz arra az esetre, ha a jelzett történés vagy körülmény bekövetkezik (fennáll), és példákat tartalmaz arra az esetre is, ha ez nem következik be.
„Gyógyászatilag elfogadható só” bármely, szervetlen vagy szerves savból származó só lehet. A „gyógyászati szempontból elfogadható anion” kifejezés az ilyen savaddíciós sók anionjára vonatkozik. A sót és/vagy az aniont, úgy választjuk, hogy biológiai vagy más, szempontból nemkívánatos ne legyen.
Az anionok szervetlen savakból származnak, ilyenek például: a sósav, brómhidrogénsav, kénsav (amely szulfát- és diszulfátsókat képez), salétromsav, foszforsav és hasonlók; vagy szerves savakból származnak, amilyen például az ecetsav, propionsav, glikolsav, piroszőlősav, oxálsav, almasav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, borkősav, citromsav, benzoesav, fahéjsav, mandulasav, metánszulfonsav, etánszulfonsav. szalicilsav; p-toluol-szulfonsav. hexánsav. heptánsav, ciklopentánpropionsav, tejsav, o-(4-hidroxi-benzoill-benzoesav, 1.2-etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav. benzolszulfonsav, p-klór-benzolszulfonsav, 2-naftalinszulfonsav, kámforszulfonsav, 4-metil-biciklo[2.2.2]okt-2-én-l-karbonsav, glükoheptonsav, 4,4’metilén-bisz(3-hidroxi-2-naftoesav), 3-fenil-propionsav, trimetil-ecetsav, terc-butil-ecetsav, lauril-kénsav, glükoronsav. glutaminsav, 3-hidroxi-2-naftoesav, sztearinsav, mukonsav és hasonló savak.
A „kezelés fogalmán értjük egy betegség bármilyen kezelését egy emlősállaton, beleértve:
(i) a betegség megelőzését, azaz annak elérését, hogy a betegség klinikai tünetei ne fejlődjenek ki;
(ii) a betegség meggátlását, azaz a klinikai tünetek kialakulásának megállítását és/vagy (iii) a betegség megszüntetését, azaz a klinikai tünetek regressziójának (visszafejlődésének) az elérését. A „hatásos mennyiség” kifejezés olyan adagot jelent, amely megfelelő a kezelendő kóros állapot kezelésének az ellátására. Ez a betegtől, a betegségtől és a folyamatban lévő kezeléstől függ.
Az „együttes adagolás” kifejezés azt jelenti, hogy egynél több hatóanyagot adagolunk egy azonos kezelést mód részeként, függetlenül attól, hogy a hatóanyagokat egyidőben vagy különböző időpontokban adagoljuk ”(I) képletű szerkezet a találmány szerinti vegyületek generikus szerkezetét jelenti. A hullámvonallal jelölt kémiai kötések - például a (II) általános képletben - nemspecifikus sztereokémiára utalnak, például a dibenzo-szuberán-5-helyzetébén. azaz azon a szénatomon. amelyhez a piperazincsoport kapcsolódik.
Izoméria olyan vegyületekre vonatkozik, amelyek molekulatömege és atomjainak száma azonos, azonaban egy vagy több fizikai sajátságuk eltérő.
Sztereoizomer” két olyan kémiai vegyület egyikére vonatkozik, amelyek molekulatömege, kémiai öszszetétele és felépítése azonos, azonban atomjaik csoportosulása különböző; azaz egyes azonos kémiai egységeik a térben különböző orientációban vannak, tehát, ha tiszták, akkor képesek elforgatni a polarizált fény síkját. Egyes tiszta sztereoizomereknek olyan csekély lehet az optikai forgatóképessége, hogy a jelenlegi műszerekkel nem mutatható ki.
Az „optikai izoméria” a sztereoizoméria egyik típusát jelöli, amely abban a forgatásban nyilvánul meg, amellyel az izomer akár tisztán, akár oldatban a polarizált fény síkján idéz elő. Ezt számos esetben négy különböző kémiai atom vagy csoport legalább egyik szénatomhoz való kapcsolódása idéz elő a molekulában. Ezek az izomerek mint d-, 1-, vagy d,l-pár vagy D-, L- vagy D,L-pár vagy (R)-, (S)- vagy (R.S)-párként írhatók le az alkalmazott nevezéktan! rendszertől függően.
Az (I) általános képletű vegyületek két izomer konfigurációban léteznek, melyeket a dibenzo-szuberánon kötődő 10,11-metano-, valamint 5-piperazinil-szubsztituensek határoznak meg [lásd például a (II) általános képlettel ábrázolt szerkezetet, az alább következő nevezéktant leírásban]. Ha a 10,11-metano- és az 5-piperazinil-szubsztituens. egyaránt azonos irányban helyezkedik el a dibenzo-szuberán-vázhoz viszonyítva (például mindkét csoport felfelé vagy mindkét csoport lefelé helyezkedik el), akkor ezt az izomer formát „szin”nek nevezzük; ha a 10,11-metano- és az 5-piperazinilszubsztituens a dibenzo-szuberánhoz viszonyítva ellentétes irányban helyezkedik el (például az egyik felfelé, a másik lefelé mutató irányban), akkor ezt az izomer formát „anti -alaknak nevezzük.
Egyes (1) általános képletű vegyületek az „A”-ként azonosított csoportban - ahol Ra vagy Rb a hidrogéntől eltérő - aszimmetriaközpontlal rendelkeznek. E vegyületek két sztereokémiái alakban - amelyeket (+)- és ( I nak vagy (R)- és (S)-nek jelölünk - vagy e két sztereoizomer keveréke formájában lehetnek. E bejelentésünkben az (R)- és (S)-jelölést alkalmazzuk.
Jóllehet specifikus sztereoizomereket írunk le és nevezünk meg, a jelen találmányt úgy kell értelmezni, hogy mind egyedi izomerekre, mind azok keverékeire: racém és más keverékeire is vonatkozik.
Nomehklatúra
Az (I). általános képletű vegyületeket - amint ezt alább leírjuk - a (II) általános képletre vonatkoztatva nevezzük el és számozzuk.
Azt a vegyületet például, ahol R1 és R2 klóratom, Ra jelentése hidroxilcsoport, és a fenilcsoport [az (1) képletben R3 helyén] 3-helyzetében nitrocsoporttal szubsztituált, (3R,S)-anti szín-1-{4-(4-( 10,11-diklórmetano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin-1 - il ]-3-(hidroxibutoxi)-}-3-nitro-benzol névvel illetjük.
Azt a vegyületet; ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom. Rb jelentése acetoxicsoport (abban az izomer
HU 211 682 A9 formában amely lefelé a papírlap alatt helyezkedik el), a fenilcsoport [az (I) képletben R3 helyén] 5-helyzetében trifluor-metil-csoporttal szubsztituálva van, és a piperazin 4-helyzetét a benzo-szuberán 5-helyzetével összekapcsoló kötés ebben az izomer formában a papírlap felett helyezkedik el, (2S)-szin-l-{4-[4-(10,l 1metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]2-(acetoxibutoxi)-)-5-(trifluor-metil)-benzol-nak nevezzük.
A találmány szerinti egyik előnyös vegyületet szemlélteti a (ΙΠ) képlet; ez olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R1 és R1 jelentése fluoratom, Ajelentése (2R)-hidroxi-propil-csoport, R3 jelentése az 5-helyzetben az oxigénatomhoz kapcsolódó kinolilcsoport, és neve:
(2R)-anti-5-(3-[4-(10,ll-difluor-metano-dibenzoszuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-(hidroxi-propoxi))-kinol in. A (III) képletű vegyület Chemical Abstracts szerinti nomenklatúrája alapján neve: l-[4-anti-(l,l-difluor1 a, 1 Ob-dihidrodibenzo[a,e]ciklopropa[c]ciklohepten6-il)-piperazin-l-il]-(2R)-3-(5-kinolil-oxi)-2-propanol. [a (III) képletben szemléltetett számozás nem vihető át a Chemical Abstracts nevezéktan! rendszerébe]. Bár a jelen találmány szerinti vegyületeket bármelyik nevezéktan· rendszer megfelelően leírja, a jelen leírás céljaira az előbbi rendszert alkalmazzuk.
Az „oldószer”, „inért szerves oldószer” vagy „inért oldószer olyan oldószert jelentenek, amely az azzal kapcsolatban leírt reakció körülményeivel szemben közömbös [ide tartozik például a benzol, toluol, acetonitril, tetrahidrofurán (THF), dimetil-formamid (DMF), kloroform, metilén-klorid (vagy diklór-métán), dietiléter, metanol, piridin és hasonlók]. Ha ellenkező értelemben nem specifikáljuk, akkor a jelen találmány szerinti reakciókban alkalmazott oldószerek inért szerves oldószerek.
A „q.s.” fogalmán azt értjük, hogy elegendő menynyiséget adunk egy megállapított funkció elérésére, például egy oldatnak kívánt térfogatra állítására (azaz 100% beállítására).
Ha ellenkező értelemben nem jellemezzük, az alábbiakban leírt reakciók atmoszféra nyomáson, 5 °C-tól 100 'C-ig (előnyösen 10 ’C-tól 50 C-ig) terjedő hőmérséklettartományban, legelőnyösebben „szobahőmérsékleten” vagy „környezeti hőmérsékleten”, például 20 °C-on mennek végbe. Nyilvánvalóan vannak azonban egyes reakciók, amelyek esetében a kémiai reakciókban alkalmazott hőmérséklettartomány a fenti hőmérséklettartományok felett vagy alatt van. Továbbá - ha ezt másként nem jelezzük - a reakcióidőket és reakciókörülményeket megközelítő értékeknek tekintjük; például olyan értelemben, hogy körülbelül atmoszféranyomáson, körülbelül 5 ’C-tól körülbelül 100 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományban, előnyösen körülbelül 50 ”C-tól körülbelül 50 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományban, legelőnyösebben körülbelül 20 °C-on, körülbelül 1 órától körülbelül 10 óráig terjedő idő alatt (előnyösen körülbelül 5 óra alatt) mennek végbe. A példákban megadott paramétereket specifikusnak és nem megközelítő értékeknek szánjuk.
Az alábbiakban leírt vegyületek és közbenső termékek elkülönítését és tisztítását kívánt esetben bármilyen alkalmas elkülönítési vagy tisztítási eljárással, így például szűréssél, extrakcióval, kristályosítással, oszlopromatográfiával, vékonyréteg-kromatográfiával vagy vastagréteg-kromatográfiával vagy ezen eljárások kombinációjával végezhetjük. Az alkalmas elkülönítő és elválasztó eljárások specifikus bemutatására vonatkozóan az alábbi példákra hivatkozunk. Természetesen más, egyenértékű elkülönítő vagy elválasztó’ eljárások is alkalmazhatók.
Az (I) általános képletű vegyületek szintézise
Az (I) általános képletű vegyületek az 5 112 817 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban közölt eljárások követésével - amelyeket hivatkozásként foglalunk leírásunkba - állíthatók elő a dibenzoszuberonnak adott esetben szubsztituált 10,11-metano-dibenzo-szuberonnal történő helyettesítésével, amelyek például Ciganek és munkatársai leírása szerint állíthatók elő [Triciklusos antidepresszánsok imin-analógjai” (angolul) J. Med. Chem. 24. 336-341 (1981); valamint Coyne és Cusic: „Amino-alkil-dibenzo[a,e]ciklopropa[c]cikloheptén-származékok: hatásos antidepresszánsok sorozata.” (angolul) J. Med. Chem. 17, 72-75 (1974)) mindkét közleményt hivatkozásként építjük be]. Az alábbiakban az 1), 2) és 3) reakcióvázlatokra hivatkozva írjuk le az (I) általános képletű vegyületek különböző szintéziseit. Az (I) általános képletű vegyületek szintézisében kulcsszerepet játszik a (4) képletű 1-(10,11-metanodibenzo-szuber-5-il)-piperazin: amely adott esetben 10- és 11-helyzetben szubsztituálva lehet. Ezt a kulcsintermediert olyan reagenssel kapcsoljuk vagy kondenzáljuk, amely az A-O-R3 csoporrt tartalmazza, s így (I) általános képletű vegyületet eredményez, vagy azzá alakítható; vagy olyan reagenssel reagáltatjuk, amely lényegében A-epoxid csoportot vagy annak valamilyen származékát, az A’-O-R3 csoportot tartalmazza, s így egy (I) általános képletű vegyületet szolgáltat vagy azzá átalakítható. Ilyen átalakítások például: az A’ csoportban jelenlévő hidroxilcsoport acilezése valamely acil-oxi-csoportlá, vagy az A’ csoportban lévő acil-oxi-csoport eltávolításai vagy az A-epoxid csoport átalakítása R3-OH- val egy (I) általános képletű vegyületté. Olyan átalakítás esetén, amikor az A-epoxid csoportra R3-OH-t addicionálunk, az epoxidgyűrű felnyílik, és ennek következtében hidroxilcsoport alakul ki az -OR3 csoporttal kapcsolatban álló szénatomhoz képest vicinális helyzetbén.
A reakcióvázlatok rövid leírása
Az 1) reakcióvázlat olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisét szemlélteti, ahol Ra hidrogénatom vagy hidroxilcsoport.
A 2) reakcióvázlat a (8) és (9) képletű vegyületek szintézisét mutatja be; ezeket a vegyületeket az 1) reakcióvázlat 5. lépésében reagensekként, mint az (I) általános képletű vegyületek szintézisében szereplő prekurzorokat alkalmazzuk.
HU 211 682 A9
A 3) reakcióvázlat olyan (I) általános képletű vegyületek szintézisét mutatja be, ahol Rb hidroxilcsoportot jelent.
A reakcióvázlatokban az alkalmazott A, R’, R2, R?, Ra és Rb jelentése ugyanaz, mint amelyet a „Találmány összefoglalásában” leírtunk. Az „X” szubsztituens halogénatomot jelent; n értéke 1 vagy 2 és m értéke 1, 2, 3 vagy 4.
Kiinduló anyagok
Az 5H-dibenzo[a,d]cikloheptén-5-on (amelyet dibenzo[a,d]-5H-ciklohepten-5-on-nak vagy dibenzoszuberenonnak is neveznek) kereskedelmi forgalomból, például az Aldrich Chemical Company cégtől (Milwaukee, WT) beszerezhető. Más reagensek - például az epibrómhidrin és az l-bróm-3,4-epoxi-bután - szintén kereskedelmi forgalomban vannak, vagy a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén általánosan alkalmazott szintetikus módszerekkel könnyen elkészítheti.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítása
Valamilyen acetát [így nátrium-(klór-difluor-acelát), metil-(triklór-acetát), etil-(trifluor-acetát), az R1 és R2 helyén kívánt szubsztituensektől függően] valamilyen oldószerrel (például diglimmel. benzollal vagy petroléterrel) készült oldatát 4—8 óra alatt (előnyösen 6 óra. alatt) dibenzo-szuberenon oldatához (például diglimes oldatához) adagoljuk keverés közben nitrogéngáz alatt, miközben a reakció hőmérsékletét 160165 “C-on tartjuk. (Az alkalmazott reagáló anyagoktól függően más reakcióhőmérsékletek is alkalmazhatók, amint ezt Ciganek és munkatársai, valamint Coyne és Cusic ismertetik) A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűljük, majd vízbe öntjük, és extraháljuk (például éterrel). A kívánt (10,11-szubsztituált metano)-dibenzoszuberont a szokásos módon izoláljuk és tisztítjuk, például a szerves (így benzolos) fázist vízzel mossuk, szárítjuk (például nátrium-szulfáton), bepároljuk és a maradékot átkristályosítjuk (például etanolból, és adott esetben ismételten, például aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk).
Másként olyan (2) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 nem azonosak, például jelentésük hidrogénatom, illetve klóratom, a J. Med. Chem. 17, 72 (1974) leírása szerint - amelyet hivatkozásként építünk leírásunkba - állíthatók elő. Olyan (2) általános képletű vegyületek, ahol mind R1. mind R2 hidrogénatomot jelent Coyne és Cusic leírása szerint állíthatók elő. [”Amino-alkil-dibenzo[a,e]ciklopropa[c]ciklohepténszármazékok. Hatásos antidepresszánsok sorozata” (angolul) J. Med. Chem. 17, 72-75 (1974), e közleményeket hivatkozásként már előzőleg beépítettük ]
A <2) általános képtetű vegyületek előállítása
Adott esetben szubsztituált 10,11-metano-dibenzoszuberon valamilyen oldószerrel (például THF és metanol keverékével) készült oldatát lehűtjük (például jégfürdőben) és valamilyen redukálószert (például nátrium-[tetrahidro-borát]-ot adagolunk hozzá. A reakcióhőmérsékletet szobamérséklelre hagyjuk emelkedni, majd 1-5 órán át (előnyösen 2 órán át) keverjük, utána vízbe öntjük. A terméket (például szűréssel) elkülönítjük, és szokásos módon tisztítjuk (például vízzel mossuk és szárítjuk), így a megfelelő, adott esetben szubsztituált 10,11 -metano-dibenzo-szuberolhoz jutunk.
A (3) általános képletű vegyületek - R jelentése formilcsoport - előállítása
Valamely, adott esetben szubsztituált 10,11-metano-dibenzo-szuberol oldószerrel (például dioxánnal).készült oldatát lehűtjük (például jégfürdőben), majd halogénezzük [például tionil-klorid hozzácsepegtetésével, miközben magasabb hőmérsékleten (4070 C-on, előnyösen 50 C-on) tartjuk 2-5 órán át (előnyösen 4 órán át)]. A reakcióelegyét szárazra pároljuk, s így a megfelelő, adott esetben szubsztituált 5-halogén-10,ll-metáno-dibenzo-szuberán szín- és anti- izomerjéhez jutunk. Ezt a halogénezett szuberánt további tisztítás nélkül oldjuk (például acetonitrilben), és a halogenidvegyület nukleofil kicserélődést reakciója utján piperazinszármazékot építünk be (például úgy, hogy keverés közben, előnyösen száraz nitrogéngáz alatt, magasabb hőmérsékleten (például 100 “C-on) 10-30 órán át (előnyösen 20 órán át) 1-piperazin-karboxaldehidet adunk hozzá], A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a kívánt 1-(0,1 l-(adott esetben szubsztituált metánol)-dibenzo-szuber-5-il]-4-formil-piperazin terméket a szokásos módon elkülönítjük és tisztítjuk például úgy, hogy a maradékot vizes NaHC03-oldat és etil-acetát között megoszlatjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk (például kálium-karbonáton) és bepároljuk). Az egyedi szín- és anti-izomereket például a maradék „flash” kromatográfiájával, szilikagélen különítjük el (30% aceton és hexán elegyével).
A (4) általános képletű vegyületek előállítása Az l-[10,U-(adott esetben szubsztituált metano)dibenzo-szuber-5-il]-4-formil-piperazín és kálium-hidroxid oldószerrel (például 9:1 arányú etanol-víz elegygyel) készült oldatát visszafolyató hütő alatt 0,5-2 órán át (előnyösen 1 órán át) forraljuk, majd lehűtjük. A lehűlt reakcióelegyet töményítjük, vízzel hígítjuk, extraháljuk (például etil-acetáttal). szántjuk (például kálium-karbonáton), és az organikus fázist bepárolva kapjuk a megfelelő l-[10,1 1 -(adott esetben szubsztituált metano)-dibenzo-szuber-piperazint.
Az (/) általános képletű vegyületek előállítása Egy (8) általános képletű vegyület (például l-(ariloxi vagy heteroaril-oxi)-2,3-epoxi-propán vagy l-(ariloxi- vagy heteroariI-oxi)-3,4-epoxi-bután vagy egy (9) általános képletű aril-oxi- vagy heteroaril-oxi-alkil-halogenid és egy I-[10,11-(adott esetben szubsztituált metano)-dibenzo-szuber-5-il]-piperazin oldószerrel (például izopropanollal) képezett oldatát 10-30 órán át (előnyösen 20 órán át) visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kívánt terméket - azaz a megfelelő, (I) általános képletű 10.11 -metano-dibenzo-szuberán-származékot - a szokásos módon elkülönítjük és tisztítjuk [például szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk
HU 211 682 A9 (például etil-acetát, hexán és trietil-amin 70:30:1 arányú elegyével)].
A (8) általános képletű vegyületek előállítása
Egy aril- vagy heteroaril-alkoholt (így benzofurazán-4-olt, kinolin-5-olt vagy 2-nitro-fenolt) valamilyen oldószerben (például acetonitrilben, THF-ban vagy. DMF-ban) oldva egy erős bázis (például nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butanolát) enyhe feleslegével kezelünk. Az elegyet (például 50 °C-on 10 perctől 2 óráig terjedő időn át (előnyösen 30 percig) melegítjük. Hozzáadunk egy (6) általános képletű vegyületet (például
1- klór-2,3-epoxi-butánt, l-bróm-2,3-epoxi-butánt, epibrómhidrint, epiklór-hidrint vagy ezek tozil vagy mezilszármazékát), és az elegyet (például 7-5 órán át, előnyösen 2 órán át például 60 C-on) melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és extraháljuk (például etilacetáttal). A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. így a megfelelő 1(aril-oxi- vagy heteroaril-oxi)-2,3-epoxi-propánt, illetve l-(aril-oxi- vagy heteroaril-oxi)-3,4-epoxi-butánt kapjuk, melyet szokásos módon (például szilikagélen kromatográfiával (50% etil-acetátot tartalmazó hexán alkalmazásával)] izolálunk és tisztítunk.
A (8) általános képletű vegyületek - így az 1 -(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán úgy is szintetizálható, amint ezt leírják a következő helyen: „Gyógyszerek tervezése és felfedezése” (angolul), 9. köt., 69. old. (1992); ezt hivatkozásként foglaljuk leírásunkba.
A /9) általános képletű vegyületek előállítása
Amint a 2) reakcióvázlat szemlélteti, egy (5) általános képletű aril- vagy heteroaril-alkoholt egy (7) általános képletű dihalogén-alkil-vegyülettel, például 1-bróm2- klór-etánnal, l-bróm-3-klór-propánnal vagy l-bróm-4klór-butánnal valamilyen oldószerben (így acetonban, THF-ban vagy DMF-ban) szobahőmérséklettől az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérséklettartományban reagáltatva a megfelelő (9) általános képletű (halogén-alkil)-oxi-aril- (vagy heteroaril-) vegyületet kapjuk. Ezt a szintézist leírják az 5 112 817 számú egyesült államokbeli szabadalomban, amelyet már fentebb hivatkozásként foglaltunk leírásunkba.
A (10) általános képletű vegyületek előállítása
Amint a 3) reakcióvázlat 1. lépése mutatja, egy (4) általános képletű 1-[ 10,11-(adott esetben szubsztituáltmetano)-dibenzo-szuber-5-il]-piperazint egy (6) általános képletű vegyülettel (például olyan vegyülettel, ahol n értéke 2, ezt a 3) reakcióvázlat szemlélteti, más (6) általános képletű vegyületek a megfelelő termékeket eredményezik) a fentebb a (8) általános képletű vegyületek előállításával [a 2) reakcióvázlatban] kapcsolatban leírt körülmények között, s így egy (10) általános képletű 1 -[ 10,11-(adott esetben szubsztituáltmetano)-dibenzo-szuber-5-il]-4-(3,4-epoxi-butil)-piperazin vegyületet kapunk.
(í) általános képletű vegyületek - ahol jelentése hidroxilcsoport - előállítása
Amint a 3) reakcióvázlat 2. lépésében bemutatjuk, egy (10) általános képletű 1-[10,11-(adott esetben szubsztituált-metano)-dibenzo-szuber-5-il]-4-(3,4-epoxi-butil)-piperazin vegyületet valamilyen aril- vagy heteroaril-alkohollal (így benzofiirazán-4-ol-lal, kinolin-5-ol-lal vagy 2-nitro-fenollal) reagáltatunk a fentebb az (I) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban leírt körülmények között (lásd az 1) reakciávázlatban), s így a megfelelő (I) általános képletű vegyülethez jutunk, ahol R6 rövid szénláncú acil-oxicsoportot jelent.
(1) általános képletű vegyületek - ahol R* vagy Rb rövid szénláncu acil-oxi-csoportot jelent - előállítása
Azokat az (1) általános képletű vegyületeket, ahol Ra, illetve Rb rövid szénláncú acil-oxi-csoportot jelent, az 5 112 817 számú Egyesült Államok-beli szabadalomban leírt módon állítjuk elő (ezt a szabadalmat már fentebb hivatkozásként foglaltuk leírásunkba) olyan megfelelő, (I) általános képletű vegyületből kiindulva, ahol Ra, illetve Rb jelentése hidroxilcsoport (készítésük a fentebb leírtak szerint). Például egy (I) általános képletű vegyületet, ahol Ra vagy Rb hidroxilcsoportot jelent, acil-kloriddal reagáltatva alakítjuk ki a megfelelő acil-oxi-vegyületet.
Az (I) általános képletű vegyületek sóinak az előállítása
Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő savaddíciós sóikká alakíthatók. Ezt az átalakítást úgy valósítjuk meg, hogy az (I) általános képletű vegyületet megfelelő sav, például sósav sztöchiometrikus mennyiségével kezeljük (például 3 mólekvivalenssel a trihidroklorid só kialakítására olyan (I) általános képletű vegyület esetében, amely három bázisos nitrogénatomot tartalmaz). Ha R3 jelentése fenilcsoport, akkor az (I) általános képletű vegyület csak két bázisos nitrogénatomot tartalmaz, tehát csak 2 ekvivalens savat fog megkötni a savaddíciós só képződése során. Ha az R3 szubsztituens két bázisos nitrogénatomot tartalmaz, akkor az (I) általános képletű vegyület 4 ekvivalens savat fog megkötni. A találmány szerinti, előnyös savaddíciós sók 2 vagy 3 ekvivalens savat tartalmaznak. Legelőnyösebbek a három ekvivalens savval képezett savaddíciós sók. E találmány sóképző lépése során általában a szabad bázist oldjuk poláris szerves oldószerben, így metanolban vagy etanolban, és a savat adjuk hozzá vizes, metanolos vagy etanolos oldatban. A hőmérsékletet 0 C és 50 C között tartjuk. A megfelelő só önként kicsapódik, vagy kevéssé poláris oldószer hozzáadásával az oldatból kicsapható, vagy az oldószer lepárlása vagy az oldat hűtése útján nyerhető.
A találmány szerinti (I) általános képletű szabad bázisok felszabadításának lépésében az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói alkalmas bázis feleslegével, pélául ammónium vagy nátrium-hidrogénkarbonáttal, általában víztartalmú oldószer jelénlétében, 0 C és 50 C közötti hőmérsékleten kezelve a
HU 211 682 A9 megfelelő szabad bázisokká bonthatók. A szabad bázist a szokásos módon, például szerves oldószeres extrakcióvál különítjük el. Magától értetődik, hogy a sztöchiometrikus feleslegnek számításba kell vennie az (I) általános képletű bázis által megkötött savekvivalenseinek a számát.
Az előnyös (I) általános képletű szabad bázisok 2 vagy 3 bázisos nitrogénátomot tartalmaznak. A 3 bázisos nitrogénatomot tartalmazó bázisok a legelőnyösebbek.
Az előnyös eljárások és végső tépések
Egy 1-(aril-oxi- vagy heteroaril-oxi-)-2,3-epoxipropán vagy egy l-(aril-oxi- vagy heteroaril-oxi-)3,4-epoxi-bután, vagy egy aril-oxi- vagy heteroariloxi-alkil-halogenid és egy l-[ 10,11-(adott esetben szubsztituált-metano)-dibenzo-szuber-5-il]-piperazin összekapcsolásával a megfelelő, (I) általános képletű
10.11- metano-dibenzo-szuberán-származékot kapjuk.
Egy (I) általános képletű vegyületet - ahol Ra vagy Rb hidroxilcsoportot jelent - valamilyen acilkloriddal reagáltatva a megfelelő acil-oxi-vegyületet képezzük.
Egy (10) általános képletű vegyületet R3-OH képletű alkohollal reagáltatva a megfelelő, (I) általános képletű
10.11- metano-dibenzo-szuberán-származékot kapjuk.
Egy (I) általános képletű vegyületet gyógyászati szempontból elfogádható savval érintkezésbe hozva a megfelelő savaddíciós sót alakítjuk ki
Egy (I) általános képletű vegyületnek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját egy bázissal érintkezésbe hozva a megfelelő, (I) általános képletű szabad bázissá alakítjuk.
Előnyös vegyületek
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek. ahol R1 és R2 egyaránt fluoratom. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol A jelelése 2-hidroxi-propiléncsoport. Előnyösek azok a vegyületek is, ahol R3 5-kinolil- vagy 4-benzo-furazanil-csoportot jelent. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, amelyek a fentebb említett sajátságokat egyesítik. Egyes egyedi izomerek szintén előnyösek.
Legelőnyösebb vegyület az 5-{ 3-[4-( 10,11-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-1 -i 1 ]-2-hi droxi-propoxij-kinolin, különösen annak (2R)-anti izomerje.
Alkalmazhatóság, tesztelés és adagolás
Általános alkalmazhatóság
A jelen találmány szerinti vegyületek kemoszenzibilizáló vagy potencirozó hatóanyagok, továbbá a rezisztenciát módosító hatóányagokként is alkalmazhatók. Felhasználhatók a többgyógyszeres rezisztencia kezelésére (azaz a klinikai rezisztencia bebizonyosodása után), valamint kezdeti kemoterápia időpontjában is adagolhatók (azaz a klinikai rezisztencia megnyilvánulása előtt) rákellenes hatóanyagok aktivitásának a fokozására, ha azokat elsőként adagolják. A jelen találmány szerinti vegyületek a gyógyszerre zisztens malária kezelésében is alkalmazhatók.
Tesztelés
Kemoszenzibilizáló vagy potencirozó szerek in vitro hatékonyságát, különösen a többgyógyszeres rezisztencia kezelésére, MTT proliferácíős méréssel, például a T. Mosmann által leírt mérés módosításával határozzák meg [”A sejtek szaporodásának és túlélésének gyors, kolorimetriás mérése: alkalmazása a proliferáciős és citotoxicitási mérésekre” (angolul) J. Immunoi. Meth. 65, 55-63 (1983)]. Egy másik MTT proliferációs mérést írnak le Alley és munkatársai: „Gyógyszerhatóanyagok szűrővizsgálatának megvalósíthatósága emberi daganatsejttörzsekkel, mikrokulturás tetrazólium-mérőmódszer alkalmazásával” (angolul) Cancer Research 48, 589-601 (1988).
Kemoszenzibilizáló vagy potencirozó szerek in vivő aktivitását, különösen a többgyógyszeres rezisztencia kezelésében például a Slate és Michelson, által leírt módon határozták meg (”A gyógyszerrezisztencia megfordításának stratégiája: a kísérleti adatok összehasonlítása modellel megalapozott előjelzésekkel” (angolul) J. Natl. Cancer Inst. 83, 1574-1580 (1991)]. További in vivő tesztelési eljárásokat írtak le Sato és munkatársai: „A többgyógyszeres rezisztencia elkerülése egy újonnan szintetizált MS-073 jelű kinolinszármazékkal (angolul) Cancer Research 54. 2420-2424 (1991); valamint Tsuruo és munkatársai: „A vinkrisztinnel és adriomicinnel szemben fellépő rezisztencia elkerülése in vitro és in vivő körülmények között a kalcium-beáramlást blokkoló szerekkel (angolul) Cancer Research 43, 2905-2910 (1983); továbbá Tsuruo és munkatársai: „A P388 leukémiában fellépő vinkrisztin-rezisztencia leküzdése in vivő és in vitro, a vinkrisztin és vinblasztín verapamil által erősített citotoxicitása útján” (angolul) Cancer Research 41, 19671972 (1981).
A vegyületek vízzel szemben mutatott stabilitását a szokásos eljárásokkal határoztuk meg, például úgy, hogy az oldatban maradó vegyület mennyiségét különböző pH-értékek és hőmérsékletek mellett mértük.
Adagolás
Az. (I) általános képletű végyületeket gyógyászati szempontból hatásos dózisban adagoltuk; például olyan dózisban, amely elegendő az előzőkben leírt kóros állapotok kezelésének ellátására, általában egy második hatóanyaggal, előnyösen egy rákkemoterápiás hatóanyaggal, különösen a fentebb felsorolt hatóanyagok csoportjából választott vegyülettel, legelőnyösebben olyan rákkemoterápiás hatóanyaggal együttesen kezelve, amellyel szemben a kezelés alatt álló emlősállaton klinikai rezisztencia nyilvánult meg. A találmány szerinti vegyületek vagy gyógyászati szempontból elfogadható sói bármely módon adagolhatók, amely a hasonlóan alkalmazható hatóanyagok adagolásánál elfogadott.
Bár a találmány szerinti vegyületek. esetében a humán dózisszinteket még optimizálni kell, általában a napi adag körülbelül 0,01-tői 4,0 mg/testtömeg-kg-ig, előnyösen körülbelül 0,1-tói 2,0 mg/testtömeg-kg-ig, és legelőnyösebben körülbelül 0,3-tól körülbelül 1,0
HU 211 682 A9 mg/testtömeg-kg-ig terjed. így egy 70 kg-os egyén számára adagolható dózis naponta körülbelül 0,7-280 mg, előnyösen 7,0-140 mg, legelőnyösebben körülbelül 21-70 mg. Az adagolt hatásos vegyület mennyisége természetesen az egyéntől, a kezelésre szoruló kóros állapottól, a kór súlyosságától, az adagolás módjától és időrendjétől (például orális adagolás a rákkemoterápia előtt egy nappal és intravénás adagolás a rákkemoterápia időtartama alatt), valamint a rendelkező orvos megítélésétől függ.
A találmány szerinti vegyületek fentebb leírt állapotok kezelésére történő alkalmazása során az adagolásnak bármely, gyógyászati szempontból elfogadható módja alkalmazható. Az (I) általános képletű vegyületek adagolhatók önmagukban vagy más, gyógyászatilag elfogadható vivő- és segédanyagokkal kombinálva, például szilárd, félszilárd, folyékony vagy aeroszol adagolási formákban, így például tabletták, kapszulák, porok, folyadékok, szuszpenziók, végbélkúpok, aeroszolok és ehhez hasonló gyógyszerfonnák alakjában. Továbbá az (I) általános képletű vegyületek tartós, vagy szabályzóit ütemű felszabadítást biztosító dózisformákban, így depo-injekciők, ozmotikus pumpák, pilulák, transzdermális tapaszok (például elektromos átvitellel működő tapaszok) és hasonló formák alakjában is adagolhatók - amelyek a vegyületnél előre meghatározott sebességgel, tartós adagolását biztosítják - előnyösen pontos dózisok egyszeri adagolására alkalmas adagolási egységek alakjában. A készítmények általában szokásos, a gyógyszerészi gyakorlatban használt vivőanyaqot vagy kötőanyagot valamint az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazzák. Ezeken kívül az ilyen készítmények további gyógyszerhatóanyagokat. orvosi hatóanyagokat, vivőanyagokat, adjuvánsokat, stb. - így a fenti rákkemoterápiás szereket - is tartalmazhatnák.
Az adagolás tervezett módjától függően a gyógyászati szempontból elfogadható készítmény általában körülbelül 0,1-90 tömeg%, előnyösen körülbelül 0,5-50 tömeg% (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazza, a készítmény fennmaradó része alkalmas gyógyászati kötőanyag, vivőanyag, stb.
Az adagolás egyik előnyös módja a fentebb részletezett kóros állapotok esetén az orális adagolás megfelelő napi adagolási rend szerint, amelyet a kóros állapot fokának megfelelően állítunk be. Az ilyen orális adagolás céljára bármely normális körülmények között alkalmazott kötő- és segédanyag - így mannit, laktóz. keményítő, magnézium-sztearát, szacharin-nátrium, glükóz, zselatin, szacharóz, magnézium-karbonát és ezekhez hasonló anyagok - beépítésével gyógyászatilag elfogadható, nemtoxikus készítményt alakítunk ki. Az ilyen készítmények például oldatok, szuszpenziők, tabletták, diszpergálhátő tabletták, pilulák, kapszulák, porok, tartós felszabadulású készítmények és hasonlók.
A készítmények előnyösen pilula vagy tabletta alakjában lehetnek így a készítmény a hatásos komponenssel együttesen hígítószert, amilyen a laktóz, szacharóz, dikalcium-foszfát és hasonló anyagok kenőanyagot, így magnézium-sztearátot vagy ehhez hasonlókat; valamint egy kötőanyagot, például keményítőt, akácmézgát, zselatint, poli(vinil-pirrolidont), cellulózt vagy annak származékait és hasonló anyagokat tartalmaz.
A folyékony, gyógyászatilag adagolható készítmények például úgy állíthatók elő, hogy a fentiekben meghátározott valamilyen hatásos vegyületet és tetszőleges gyógyászati adjuvánsokat (segédanyagokat) valamilyen vivőanyagban, így például vízben, konyhasóoldatban, vizes dextrózaoldatban, glicerinben, glikolban, etanolban vagy hasonló vivőanyagokban oldunk, diszpergálunk stb. oldat vagy szuszpenzió kialakítása céljából. Kívánt esetben az adagolandó gyógyászati készítmény nemtoxikus segédanyagot - így nedvesítőszereket, emulgeáló-, szolubilizálószereket, pH-kiegyenlítő szereket és ehhez hasonló anyagokat, például acetátot, nátrium-citrátot, ciklodextrinszármazékokat, szorbitán-mono-laurátot, trietanol-amint, nátrium-acetátot, trietanolamin-oleátot, stb. is tartalmazhat csekély mennyiségekben. Az ilyen adagolási formák előállításának aktuális módszerei ismertek vagy a szakmai gyakorlattal rendelkező egyének számára nyilvánvalók (lásd például: Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania, 15. kiadás (1975). Az adagolásra szánt készítmény vagy gyógyszerforma minden esetben a hátásos vegyületnek olyan mennyiségét tartalmazza, amely a kezelendő egyén tüneteinek megszüntetésére kielégítő.
Előállíthatók olyan adagolási fonnák vagy készítmények, amelyek a hatásos komponenst 0,005%-tól 95%-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák, míg a fennmarádó részt nemtoxikus vivőanyaggal egészítjük ki.
Orális adagolás céljára a gyógyászati szempontból elfogadható, nemtoxikus készítményt bármilyen közönségesen alkalmazott segédanyag belefoglalásával, így például gyógyszertisztaságú mannit, laktóz, keményítő, magnézium-sztearát, talkum, cellulózszármazékok, croscarmellose-nátrium, glükóz, szacharóz, magnézium-karbonát, szacharin-nátrium, talkum és hasonlók bekeverésével alakíthatjuk ki. Az ilyen készítmények oldatok, szuszpenziók, tabletták, kapszulák, porok, tartós felszabadulású gyógyszerformák és hasonlók lehetnek. Az ilyen készítmények 0,01-95%, előnyösen 0,1-50% hatásos komponenst tartalmazhatnak.
Szilárd adagolási forma céljára például propilénkarbonáttal vagy etilén-karbonáttal vagy azok keverékeivel, étolajokkal vagy trigliceridekkel készült oldatot vagy szuszpenziót előnyösen zselatinkapszulába foglalunk. Az ilyen oldatokat és azok előállítását, kapszulázását a 4 328 245, 4 409 239 és 4 410 545 számú Egyesült Államok-beli szabadalmak ismertetik. Folyékony adagolási forma céljára az oldat például polietilénglikolos oldat - megfelelő mennyi9
HU 211 682 A9 ségii, gyógyászatilag elfogadható folyékony vivőanyaggal, például vízzel hígítható, hogy adagolás céljára könnyen mérhető legyen.
Másként, folyékony vagy félszilárd, orális gyógyszerformák úgy állíthatók elő, hogy a hatásos vegyületet vagy annak sóját étolajokban, glikolban, trigliceridekben, propilén-glikol-észterekben (például propilén-karbonátban), etilén-karbonátban vagy ezek elegyeiben vagy hasonlókban oldjuk vagy diszpergáljuk, és ezeket az oldatokat vagy szuszpenziókat a kemény- vagy lágyzselatin-kapszulatokokba foglaljuk.
További alkalmazható gyógyszerformák például azok, amelyeket a Re. 28 819 és 4 358 603 számú egyesült államokbeli szabadalmakban közöltek.
A jelen találmány további előnye az orális és parenterális adagolás alkalmazásának lehetősége, ami az (I) általános képletű vegyületek esetében megfigyelt, kedvező stabilitási jellemzőknek köszönhető; ez a probléma az MS-073 jelű anyagnál felmerült.
A parenterális adagolást általában az injekciós forma jellemzi, akár szubkután. akár intramuszkuláris vagy intravénás úton. Az injekciós fonnák a szokásos alakban, folyékony oldatok vagy szuszpenziók alakjában, vagy szilárd formában állíthatók elő, amelyek a befecskendezés előtt folyékony oldattá vagy szuszpenzióvá alakítva alkalmazhatók. Megfelelő vivőanyag például a víz. konyhasóoldat, dextróz, glicerin, etanol és ezekhez hasonlók, Továbbá, kívánt esetben az adagolásra szánt gyógyászati készítmények csekély mennyiségben nemtoxikus segédanyagokat, például nedvesítő- vagy emulgeálószereket. pH-kiegyenlíyő (pufferoló), oldékonyságnövelő anyagokat és ehhez hasonló szereket, például nátrium-acetátot, szorbitánmonolaurátot, trietanoi-amin-oleátot. ciklodextrineket, stb. tartalmazhatnak.
A parenterális adagolás újonnan ajánlott megközelítéseként valamilyen lassú felszabadulású vagy tartós felszabadulású rendszer beültetését alkalmazzuk, amelynek útján az adagolás állandó szintje fenntartható (lásd például a 3 710 795 számú egyesült államokbeli szabadalmat).
Az aktív vegyület ilyen parenterális készítményekben jelenlévő százalékos mennyisége erősen függ annak specifikus jellegétől, valamint az adott vegyület hatékonyságától és az egyén szükségletétől. Általában azonban oldatban a hatóanyag 0,01%-tól 10%-ig terjedő mennyiségben alkalmazható; és ennél magasabb, ha a készítmény olyan szilárd termék, amelyet a következőkben a fenti százalékos értétekre hígítanak. A készítmény oldatban előnyösen 0,2-2% hatóanyagot tartalmaz.
A hatóanyag nazális oldatai önmagukban vagy más. gyógyászati szempontból elfogadható kötőanyagokkal (segédanyagokkal) kombinálva szintén adagolhatok.
A hatásos vegyületnek vagy sójának a gyógyszerformái aeroszol vagy oldat alakjában ködfejlesztő berendezésből, vagy mikrofinomságú, befuvatásra alkalmas por alakjában önmagukban, vagy inért vivőanyaggal, például laktózzal kombinálva adagolhatok a légzőrendszerbe. Ebben az esetben a készítmény részecskéinek átmérője 50 mikronnál, előnyösen 10 mikronnál kisebb.
Példák
Az alábbi készítményeket és példákat azzal a céllal közöljük, hogy a szakterületen jártas egyén a jelen találmányt világosabban megértse és gyakorlatban megvalósíthassa. E példákat nem szabad a találmány köre korlátozásának tekinteni, ezek csupán bemutatják és reprezentálják a találmányt.
1. példa
10,11 -Difluor-metano-dibenzo-szuberon
ΙΑ. (1) általános képletű vegyület, ahol R1 és R2 jelentése fluoralom
350 g nátrium-(klór-difluor-acetát) és 1400 ml diglim oldatát 6 óra alatt 25 g dibenzo-szuberenon és 500 ml diglim oldatához csepegtetjük nitrogéngáz alatt, magasan elhelyezett keverővei keverve, miközben a reakció hőmérsékletét 160-165 ’Con tartjuk. A lehűtött reakcióelegyet 1,8 liter vízbe öntjük és 1,8 liter éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk. A maradékot etanolból, majd aceton és hexán elegyéből átkristályosítjuk, s így 14.g 10,11difluor-metano-dibenzo-szuberont kapunk, op.; 149,6 ’C.
Az egyesített anyalúgot szilikagélen „flash” kromatográfiánák vetjük alá, így eluálószerként 20% acetont tartalmazó hexánnal eluálva további 6,5 g kívánt terméket kapunk.
IB. (1) általános képletű vegyületek, R1 és R2 változtatásával
Az A rész eljárását követve, a nátrium-(klór-difluor-acetát)-ot helyettesítve
a. metil-(lriklór-acetál)-tal,
b. metil-(tribróm-acetát)-tal, valamint
c. n átrium- (d i ki ór-fl uor- acetát )-t al az alábbi, megfélelő vegyületeket kapjuk:
a. 10,11 -diklór-metano-dibenzo-szuberon,
b. 10,11 -dibróm-metano-dibenzo-szuberon, valamint
c. 10,11 -klór-fluor-metano-dibenzo-szuberon.
2. példa
10,11-Difluor-metano-dibenzo-szuberol
2A. (3) általános képletű vegyület, ahol R} és R2 jelentése fluoratom
2,4 g 10,11-difluor-metano-dibenzo-szuberon és 900 ml, 1:2 arányú TNF/MeOH elegy oldatát jégfürdőben hűtjük és részletekben 12 g nátrium-(tetrahidridoborát)-ot adagolunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán ál keverjük, majd vízbe öntjük. A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így 20 g 10,11-difluor-metano-dibenzoszuberolt kapunk, op.: 230,1-230.6 ’C.
HU 211 682 A9
2B. (2) általános képletű vegyületek, R] és R2 változtatásával
Az A rész eljárását követve, a 10,11-difluor-metano-dibenzo-szuberont helyettesítve
a. 10,11 -diklór-metano-dibenzo-szuberonnal,
b. 10,11 -dibróm-metano-dibenzo-szuberonnal,
c. 10,11 -metano-dibenzo-szuberonnal, valamint
d. 10,11 -klór-fluor-metano-dibenzo-szuberonnal az alábbi, megfelelő vegyületeket kapjuk:
a. 10,11 -diklőr-metano-dibenzo-szuberol,
b. 10,11 -dibróm-metano-dibenzo-szuberol,
c. 10,11-metano-dibenzo-szuberol, valamint
d. 10,11-klór-fluor-metano-dibenzo-szuberol.
3. példa szín- és anti-1-(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-it)-4-formil-piperazin
3A. (3) általános képletű vegyület, ahol R! és Rz fluoratomot, R formilcsoportot jelent
5,2 g 10,11-difluor-metano-dibenzo-szubero és 70 ml dioxán jégfürdőben hűtött oldatához 4,5 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A hőmérsékletet 50 ’C-ra növeljük és 4 órán át 50 C-on tartjuk. A reakcióelegyet szárazra párolva a szín- és anti-5-klór-10,l 1-difluor-metano-dibenzo-szuberán 5,7 g keverékéhez jutunk, amelyet 200 ml acetonitrilben oldunk és 10 ml 1-piperazin-karboxaldehidet adunk hozzá. Az elegyet száraz nitrogéngáz alatt 100 ’Con (fürdőhőmérséklet) 20 óráig keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes NaHCOj oldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, kálium-karbonáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen „flash” kromatográfiával tisztítva (30% acetont tartalmazó hexánnal) 2,4 g szín-1 -(10,11-difluor-melano-dibenzo-szuber-5-il)-4-formil-piperazint, op.: 213 ’C; valamint 2,6 g anti-l-(10,l 1-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-4-formil-piperazint kapunk., op.: 238 ’C.
3B. (3) általános képletű vegyületek Rl és R2 változtatásával
Az A rész eljárást követve és a 10,11-difluor-metano-dibenzo-szuberolt helyettesítve
a. 10,11-diklőr-metano-dibenzo-szuberollal,
b. 10,11 -dibróm-metano-dibenzo-szuberollal,
c. 10,11-metano-dibenzo-szuberollal, valamint
d. 10,11-klór-fluor-metano-dibenzo-szuberollal az alábbi, megfelelő vegyületeket kapjuk:
a 1. anti-1 -(10,11 -diklór-metano-dibenzo-szuber-5-il)4-formil-piperazin, op.: 205 ’C, a2. szín-1 -(10,11 -diklór-metano-dibenzo-szuber-5-il)4-formil-piperazin, b 1. anti-1 -(10,11 -dibrőm-metano-dibenzo-szuber-5-il)4-formil-piperazin, b2. szín-1-(10,1 l-dibróm-metano-dibenzo-szuber-5il)-4-foimil-piperazin, c 1. anti-1 -(10,11 -metano-dibe nzo-szuber-5-il)-4-formil-piperazin, op.: 195 ’C, c2. szín-1 -(10,11 -metano-dibenzo-szuber-5-il)-4-formil-piperazin, d 1. anti-1 -(10,11 -kÍór-fluor-metano-dibenzo-szuber-5il)-4-formil-piperazin, valamint d2. szín-1-( 10,11 -klór-fluor-metano-dibenzo-szuber-5il)-formil-piperazin.
4. példa anti-1-(10,11-Difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin
4A. (4) általános képletű vegyület, ahol R' és R2 jelentése fluoratom
2,55 g anti-1-(10,11-difluor-metano-dibenzoszuber-5-il)-4-formil-piperazin és 3,0 g káliumhidroxid 100 ml 9:1 arányú etanol-víz eleggyel készült oldatát 1 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A lehűtött reakcióelegyet betöményítjük, vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és kálium-karbonáton szárítjuk. A szárított szerves fázist bepárolva, 2,35 g anti-l-(10,l 1-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazint kapunk; op.: 131 C.
4B. (4) általános képletű vegyületek Rl és R2 változtatásával
Az A részben leírt eljárást követve és az anti-1(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-4-formilpiperazint helyettesítve
a. szin-l-(10,ll-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)4-formil-piperazinnal,
b. anti-1 -(10,11 -diklór-metano-dibenzo-szuber-5-il)4-formil-piperazinnal,
c. szin-1 -(10,1 l-diklór-metano-dibénzo-szuber-5-il)4-formil-piperazinnal,
d. anti-1 -(10,11 -dibróm-metano-dibenzo-szuber-5-il)4-formil-piperazinnal,
e. szín-1-(10,1 l-dibróm-metano-dibenzo-szuber-5-il)4-formil-piperazinnal,
f. anti-1 -(10,11 -metano-dibenzo-szuber-5-il)-4-formil-piperazinnal,
g. szin-1-(10,1 l-metano-dibenzo-szuber-5-il)-4-formil-piperazinnal,
h. anti-l-( 10,1 l-klór-fluor-metano-dibenzo-szuber-5il)-4-formil-piperazinnal, valamint
i. szin-1 -(10,1 l-klór-fluor-metano-dibenzo-szuber-5il )-4-formil-piperazinnal az alábbi, megfelelő vegyületeket kapjuk:
a. szin-1 -(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-iI )piperazin, op.: 225,5 ’C,
b. anti-1 -(10,11 -diklór-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin, op.: 199 ’C,
c. szin-1 -(10,1 l-diklór-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin,
d. anti-1-(10,1 l-dibróm-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin,
e. szin-1 -(10,1 l-dibróm-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin,
f. anti-1 -10,11 -metano-dibenzo-szuber-5-il )-piperazin, op.: 103 ’C,
g. szin-1 -(10,1 l-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin;
HU 211 682 A9
h. anli-1 -(10,1 l-klór-fluor-metano-dibenzo-szuber-5il)-piperazin; valamint
i. szin-l-(10,ll-klór-fluor-nietano-dibenzo-szuber-5il)-piperazin.
5. példa l-(4-Benzojürazanil-oxi)-2,3-epoxi-propán
5A. 18) általános képletűvegyület, ahol R- benzofurazanil-csoportot jelent, és n értéke 1
1,74 g benzofurazán-4-ol 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához részletekben, 60%-os olajos diszperzió alakjában 620 mg nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet 30 percig 50 C-on melegítjük; majd 1,6 ml epibrómhidrint adunk hozzá, és az elegyet 2 órán át 60 ’C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografálva (50% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluálva) 1,6 g 7-(4-benzofuranazil-oxi)-2,3-epoxi-propánt kapunk, op.: 75 ’C.
5B. (8) általános képletű vegyületek R ' és n változtatásával
Az A részben leírt eljárást követve és a benzofurazan-4-olt és epibrómhidrint helyettesítve a következőkkel:
a. kinolin-5-ol és l-klór-3,4-epoxi-bután.
b. 2-nitro-fenol és epibrómhidrin,
c. 2-klór-fenol és epibrómhidrin,
d. 2-(difluor-metoxi)-fenol és epibrómhidrin.
e. piridin-3-ol és epibrómhidrin, valamint
f. kinolin-5-ol és epibrómhidrin;
az alábbi, megfelelő vegyületeket kapjuk:
a. l-(5-kmolil-oxí)-3.4-epoxi-bután.
b. 1 -(2-nitro-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
c. 1 -(2-klór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
d. l-(2-difluor-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
e. l-(3-piridinil-oxi)-2.3-epoxi-propán. valamint
f. l-(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán.
5C. (9) általános képletű vegyületek R' és n változtatásával
Az A részben leírt eljárást követve, a benzofurazan-4-olt és epibrómhidrint helyettesítve a következőkkel:
a. kinolin-5-ol és 1-bróm-3-klór-propán.
b. kinolin-5-ol és l-bróm-4-klór-bután, valamint
c. 2-nitro-fenol és l-bróm-3-klór-propán. az alábbi, megfelelő vegyületeket kapjuk:
a. l-(5-kinolil-oxi)-3-klór-propán;
b. l-(5-kinolil-oxi)-4-klór-bután, valamint
c. l-(2-nitro-fenoxi)-3-klór-propán.
6. példa {2R,S)-anti-5-l3-[4-(lO,ll-Difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-ilI-2-hidroxi-propoxilkinolin
6A. (I) általános képletű vegyület, ahol R! és Rl jelentése fluoratom, A jelentése (2R,S)-hidroxi-propil-csoport, és R3 5-kinoIil-csoportot jelent
586 mg l-(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán, 950 mg anti-1 -(10.11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5il)-piperazin és 20 ml izopropanol oldatát 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (eluálás etil-acetát/hexán/trietil-amin 70:30:1 elegyével), így 1,33 g (2R,S)-anti-5-{3-[4(10,11 -Difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperaz in-l-il]-2-hidroxi-propoxi}-kinolint kapunk, melyet 3 mólekvivalens HCl-val reagáltatva trihidroklorid-sójává alakítunk, op.: 193,5 ’C.
6B. (1) általános képletű izomerek azR', R2. R3 és A változtatásával
Az A részben leírt eljárást követve, és az anti-1(10,1 l-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazint és l-(5-kinolil-oxi)-2.3-epoxi-propánt a következőkkel helyettesítve:
a. szin-1 -(10, J l-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és l-(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán,
b. anti-1-(10,1 l-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és (2R)-l-(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán,
c. ami-1 -(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és (2S)-l-(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán,
d. szin-1 -(10,1 l-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és (2R)-l-(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán,
e. szín-1 -(10,1 l-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és (2S)-l-(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán,
f. anti-1 -(10,11 -diklór-metano-dibenzo-szuber-5-il )piperazin és l-(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán.
g. anti-1-(10,1 l-diklór-metano-dibénzo-szuber-5-il)piperazin és (2R)-l-(5-kinoliI-oxi)-2,3-epoxi-propán,
h. anti-1-(10,1 l-diklór-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és (2S)-l-(5-kinolil-oxil-2,3-epoxi-propán,
i. anti-1 -(10,11 -metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin és l-(5-kinolil-oxi)-2,3-epoxi-propán,
j. anti-1 -(10.11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és I-(4-benzofurazanil-oxi)-2,3-epoxipropán,
k. szin-1 -(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5il)-piperazin és l-(4-benzofurazanil-oxi)-2,3-epoxipropán,
l. anti-1-(10.1 l-diklór-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és l-(4-benzofurazanil-oxi)-2,3-epoxipropán,
m. anli-1-(10.11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és l-(2-nitro-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
n. anti-1-(10,1 l-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és l-(2-klór-fenoxi)-2,3-epoxi-propán,
o. anti-1 -(10.11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és l-(2-difluor-metoxi-fenoxi)-2,3-epoxipropán.
HU 211 682 A9
p. anti-1 -(10.11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és 1 -(3-piridil-oxi)-2,3-epoxi-propán,
q. anti-1 -(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és l-(5-kinolil-oxi)-3-klór-propán,
r. anti-1-(10,1 l-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és l-(5-kinolil-oxi)-4-klór-bután,
s. anti-1 -(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és l-(2-nitro-fenoxi)-3-klór-propán, valamint
t. anti-1 -(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin és l-(5-kinolil-oxi)-3,4-epoxi-bután, az alábbi, megfelelő vegyületeket kapjuk:
a. (2R,S )-szin-5- (3-[4-(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi(kinolin, op.: 208 C (trihidroklorid),
b. (2R)-anti-5- {3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzoszuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi(-kinolin, op.: 190 ’C (trihidroklorid),
c. (2S)-anti-5-{3-(4-( 10,11-difluor-metano-dibenzoszuber-5-il)-piperazin-1 -il]-2-hidroxi-propoxi (-kinolin, op.: 195 °C (trihidroklorid),
d. (2R)-szin-5- {3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzoszuber-5-il l-piperazin]-1 -il]-2-hidroxi-propoxi (-kinolin, op.: 193 °C (trihidroklorid),
e. (2S)-szin-5-(3-(4-(10,11 -difluor-metano-dibenzoszuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi (-kinolin, op.: 188,5 ’C (trihidroklorid),
f. (2R,S)-anti-5-(3-[4-(10,l 1-diklór-metano-dibenzoszuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi (-kinolin, op.: 195 ‘C (trihidroklorid),
g. (2R)-anti-5- (3-(4-( 10,11 -diklór-metano-dibenzoszuber-5-il )-piperazin-1 -il]-2-hidroxi-propoxi (-kinolin, op.: 218 °C (trihidroklorid),
h. (2S)-anti-5-{ 3-(4-( 10,11 -diklór-metano-dibenzoszuber-5-il )-piperazin-1 -il]-2-hidroxi-propoxi} -kinolin, op.: 215 °C (trihidroklorid),
i. (2R,S)-anti-5- (3-(4-( 10,11-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperaztn-1 -il]-2-hidroxi-propoxi) -kinolin, olvadásponttartománya 87,4-99,3 ’C MS: molekulaion = 491,
j. (2R,S)-anti-4-{ 3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-7-il]-2-hidroxi-propoxi(benzofurazán, op.: 186 “C (dihidroklorid),
k. (2R,S)-szin-4- (3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-I-il]-2-hidroxi-propoxi(benzofurazán, op.: 158 ’C (dihidroklorid),
l. (2R,S)-anti-4-{ 3-(4-( 10,11 -diklór-metano-dibenzoszuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi(benzofurazán;
m. (2R,S)-anti-1 -{3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5- il)-piperazin-1 -il]-2-hidroxi-propoxi) (2-nitro-benzol),
n. (2R,S)-anti-l-{3-[4-(10,ll-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi((2-klőr-benzol),
o. (2R,S)-anti-1 -{3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi(2-difluor-metoxi-benzol,
p. (2R,S)-anti-3-{ 3-(4-(10,11-difluor-metano-dtbenzo-szuber-5-il )-piperazin-1 -il ] -2-bidroxi-propoxi} piridin,
q. (2R,S)-anti-5- {3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-propoxi (-kinolin,
r. (2R,S)-anti-5-{4-(4-( 10,11-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-butoxi(-kinolin,
s. (2R,S)-anti-5-(3-[4-(10,ll-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-propoxi(-2-nitrobenzol, valamint
t. (2R,S)-anti-5-{ 3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-1 -il] -3-hidroxi-butoxi}kinolin.
7. példa
Ez a példa orális adagolásra alkalmazható, reprezentatív gyógyszerkészítmény előállítását szemléltéti, mely (I) általános képletű hatásos vegyületet, például (2R)-anti-5-( 3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzo-szu ber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi)-kinolint tartalmaz.
Komponensek Tablettánként! mennyiség mg-ban Hatásos vegyület 200
Laktóz, permetszárított 148
Magnézium-sztearát 2
A fenti komponenseket összekeverjük, és keménytokos zselatinkapszulába helyezzük. Ha a trihidroklorid-sót alkalmazunk, akkor 243 mg sót használunk.
További (I) általános képletű vegyületek - így az 1-6. példákban leírt eljárások szerint előállított vegyületek - is felhasználhatók aktív vegyületként e példa szerinti, orálisan adagolható készítmények előállítására.
8. példa
Ebben a példában egy másik, reprezentatív, orális adagolásra alkalmazható reprezentatív gyógyászati készítmény előállítását mutatjuk be, amely hatásos vegyületként egy (I) általános képletű vegyületet, például (2R)-anti-5-( 3-(4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzo-szu ber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi)-kinolint tartalmaz.
Komponensek Tablettánkénti mennyiség mg-ban.
Hatásos vegyület 400
Kukoricakéményító 50
Laktóz 145
Magnézium-sztearát 5
A fenti komponenseket bensőleg összekevetjük, és
egy osztóvonallal ellátott tablettákká préseljük. Ha a trihidroklorid-sót alkalmazzuk, akkor 486 mg sót használunk.
További (I) általános képletű vegyületek - így az 1-6. példákban leírt eljárások szerint előállított vegyületek - felhasználhatók aktív vegyületként az ezen példa szerinti, orálisan adagolható készítmények előállításában.
9. példa
E példa szemlélteti olyan reprezentatív gyógyszerkészítmény előállítását, amely (I) általános képletű hatásos vegyületet, például (2R)-anti-5-{3-(4-( 10,11-di13
HU 211 682 A9 fluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-2hidroxi-propoxij-kinolint tartalmaz.
Orális adagolásra alkalmazható szuszpenziót állítunk elő az alábbi összetétellel:
Komponensek Mennyiség
Hatásos vegyület LOg
Fumársav 0,5 g
Nátrium-klorid 2,0 g
Metil-paraben 0,1 g
Granulált cukor 25,5 g
Szorbit (70%os oldat) 12,85 g
Veegum K (Vanderbilt Co.) 1,0 g
Aromatizálószer 0,035 ml
Színezőszer 0,5 mg
Desztillált víz. amennyi szükséges 100 ml-hez
Ha a szuszpenzió előállítására a trihidrokloridot
alkalmazzuk, akkor 1,215 g sót használunk. Más (I) általános képletű vegyületek - így az 1-6 példák szerin előállított anyagok - aktív vegyületként alkalmazhatók az ezen példák szerinti, orálisan adagolható készítmé-
nyék előállításában.
10. példa
E példa bemutatja olyan reprezentatív gyógyszerkészítmény előállítását, amely egy (I) általános képletű hatásos vegyületet - például (2R)-anti-5-{3-[4-( 10,11difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-
hidroxi-propoxij-kinolint tartalmaz.
Befecskendezhető, 4-es pH-ra pufferolt készít-
ményt állítunk elő a következő összetétellel:
Komponensek Mennyiség
Hatásos vegyület 0,2 g
Nátrium-acetátos pufferoldat (0,4 M) 2,0 ml
Sósav (1 N). amennyi szükséges 4-es pH-hoz
Víz (desztillált, steril), amennyi szükséges 20 ml-hez
Ha az injekciós készítmény előállításához a trihidroklond-sót alkalmazzuk, akkor 0,243 g sót használunk. További (I) áltálános képletű - például az 1-6. példák szerint előállított - vegyületek az ezen példa szerinti injekciós készítmények előállításában hatásos vegyületként alkalmazhatók.
11. példa
Ez a példa szemlélteti egy olyan, reprezentatív gyógyszerkészítmény előállítását, amely egy (I) általános képletű hatásos vegyületet, például (2R)-anti-5[3-(4-( 10,1 l-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-pi perazin-1 -il]-2-hidroxi-propoxi )-kinolint tartalmaz
2,5 g össztömegű végbélkúpot állítunk elő az alábbi összetétellel:
Hatásos vegyület 500 mg
Witepsol H-15* amennyi a megadott tömeghez szükséges (x telített, növényi zsírsav trigliceridjei; a RichesNelson Inc., New York, N.Y. terméke)
Ha a trihidroklorid-sót alkalmazzuk, akkor 607 mgt használunk. További (I) általános képletű - így az 1-6. példák szennti - vegyületek hatásos vegyületként alkalmazhatók az ezen példa szerinti végbélkúpkészítmények előállításában.
12. példa
A savas pH-nál mutatón stabilitás meghatározása pg vizsgáláti vegyületet oldottunk 3 ml 0,07 N sósavoldatban (pH 2), és 37 ’C-on inkubáltunk. Különböző időpontokban 10 μΐ alikvot részleteket vettünk ki és ezeket 3 pm Pecosphere C-l8 töltetű oszlopra (3.3 x 0,46 cm) injektáltuk HPLC elémzés céljából (mozgó fázis: 35% acetonitril/l 8% tetrahidrofurán/47%-os monobázisos kálium-foszfát-oldat, amely 4 mM Ν,Ν-dimetil-oktil-amint tartalmaz, áramlási sebésség 1,0 ml/perc). A vizsgálati vegyületeket és bomlástermékeiket 240 nm hullámhosszon UV abszorpcióval monitoroztuk Az anyavegyület eltűnését a zérus időponthoz viszonyított csúcsmagasság százalékában fejeztük ki, s ebből a t1Z2 értékeket grafikusan határoztuk meg az alábbiak szerint:
MS-073 (5 112 817 sz. US szabadalom), t)/2 = 15 perc; (2R,S)-anti-5-{ 3-(4-( 10,11 -metano-dibenzo-szuber-5il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi)-kinolin, t,/2 = több, mint 72 óra: és (2R,S)-anti-5-[3-|4-(10,l 1-klór-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi)-kinolin, t,/2 = több, mint 72 óra.
Ezzel a módszerrel vizsgálva a jelen találmány szerinti vegyületek savas pH-nál jelentős stabilitást mutattak, amely az MS-073 stabilitásánál jobb.
13. példa
A hatékonyság in vitro meghatározása az MTT mérés alkalmazásával
Ez a módszer a T. Mosmann által leírt mérőmódszer módosítása [lásd: .A sejtszaporodás és a sejtek.túlélésének gyors kolorimetriás mérése: alkalmazás proliferációs és citotoxicitási mérésekre” (angolul), J. Immunoi. Meth: 65, 55-63 (1983)]
Több gyógyszerrel szemben ellenálló CHRC5 kínai hörcsögsejtet (körülbelül 2 x 105 sejt/ml) tartalmazó, 0,3 ml sejt-törzsoldatot 2,7 ml olyan közeggel egyesítünk. amely a vizsgálandó vegyületet vagy kontrollként vivőanyagot tartalmaz, adriamicin (1 Ng/ml) jelenlétében vagy távollétében, szuszpenzió kialakítására. Ezután 0,1 ml sejtszuszpenzió-alikvotokat lélegezünk 8 üregbe, három 96-üreges mikrotitráló lemez mindegyikébe. Szövetkultúra-ihkubátorban 37 C-on végzett inkubálás után, egy-egy lemezt távolítunk el a következő időpontokban: 24 óra, 48 óra és 72. óra. Az inkubátorból való eltávolítás után a lemez valamennyi üregébe 10 μΐ 3-(4,5-dimetil-tiazol-2-il)-2,5-difenil-tetrazólium-bromid (MTT) oldatot adunk (olyan törzsoldatból, amely foszfáttal pufferolt konyhasóoldatban 5 mg/ml koncentrációjú), és a lemezeket 3 órára visszahelyezzük az inkubátorba.
Az élő sejtekben jelenlévő mitochondriális enzimek aktivitása következtében képződött formazánkristályokat úgy szolubilizáljuk, hogy a közeget leszívjuk, és a maradékhoz üregenként 150 μΐ. DMSO-I adunk, majd keverő-rázóberendezésben keverjük. A57O (vonatkoz14
HU 211 682 A9 tatási hullámhossz 65 nm) értéket olvasunk le egy Molecular Devices mikrolemez-leolvasón, és az eredményeket naponta a vivőanyagos vagy adriamicines kontroll százalékaként vagy az A570 időtőlvaló függvényének grafikonján fejezzük ki.
Ezzel a módszerrel vizsgálva a jelen találmány szerinti vegyületek hatást mutatnak. Konkrétan a (2R)-anti-5-{3-[4-(10,ll-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi]-kinolin több, mint háromszor olyan aktív, mint az MS-73; a megfelelő (2S)-anti-izomer körülbelül 1,7-szer aktívabb, mint az MS-73; és a (2R,S)-anti keverék körülbelül 1,6-szor aktívabb, mint: az MS-73
14. példa
A hatékonyság in vivő meghatározása MDR mérés alkalmazásával
Ez a módszer a Slate és Michelson által leírt mérőmódszer módosítása [lásd: „A gyógyszerrezisztencia megfordításának a stratégiája: a kísérleti adatok összehasonlítása a modelles előjelzésekkel” (angolul) J. Natl. Cancer Inst. 83,1574-1580 (1991)].
7-8 hetes, megközelítőleg 20 g-os nőstény B6D2F1 egereket (Jackson Laboratory) randomizálunk; súlyukat megmérjük, és 6-7 állatból álló csoportokra osztjuk: A 0. napon minden egyes egérnek 0,2 ml P388/ADR, több gyógyszernek ellenálló egér-leukémiasejtet fecskendezünk be 2,4 x 107 sejt/ml koncentrációban. Két óra elmúltával valamennyi egérbe intraperitoneálisan Alzet 7-napos minipumpát ültetünk be (Model 2001, Alza Corporation, Palo Alto, CA), amely a vivőanyagot (DMSO/PBS) plusz adriamicint (3 mg/kg/nap), a vizsgálati vegyületet önmagában (30 mg/kg/nap) vagy adriamicint (3 mg/kg/nap) plusz egy vizsgálandó vegyületet (0,3, 3, 10 vagy 30 mg/kg/nap mennyiségben) tartalmaz. Az egereket naponta monitorozzuk. és pusztulásukat a 7. naptól kiindulva rögzítjük. A túlélési idő vivőanyagos kontrolihoz és adriamicin-csoportokhoz viszonyított növekedése mutatja a hatást.
A fenti módszerrel vizsgálva a jelen találmány szerinti vegyületek hatásosak. Konkrétan az (2R)-anti-5(3-[4-( 10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-l-il]-2-hidroxi-propoxi)-kinolin több, mint négyszer hatékonyabb, mint az MS-73; míg a megfelelő (2S)-anti-izomer körülbelül 1,3-szor hatásosabb, mint az MS-73.
Továbbá a (2R)-anti-5-(3-[4-(10,ll-difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il)-piperazin-1 -il]-2-hidroxi-propoxi]-kinolin az emberi méhszarkóma mérési módszer alapján az MS-73-nál háromszor hatékonyabb.
15. példa
Az (7) általános képletű vegyületek toxicitása
Egereknek intravénásán, bólusz-injekcióval naponta egyszer, két hétig terjedő időn át (2R)-anti-5-{3-[4(10,11 -difluor-metano-dibenzo-szuber-5-il )-piperazinl-il]-2-hidroxi-propoxi}-kinolint adagoltunk: zérus dózisban (vivőanyag: 5 tömeg/térf.% mannit tisztított vízben), valamint 10, 30, és 100 mg/kg mennyiségben. Ezt valamennyi egér túlélte a 0-, 10- és 30 mg/kg csoportokban. A lOOmg/kg-val kezelt összes egerek klónikus görcsöket mutattak és az első adag után elpusztultak. A pusztulás okát nem határoztuk meg.

Claims (19)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) áltálános képletű vegyületek ahol
    A jelentése -CH2-CH2-, -CH2-CHRa- CH2- vagy -CHj-CHR’-CHRk-CHj- képletű csoport, ahol Ra és Rb közül az egyiknek a jelentése H, OH; rövid szénláncú acilcsoport, és a másik jelentése H:
    R1 jelentése H, F, Cl vagy Br:
    R2 jelentése H, F, Cl vagy Br, és
    R3 jelentése heteroarilcsoport vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, amelynek szubsztituenseit az F. Cl, Br atomokból CF3, CN, NO2 és OCHF2 csoportokból választjuk valamint gyógyászali szempontból elfogadható sóik.
    F f
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, ahol R3 jelentése kinolil- vagy benzofurazanilcsoport, vagy adott esetben F, Cl, Br atomokkal, CF3, CN, NO2 vagy OCHF2 csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
    HU 211 682 A9
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, ahol Ra vagy Rb jelentése OH csoport.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyületek vagy sóik, ahol A jelentése -CH2-CHRa-CH2-csoport, és Ra OH csoportot jelent.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti alábbi szerkezetű vegyület és gyógyászati szempontból efogadható sói.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti, alábbi szerkezetű vegyület és gyógyászati szempontból efogadhatő sói.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti általános képletű vegyület és gyógyászati szempontból elfogadható sói.
  8. 8. Anyag vagy készítmény többgyógyszeres rezisztencia kezelési módszerében történő alkalmazásra, ahol az anyag vagy készítmény egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sót tartalmaz, és a módszerre jellemző, hogy egy arra szoruló emlősállatnak az anyag vagy készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.
  9. 9. Anyag vagy készítmény a többgyógyszeres rezisztencia kezelési módszerében történő alkalmazásra ahol az anyag vagy készítmény egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sót tartalmaz, és a módszerre jellemző, hogy egy rákkemoterápiás hatóanyaggal szemben nyilvánvalóan klinikai rezisztenciát mutató emlősállatnak az anyag vagy készítmény rezisztenciát módosító mennyiségét, valamim a rákkemoterápiás szer gyógyászatilag hatásos mennyiségét együttesen adagoljuk.
  10. 10. Anyag vagy készítmény kezelési módszerben történő alkalmazásra, ahol az anyag vagy készítmény egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sót tartalmaz, és a módszerre jellemző, hogy egy arra szoruló emlősállatnak az anyagot vagy készítmény gyógyászatilag hatásos olyan mennyiségét adagoljuk, amely az együttesen adagolt rákkemoterápiás hatóanyag hatékonyságát potencírozza.
  11. 11. Anyag vagy készítmény gyógyszerhatóanyaggal szemben rezisztens malária kezelési módszerében történő felhasználásra, ahol az anyag vagy készítmény egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sót tartalmaz, és a módszerre jellemző, hogy egy arra szoruló emlősállatnak az anyag vagy készítmény gyógyászatilag hatásos mennyiségét adagoljuk.
  12. 12. Kemoszenzibilizáló módszer gyógyászatilag hatásos anyag biológiai hasznosulásának a fokozására, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősállatnak egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sót olyan mennyiségben adagolunk, amely megfelelő egy hatásos anyag áthatolásának erősítésére a vér-agy-gáton.
  13. 13. Kemoszenzibilizáló módszer egy gyógyászati szempontból hatásos anyag biológiai hasznosulásának fokozására, azzal jellemezve, hogy egy ilyen kezelésre szoruló emlősállatnak egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy só olyan mennyiségét adagoljuk, amely megfelelő egy hatóanyag gyomor-bélcsatornán végbemenő áthatolásának az erősítésére.
  14. 14. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sót tartalmaz.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható kötőanyagot tartalmaz.
  16. 16. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti valamely vegyület vagy valamely sójának az alkalmazása gyógyászati készítmény előállításában.
  17. 17. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület vagy só. mint kemoszenzibilizáló anyag.
  18. 18. Anyag vagy készítmény gyógyászatilag hatásos anyag biológiai hasznosulásának fokozására alkalmas kemoszenzibilizáló módszerben történő alkalmázásra, ahol a nevezett anyag vagy készítmény egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet vagy sóját foglalja magában, és a nevezett módszene jellemző, hogy egy arra szoruló emlősállatnak a nevezett anyag vagy készítmény olyan mennyiségét adagoljuk, amely egy hatóanyag vér-agy-gáton végbemenő áthaladásának fokozására megfelelő.
  19. 19. Anyag vagy készítmény gyógyászatilag hatásos anyag biológiai hasznosulásának a fokozására alkalmas kemoszenzibilizáló módszerben történő alkalmazásra, ahol a nevezett anyag vagy készítmény egy 18. igénypont szerinti vegyületet vagy sóját tartalmazza, és a nevezett módszerre jellemző, hogy egy arra szoruló emlősállátnak a nevezett anyag vagy készítmény olyan mennyiségét adagoljuk, amely egy hatóanyag gyomorbélrendszeren át végbemenő áthaladását fokozza.
HU95P/P00274P 1993-04-19 1995-06-20 10,11-methanodibenzosuberane derivatives HU211682A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/049,065 US5643909A (en) 1993-04-19 1993-04-19 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211682A9 true HU211682A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=21957890

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503004A HU227824B1 (en) 1993-04-19 1994-04-13 10,11-methanodibenzosuberane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
HU95P/P00274P HU211682A9 (en) 1993-04-19 1995-06-20 10,11-methanodibenzosuberane derivatives

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503004A HU227824B1 (en) 1993-04-19 1994-04-13 10,11-methanodibenzosuberane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
US (5) US5643909A (hu)
EP (2) EP0866063A1 (hu)
JP (1) JP3020607B2 (hu)
KR (1) KR100248591B1 (hu)
CN (2) CN1045204C (hu)
AT (1) ATE172194T1 (hu)
AU (1) AU678470B2 (hu)
BR (1) BR9405965A (hu)
CA (1) CA2160881C (hu)
CZ (1) CZ287273B6 (hu)
DE (1) DE69413958T2 (hu)
DK (1) DK0695293T3 (hu)
ES (1) ES2121603T3 (hu)
FI (1) FI111161B (hu)
HU (2) HU227824B1 (hu)
NO (1) NO313284B1 (hu)
NZ (1) NZ265547A (hu)
PL (1) PL183375B1 (hu)
RU (1) RU2167154C2 (hu)
UA (1) UA42720C2 (hu)
WO (1) WO1994024107A1 (hu)

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5643909A (en) * 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6075025A (en) * 1993-10-15 2000-06-13 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US6365588B1 (en) 1993-10-15 2002-04-02 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5661152A (en) * 1993-10-15 1997-08-26 Schering Corporation Tricyclic sulfonamide compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5719148A (en) * 1993-10-15 1998-02-17 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
JPH10505348A (ja) 1994-08-31 1998-05-26 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 耐性腫瘍の同定および治療方法
US5684013A (en) * 1995-03-24 1997-11-04 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5700806A (en) * 1995-03-24 1997-12-23 Schering Corporation Tricyclic amide and urea compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5801175A (en) * 1995-04-07 1998-09-01 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
US5891872A (en) * 1995-04-07 1999-04-06 Schering Corporation Tricyclic compounds
US5874442A (en) * 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5795909A (en) 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
EP0914116B1 (en) * 1996-05-22 2000-10-11 Protarga Inc. Compositions comprising conjugates of cis-docosahexaenoic acid and taxotere
JP2000512997A (ja) 1996-06-17 2000-10-03 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 薬物耐性および多薬物耐性調節物質
IL130055A0 (en) * 1996-11-22 2000-02-29 Lilly Co Eli Drug resistance and multidrug resistance modulators
US6268500B1 (en) 1997-01-31 2001-07-31 Eli Lilly And Company Separation of 5-nitroquinoline and 8-nitroquinoline
US5776939A (en) * 1997-06-12 1998-07-07 Eli Lilly And Company Drug resistance and multidrug resistance modulators
US6342249B1 (en) 1998-12-23 2002-01-29 Alza Corporation Controlled release liquid active agent formulation dosage forms
US6635281B2 (en) 1998-12-23 2003-10-21 Alza Corporation Gastric retaining oral liquid dosage form
US7235583B1 (en) 1999-03-09 2007-06-26 Luitpold Pharmaceuticals, Inc., Fatty acid-anticancer conjugates and uses thereof
CA2373484C (en) 1999-05-19 2009-01-20 Noboru Kaneko Use of 1,4-benzothiazepine derivatives as drugs for overcoming resistance to anticancer drugs
CA2375283A1 (en) * 1999-06-03 2000-12-14 Eli Lilly And Company Process for preparing a 10,11-methanodibenzosuberane derivative
TWI267511B (en) 1999-06-03 2006-12-01 Lilly Co Eli Process for preparing 10,11-methanobenzosuberane derivatives
CA2378984A1 (en) * 1999-08-09 2001-02-15 Richard B. Kim Antiviral therapy use of p-glycoprotein modulators
US6426342B2 (en) * 1999-08-16 2002-07-30 Revaax Pharmaceuticals, Llc Use of β-lactamase inhibitors as neuroprotectants
NZ517663A (en) 1999-08-16 2006-02-24 Revaax Pharmaceuticals Llc Neurotherapeutic clavulanate composition and method
WO2002005818A2 (en) * 2000-07-18 2002-01-24 Eli Lilly And Company Novel method of use of multidrug resistance modulators
US7342016B2 (en) 2000-08-30 2008-03-11 Schering Corporation Farnesyl protein transferase inhibitors as antitumor agents
US6376514B1 (en) 2000-10-17 2002-04-23 The Procter & Gamble Co. Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof
US6693099B2 (en) 2000-10-17 2004-02-17 The Procter & Gamble Company Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance
PT1387683E (pt) * 2001-04-25 2005-06-30 Lilly Co Eli Novos sais e formas cristalinas de (2r) -anti-5{3-[4-(10,11-difluorometanodibenzosuber-5-il]-2-hidroxipropoxi}quinolina
US20050208132A1 (en) * 2002-07-29 2005-09-22 Gayatri Sathyan Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
US20050152967A1 (en) * 2003-03-28 2005-07-14 Pfab, Lp Dynamic variable release
WO2005048981A1 (en) * 2003-11-14 2005-06-02 Alza Corporation Controlled release of topirimate in liquid dosage forms
EP1791520A2 (en) * 2004-08-19 2007-06-06 Alza Corporation Controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
CN101232868A (zh) * 2005-04-19 2008-07-30 阿尔扎公司 曲马多和加巴喷丁的控释递药剂型
US20070009535A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of cancer patients exhibiting activation of the P-glycoprotein efflux pump mechanism
US20070010478A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
US20070009533A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of cancer patients exhibiting activation of the P-glycoprotein efflux pump mechanism
US20070009534A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of cancer patients exhibiting activation of the P-glycoprotein efflux pump mechanism
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
AU2006269498A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-18 Edgar, Mark Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010486A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070009532A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
AR055099A1 (es) * 2005-07-28 2007-08-08 Alza Corp Formulaciones liquidas para la administracion controlada de derivados de bencisoxazol
WO2007041079A2 (en) * 2005-09-30 2007-04-12 Alza Corporation Banded controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
US20090041806A1 (en) * 2007-06-15 2009-02-12 Xenoport, Inc. Use of prodrugs of gaba analogs, antispasticity agents, and prodrugs of gaba b receptor agonists for treating spasticity
CN102413814A (zh) * 2009-04-29 2012-04-11 瑞恩药品公司 用于神经保护和治疗神经变性病症的克拉维酸类物质制剂
US9617230B2 (en) 2014-12-22 2017-04-11 Farmington Pharma Development Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof
US11240349B2 (en) 2014-12-31 2022-02-01 Ebay Inc. Multimodal content recognition and contextual advertising and content delivery
AU2018375199B2 (en) 2017-12-01 2023-03-30 Ultragenyx Pharmaceutical Inc. Creatine prodrugs, compositions and methods of use thereof

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133925A (en) * 1960-12-22 1964-05-19 Searle & Co Ether derivatives of n-benzhydryl-n'-dihydroxypropylpiperazines and homopiperazines
GB1317034A (en) * 1970-11-06 1973-05-16 Pfizer Ltd 1-2-hydroxy-3-phenoxy- or -phenylthiopropyl-piperazine derivatives
IT1037099B (it) * 1975-01-24 1979-11-10 Erba Carlo Spa N derivati tricilici dell azetidina
US4015003A (en) * 1975-09-26 1977-03-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Antidepressant 1,1a,6,10b-tetrahydrodibenzo[a,e]-cyclopropa-[c]-cyclohepten-6-substituted oximes
JPS5278882A (en) * 1975-12-24 1977-07-02 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel morpholine derivatives
JPS5278881A (en) * 1975-12-24 1977-07-02 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel morpholine derivativs
JPS5278884A (en) * 1975-12-25 1977-07-02 Sumitomo Chem Co Ltd Synthesis of novel morpholine derivatives
JPS52105184A (en) * 1976-02-26 1977-09-03 Sumitomo Chem Co Ltd Novel morpholine derivatives
GB2163150B (en) * 1984-07-19 1988-05-25 Sandoz Ltd 3-aminopropoxyaryl derivatives
JPS6147466A (ja) * 1984-08-10 1986-03-07 Dainippon Pharmaceut Co Ltd アミン誘導体
DE3600390A1 (de) * 1986-01-09 1987-07-16 Hoechst Ag Diarylalkyl-substituierte alkylamine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung sowie sie enthaltende arzneimittel
JPH0278884A (ja) * 1987-11-06 1990-03-19 Sanyo Electric Co Ltd 断熱箱体の内箱
JPH0278881A (ja) * 1988-09-13 1990-03-19 Waaku:Kk 真空冷却装置
JPH0278882A (ja) * 1988-09-14 1990-03-19 Toshiba Corp 冷蔵庫
CA1340821C (en) * 1988-10-06 1999-11-16 Nobuyuki Fukazawa Heterocyclic compounds and anticancer-drug reinforcing agents containing them as effective components
JPH02105184A (ja) * 1988-10-14 1990-04-17 Canon Inc 現像装置
JP2781073B2 (ja) * 1991-02-16 1998-07-30 三井化学株式会社 新規キノリン誘導体及びそれを有効成分として含有する制癌剤効果増強剤
JPH0525168A (ja) * 1991-07-15 1993-02-02 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 癌細胞に対する感受性増強剤及びその製造方法
CA2074061A1 (en) * 1991-08-26 1993-02-27 Ivo Monkovic Benzamide multidrug resistance reversing agents
JP3076672B2 (ja) * 1992-06-18 2000-08-14 三井化学株式会社 キノリン誘導体のフマル酸塩
US5643909A (en) * 1993-04-19 1997-07-01 Syntex (U.S.A.) Inc. 10,11-Methanodibenzosuberane derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US5643909A (en) 1997-07-01
HK1011981A1 (en) 1999-07-23
EP0695293B1 (en) 1998-10-14
FI954979A7 (fi) 1995-10-18
HU227824B1 (en) 2012-03-28
EP0695293A1 (en) 1996-02-07
PL183375B1 (pl) 2002-06-28
NO954161D0 (no) 1995-10-18
CN1235826A (zh) 1999-11-24
KR100248591B1 (ko) 2000-04-01
US5654304A (en) 1997-08-05
RU2167154C2 (ru) 2001-05-20
FI111161B (fi) 2003-06-13
BR9405965A (pt) 1996-01-30
US6087365A (en) 2000-07-11
EP0866063A1 (en) 1998-09-23
CA2160881C (en) 2000-12-12
PL311164A1 (en) 1996-02-05
DE69413958T2 (de) 1999-03-11
CN1045204C (zh) 1999-09-22
CA2160881A1 (en) 1994-10-27
NO954161L (no) 1995-12-05
CN1119149C (zh) 2003-08-27
WO1994024107A1 (en) 1994-10-27
HU9503004D0 (en) 1995-12-28
UA42720C2 (uk) 2001-11-15
CZ287273B6 (en) 2000-10-11
ES2121603T3 (es) 1998-12-01
US5889007A (en) 1999-03-30
AU6636294A (en) 1994-11-08
CZ272495A3 (en) 1996-04-17
FI954979A0 (fi) 1995-10-18
JPH08509223A (ja) 1996-10-01
CN1121346A (zh) 1996-04-24
DE69413958D1 (de) 1998-11-19
AU678470B2 (en) 1997-05-29
ATE172194T1 (de) 1998-10-15
NO313284B1 (no) 2002-09-09
HUT73180A (en) 1996-06-28
JP3020607B2 (ja) 2000-03-15
NZ265547A (en) 1997-03-24
US5874434A (en) 1999-02-23
DK0695293T3 (da) 1999-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU211682A9 (en) 10,11-methanodibenzosuberane derivatives
JP2608788B2 (ja) 精神分裂病治療剤
HK1002706B (en) Carbostyril derivatives
US4081447A (en) 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP0154969B1 (en) Piperazine derivatives and their acid addition salts
CN1214029C (zh) 4－氨基－6,7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1,2,3,4－四氢异喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐及多晶形物
RU2384572C2 (ru) Соли арипипразола
WO2002046140A1 (en) Novel crystalline polymorphic forms of venlafaxine hydrochloride and a process for their preparation
US20090247542A1 (en) Syntheses and preparations of polymorphs of crystalline aripiprazole
HU187294B (en) Process for preparing theophylline-piperazine derivative
HK1011981B (en) 10,11-methanodibenzosuberane derivatives used as chemosensitizing agents
JP2987484B2 (ja) カルボスチリル誘導体の製造方法
CA2378735A1 (en) Process for preparing 10,11-methanobenzosuberane derivatives
JP2001504481A (ja) 薬剤耐性および多剤耐性の変調剤
GB2044260A (en) New piperidine derivatives process for their preparation and their therapeutic applications
JP2900130B2 (ja) カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤
IL22513A (en) Quinoline derivatives
HU211706A9 (hu) Az átmeneti oltalom az 1-43. igénypontokra vonatkozik.