[go: up one dir, main page]

HU210538A9 - Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it - Google Patents

Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it Download PDF

Info

Publication number
HU210538A9
HU210538A9 HU95P/P00071P HU9500071P HU210538A9 HU 210538 A9 HU210538 A9 HU 210538A9 HU 9500071 P HU9500071 P HU 9500071P HU 210538 A9 HU210538 A9 HU 210538A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acetate
pyridyl
methyl
chlorophenyl
dextrorotatory
Prior art date
Application number
HU95P/P00071P
Other languages
English (en)
Inventor
Daniel Frehel
Alain Badorc
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26225786&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU210538(A9) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8702025A external-priority patent/FR2612929B1/fr
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of HU210538A9 publication Critical patent/HU210538A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

A találmány tárgya a metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát jobbra forgató enantiomerje, eljárás előállítására és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények.
Ez a vegyület az (I) általános képlettel írható le, a képletben a *-gal jelölt szénatom szimmetriás szénatom. Ez a képlet tehát mind a találmány szerint előállított jobbra forgató molekulát, mind a balra forgató enantiomert ábrázolja. A képletnek megfelelő racém elegyet a 2 530 247 számon közzétett francia szabadalmi leírás ismerteti.
A továbbiakban (Id)-vei jelöljük a találmány szerint előállított jobbra forgató enantiomert és (10-lel a balra forgató enantiomert. Ismeretes, hogy egy vegyület forgatóképessége függ az oldószertől, amelyben a mérést végzik, és a vegyület koncentrációjától az oldatban. A találmány szerinti jobbra forgató izomer metanolos oldatban pozitív forgatóképességgel rendelkezik.
Nem várt módon, kizárólag az (Id) jobbra forgató enantiomer mutat vérlemezke aggregációt gátló tulajdonságot, az (I|) balra forgató enantiomer inaktív.
Egyébként az inaktív balra forgató (10 enantiomer a két enantiomer közül a toxikusabb is.
A találmány vonatkozik az (Id) vegyület gyógyászatilag elfogadható ásványi vagy szerves savakkal alkotott addiciós sóira is.
Az (Id) vegyület olaj, míg hidrogén-kloridja fehér por. Az olajos termékeket általában nehéz megtisztítani; gyógyszerkészítmények előállításához szívesebben használunk kristályos termékeket, amelyek általában átkristályosítással tisztíthatok.
Jelen esetben azt tapasztaltuk, hogy az (Id) vegyület bizonyos sói általában amorf alakban csapódnak ki és/vagy higroszkóposak, és ez nagyüzemi méretekben igen megnehezíti a velük való műveletek végzését. Elkészítettük a gyógyszerészetben szokásos karbonsav és szulfonsavsókat, így ay ecetsav, benzoesav,, fumársav, maleinsav, citromsav, borkősav, gentizinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, benzolszulfonsav és laurilszulfonsav sóját, valamint a dobezilsav sóját (op.: 70 °C) és a paratoluolszulfonsav sóját (op.: 51 ’C), amelyek tisztítása igen nehéznek mutatkozott.
Találtunk azonban az (I<0 jobbra forgató vegyület szerves és ásványi savakkal képzett sói között olyanokat, amelyek könnyek kristályosodnak, nem higroszkóposak és elég nagy a vízoldhatóságuk ahhoz, hogy előnyösen lehessen használni őket gyógyszerek hatóanyagaként.
A jelen találmány tárgya tehát szorosabban véve a metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2klór-fenil)]-acetát jobbra forgató enantiomerje hidrogén-szulfátja, taurokolátja és hidrogén-bromidja.
Ezeket a sókat ismert módon állítjuk elő, a megfelelő sav és a bázis egymásra hatásával. A bázist előzetesen olyan oldószerben oldjuk, amelyben a sók spontán vagy egy sót nem oldó szer hozzáadásával kiválnak.
A metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát jobbra forgató enantiomerjét úgy állítjuk elő, hogy a racém vegyületből oldószerben valamely optikailag aktív savval sót képzünk, azt többször átkristályosítjuk, mindaddig, míg állandó forgatóképességű terméket nem kapunk, majd lúggal felszabadítjuk a jobbra forgató izomert a sójából; végül kívánt esetben a jobbra forgató izomerből és egy gyógyszerészetileg elfogadható savból sót készítünk.
Optikailag aktív savként előnyösen balra forgató kámfor- 10-szulfonsavat alkalmazunk.
A sóképzéshez és az átkristályosításhoz használhatjuk ugyanazt az oldószert; esetünkben az aceton tökéletesen megfelel.
A (II,) képletű királis balraforgató kámfor-10-szulfonsavat inért oldószerben reagáltatjuk az (I) képletű vegyület racém elegyével az 1. reakcióvázlat szerint.
A sóképzést különböző oldószerekben, így alkoholban, ketonokban, dimetil-formamidban végezhetjük. A só spontán kiválik vagy kisózással vagy az oldószer lepárlásával nyerjük ki. A (Illa) képletű vegyület két diasztereoizomerjének keveréke képződik. Oldószerben, például acetonban történő többszöri átkristályosítással a csapadék feldúsul az (I) vegyület jobbra forgató izomerjének sójában. Minden átkristályosítás után mérjük a csapadék [a]§* forgatóképességét 20 °C-on, metanolban, 1,5-2 g/100 ml közötti koncentrációban. Amikor az [a]® már nem változik, felszabadítjuk az (Id) képletű bázist a (Illa) képletű sóból, valamilyen lúg segítségével, például nátrium- vagy kálium-hidrogénkarbonáttal, vizes közegben 5 és 20 °C közötti hőmérsékleten. Ha az első átkristályosítás (IV) jelű szűrletéből, amelyet a (Illa) képletű csapadék kristályos leszűrése után kapunk, elpárologtatjuk az oldószert, olyan elegyet kapunk, amely az (I,) enantiomer sójában dús.
Ha ezt a diasztereoizomer sókeveréket gyenge lúggal, például nátrium- vagy kálium-hidrogén-karbonáttal vizes oldatban 5 és 20 ’C közötti hőmérsékleten lúgosítjuk, a két enantiomer, (Id)+(I0 keverékét kapjuk, amely a balraforgató enantiomerben (I,) dús.
Ezt a balraforgató (I,) enantiomerben dús (Id)+(I0 keveréket jobbra forgató kámfor-10-szulfonsavval, amelyet (IId)-vei jelölünk, reagáltatjuk oldószerben, a
2. reakcióvázlat szerint.
A kapott kristályos diasztereoizomer sókeverékét (Illb) addig kristályosítjuk, át acetonból, míg a csapadék forgatóképessége, [a]® már nem változik.
Az előzőekhez hasonlóan minden átkristályosítás után meghatározzuk a (Illb) diasztereoizomer só [a]® forgatóképességét.
Az (10 sztereoizomer sóból való felszabadítását ismert módon, az (Id) vegyületnél leírtak szerint végezzük.
A balra forgató (Π0 kámfor-10-szulfonsavat a kereskedelmi forgalomban kapható (V) képletű ammónium-kámfor-10-szulfonátból nyetjük, a 3. reakcióvázlat szerint.
Az (V) képletű ammóniumsó vizes oldatát Amberlite IRN-77 nevű ioncserélő gyantán kromatografáljuk. Az eluátum liofilizálása után nyerjük a (110 képletű kámfor-10-szulfonsavat.
A teljes eljárást a 4. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Mind az (Id), mind az (10 enantiomerből a klasszikus módszerekkel készíthetünk sókat: például a hidrogén-kloridokat úgy készítjük, hogy az (Id) vagy (10 vegyület dietil-éterrel készített oldatához sósavgáz dietil-éteres oldatát adjuk.
HU 210 538 A9
A jobbra (Ij), illetve balra (Ij forgató enantiomerek enantiomer-tisztaságának meghatározása
Két módszert használunk:
- NMR spektroszkópia királis ritkaföldfém hozzáadásával
- királis álló fázisú nagynyomású folyadékkromatográfia.
a) Proton NMR spektroszkópia királis ritkaföldfém hozzáadásával.
Az enantiomer-tisztaságot (optikai tisztaság) *H 60 MHz NMR spektroszkópiával határoztuk meg, ritkaföldfém királis komplexe jelenlétében, G. M. Whitesides és munkatársai J. Am. Chem. Soc. 1974, 96, 1038 irodalmi helyen leírt módszere szerint.
A racém vegyületnél (I), az aszimmetrikus centrumhoz, az észter funkcióhoz képest a helyzetben kapcsolódó hidrogén egy jelként jelenik meg (kémiai eltolódás, δ = 4,87 ppm, CDCl3-ban mint oldószerben). Ha a racém (I) vegyület CDCl3-os oldatát tartalmazó mintatartóba Eu(tfc)3 [európium (III)-trisz-3-(trifluor-metil-hidroxi-metilén)-d-kamforát] ritkaföldfém komplexet adtunk, az eredeti egy jel két jól elkülönült jellé kettoződik meg, amely a két enantiomer (Id) és (10 protonjának felel meg. Ha a ritkaföldfém és az (I) vegyület mólaránya = 0,4 akkor a két jel közötti elkülönülés 6 Hz.
A két elkészített enantiomerrel (Id) és (10 ugyanazt elvégezzük, amit a racém (I) vegyülettel. Megállapítható, hogy a kisebb kémiai eltolódás a jobbra forgató (Id), a nagy kémiai eltolódás pedig a balra forgató (10 enantiomer protonjának felel meg.
A módszer pontosságát úgy határoztuk meg, hogy összehasonlítottuk a ritkaföldfém komplex hozzáadásával vagy anélkül kapott *H NMR (60 MHz) spektrumokat, tiszta (Id) és (10 enantiomerek, illetve a másik enantiomerből növekvő mennyiséget tartalmazó keverékek esetén. Megállapítottuk, hogy a keverékben 5 tömeg%nál nagyobb mennyiség már könnyen detektálható.
b) Királis álló fázist alkalmazó nagynyomású folyadékkromatográfia
A kísérletet 215 nm-es UV detektorral ellátott HP1084 folyadékkromatográffal végeztük. A királis álló fázis DEAE (10 mikronos) szilícium-dioxid volt, amelyhez alfa-l-glikol-proteinsavat kapcsoltunk (0,4— 100 mm) (ENENTIOPAC R-LKB).
A mozgó fázis pH=7,4-re beállított, 0,1 M NaCl-t és 15 térfogat% izopropanolt tartalmazó 8 mM (NaH2PO4/NaHPO4) vizes foszfát puffer keverék volt. Az áramlási sebességet 0,3 ml/percre állítottuk be, az oszlop hőmérsékletét 18-20 °C-on tartottuk. Ilyen körülmények között a jobbra forgató (Id) enantiomer retenciós ideje 45 perc, a balra forgató (10 enantiomeré 35 perc.
A két enantiomer optikai tisztasága meghatározásának pontosságát úgy állapítottuk meg, hogy a két elkészített (Id) és (10 enantiomert részben önmagában, részben a másik enantiomert növekvő mennyiségben tartalmazó keverékként kromatografáltunk. Megállapítottuk, hogy
- 2 tömeg% (Id) enantiomer az (10 enantiomerben és
- 4 tömeg% (10 enantiomer az (Id) enantiomerben könnyen detektálható.
Az elmondottakból következik tehát, hogy a példák szerinti eljárással előállított (Id) és (10 enantiomer optikai tisztasága a jobbra forgató (Id) enantiomer esetében legalább 96% és a balra forgató (10 enantiomer esetében legalább 98%.
Atalálmány szerinti eljárást a következő példákban mutatjuk be részletesebben.
1. példa
A jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[ 3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát sói
a) Balraforgató kámfor-10-szulfonsav
Amberlit IRN-77 gyantából készült oszlopon
N sósavat engedünk át, majd a savasság tett kolonnát bő vízzel mossuk. A balra forgató ammóniumkámfor-10-szulfonátot a lehető legkevesebb vízben feloldjuk és az így előkészített kolonnára visszük, majd vízzel eluáljuk. A savat tartalmazó eluátumot liofilizáljuk.
Fehér kristályok, op.: 198 °C; [a]® = -20,53 (c=2,075 g/100 ml, vízben).
b) Metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-cJ-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát 1-kámfor-10-szulfonsavval képzett sója (SR 25 990 B) g (0,0994 mól) racém metil-oc-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetátot 150 ml acetonban oldunk, majd hozzáadunk 9,95 g (0,0397 mól) balra forgató kámfor-10-szulfonsav monohidrátot.
A homogén elegyet szobahőmérsékleten pihentetjük, 48 óra után néhány kristály megjelenése észlelhető. Ekkor 50 ml-re sűrítjük a reakcióelegyet és újabb 24 órát pihentetjük. A kapott kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 55% a kiindulási racém elegyre vonatkoztatva.
Fehér kristályok, op.: 165 °C [α]β=+24,67 (c = 1,58 g/100 ml, metanol).
Az előzőleg kapott kristályokat a lehető legkevesebb forrásban lévő acetonban újra feloldjuk (50 miben). A hűtés után kapott kristályokat szűrjük, acetonban mossuk és szárítjuk. Kitermelés: 88%.
Fehér kristályok, op.: 165 °C, [a]^ =+24,75 (c = 1,68 g/100 ml; metanol).
c) Jobbra forgató metil-ct-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát g (0,022 mól) b) lépésben kapott tiszta terméket a lehető legkevesebb vízben oldunk, majd 5 °C-ra lehűtjük és a vizes oldatot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával lúgosítjuk. A vizes-lúgos fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szántjuk. Az oldószer lepárlása után színtelen olaj marad vissza (kvantitatív kitermelés).
Olaj, [a]$ =+51,52 (c = 1,61 g/100 ml, metanol).
HU 210 538 A9
d) Jobbra forgató metil-a.-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c ]-piridil)-( 2-klór-fenil)]-acetát hidrokloridja (SR 25 990A) g (0,0228 mól) jobbra forgató metil-a-[5(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]acetátot 100 ml dietil-éterben oldunk. Hozzáadunk 30 ml dietil-éteres N sósav oldatot, és a kapott kristályokat szűrjük. A kristályokat dietil-éterrel mossuk és szárítjuk (kitermelés: 94%). Fehér kristályok, op.: 117 ’C, [a]g = +62,23 (c = 1,82 g/100 ml, metanol).
e) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát hidrogénszulfátja (SR 25 990 C)
200 g SR 25 990 B 800 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 800 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot. Keverés után a szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot 500 ml jégbe hűtött acetonban oldjuk és cseppenként hozzáadunk 20,7 ml tömény kénsavat (93,64%-os, d= 1,83). A megjelenő csapadékot szűréssel elválasztjuk, 1000 ml acetonnal mossuk, majd vákuum-szárítószekrényben szárítjuk 50 °C-on. 139 g fehér kristályt kapunk, amely analitikailag tiszta, olvadáspontja 184 ’C. Tapasztalati képlete: C16H16C1 NO2S-H2SO4, [a]o = +55,10 (c = 1,891 g/100 ml, metanol).
f) Jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-( 2-klór-fenil) J-acetát hidrobromidja (SR 25 990 D).
g SR 25 990 B 200 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 150 ml nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, majd a kapott maradékot 150 ml dietil-éterben vagy diizopropil-éterben oldjuk, és cseppenként hozzáadunk 4,4 ml 48 tömeg%-os hidrogén-bromidot, vizes oldat formájában. A képződő csapadékot elválasztjuk. Szárítás után 14,4 g kristályt kapunk, op.: 111 °C, kitermelés: 99%.
Ebből a kristályból 13,4 g-ot 100 ml izopropil-éterből és 150 ml izopropanolból álló oldószer-keverékből átkristályosítunk, így 10,2 g analitikailag tiszta hidrobromidot kapunk. Op.: 140 ’C, tapasztalati képlet: C16H16 ClNO2-HBr, [«]» = +59,23 (c = 2,09 g/100 ml, metanol).
g) Jobbra forgató metil-a.-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c J-piridil)-(2-klór-fenil) facetát taurokolátja(SR25 990 E)
Amberlite IRN 77 gyantán kromatografáljuk a taurokolsav nátriumsóját vízzel eluálva. A kapott frakciókat liofilizáljuk. 3 g (0,0054 mól) SR 25 990 B-t 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítunk, majd diklór-metánnal extraháljuk az elegyet. A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott bázist 30 ml izopropanollal felvesszük; ehhez az oldathoz 2,8 g (0,0054 mól) taurokolsav 100 ml izopropanollal készített oldatát adjuk. Egy éjszakán át keverés közben szobahőmérsékleten hagyjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. 3,5 g bézs színű kristályt kapunk. Op.: 120 ’C, [a]p =+39,53 (1,791 g/100 ml, metanol).
C16H16C1NO2S-C26H45NO7S; C, Η, N analízis megfelel a képletnek.
2. példa
Balra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát sói
a) d-kámfor-10-szulfonsavval alkotott só (SR
989 B)
Az lb) példában az Sr 25 990 B vegyület elválasztása után kapott acetonos oldatból lepároljuk az oldószert. A maradékot vízzel és dietil-éterrel felvesszük. Az éteres fázist dekantáljuk. A vizes fázist 5 ’C hőmérsékletre hűtjük és telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk. A lúgos vizes fázist dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával olajat kapunk, amelyet szilícium-dioxid ágyon való szűréssel tisztítunk (eluálószer: dietil-éter). Színtelen olajat kapunk, amely mintegy 65% balra forgató és mintegy 35% jobbra forgató enantiomerből áll. Az összetételt királis ritkaföldfém komplex hozzáadásával végzett *H NMR spektroszkópiával (60 MHz) határozzuk meg. Az így kapott keverékből 16,66 g-ot (0,0517 mól) 70 ml acetonban oldunk. 7,77 g (0,0310 mól) jobbra forgató kámfor- 10-szulfonsav monohidrátot adunk hozzá. A homogén elegyet egy éjszakán át pihentetjük szobahőmérsékleten. A kapott kristályokat szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk (kitermelés: 44% a keverékre vonatkoztatva).
A kapott kristályokat a lehető legkevesebb acetonban (60 ml) reflux közben feloldjuk. Szobahőmérsékletre hűtjük, a kapott csapadékot szűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. Fehér kristályok, op.: 167 ’C, [cc]g = -24,85 (c = 1,79 g/100 ml, metanol).
b) Balra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát
11,3 g (0,0204 mól) kámfor-10-szulfonátot, amelyet az a) lépésben kaptunk, minimális vízben feloldunk. Lehűtjük 5 ’C-ra, a kapott vizes oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgosítjuk. A vizes lúgos oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot szárítjuk, az oldószert lepároljuk. Színtelen olajat izolálunk (kvantitatív kitermelés). Olaj [a]b = -50,74 (c = 1,58 g/100 ml, metanol).
c) Balra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)l-acetát hidrokloridja (SR 25 989 A)
Az 1. példa d) lépésében leírt műveleti eljárás szerint készítjük. Kitermelés 94%.
Fehér kristályok, op.: 117 ’C, [a]b = -62,56 (c = 1,80 g/100 ml, metanol).
HU 210 538 A9
d) Balra forgató metil-ct-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)J-acetát hidrogénszulfátja (SR 25 989 C) g (0,126 mól) a) lépésben kapott SR 25 989 B kámfor-szulfonátot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal lúgossá teszünk diklór-metán jelenlétében. A szerves fázist dekantáljuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml acetonnal felvesszük, majd cseppenként hozzáadunk 7,2 ml (0,126 mól) tömény kénsavat. Keverés után a keletkező kristályokat szűrjük, és acetonnal mossuk. 47,8 g fehér kristályt kapunk.
Op.: 182 °C [a]g = -51,61 (c = 2,044 g/100 ml, metanol). A C, Η, N analízis megfelel a képletnek.
Farmakológiai vizsgálatok
Az új vegyületek aggregáció-gátló hatását és toxicitását összehasonlítottuk a 8 212 599 számú (közzétételi irat száma: 2 530 247) francia szabadalmi leírásból ismert racém elegy ezen tulajdonságaival. A következőkben ennek a vizsgálatnak az eredményét ismertetjük. Ebből a találmány további előnye válik nyilvánvalóvá, nevezetesen, hogy a jobbra forgató izomer sóinak nagyobb a gyógyhatása, mint a racém elegynek; tulajdonképpen a balra forgató izomernek gyakorlatilag nincs a vérlemezkék aggregációját gátló hatása és toxicitása lényegesen nagyobb, mint jobbra forgató párjának.
A vegyületek vérlemezkék aggregációját gátló és antitrombotikus hatását patkányokon vizsgáltuk ismert módszerekkel. Ex-vivo határoztuk meg az ADP vagy a kollagén vérlemezkék aggregációjára gyakorolt hatását.
Az etanolos oldatba vitt (200 mg/ml), 5 tömeg%
Összehasonlító aggregációs magasság összehasonlító ági
Az eredményeket, amelyeket egyrészt az ADP, a racém elegy klór-hidrátja (PCR 4099), a jobbra és balra forgató izomer hidrogén-szulfátjai (SR 25 990 C) illetve (SR 25 989 C), másrészt a PCR 4099 és a jobbra illetve balra forgató izomerek gumiarábikumot tartalmazó, vízzel hígított terméket szájon át adagoltuk, 5, egyenként 250-300 g súlyú, a CD-COBS törzshöz tartozó nőstény patkányból álló csoportnak, kilogrammonként 10 ml szuszpenziót szá5 molva, két órával a vérvétel előtt. A vért 3,8%-os vizes nátrium-citrát oldatra vettük le (1 térf./9 térf. vér), dietil-éterrel altatott állatokból, a hasi aorta punkciójával. A vérlemezkékben gazdag plazmát ezután 10 percig végzett 200 g-os centrifugálással választottuk el. Az aggergációt úgy váltottuk ki, hogy 2μ1 aggregációt okozó oldatot adtunk 400 μΐ vérlemezkében dús plazmához. Az aggregációt okozó oldatok a következők voltak:
- 500 μΜ-es vizes oldat, amelyet a Boehringer
Mannheim cég forgalmaz (végső koncentráció:
2,5 μΜ),
- valamint egy, a Sigma cég által forgalmazott kollagén oldat, (1. típus), koncentrációja 0,25 g/100 ml, 3 térf.%-os ecetsavban (végső koncentráció: 12,5 pg/ml).
A vérlemezkék aggregációját a G. V. R. Born által a Natúré 194, p. 927 (1967) helyen leírt módszerrel határoztuk meg, Coultronics® aggregométert használva, 37 °C hőmérsékleten, 900 ford./perc ke25 veréssel.
Az ADP-re bekövetkező aggregációra az aggregométer az optikai sűrűség változásával mért, a vérlemezkék aggregációjára jellemző görbét rajzol. Ennek a görbének a magasságát definiáljuk aggregációs magas30 ságnak. Az aggregációs fok a mért aggregációs magasság és a 100% aggregációnak megfelelő magasság arányaxlOO. Az inhibiciós fokot a következő aránnyal határozzuk meg:
a termék mért aggregációs magassága^ egációs magasság klór-hidrátjai (SR 25 990 A) illetve (SR 25 989 A) aggregációjára kaptunk, az I. táblázatban tüntettük fel. Jól látható, hogy a balra forgató izomer inaktív, és a jobbra forgató izomer legalább olyan aktív, mint a racém elegy.
/. táblázat
Termék Dózis mg/kg Ρ. O. Adagolt bázis mennyisége Aggregáció % Inhibíció % p**
Összehasonlító minta 42,4±1,5
PCR 4099 (racém) 4,48 3,84 29,8±2,4 30 0,01
8,97 7,69 17,2±2,2 59 0,001
17,9 15,38 11,1±2,3 74 0,001
SR 25 989 C 20 15,38 41,0±l,5 3 n.j.
40 30,76 37,1±1,7 13 n.j.
Sr 25 990 C 1,25 0,96 39,4±1,3 7 n.j.
2,5 1,92 28,4±2,3 33 0,01
5 3,84 14,0±l,6 67 0,001
10 7,69 8,5±1,6 80 0,001
HU 210 538 A9
Termék Dózis mg/kg P. O. Adagolt bázis mennyisége Aggregáció % Inhibíció % p**
Összehasonlító minta 33,8±2,3
SR 25 990 E 10 3,84 9,6±3 72 0,001
20 7,69 4+1,6 88 0,001
Aggregációs magasság***
Összehasonlító minta 103+5
PCR 4099 (racém) 2,5 2,14 86±5 17 0,05
5 4,28 72±8 30 0,05
12,5 10,71 32±9 69 0,001
SR 25 989 A 25 22,46 101±l 2 n.j.
SR 25 990 A 2,5 2,25 67±7 35 0,01
5 4,49 26±5 75 0,001
12,5 11,23 19±4 82 0,001
25 22,46 11±1 89 0,001
* az eredmények átlagai standard mérési hiba (SMH) ** Student teszt *** aggregációs magasság mm-ben: átlag ±SMH (n = 5) n. j. = nem jellemző
A kollangénre történő aggregációnál az inhibiciós fokot úgy kapjuk, hogy kivonjuk az összehasonlító mintára kapott, az optikai sűrűség időbeli változását mutató görbe meredekségéből a vizsgálandó termékre kapott értéket, elosztjuk az összehasonlító mintára kapott meredekséggel és az eredményt megszorozzuk 100-zal.
A II. táblázatban feltüntetett eredmények szintén 30 igazolják, hogy csak a jobbra forgató izomer aktív, míg a sók aktivitása összemérhető.
//. táblázat
Termék Dózis mg/kg P. O. Adagolt bázis mennyisége Aggregáció % Inhibíció % p**
Összehasonlító minta 4,8+0,3
PCR 4099 (racém) 4,48 3,84 3,6+0,2 25 0,05
8,97 7,69 2,7+0,3 44 0,01
17,9 15,38 1,5+0,3 69 0,001
SR 25 989 C 20 15,38 4,3+0,2 10 n.j.
40 30,76 4,0+0,2 17 n.j.
SR 25 990 C 1,25 0,96 4,5+0,3 6 n.j.
2,5 1,92 4,1+0,2 15 n.j.
5 3,84 2,3+0,1 52 0,001
10 7,69 1,7+0,3 65 0,001
Összehasonlító minta 3,5+0,1
SR 25 990 E 10 3,84 2,1 ±0,5 40 0,05
20 7,69 1,4+0,4 60 0,01
Összehasonlító minta 3,97+0,29
PCR 4099 (racém) 2,5 2,14 3,13+0,33 21 n.j.
5 4,28 2,94+0,34 26 0,05
12,5 10,71 2,19+0,42 45 0,01
HU 210 538 A9
Termék Dózis mg/kg P. O. Adagolt bázis mennyisége Aggregáció % Inhibíció % p**
SR 25 989 A 25 22,46 4,32+0,29 10 n.j.
SR25 990 A 2,5 2,25 3,05+0,19 23 0,05
5 4,49 1,24+0,22 69 0,001
12,5 11,23 0,86+0,14 78 0,001
25 22,46 0,74+0,13 81 0,001
** Student teszt n.j.= nem jellemző.
Vizsgáltuk a vegyületek antitrombotikus hatását is, a fúróra keletkező vénás trombózis tesztben, amelyet Kumada T. és munkatársai ismertettek a Throm. Rés. 15 18 189. oldal (1980) irodalmi helyen.
Az előzőekben bemutatott nőstény patkányokat 10-es csoportban dietil-éterrel altattuk és véna cavajukat hasi bemetszés után izoláltuk. Ennek a vénának üregébe, közvetlenül a vese elágazás alatt, a csípő 20 vénák felé haladva bevezettünk egy 21 mm hosszú fogorvosi fúróból álló csavarmenetet (a francia Dyna cég forgalmazza, mérete: 30-as szám), ügyelve arra, hogy ne sértsük meg a véna falát; a csavarmenetet 19-20 cm-re implantáltuk, így 1 mm-re kinyúlt az újra lezárt hasból.
A trombusok gyorsan kialakultak. Öt órával később, pentobarbitallal történő altatás alatt a hasat újra felnyitottuk, a csavarmenettől felfelé és lefelé is érkötőket helyeztünk el, majd a vénát hosszirányban felvágtuk, a csavarmenetet kihúztuk és az izolált trombust mértük.
A ΠΙ. táblázatban szereplő eredmények azt mutatják, hogy a balra forgató izomer ebben a tesztben inaktív, ellentétben a jobbra forgató izomerrel és a racém eleggyel.
III. táblázat
Termék Dózis mg/kg P. O. Bázis mennyisége Trombusok* súlya Variáció % P**
Összehasonlító minta 3,9+0,3
PCR 4099 (racém) 4,48 3,84 2,17+0,24 44 0,001
8,97 7,69 1,39+0,15 64 0,001
17,9 15,38 1,0+0,19 74 0,001
SR 25 989 C 40 30,76 4,17+0,42 -7 n.j.
SR 25 990 C 1,25 0,96 3,11+0,32 20 n.j.
2,5 1,92 2,29+0,22 41 0,01
5 3,84 1,71+0,24 56 0,01
10 7,69 1,26+0,19 67 0,01
20 15,38 l,20±0,13 69 0,01
Összehasonlító minta 3,78+0,36
SR 25 990 E 10 3,84 1,48+0,15 60 0,001
20 7,69 1,18+0,15 68 0,001
* = trombusok súlya mg-ban ± standard mérési hiba p = Kruskal-Wallis U tesztje.
A toxikológiai vizsgálathoz a vegyületeket orálisan alkalmaztuk, azonos mennyiségű, 10 tömeg% gumiará- 55 bikumot tartalmazó vízben készített szuszpenzió formájában, csoportonként 10 nőstény, Sprague Dawley törzshöz tartozó, 120-135 g súlyú patkányoknál, éhgyomorra.
Az elhullt állatok számát 14 nappal a vizsgálandó termék beadás után határoztuk meg. Az így meghatáro- 60 zott letális dózisokat az adagolt só súlyában kifejezve, a IV. táblázatban tüntetjük fel; az eredmények egyrészt azt mutatják, hogy a racém elegy toxicitása hasonló a balra forgató izomer toxicitásához, míg a jobbra forgató izomer lényegesen kevésbé toxikus, másrészt pedig, hogy a toxicitás függ attól, hogy a sóképzéshez milyen savat használunk.
HU 210 538 A9
IV. táblázat
Termék D 10 D50( ) D90 Abszolút letális dózis
PCR 4099 (racém) 1318 1615(1448-1747) 1979 2000
SR 25 989 A 1259 1702(1443-1797) 2299 2000
SR 25 990 A 3055 4316(3569-5705) 6137 5000
SR 25 990 C 2257 2591 (2372-2805) 2974 4000
SR 25 990 D 2634 4268 (3581-6012) 6914 5000
( ) = megbízhatósági intervallum
Az ismertetett farmakológiai vizsgálatból világosan látszik, hogy az (Id) vegyület figyelemre méltó vérlemezke aggregáció-gátló tulajdonságokkal rendelkezik, míg (I,) izomerje nem mutat ilyen hatást.
A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény szájon át történő adagoláshoz készülhet tabletta, drazsírozott tabletta, kapszula, csepp, granulátum vagy szirup formában. Rektális alkalmazáshoz készülhet kúp alakban, parenterális adagoláshoz pedig injektálható oldat formájában.
Az egységnyi adagolási dózis előnyösen 0,0010,100 g találmány szerint előállított származékot tartalmaz, míg a napi adag 0,001-0,500 g aktív anyag között változhat, a beteg életkorának és a kezelt panaszok súlyosságának függvényében. Az alábbiakban néhány példán mutatjuk be a találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények elkészítését.
1) Tabletta: hatóanyag: 0,010 g kötőanyag: laktóz, finom porcukor, rizskeményítő, alginsav, magnézium-sztearát
2) Drazsírozott tabletta hatóanyag: 0,005 g kötőanyag: magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, gumiarábikum, sellak, fehér cukor, glükóz, fehér viasz, karnaubaviasz, paraffin, kosenie
3) Kapszula hatóanyag: 0,025 g kötőanyag: magnézium-sztearát, kukoricakeményítő, laktóz
4) Injektálható oldat hatóanyag: 0,050 g izotóniás oldószer q. s. p. 3 ml
5) Kúp hatóanyag: 0,30 g félszintetikus trigliceridek q. s. p. 1 kúp.
A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmény, az artériás és vénás trombózisok mechanizmusába beavatkozó, vérlemezkeaggregációt gátló figyelemre méltó tulajdonságai révén, hatásosan alkalmazható a testen kívüli vérkeringés miatti vagy az ateróma komplikációk következményeként fellépő vérlemezkékkel kapcsolatos zavarok kezelésénél és megelőzésénél.

Claims (13)

1. Metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát jobbra forgató izomerje és gyógyászatilag alkalmazható sói.
2. Metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát jobbra forgató izomerje hidrokloridja.
3. Metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát jobbra forgató izomerje hidrogénszulfátja.
4. Metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát jobbra forgató izomerje hidrobromidja.
5. Metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát jobbra forgató izomerje taurokolátja.
30
6. Eljárás jobbra forgató metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetát és gyógyászatilag alkalmas sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a racém metil-a-[5-(4,5,6,7-tetrahidro-tieno-[3,2-c]-piridil)-(2-klór-fenil)]-acetátból oldószerben
35 valamely optikailag aktív savval sót képzünk, abból többszöri átkristályosítással állandó forgatóképességű sót állítunk elő, majd a jobbra forgató izomert lúggal felszabadítjuk a sójából, és kívánt esetben a kapott jobbra forgató izomert gyógyászatilag elfogadható sav40 val savaddíciós sójává alakítjuk.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy optikailag aktív savként balra forgató kámfor-10szulfonsavat alkalmazunk.
8. A 6. vagy 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle45 mezve, hogy az átkristályosításokat acetonban végezzük.
9. A 6-8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sóképzést acetonban végezzük.
10. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet
50 tartalmaz.
11. A 10. igénypont szerinti készítmény, amely 0,001-0,100 g hatóanyag-tartalmú kiszerelési egységekből áll.
12. A 6. igénypont szerinti eljárás, amely lényegé55 ben az 1. vagy 2. példa szerinti.
13. A 10. igénypont szerinti készítmény, amely lényegében valamelyik példa szerinti.
HU95P/P00071P 1987-02-17 1995-02-01 Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it HU210538A9 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8702025A FR2612929B1 (fr) 1987-02-17 1987-02-17 Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
FR878716516A FR2623810B2 (fr) 1987-02-17 1987-11-27 Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU210538A9 true HU210538A9 (en) 1995-04-28

Family

ID=26225786

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88747A HU197909B (en) 1987-02-17 1988-02-16 Process for producing the dextrorotating enanthiomer and salts of methyl-alpha-square brackets open 5-(4,5,6,7-tetrahydrothieno square brackets open 3,2-c square brackets closed pyridyl) square brackets closed-alpha-(2-chlorophenyl)-acetate and pharmaceutical compositions comprising these compounds
HU95P/P00071P HU210538A9 (en) 1987-02-17 1995-02-01 Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU88747A HU197909B (en) 1987-02-17 1988-02-16 Process for producing the dextrorotating enanthiomer and salts of methyl-alpha-square brackets open 5-(4,5,6,7-tetrahydrothieno square brackets open 3,2-c square brackets closed pyridyl) square brackets closed-alpha-(2-chlorophenyl)-acetate and pharmaceutical compositions comprising these compounds

Country Status (35)

Country Link
US (1) US4847265A (hu)
EP (1) EP0281459B1 (hu)
JP (1) JPH0645622B2 (hu)
KR (1) KR960003615B1 (hu)
AR (1) AR243891A1 (hu)
AT (1) ATE121745T1 (hu)
AU (1) AU597784B2 (hu)
CA (1) CA1336777C (hu)
CS (1) CS274420B2 (hu)
CY (1) CY2087B1 (hu)
DE (2) DE19875053I2 (hu)
DK (1) DK173636B1 (hu)
ES (1) ES2071621T4 (hu)
FI (1) FI87216C (hu)
FR (1) FR2623810B2 (hu)
HR (1) HRP920923B1 (hu)
HU (2) HU197909B (hu)
IE (1) IE66922B1 (hu)
IL (1) IL85294A (hu)
LU (1) LU90324I2 (hu)
LV (1) LV5804B4 (hu)
MA (1) MA21184A1 (hu)
MX (1) MX9203026A (hu)
MY (1) MY103198A (hu)
NL (1) NL990002I1 (hu)
NO (2) NO165924C (hu)
NZ (1) NZ223475A (hu)
OA (1) OA08808A (hu)
PH (1) PH25960A (hu)
PL (1) PL156689B1 (hu)
PT (1) PT86726B (hu)
RO (1) RO99191B1 (hu)
SI (1) SI8810231A8 (hu)
TN (1) TNSN88012A1 (hu)
YU (1) YU46748B (hu)

Families Citing this family (139)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3065421A (en) * 1957-05-21 1962-11-20 John M Hart Radio-telephone communication system having means for automatic direct dispatch between mobile stations
US3009149A (en) * 1957-09-30 1961-11-14 Mcdonald Ramsey Automatic dial radio telephone system
US3105118A (en) * 1960-04-13 1963-09-24 Ericsson Telefon Ab L M Mobile radio stations interconnected with a wire telephone system
US4906756A (en) * 1988-05-10 1990-03-06 Syntex (U.S.A.) Inc. 2-(2-nitrovinyl)thiophene reduction and synthesis of thieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB8824400D0 (en) * 1988-10-18 1988-11-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2664596B1 (fr) * 1990-07-10 1994-06-10 Sanofi Sa Procede de preparation d'un derive n-phenylacetique de tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine et son intermediaire de synthese.
FR2672801B1 (fr) * 1991-02-14 1995-03-03 Sanofi Sa Utilisation de derives de tetrahydrothienopyridine comme inhibiteurs de l'angiogenese.
NZ334389A (en) * 1996-08-28 2001-05-25 Ube Industries Cyclic amine derivatives
HU222283B1 (hu) * 1997-05-13 2003-05-28 Sanofi-Synthelabo Eljárás tieno[3,2-c]piridin-származékok előállítására
HU225503B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel 2-(2-halophenyl)-2-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetamides and process for producing them
HU225504B1 (en) * 1997-05-13 2007-01-29 Sanofi Aventis Novel halophenyl-(2-(2-thienyl)-ethylamino)-acetonitriles and process for producing them
FR2769313B1 (fr) * 1997-10-06 2000-04-21 Sanofi Sa Derives d'esters hydroxyacetiques, leur procede de preparation et leur utilisation comme intermediaires de synthese
FR2779726B1 (fr) 1998-06-15 2001-05-18 Sanofi Sa Forme polymorphe de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
DE69926750T2 (de) 1998-06-17 2006-06-29 Bristol-Myers Squibb Co. Vorbeugung des hirninfarkts durch kombinierte verabreichung von adp-rezeptor antiblutplättchen und antihypertensiven medikamenten
FR2792836B3 (fr) 1999-04-30 2001-07-27 Sanofi Sa Composition pharmaceutique sous forme unitaire contenant de l'aspirine et de l'hydrogenosulfate de clopidogrel
IN191030B (hu) * 2001-01-24 2003-09-13 Cadila Healthcare Ltd
JP5000841B2 (ja) * 2001-01-24 2012-08-15 カディラ ヘルスケア リミティド クロピドグレルの製造方法
US6495691B1 (en) 2001-07-06 2002-12-17 Brantford Chemicals Inc. Process for the preparation of tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine derivatives
GB0125708D0 (en) * 2001-10-26 2001-12-19 Generics Uk Ltd Novel compounds and processes
CA2363053C (en) * 2001-11-09 2011-01-25 Bernard Charles Sherman Clopidogrel bisulfate tablet formulation
WO2003051362A2 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
US6767913B2 (en) 2001-12-18 2004-07-27 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystal forms iii, iv, v, and novel amorphous form of clopidogrel hydrogensulfate, processes for their preparation, processes for the preparation of form i, compositions containing the new forms and methods of administering the new forms
US7074928B2 (en) 2002-01-11 2006-07-11 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Polymorphs of clopidogrel hydrogensulfate
HUP0200438A3 (en) * 2002-02-06 2003-10-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Novel clopidogrel hydrochloride polymorphs, process for the preparation thereof, their use and pharmaceutical compositions containing them
NZ535880A (en) 2002-04-16 2007-11-30 Schering Corp Tricyclic thrombin receptor antagonists
IL166593A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
US6800759B2 (en) * 2002-08-02 2004-10-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
CZ297472B6 (cs) * 2002-08-27 2006-12-13 Zentiva, A.S. Zpusob výroby clopidogrelu hydrogensulfátu krystalické formy I
AU2003270861A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Bristol-Myers Squibb Company Novel combination of a factor xa inhibitor and clopidogrel
US6812363B2 (en) * 2002-10-15 2004-11-02 Usv Limited Racemization of optically active 2-substituted phenyl glycine esters
ITMI20022228A1 (it) * 2002-10-21 2004-04-22 Dinamite Dipharma S P A Sali di clopidogrel con acidi alchil-solforici.
AU2003285841A1 (en) * 2002-11-28 2004-06-18 Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. A process for the preparation of crystalline form 1 or clopidogrel hydrogen sulfate
WO2004074215A1 (en) * 2003-02-03 2004-09-02 Sunil Sadanand Nadkarni Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
DE10305984A1 (de) * 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
AU2003238664A1 (en) * 2003-03-12 2004-09-30 Cadila Healthcare Limited Polymorphs and amorphous form of (s) - (+) -clopidogrel bisulfate
US6858734B2 (en) * 2003-04-23 2005-02-22 Rhodia Pharma Solutions Inc. Preparation of (S)-Clopidogrel and related compounds
SI1618111T1 (sl) 2003-04-25 2015-05-29 Cadila Healthcare Limited Soli klopidogrela in postopek za pripravo
SK50112006A3 (sk) * 2003-07-02 2006-05-04 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. Spôsob prípravy amorfnej formy liečiva - inhibítora zrážania krvných doštičiek
CZ200641A3 (cs) * 2003-07-02 2006-05-17 EGIS Gyógyszergyár Rt. Zpusob prípravy krystalického polymorfu inhibitoru srázení krevních desticek
DE10337773A1 (de) * 2003-08-13 2005-03-24 Krka Tovarna Zdravil, D.D. Kristallisation von festen Formen von Clopidogrel-Additionssalzen
GB0321256D0 (en) 2003-09-11 2003-10-08 Generics Uk Ltd Novel crystalline compounds
AU2008200919B2 (en) * 2003-09-11 2009-05-21 Generics (Uk) Limited Novel crystalline polymorphs of clopidogrel
DE602004025267D1 (de) * 2003-11-03 2010-03-11 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung form i von (s)-(+)- clopidogrelbisulfat
CA2454015C (en) * 2003-12-23 2009-11-24 Brantford Chemicals Inc. A process for the preparation of tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine derivatives
CA2457459A1 (en) * 2004-02-11 2005-08-11 Brantford Chemicals Inc. Resolution of racemates of methyl alpha-5-(4,5,6,7-tetrahydro(3,2-c)thienopyridyl)-(2-chlorophenyl) acetate
CA2557256A1 (en) * 2004-02-24 2005-09-01 Siegfried Generics International Ag Pharmacologically acceptable salts of clopidogrel
WO2005104663A2 (en) * 2004-03-05 2005-11-10 Ipca Laboratories Limited Industrial process for preparation of clopidogrel hydrogen sulphate
TW200534879A (en) * 2004-03-25 2005-11-01 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
CA2562532C (en) * 2004-04-09 2010-02-16 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
HUE029459T2 (hu) 2004-04-19 2017-02-28 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Eljárások klopidogrél-hidrogén-szulfát I polimorf formájának elõállítására
AU2005236034A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Sanofi-Aventis Polymorphic forms of methyl (+) - (S) -alpha- (2-chlorophenyl) -6, 7-dihydrothieno [3,2-c]pyridine-5(4H) acetate hydrobromide, clopidrogel hydrobromide
CA2561006A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Sanofi-Aventis Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof
US20050256314A1 (en) * 2004-05-04 2005-11-17 Soojin Kim Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical
US7829720B2 (en) * 2004-05-04 2010-11-09 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms
US20050288343A1 (en) * 2004-05-19 2005-12-29 Andrew Rusowicz Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof
TWI354569B (en) * 2004-05-28 2011-12-21 Bristol Myers Squibb Co Coated tablet formulation and method
WO2005117866A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-15 Ivax Pharmaceuticals S.R.O. Amorphous clopidogrel hydrochloride and its antithrombotic use
US20060154957A1 (en) * 2004-09-21 2006-07-13 Nina Finkelstein Crystalline clopidogrel hydrobromide and processes for preparation thereof
US7446200B2 (en) * 2004-10-04 2008-11-04 Usv, Ltd. Rapid resolution process of clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph-form I
WO2006087729A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Usv Limited Rapid resolution process for clopidogrel base and a process for preparation of clopidogrel bisulfate polymorph - form i
CZ20041048A3 (cs) * 2004-10-18 2005-11-16 Zentiva, A. S Způsob výroby klopidogrelu
EP1674468A1 (en) * 2004-12-21 2006-06-28 Ratiopharm GmbH Polymorphs of clopidogrel hydrobromide
JP2008526896A (ja) * 2005-02-24 2008-07-24 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド 医薬製剤に適したグロピドグレル塩基及びその調製
CZ299213B6 (cs) 2005-03-08 2008-05-21 Zentiva, A. S Zpusob racemizace R(-) izomeru methylesteru kyseliny (2-chlorfenyl)-6,7-dihydro-thieno[3,2-c]pyridin-5(4H)-octové
US7772398B2 (en) * 2005-03-11 2010-08-10 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Process for making crystalline form I of clopidogrel hydrogen sulphate
AU2006336417A1 (en) * 2005-05-10 2007-08-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clopidogrel formulations
KR100678287B1 (ko) * 2005-06-23 2007-02-02 한미약품 주식회사 클로피도그렐의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
WO2007032023A2 (en) * 2005-07-12 2007-03-22 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of methyl-(+)-(s)-alpha-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4h)-acetic acid methyl ester or salts thereof having higher chiral purity and products thereof
KR20070009851A (ko) * 2005-07-14 2007-01-19 씨제이 주식회사 클로피도그렐 황산수소염 함유 약학 조성물
EP1934229B1 (en) * 2005-09-05 2012-09-26 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
US20080226579A1 (en) * 2005-09-21 2008-09-18 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Novel Resinate Complex of S-Clopidogrel and Production Method Thereof
KR100783286B1 (ko) * 2005-09-26 2007-12-06 주식회사종근당 클로피도그렐 우선성 광학이성체의 유리염기를 함유하는고형의 약제학적 조성물
DE102005060690B4 (de) * 2005-12-15 2008-09-25 Capsulution Nanoscience Ag Salze von Clopidogrel mit Polyanionen und ihre Verwendung zur Herstellung pharmazeutischer Formulierungen
KR101235117B1 (ko) * 2005-12-26 2013-02-20 에스케이케미칼주식회사 광학분리에 의한 (ｓ)-(＋)-클로피도그렐의 제조방법
KR20070094230A (ko) * 2006-03-17 2007-09-20 한미약품 주식회사 클로피도그렐 캄파술폰산염 또는 이의 결정다형을 함유하는약학 조성물
US20070225320A1 (en) * 2006-03-27 2007-09-27 Eswaraiah Sajja Process for preparing clopidogrel
KR20150105419A (ko) 2006-04-04 2015-09-16 케이지 액퀴지션 엘엘씨 항혈소판제와 산 억제제를 포함하는 경구 투여 형태
US20090099363A1 (en) * 2006-04-27 2009-04-16 Saxena Rahul Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate
CA2655844A1 (en) * 2006-08-03 2008-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing clopidogrel bisulphate
ATE496055T1 (de) * 2006-09-04 2011-02-15 Ranbaxy Lab Ltd Verbessertes verfahren zur herstellung von clopidogrel und pharmazeutisch unbedenklichen salzen davon
EP1900358A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
SI22383A (sl) * 2006-09-22 2008-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Nov postopek sinteze klopidogrela in nove oblike njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli
KR100978498B1 (ko) * 2006-10-17 2010-08-30 최중헌 클로피도그렐 황산수소염의 제조방법
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
EP2120879A2 (en) * 2006-12-22 2009-11-25 Schering Corporation Disintegration promoters in solid dose wet granulation formulations
EP1970054A3 (en) 2007-03-14 2009-06-03 Ranbaxy Laboratories Limited Clopidogrel tablets
PL382055A1 (pl) * 2007-03-23 2008-09-29 Koźluk Tomasz Nobilus Ent Sposób wytwarzania formy krystalicznej 1 wodorosiarczanu klopidogrelu
EP1980563A1 (en) 2007-04-09 2008-10-15 BATTULA, Srinivasa Reddy Procedure for the preparation of methyl (+)-(S)-Alpha-(O-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno-[3,2-C]pyridine-5(4H) acetate
BRPI0803101A2 (pt) * 2007-04-18 2014-04-22 Teva Pharma Processos melhores para preparação de clopidogrel
CA2685331C (en) 2007-04-27 2016-07-05 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use
WO2008156858A2 (en) * 2007-06-20 2008-12-24 University Of Utah Research Foundation Use of pre-mrna splicing in platelet cells for the diagnosis of disease
ATE500820T1 (de) * 2007-06-22 2011-03-15 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
ES2360336T3 (es) * 2007-06-22 2011-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Composiciones en comprimidos que contienen atazanavir.
DK2170292T3 (da) * 2007-06-22 2014-04-07 Bristol Myers Squibb Holdings Ireland Atazanavirholdige sammensætninger i tabletform
ATE503467T1 (de) * 2007-06-22 2011-04-15 Bristol Myers Squibb Co Tablettierte atazanavirhaltige zusammensetzungen
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
US20110041589A1 (en) * 2007-12-14 2011-02-24 Generics [Uk] Limited New hpcl method
WO2009080469A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Sandoz Ag Process for the preparation of clopidogrel bisulphate form i
EP2095815B1 (en) 2008-02-26 2011-10-26 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical formulations containing clopidogrel
RU2364394C1 (ru) * 2008-03-19 2009-08-20 Михаил Владимирович Покровский Способ коррекции эндотелиальной дисфункции клопидогрелем при l-name индуцированном дефиците оксида азота
WO2009123210A1 (ja) * 2008-04-01 2009-10-08 アステラス製薬株式会社 血管性疾患の予防剤及び／又は治療剤
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
US20090264460A1 (en) * 2008-04-21 2009-10-22 Mamta Mishra Clopidogrel pharmaceutical formulations
KR100990949B1 (ko) * 2008-06-09 2010-10-29 엔자이텍 주식회사 클로피도그렐 및 그의 유도체의 제조방법
US8299097B2 (en) * 2008-09-12 2012-10-30 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for treating inflammatory disorders
WO2010046476A1 (en) * 2008-10-24 2010-04-29 Sandoz Ag A process for the preparation of s-clopidogrel
JP2012523438A (ja) 2009-04-10 2012-10-04 タフツ メディカル センター インコーポレイテッド メタロプロテイナーゼ−１（ｍｍｐ−１）によるｐａｒ−１活性化
CN101885730B (zh) * 2009-05-13 2012-07-04 连云港恒邦医药科技有限公司 抗血栓的化合物
DK3100728T3 (da) 2009-05-13 2020-02-17 Cydex Pharmaceuticals Inc Farmaceutiske sammensætninger omfattende prasugrel og cyclodextrin-derivativ og fremgangsmåder til fremstilling og brug af samme
WO2010144339A2 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Schering Corporation A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
BRPI1009600A2 (hu) 2009-06-25 2016-03-22 Tetra S A
US8829020B2 (en) 2009-07-16 2014-09-09 Mallinckrodt Llc Compounds and compositions for use in phototherapy and in treatment of ocular neovascular disease and cancers
WO2011010318A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Praveen Laboratories Private Limited Process for the preparation of clopidogrel polymorphous form 1 using seed chrystals
WO2011042804A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Jubliant Life Sciences Limited An improved process for the preparation of clopidogrel hydrogen sulfate form i
WO2011051976A2 (en) 2009-10-30 2011-05-05 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form i
CN102120744B (zh) * 2010-02-02 2013-01-09 江苏威凯尔医药科技有限公司 光学活性2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法与在制药中的用途
CN101766573B (zh) 2010-02-05 2013-02-13 上海安必生制药技术有限公司 硫酸氢氯吡格雷固体制剂的制备工艺
WO2011101865A2 (en) 2010-02-19 2011-08-25 Cadila Healthcare Limited Stable pharmaceutical compositions of clopidogrel for parenteral delivery
CN101787033B (zh) * 2010-03-16 2011-08-31 天津市中央药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷有关物质c的合成方法
WO2011125069A1 (en) 2010-03-22 2011-10-13 Rpg Life Sciences Limited A process for preparation of crystalline form i of clopidogrel bisulfate
WO2011132201A1 (en) 2010-04-19 2011-10-27 Cadila Healthcare Limited A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent
CN101863902B (zh) * 2010-06-29 2012-06-27 天津药物研究院 2-取代苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5（4H）-基)乙酸(取代烷基醇)酯的制备方法和用途
WO2012007019A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Pharmathen S.A. Process for the preparation of clopidogrel and salts thereof
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102199160B (zh) * 2011-03-22 2016-06-22 浙江华海药业股份有限公司 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法
SG195257A1 (en) 2011-06-27 2013-12-30 Ipca Lab Ltd Anti-thrombotic compounds
MX2014006762A (es) 2011-12-09 2015-02-10 Wockhardt Ltd Metodos para el tratamiento de desordenes cardiovasculares.
CN103665042B (zh) * 2012-09-21 2016-03-16 北京普禄德医药科技有限公司 光学活性的2-羟基四氢噻吩并吡啶衍生物及其制备方法和用途
WO2014118802A1 (en) 2013-01-31 2014-08-07 Pharmazell Gmbh An improved process for the preparation of clopidogrel bisulfate form-i
CN104761567A (zh) * 2014-01-02 2015-07-08 上海医药工业研究院 一种硫酸氢氯吡格雷、其中间体及制备方法
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
KR101710922B1 (ko) 2015-06-03 2017-02-28 경동제약 주식회사 클로피도그렐 황산염 결정형 i형의 제조방법
CN107698620A (zh) 2015-06-23 2018-02-16 江苏天士力帝益药业有限公司 一种氘代噻吩并哌啶衍生物、制备方法及其应用
WO2019004466A1 (ja) 2017-06-30 2019-01-03 興和株式会社 医薬
CN110627808B (zh) * 2018-06-21 2022-04-01 江苏同禾药业有限公司 一种硫酸氢氯吡格雷拆分母液的回收处理工艺
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
US20230059869A1 (en) 2021-08-03 2023-02-23 Liqmeds Worldwide Limited Oral pharmaceutical solution of clopidogrel

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
DE3621413A1 (de) * 1986-06-26 1988-01-07 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung carbocyclisch und heterocyclisch annelierter dihydropyridine als cardioprotektive mittel sowie neue heterocyclisch und carbocyclisch anellierte dihydropyridine, verfahren zu deren herstellung und zwischenstufen fuer deren herstellung
DE3736664A1 (de) * 1987-10-29 1989-05-11 Boehringer Ingelheim Kg Tetrahydro-furo- und -thieno(2,3-c)pyridine, ihre verwendung als arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
RO99191B1 (ro) 1990-07-30
FR2623810A2 (fr) 1989-06-02
FI87216C (fi) 1992-12-10
NO165924C (no) 1991-05-02
OA08808A (fr) 1989-03-31
FI880720L (fi) 1988-08-18
CA1336777C (en) 1995-08-22
HK1000093A1 (zh) 1997-11-21
NZ223475A (en) 1989-05-29
IL85294A0 (en) 1988-07-31
DE3853643D1 (de) 1995-06-01
US4847265A (en) 1989-07-11
EP0281459B1 (fr) 1995-04-26
NL990002I1 (nl) 1999-03-01
DK80088D0 (da) 1988-02-16
IE880273L (en) 1988-08-17
JPH0645622B2 (ja) 1994-06-15
YU23188A (en) 1989-08-31
CS274420B2 (en) 1991-04-11
PL270677A1 (en) 1988-12-08
NO165924B (no) 1991-01-21
CY2087B1 (en) 2002-04-05
IE66922B1 (en) 1996-02-07
DK173636B1 (da) 2001-05-14
HU197909B (en) 1989-06-28
IL85294A (en) 1991-12-15
FI880720A0 (fi) 1988-02-16
LV5804A4 (lv) 1997-02-20
DE19875053I2 (de) 2001-05-23
KR960003615B1 (ko) 1996-03-20
NO880666D0 (no) 1988-02-16
ES2071621T4 (es) 2011-12-29
DK80088A (da) 1988-08-18
AU1129288A (en) 1988-08-18
JPS63203684A (ja) 1988-08-23
PT86726B (pt) 1992-05-29
FR2623810B2 (fr) 1992-01-24
ATE121745T1 (de) 1995-05-15
LV5804B4 (lv) 1997-08-20
HUT47291A (en) 1989-02-28
DE3853643T2 (de) 1995-11-30
EP0281459A1 (fr) 1988-09-07
FI87216B (fi) 1992-08-31
TNSN88012A1 (fr) 1990-07-10
CS96588A2 (en) 1990-09-12
PH25960A (en) 1992-01-13
KR880009969A (ko) 1988-10-06
SI8810231A8 (en) 1996-08-31
ES2071621T3 (es) 1995-07-01
HRP920923B1 (en) 2001-12-31
YU46748B (sh) 1994-04-05
MY103198A (en) 1993-05-29
MA21184A1 (fr) 1988-10-01
PL156689B1 (en) 1992-04-30
AR243891A1 (es) 1993-09-30
LU90324I2 (fr) 1999-01-27
MX9203026A (es) 1992-07-01
NO1999022I1 (no) 1999-10-11
PT86726A (pt) 1988-03-01
NO880666L (no) 1988-08-18
AU597784B2 (en) 1990-06-07
HRP920923A2 (hr) 1994-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU210538A9 (en) Dextro-rotatory enantiomer of methyl alpha-5 (4,5,6,7-tetrahydro (3,2-c) thieno pyridyl) (2-chlorophenyl)-acetate, a process for its preparation and the pharmaceutical compositions containing it
US4076819A (en) Thieno-pyridine derivatives and therapeutic composition containing same
US4786645A (en) 1H, 3H-pyrrolo (1,2-C) thiazole derivatives and pharmaceutical compositions
EP0018104B1 (en) Tetrahydroisoquinolines, their production and the compounds and pharmaceutical compositions containing them for use in the prevention or treatment of hypertension
US4783472A (en) 1H,3H-pyrrol[1,2-c]thiazole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HUP0203245A2 (hu) Foszfodiészteráz VII-inhibitorként használható imidazopiridinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
SU1468422A3 (ru) Способ получени производных гризеоловой кислоты
HU204053B (en) Process for producing eseroline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
RU2716141C2 (ru) Дейтерированные производные тиенопиперидина, способ их получения и применение
PL80112B1 (hu)
JPH0575728B2 (hu)
EP0160451B1 (en) Dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid ester derivative isomers, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
SK34893A3 (en) Indenindole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical compositions
HU185070B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives
FR2508457A1 (fr) Pyrrolo(2,1-b)quinazolines et pyrido(2,1-b)quinazolines substituees, leur preparation et leurs utilisations therapeutiques
EP0119541A1 (en) Substituted 4,10-dihydro-10-oxothieno-benzoxepins, a process for their preparation and their use as medicaments
HU185069B (en) Process for producing 5,6,7,7a-tetrahydro-4h-thieno-bracket-3,2-c-bracket closed-pyridin-2-one-derivatives
FR2522663A1 (fr) Nouveaux alcaloides ergopeptidiques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
FR2612929A1 (fr) Enantiomere dextrogyre de 1a-(tetrahydro- 4,5,6,7 thieno (3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl)-acetate de methyle, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
HU207520B (en) Process for producing pyrido/3,4-b/pyrrolo/1,2-e//1,4,5/oxadiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI88039C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3-dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triatsolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h)-pyridinon
US3546333A (en) D-glucofurano amidazoline anti-inflammatory agents
FI83516C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefull 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4 -dihydropyridin-3,5-dikarboxylsyra-3-(1-bensylpyrrolidin-3-yl)-ester-5 -metylesters a-diastereoisomer.
HK1000093B (en) Dextrorotatory enantiomer of alpha-(4, 5, 6, 7-tetrahydrothienod3, 2-capyrid-5-yl)(2-chlorophenyl)methyl acetate, process for its preparation and pharmaceutical c.
NO854982L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av optiske isomerer av tiazolo(3,2-a)-pyrimidiner, de fremstilte nye isomerer, farmasoeytiske komposisjoner inneholdene disse og mellomprodukter for gjennomfoering av fremgangsmaaten.

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR