CN102199160B - 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法 - Google Patents
一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102199160B CN102199160B CN201110074789.1A CN201110074789A CN102199160B CN 102199160 B CN102199160 B CN 102199160B CN 201110074789 A CN201110074789 A CN 201110074789A CN 102199160 B CN102199160 B CN 102199160B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- clopidogrel
- hours
- mibk
- cooled
- small amount
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I的方法，该方法包括首先使用甲基异丁基酮溶剂，并滴加甲基异丁基酮溶剂稀释过的硫酸或未经稀释的浓硫酸，搅拌，过滤，得到湿品后加入醇类或酮类溶剂打浆，即可得到高纯度的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I。使用本发明方法制备的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型I具有无需加入晶种、高纯度、高稳定性，易储藏等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的制备抗血栓药Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的方法，更具体地说是涉及一种通过氯吡格雷游离碱制备Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷的化学名称为：(S)-alpha-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯，其结构式如下：
氯吡格雷最早是由法国赛诺菲圣德拉堡制药(SANOFI)公司于1986年研制开发成功，1998年3月由美国Bristol-MyersSquibb公司在美国首次上市。氯吡格雷是一种具有独特作用机制(ADP受体拮抗)的血小板聚集抑制剂，它特异而强有力地抑制ADP诱导的血小板聚集。其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。目前氯吡格雷已成为全球销售额排名前三的药品，年销售额超过100亿美元。
专利EP0281459在1987年首次公开了化合物氯吡格雷，通过对外消旋氯吡格雷手性拆分得到单一的右旋氯吡格雷，然后再成盐，制得氯吡格雷硫酸氢盐。此右旋异构体具有相当的抗血小板凝聚活性，而左旋异构体活性较低，耐受性差。这篇专利没有涉及氯吡格雷硫酸氢盐晶型的问题。
硫酸氢氯吡格雷有多种晶型存在，最先描述硫酸氢氯吡格雷晶型的专利是FR2779726，它说明了氯吡格雷硫酸氢盐存在Ⅰ型和Ⅱ型，并指出专利EP281459中所述的方法制得的是氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ，晶体呈不规则片状，其熔点为184℃，在甲醇中测得旋光度为+55.1°。
近年来特瓦制药有限公司的专利WO2003/051362又报道了其它的晶型，分别定义为FormⅢ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ和无定形的氯吡格雷硫酸氢盐。目前商业化使用的硫酸氢氯吡格雷主要是Ⅰ型和Ⅱ型两种晶型。
其后国际专利WO200402443、WO2005100364、WO2005003139及中国专利CN1840533、CN1850827分别公开了晶型Ⅰ的制备方法，其熔点均在180～186℃，而专利WO2005012300、US6767913、US6800759、US7074928、WO2004048385、WO2005063708也公开了晶型Ⅰ的制备方法。
但现有技术公开专利工艺制得的熔点范围在180～186℃的氯吡格雷硫酸氢盐熔点晶型Ⅰ，均存在晶型Ⅰ纯度不高，残留溶剂较难以除去，工艺条件较为苛刻，存在需要加入高质量的晶种、再回流条件下成盐、产品烘干需要时间长温度高等不足，并且我们根据我们的模拟实验，现有工艺在不加晶种或晶种质量较差时，容易得到混晶，而且重复重复性较差，不适合工业化。
现有工艺得到的晶型Ⅰ往往有如下缺陷：
1.由于有一定包藏效应，所以往往产品中会残留一定量的游离硫酸，而残留的游离酸会导致产品在干燥、储藏、运输过程中杂质A升高，造成产品纯度下降。
2.由于晶型Ⅰ是一个瞬间析出、然后固化的过程，所以得到的产品中往往会包藏大量的残留溶剂，会导致产品长时间干燥仍然残留较高的溶剂。
3.都需要加入高纯度的Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷晶种，操作繁琐，并且晶型纯度不能保证。
而本发明采用了独特的精制技术能保证晶型Ⅰ不发生转化的前提下，可通过溶剂低温打浆有效地去除游离酸和残留溶剂，从而得到高纯度、稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅰ。
发明内容
本发明的目的是提供一种工艺可重复性强，工艺条件要求简单，成本低廉，更适于工业化生产的制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的方法，使用本发明方法制备的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ具有无需加入晶种、高纯度、高稳定性，易储藏等优点。
通过多次实验，我们发现了(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的形成机理。首先，结晶溶剂的选择至关重要。氯吡格雷硫酸氢盐在甲基异丁基酮中几乎完全不溶，所以当极微量的硫酸滴入溶液中就会瞬间溶质析出，由于时间短分子构象未达到最稳定状态，所以也就对应亚稳晶型I。本发明利用了氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ这种低溶解度的特质，即可稳定得到晶型Ⅰ粗品。
其次，打浆工序的操作也会影响到晶型的纯度。打浆工序可以利用溶剂溶解度去掉游离的硫酸，包藏的溶剂，使产品具有更好的稳定性。但是，由于氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ是一种亚稳晶型。在溶剂中非常容易转晶，形成更加稳定的硫酸氢氯吡格雷晶型Ⅱ，从而造成产品晶型不纯。本发明中，打浆工序采用独特的低温、快速的方法即可除去粗品中的包藏的溶剂和游离酸，同时也能保持晶型的稳定。
本发明采用如下方法可以稳定制得(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ：使用酮类溶剂，优选甲基异丁基酮，加入硫酸搅拌过滤得到湿品后加入醇类或酮类溶剂打浆，使用的溶剂的体积用量(L)与投入硫酸氢氯吡格雷湿品重量(Kg)的比为1-10L/Kg。优选低级烷基醇，更优选异丙醇作为打浆溶剂，如此能得到高纯度的(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ。
本发明采用的技术方案：一种制备(+)-(S)-氯吡格雷硫酸氢盐晶型Ⅰ的方法，包括以下步骤。
a、将氯吡格雷碱溶解在甲基异丁基酮类溶剂中，冷却至-15～30℃，滴加酮类溶剂稀释过的硫酸或未经稀释的浓硫酸，硫酸的使用量(摩尔)为氯吡格雷碱使用量(摩尔)的0.8～1.1倍,控制滴加时溶液温度在-15～30℃，滴毕缓慢升温至15～50℃保温搅拌1～5小时，过滤，并用少量甲基异丁基酮溶剂洗涤滤饼，烘干得粗品；
b、将上述粗品直接投入至醇类或酮类溶剂中，-10℃～30℃搅拌0.5～2小时，过滤，并用少量醇类溶剂洗涤滤饼。湿品在40～55℃真空干燥，得到产物Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷。其中所述的酮类溶剂为：丙酮、丁酮、戊酮、2-戊酮，甲基异丁基酮，优选为丙酮。所述醇类溶剂为：乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇，优选为异丙醇。
附图说明
图1为根据本发明得到的Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的X-射线衍射图。
图2为根据本发明得到的Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的DSC差示热分析图谱。
图3为根据本发明得到的Ⅰ型(+)-(S)-硫酸氢氯吡格雷的IR图谱。
按以下条件记录X-射线粉末衍射图谱：
检测仪器：旋转阳极靶12KWX射线多晶衍射线D/max-2500pc。
检测依据：JY/T009-1996。
检测环境条件：室内温度20℃；相对湿度<60％。
光源：CuKα线，
狭缝：DS：1°，SS：1°，RS：0.15mm，Rsm：0.8mm。
扫描范围2θ(°)：3.0°～50.0°。
扫描方式：步进。
扫描步长：0.02°。
累积时间：0.5s/step。
管压：40kv。
管流：250mA。
后置式石墨单色器，数据处理Jade7.0软件包。
按以下条件记录IR图谱:
检测仪器：Nicolet380
检测方法：溴化钾压片法
按以下条件记录DSC图谱:
检测仪器：METTLERDSC822
检测方法：使用铝坩埚，在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率，从50℃扫描到300℃。
具体实施方式：
实施例1：
在一干燥的反应釜中抽入氯吡格雷游离碱3.83㎏，甲基异丁基酮45.0㎏，搅拌溶清，冷却至-5℃以下，维持T＝-10±5℃，缓慢滴加配置好的稀释过的硫酸甲基异丁基酮溶液，滴毕，缓慢升温至T＝30±5℃，保温搅拌2～4小时，过滤，滤饼用少量甲基异丁基酮洗涤。真空干燥8小时，得白色晶体4.5㎏。
收率：90％
实施例2：
将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型FormⅠ4.0㎏，投入丙酮20L,冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.6㎏。
收率：90％HPLC：99.8％光学纯度：99.85％
实施例3：
将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型FormⅠ4.0㎏，投入丁酮12L,冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.68㎏。
收率：92％HPLC：99.7％光学纯度：99.85％
实施例4：
将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型FormⅠ4.0㎏，投入异丙醇32L,冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.68㎏。
收率：92％HPLC：99.7％光学纯度：99.85％
实施例5：
将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型FormⅠ4.0㎏，投入丁醇20L,冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.64㎏。
收率：91％HPLC：99.8％光学纯度：99.85％
实施例6：
在一干燥的反应釜中抽入氯吡格雷游离碱3.83㎏，甲基异丁基酮45.0㎏，搅拌溶清，冷却至-5℃以下，维持T＝-10±5℃，缓慢滴加浓硫酸，滴毕，缓慢升温至T＝30±5℃，保温搅拌2～4小时，过滤，滤饼用少量甲基异丁基酮洗涤。真空干燥8小时，得白色晶体4.6㎏。
收率：92％。
Claims (4)
1.一种制备Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征包括以下步骤：
a.在一干燥的反应釜中抽入氯吡格雷游离碱3.83㎏，甲基异丁基酮45.0㎏，搅拌溶清，冷却至-5℃以下，维持T＝-10±5℃，缓慢滴加配置好的稀释过的硫酸甲基异丁基酮溶液，滴毕，缓慢升温至T＝30±5℃，保温搅拌2～4小时，过滤，滤饼用少量甲基异丁基酮洗涤，真空干燥8小时，得白色晶体4.5㎏；
b.将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型FormⅠ4.0㎏，投入丙酮20L,冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.6㎏。
2.一种制备Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征包括以下步骤：
a.在一干燥的反应釜中抽入氯吡格雷游离碱3.83㎏，甲基异丁基酮45.0㎏，搅拌溶清，冷却至-5℃以下，维持T＝-10±5℃，缓慢滴加配置好的稀释过的硫酸甲基异丁基酮溶液，滴毕，缓慢升温至T＝30±5℃，保温搅拌2～4小时，过滤，滤饼用少量甲基异丁基酮洗涤，真空干燥8小时，得白色晶体4.5㎏；
b.将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型FormⅠ4.0㎏，投入丁酮12L,冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.68㎏。
3.一种制备Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征包括以下步骤：
a.在一干燥的反应釜中抽入氯吡格雷游离碱3.83㎏，甲基异丁基酮45.0㎏，搅拌溶清，冷却至-5℃以下，维持T＝-10±5℃，缓慢滴加配置好的稀释过的硫酸甲基异丁基酮溶液，滴毕，缓慢升温至T＝30±5℃，保温搅拌2～4小时，过滤，滤饼用少量甲基异丁基酮洗涤，真空干燥8小时，得白色晶体4.5㎏；
b.将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型FormⅠ4.0㎏，投入异丙醇32L,冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.68㎏。
4.一种制备Ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法，其特征包括以下步骤：
a.在一干燥的反应釜中抽入氯吡格雷游离碱3.83㎏，甲基异丁基酮45.0㎏，搅拌溶清，冷却至-5℃以下，维持T＝-10±5℃，缓慢滴加配置好的稀释过的硫酸甲基异丁基酮溶液，滴毕，缓慢升温至T＝30±5℃，保温搅拌2～4小时，过滤，滤饼用少量甲基异丁基酮洗涤，真空干燥8小时，得白色晶体4.5㎏；
b.将上述氯吡格雷硫酸氢盐晶型FormⅠ4.0㎏，投入丁醇20L,冷却至-10℃，搅拌1～2小时，过滤，冷冻过的少量丙酮洗涤滤饼，45℃真空干燥8小时，得产品：3.64㎏。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110074789.1A CN102199160B (zh) | 2011-03-22 | 2011-03-22 | 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110074789.1A CN102199160B (zh) | 2011-03-22 | 2011-03-22 | 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102199160A CN102199160A (zh) | 2011-09-28 |
| CN102199160B true CN102199160B (zh) | 2016-06-22 |
Family
ID=44660177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110074789.1A Active CN102199160B (zh) | 2011-03-22 | 2011-03-22 | 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102199160B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103360406A (zh) * | 2012-03-26 | 2013-10-23 | 黑龙江福和华星制药集团股份有限公司 | 一种制备i型硫酸氢氯吡格雷的方法 |
| CN102875568B (zh) * | 2012-09-06 | 2015-12-09 | 苏州晶云药物科技有限公司 | 制备(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型i的方法 |
| CN104045653A (zh) * | 2014-07-15 | 2014-09-17 | 苏州天马精细化学品股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷的纯化方法 |
| CN104945413A (zh) * | 2015-07-21 | 2015-09-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型i制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0281459A1 (fr) * | 1987-02-17 | 1988-09-07 | Sanofi | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| CN1903859A (zh) * | 2006-07-28 | 2007-01-31 | 上海应用技术学院 | 一种制备i型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 |
| WO2007125544A2 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate |
-
2011
- 2011-03-22 CN CN201110074789.1A patent/CN102199160B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0281459A1 (fr) * | 1987-02-17 | 1988-09-07 | Sanofi | Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant |
| WO2007125544A2 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-08 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of polymorphic forms of clopidogrel hydrogen sulfate |
| CN1903859A (zh) * | 2006-07-28 | 2007-01-31 | 上海应用技术学院 | 一种制备i型氯吡格雷硫酸氢盐的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102199160A (zh) | 2011-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102199160B (zh) | 一种制备ⅰ型硫酸氢氯吡格雷的方法 | |
| CN103553997B (zh) | 一种(s)-奥拉西坦晶型iii的制备方法 | |
| CN106188134A (zh) | 一种l‑草铵膦或其盐的分离及精制方法 | |
| CN102249974B (zh) | 一种(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法 | |
| CN101531654B (zh) | 一种卢帕他定的制备方法 | |
| CN104774206A (zh) | 制备枸橼酸托伐替尼晶型a的新方法 | |
| CN102320986B (zh) | 一种氯吡格雷中间体的制备方法 | |
| CN102432625A (zh) | 一种制备高纯度i型氯吡格雷硫酸氢盐的结晶方法 | |
| CN108341818A (zh) | 巴瑞克替尼及其磷酸盐的新晶型及其制备方法 | |
| CN112707829B (zh) | 一种妥洛特罗晶型及制备方法 | |
| Houllemare-Druot et al. | How far can an unstable racemic compound affect the performances of preferential crystallization? Example with (R) and (S)-α-methylbenzylamine chloroacetate | |
| CN102887861B (zh) | 一种安贝生坦新晶型及其制备方法 | |
| CN101239984B (zh) | 一种青霉素g亚砜复合晶体及其制备方法 | |
| CN104459015B (zh) | 一种检测硫酸一甲酯(钠)含量的方法 | |
| CN106046020B (zh) | 一种通过结晶作用纯化尼莫克汀的方法 | |
| CN104119412B (zh) | 一种晶习和粒度可控的琥乙红霉素的结晶方法 | |
| CN102875568B (zh) | 制备(+)-(s)-氯吡格雷硫酸氢盐纯晶型i的方法 | |
| CN103772486B (zh) | 一种阿加曲班新晶型及其制备方法 | |
| CN102964396A (zh) | 一种三氯蔗糖-6-乙酯重结晶的方法 | |
| CN110776519A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷晶型ii的制备方法 | |
| CN102584811A (zh) | 一种氨曲南的制备方法 | |
| CN101225075A (zh) | 马来酸桂哌齐特晶型及其制备方法 | |
| CN103360325A (zh) | 一种盐酸厄洛替尼晶型a的制备方法 | |
| CN102516114A (zh) | 一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法 | |
| JP7659310B2 (ja) | ５－スルホイソフタル酸・４水和物及びその製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |