HU211657A9 - Method of making xanthin-derivate pellets and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya egyszerű eljárás kifejezetten golyóalakú szerkezettel bíró pirulák előállítására, amelyek 100%-ig xantin-származékokból állnak, továbbá ezeknek a piruláknak a retardálása és az ezekből előállított gyógyszerkészítmények.

A hagyományos technológiák szerint a pirulák felépítéséhez kiindulási magokként apró szemekre van szükség a drazsírozáshoz vagy ragasztóanyagra és/vagy más segédanyagokra képlékenyen formálható massza készítéséhez.

Ezek az előállítási eljárások költségesek és nem teszik lehetővé a maximális - vagyis 100%-os - hatóanyag-koncentrációval rendelkező xantin-származékpirulák előállítását, így a hatóanyagsűrűség korlátozott. Szükség van azonban nagy hatóanyagsűrűségre, hogy nagyobb gyógyszermennyiségeket tudjunk betölteni elfogadható nagyságú kemény zselatinkapszulákba.

Ismeretesek tiszta teofillin-agglomerátumok, ezek tömörített teofillin lebontó granulálásával állíthatók elő vagy a DE-OS 37 12 058 számú német szabadalmi leírás szerint úgy, hogy teofillin/víz keverékeket lyukas tárcsán extrudált darabokká préselnek át. Ezek az idomdarabok ahogy azzal a szakember tisztában van - nem rendelkeznek a megkívánt golyóalakkal a jó ömleszthetőség és maximális töltési tömörség eléréséhez. A DE-OS 37 12 058 számú német szabadalmi leírás említi ugyan az idomdarabok továbbdolgozását pirulákká, de ehhez egy további eljárási művelet lenne szükséges, úgy, hogy a formázás három eljárási műveletet eredményezne: keverés-extrudálás-formázás. Ettől eltekintve, nem világos, hogy ez a formázás hogy adna gömbölyű pirulákat, mivel a nedves teofillinmassza a DE-OS 37 12 058 számú szabadalmi leírás ismertetése szerint hajlamos igen gyorsan megdermedni.

A találmány feladata egyszerű módon lehetőleg pontosan golyóalakú pirulák előállítása xantin-származékokból, 100% hatóanyag-koncentrációval, amelyek egyúttal nagy. több mint 0,5 g/ml töltési tömörséggel rendelkeznek, és így például kapszulákban nagy hatóanyagsűrűséget tesznek lehetővé.

A feladat megoldását eljárás képezi xantin-származékokból álló. kifejezetten golyóalakú szerkezettel bíró, 0,3-4 mm szemcsenagyság-tartományú és 0,5 feletti töltési tömörségű pirulák előállítására, oly módon, hogy xantin-származékokat vízzel vagy víz/alkohol keverékekkel reagáltatunk, ahol a 20-200 pm közepes szemcsenagyságú xantinszármazék-port keverés közben egy nem oldó, vízzel vagy víz/alkohol keverékekkel nem elegyedő. 60-160 ’C forráspont-tartományú folyadékban 40-70 ’C-on szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz az alkalmazott xantin-származékra számítva 10-40 tömeg% vizet vagy víz/alkohol keveréket adunk, majd óránként 520 k sebességgel szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, miközben a keverés sebességét az agglomeráció után az eredetinek körülbelül 1/3-2/3 részére csökkenthetjük, majd a pirulákat a folyadéktól elválasztjuk és szárítjuk.

A találmány szerint alkalmazott xantin-származékok kétszeresen és háromszorosan N-szubsztituált 2,6-dihidroxi-purinok, előnyösen a koffein, pentoxifillin, diprofillin. etofillin, doxofillin és mindenekelőtt a teofillin.

A víz/alkohol keverékek legfeljebb 50%, előnyösen 20% vagy ennél kevesebb alkoholt tartalmaznak.

A port a folyadékban diszpergáljuk állandó keverés mellett a kezdődő turbulens tartományban, ahol mindegy, hogy a port előkészítjük és a folyadékot hozzáöntjük vagy fordítva. Emulgátorokra nincsen szükség. A folyadékot előzetesen 40-60, előnyösen 40-50 ’C-ra felmelegíthetjük, vagy a por szuszpendálása után melegíthetjük fel. A víz vagy víz/alkohol keverék hozzáadása után, ami egyformán lehet lassú vagy gyors, cseppenként vagy egyszerre beleöntve, a hőmérsékletet óránként 5-20, előnyösen 10 K-nel süllyedni hagyjuk, miközben a keverés sebességét 2/3—1/3 részére csökkenthetjük, amikor a por először zavaros diszperziója az agglomeráció következtében kitisztult. Az előkészített xantinszármazék-por szemcsenagyságától, a hozzáadott víz vagy víz/alkohol keverék mennyiségétől és a keverő fordulatszámától függően a pirulák közepes szemcsenagysága 0.3-4, előnyösen 0,8-2 mm tartományba állítható be. Aszemcsenagyság-eloszlás ezen a tartományon belül általában szűk, a részecskék egyformán golyóalakúak. A pirulákat szobahőmérsékletre való lehűlés után a folyadéktól elválasztjuk és a szokásos módon (vö. Lehrbücher dér Pharmazeutishen Technologie) 60-80 ’C-on szárítjuk. Töltési tömörségük 0,5 felett van, előnyösen több mint 0,6 g/ml. A pirulák nagymértékben nyomás- és kopásállók. A mechanikai kopásállóság meghatározására szolgáló készülékben (Born Friabimat SA 400, Fa. Born Gerátebau, D 3554 Gladenbach) igen nagy, 999 min'¹, 180 mp-ig tartó rázóterhelés után, a kopás csak maximum 0,8% volt.

A xantin-származék nem oldó, vízzel vagy víz/alkohol keverékekkel nem elegyedő folyadék; víz vagy víz/alkohol keverék mennyiségi arányai 1 kg; 1-4 liter: 0,2-0,4 liter tartományúak.

Nem oldó. vízzel vagy víz/alkohol keverékekkel nem elegyedő 60-160, előnyösen 70-130 C forrási tartományú folyadékként mindenekelőtt a közepes láncú alkánok, így a ciklohexán, benzin vagy petroléter jönnek számításba. A „nem oldó, vízzel vagy víz/alkohol keverékekkel nem elegyedő” alatt azt értjük, hogy gyakorlatilag jelentős mennyiségű xantin-származék a vízben vagy a víz/alkohol keverékekben nem oldódik, más szóval, hogy a három komponens közül kettőnek a fent megadott mennyiségi arányokban való összekeverésekor mindig két fázis képződik.

A „közepes szemcsenagyság alatt a közepes tömeget értjük.

A pirulák „kifejezetten golyóalakú szerkezete” alatt azt értjük, hogy egy golyócska átmérői egymáshoz a megfelelő szögben maximum 25, előnyösen maximum 15%-kal térnek el egymástól.

A pirulák közvetlenül vagy egy retardáló (és/vagy gyomornedv-rezisztens) lakkal végzett bevonás után dugós kapszulákba vagy dózistasakokba tölthetők. A retardáló lakkok az ilyen célra szokásos, vizes közegben a pH-értéktől függetlenül oldhatatlan, diffúziószabályozó polimereket tartalmaznak, amelyek a galenusi tan- és kézikönyvekben ismertetve vannak, például a poli(mel)aknlátok, cellulóz-származékok és vinilpoli1

HU 211 657 A9 merek A pirulák nagy mechanikai szilárdsága, kifejezetten golyóalakú formája és egyenletes felülete lehetővé teszi, hogy szabályozott hatóanyag-felszabadulást igen kis lakkmennyiségekkel, tetszőleges bevonókészülékekben, egyszerű módon elérjünk. A pirulák egyenletes golyóalakú szerkezete lehetővé teszi a kapszulák pontos töltését a golyók legtömörebb elhelyezésével, és így nagy hatóanyagtartalmú kapszulák előállítását.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények, amelyek a találmány szerint előállított pirulákat tartalmazzák, a dugós kapszulák, dózistasakok, valamint a tabletták, amelyek a pirulákból kötőanyagok és adott esetben más szokásos galenusi segédanyagok felhasználásával préselhetők.

1. példa

Propelleres keverővei és áramlászavaróval ellátott 3 literes kettős köpenyű edényben 2 liter 100-130 °C forrásponttartományú petrolétert keverés közben 45 °C-ra felmelegítünk. A petroléterhez 1 kg, 100 pm közepes szemcsenagyságú teofillinport adunk és 5.4 m/s kerületi sebességgel szuszpendáljuk. Ezután 0.3 liter vizet keverünk a szuszpenzióba. A szuszpendált porrészecskék agglomerálódása után a kerületi sebességet 3,4 m/s-ra csökkentjük, az elegyet lassan, körülbelül 10 K/óra sebességgel körülbelül 20 ’C-ra lehűtjük, és a képződött pirulákat szívótölcséren elkülönítjük. A termékei megfelelő, robbantástól védett szárítószekrényben körülbelül 60 ’C-on szárítjuk.

A pirulák szemcsenagysága az 500-1800 pm sávba esik. kifejezett maximummal 900 pm-nél.

A töltési tömörség a DIN 53 468 szerint 0.62 g/ml. A kopás 15 perces száraz forgatás után fluidizációs készülékben kevesebb mint 0,2%, 100 pm-es szitán meghatározva.

2. példa

Ferdelapos keverővei és áramlászavaróval ellátott 1 literes kettős köpenyű edényben 600 ml, 100-130 ’C forrási tartományú petrolétert keverés közben 60 ’C-ra felmelegítünk. A petroléterhez 200 g, 200 pm alatti szemcsenagyságú pentoxifillinport adunk és 1,7 m/s kerületi sebességgel szuszpendáljuk.

Ezután a szuszpenzióba keverünk 30 ml víz/etanol keveréket. Az elegyet körülbelül 10 K/óra sebességgel 20 ’C-ra lehűtjük, a képződött pirulákat szívótölcséren elkülönítjük és megfelelő, robbanástól védett szárítószekrényben körülbelül 60 ’C-on szárítjuk.

A pirulák szemcsenagysága a 400 és 1300 pm közötti sávba esik, maximummal 800 pm-nél.

A töltési tömörség a DIN 53 468 szerint 0,64 g/ml.

A kopás 15 perces száraz forgatás után fluidizációs készülékben kevesebb mint 0,3%, 100 pm-es szitán meghatározva.

Claims (3)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás xantinszármazékokból álló, kifejezetten golyóalakú szerkezettel bíró, 0,3-4 mm szemcsenagyság-tartományú és 0,5 feletti töltési tömörségű pirulák előállítására, xantinszármazékokat és vizet vagy víz/alkohol keverékeket reagáltatva, azzal jellemezve, hogy egy 20-200 pm közepes szemcsenagyságú xantinszármazék-port keverés közben egy nem oldó, vízzel vagy víz/alkohol keverékekkel nem elegyedő, 60-160 ’C forráspont-tartományú folyadékban 40-70 ’C-on szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz az alkalmazott xantinszármazékra számítva 10-40 tömeg% vizet vagy víz/alkohol keveréket adunk, majd óránként 5-20 K sebességgel szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, miközben a keverés sebességét az agglomeráció után az eredetinek körülbelül 1/3—2/3 részére csökkenthetjük, majd a pirulákat a folyadéktól elválasztjuk és szárítjuk.
2. 2. Eljárás retardpirulák előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított xantinszármazék-pirulákat legalább egy, a diffúziót szabályozó, vizes közegben nem oldódó polimerrel bevonjuk.
3. 3. Gyógyszerkészítmény perorális alkalmazásra, amely egy egységdózisra hatóanyagként 100-600 mg 1. vagy 2. igénypont szerint előállított xantinszármazék-pirulát vagy -retardpirulát tartalmaz vagy ennek a kettőnek a keverékeit tartalmazza.