HU210217A9

HU210217A9 - 6-oxo-azepinoindol compounds as well as a process and intermediate products for the production thereof, and drugs that contain these compounds

Info

Publication number: HU210217A9
Application number: HU94P/P00032P
Authority: HU
Inventors: Werner Benson; Karin Van Charldorp; Peter Colin Gregory; Klaus-Ullrich Wolf; Ulf Preuschoff; Martin Tulp; Ton Hulkenberg; Ineke Van Wijngaarden
Original assignee: Kali Chemie Pharma Gmbh
Priority date: 1991-07-31
Filing date: 1994-09-30
Publication date: 1995-02-28
Also published as: KR930002353A; FI923440A7; AU649153B2; NO300375B1; CN1069733A; ZA925093B; DE4125292A1; ES2110454T3; HUT65453A; JP3174158B2; IE922310A1; FI923440A0; HU9202430D0; RU2078765C1; JPH05202052A; CA2075102A1; NO923004D0; IL102503A; AU2067792A; NO923004L

Description

Találmányunk a gyururcndszer 3- vagy 4-helyzetében adott esetben helyettesített amino-alkil-csoportot hordozó új 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-lH-azepino[5,4,3cdjindol-származékokra és sóikra, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre, e vegyületek előállítására és a készítésüknél felhasználható közbenső termékekre vonatkozik.

Az 1 034 988 sz japán szabadalmi leírásban diuretikus hatású tetrahidroazepinoindolok előállításánál közbenső termékként felhasználható 6-oxo-tetrahidroazepinoindolokat írtak el. Az 57 144 286 sz japán szabadalmi bejelentésből koronária értágító hatású tetrahidroazepinoindolok váltak ismertté.

Találmányunk célkitűzése értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező új 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro1 H-azepino [5,4,3 -cd] -indol-származékok előállítása.

Azt találtuk, hogy a gyűrűrendszer 3- vagy 4-helyzetében adott esetben helyettesített amino-metil- vagy amino-etil-csoportot hordozó új 6-oxo-3,4,5,6-tetrahidro-1 H-azepino [5,4,3-cd]indol-származékok értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, különösen a gyomor-bél-rendszerben fejtenek ki hasznos farmakológiai hatást és gyomormotilitást elősegítő hatást mutatnak. Ezek a vegyületek továbbá 5-HTj-típusú receptorokon szerotonin-agonista hatást fejtenek ki, ami a migrénes állapotokat kedvezően befolyásoló tulajdonságokat jelzi. A találmányunk szerinti új vegyületek gyomormotilitászavarok és migrén kezelésére alkalmazhatók.

Találmányunk tárgya új (I) általános képletű vegyületek (mely képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport, vagy fenil(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyürűn adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxi-, halogén- és/vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozhat;

R² jelentése hidrogénatom vagy adott esetben a nitrogénatomhoz viszonyított α-helyzetben kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport;

R³ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport; halogénatom vagy - amennyiben R¹, R², R⁴ és/vagy R⁵ kis szénatomszámú alkoxicsoportot nem tartalmaz - úgy R³hidroxilcsoportot is képviselhet;

n értéke 1, vagy - amennyiben az -(CH₂)_n-lánc a gyűrűrendszer 4-helyzetéhez kapcsolódik - n értéke 2 is lehet;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyúrún adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- és/vagy halogén-helyettesítőt hordozhat; és

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyúrű adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- és/vagy halogén-helyettesítőt hordozhat; vagy

R⁴ és R⁵a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képletű heterociklust képeznek, ahol

B jelentése kémiai kötés, metiléncsoport, oxigénatom vagy -NR⁶- képletű iminocsoport, ahol R⁶jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenilcsoport vagy benzilcsoport, amely csoportok a fenil-gyúrűn adott esetben kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehetnek; és

D jelentése kémiai kötés vagy - amennyiben R⁴ és R⁵hidrogénatomtól eltérő jelentésű -D-N=CH- csoportot is képviselhet) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.

Az (I) általános képletű vegyületekben lévő szubsztituensekben jelenlévő kis szénatomszámú alkilcsoportok egyenes- vagy elágazóláncúak lehetnek és különösen 1^1 - előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmazhatnak (előnyös a metilcsoport). A szubsztituensek helyén lévő halogénatom különösen fluor-, klór- vagy brómatom - előnyösen klóratom - lehet.

R¹ előnyösen hidrogénatomot képvisel. Az R¹ helyén lévő kis szénatomláncú alkilcsoport egyenesvagy elágazóláncú vagy gyűrűs lehet és előnyösen 1^1 szénatomot tartalmazhat; előnyös a metilcsoport. Az R¹ helyén lévő fenil-(kis szénatomszámú alkil)- csoport alkilénlánca 1^1 szénatomot tartalmazhat. A fenilgyúrú helyettesítetlen lehet vagy egy vagy két kis szénatomszámú alkoxi-(előnyösen metoxi), halogén-, hidroxil- és/vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozhat. Az R¹ helyén levő cikloalkil-alkil-csoportok 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportokat és 1-3 szénatomos alkilénláncokat tartalmazhatnak.

R² előnyösen hidrogénatomot képvisel. Az R² helyén lévő kis szénatomszámú alkilcsoport 1^1 - előnyösen 1-2 - szénatomot tartalmazhat és előnyösen kis szénatomszámú alkoxicsoporttal (különösen metoxicsoporttal) helyettesítve lehet (pl. metoxi-metil-csoport).

Az azepingyúrű helyettesítője előnyösen a 3-helyzetben kapcsolódik. R⁴ és/vagy R⁵ előnyösen hidrogénatomot, legfeljebb 5 szénatomos egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportot, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportot (pl. ciklopropil- vagy ciklohexil-csoportot) vagy 4-9 - előnyösen 4-7 - szénatomos cikloalkil-alkil-csoportot (pl. ciklopropil-metil- vagy ciklohexilmetil-csoport) képvisel vagy adott esetben helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoportot jelent, amely 1^1 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazhat és a fenil-gyúrű helyettesítetlen lehet vagy kis szénatomszámú alkoxicsoporttal (különösen metoxicsoporttal), halogénatommal, hidroxilcsoporttal és/vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet. Előnyösek az azepingyúrű azon helyettesítői, amelyekben D jelentése kémiai kötés és R⁴ és R⁵ közül az egyik hidrogénatomot képvisel, pél2

HU 210 217 A9 dául R⁴ jelentése hidrogénatom vagy legfeljebb 5 szénatomos alkil-, cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport és R⁵ jelentése hidrogénatom. Amennyiben R⁴ jelentése adott esetben helyettesített fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, különösen eló'nyösen adott esetben helyettesített benzilcsoport, úgy R⁵ eló'nyösen hidrogénatomot képvisel. Az R⁴, R⁵ és a szomszédos nitrogénatom által képezett heterociklus pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy adott esetben helyettesített piperazinocsoport lehet, így például helyettesítetlen vagy adott esetben helyettesített fenilcsoporttal helyettesített piperazin-gyürű.

Találmányunk tárgya továbbá gyógyászati készítmény, amely gyógyászatilag hatásos mennyiségben valamely fenti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas inért hígítóanyag tartalmaz.

A találmányunk tárgyát képező' eljárás szerint az (I) általános képletű új vegyületeket és savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy

a) (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹ jelentése a fent megadott és R³' jelentése R³ jelentésével azonos, kivéve a hidroxilcsoportot) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹ és R³' jelentése a fent megadott és R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy cianocsoport) reduktív körülmények között ciklizálunk; vagy

b) (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹, R³', R⁴, R⁵ és n jelentése a fent megadott és R²' jelentése hidrogénatom vagy szénatomszámú alkilcsoport), valamely (III) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R²', R³' és n jelentése a fent megadott és X jelentése nukleofil úton lehasítható kilépő' csoport), valamely (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott); vagy

c) (Ic) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹, R²', R³' és n jelentése a fent megadott), valamely (V) általános képletű vegyületben (mely képletben R¹, R²', R³' és n jelentése a fent megadott és Y jelentése azido- vagy ftálimidcsoport vagy - amennyiben n értéke 1 - cianocsoport is lehet) az Y csoportot aminocsoportta alakítjuk; vagy

d) (Id) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹, R², R³', R⁵ és n jelentése a fent megadott és R⁴ jelentése R⁴ jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot), valamely (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹, R², R³' és n jelentése a fent megadott és R⁸ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkilalkil-csoport vagy fenilgyűrűben adott esetben kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport vagy valamely amino-védó'csoport) alkilezünk, majd az adott esetben jelenlévő' R⁸ amino-védó'csoportot lehasítjuk; vagy

e) (le) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹, R³', R⁴, R⁵ és n jelentése a fent megadott és R² jelentése adott esetben a nitrogénatomhoz viszonyított α-helyzetben kis szénatomszámú alkoxicsoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkilcsoport), valamely (VII) általános képletű vegyületben (mely képletben R³' és n jelentése a fent megadott; R¹' jelentése R¹ jelentésénél megadott vagy valamely amino-védó'csoport; R⁴' és R⁵' jelentése R⁴ és R⁵ jelentésénél megadott, azonban az R⁴ és/vagy R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó -NR⁴R⁵ csoport legalább egy könnyen lehasítható amino-védó'csoporttal oly módon védett, hogy acilező vagy alkilezó'szerekkel nem reagál, és R⁹ jelentése kis szénatomszámú 1-hidroxi-alkilcsoport az 1-hidroxi-alkil-csoportot R² csoporttá alakítjuk, majd a jelenlevő amino-védó'csoportot ismét eltávolítjuk; vagy

f) (If) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹, R³', R⁴, R⁵ és n jelentése a fent megadott és R²' jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport), valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R³' és n jelentése a fent megadott és R¹', R⁴' és R⁵'jelentése R¹, R⁴ és R⁵jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot, vagy valamely amino-védó'csoportot képviselnek), valamely (XII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R²' és X jelentése a fent megadott), majd az adott esetben jelenlevő aminovédó'csoportokat ismét lehasítjuk; vagy

g) (lg) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R², R³', R⁴, R⁵ és n jelentése a fent megadott és R¹ jelentése R¹ jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot), valamely (IX) általános képletű vegyületet (mely képletben R², R³', R⁴', R⁵' és n jelentése a fent megadott) valamely (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R¹' és X jelentése a fent megadott), majd az adott esetben jelenlévő amino-védó'csoportokat lehasítjuk; vagy

h) (Ih) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R¹, R², R³', R⁴ és n jelentése a fent megadott és R⁵ jelentése R⁵ jelentésével azonos, kivéve a hidrogénatomot), valamely (Ii) általános képletű vegyületbe (mely képletben R¹, R², R³' és n jelentése a fent megadott) a (b) képletű aminometilén-csoportot (mely képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott) bevisszük, és kívánt esetben egy kapott, R³ helyén metoxicsoportot tartalmazó és/vagy az R¹, R⁴ és/vagy R⁵ csoportban metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a metoxicsoportot hasítással hidroxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott, R¹, R⁴, R⁵ és/vagy R⁶ helyén adott esetben helyettesített benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületben a benzilcsoportot hidrogenolitikusan lehasítjuk és kívánt esetben egy szabad (I) általános képletű bázist savaddíciós sóvá vagy egy savaddíciós sót a szabad (I) általános képletű bázissá alakítunk.

Az a) eljárás szerinti reduktív gyűrűzárást önmagá3

HU 210 217 A9 bán ismert módon végezhetjük el. Az (la) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet inért oldószerben olyan redukálószerrel kezelünk, amely a cianovagy alkoxikarbonilcsoport reduktív megtámadása nélkül az alifás nitrocsoportokat szelektíven aminocsoportokká képes redukálni. Redukáló szerként például Raney-nikkel jelenlétében hidrazint alkalmazhatunk vagy - amennyiben R⁷ cianocsoporttól eltérő jelentésű hidrogénező katalizátor (előnyösen palládium-szén) jelenlétében hidrogént is használhatunk. Oldószerként előnyösen kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk, amelyek hidrogénes redukció esetén vízzel képezett elegyeik alakjában is felhasználhatók. A Raney-nikkel jelenlétében hidrazinnal védett redukciót szobahó'mérséklet és körülbelül 80 °C közötti hőmérsékleten - előnyösen az oldószer forráspontján - hajthatjuk végre. A katalitikus hidrogénezést 3-120 bar hidrogén nyomáson, szobahőmérséklet és körülbelül 120 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A hidrogénezési körülményektől függően az R¹ helyén lévő adott esetben helyettesített benzilcsoport katalitikus hidrogénezéssel szintén lehasítható és ezért ez esetben célszerűen a hidrazinos redukciót választjuk.

A b) eljárás szerint a (III) általános képletű vegyületek és (IV) általános képletű aminovegyületek reakcióját önmagukban ismert amino-alkilezéses módszerekkel végezhetjük el. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, bázikus körülmények között hajthatjuk végre.

A (III) általános képletű kiindulási anyagokban X helyén lévő nukleofil módon lehasítható csoport például halogénatom (pl. klór-, bróm- vagy jódatom) vagy valamely O-E általános képletű acil-oxi-csoport lehet [ahol E jelentése kis szénatomszámú alkanoil-maradék vagy szerves szulfonsav-maradék mint például valamely kis szénatomszámú alkánszulfonsav (pl. metánszulfonsav) vagy aromás szulfonsav (pl. benzolszulfonsav vagy kis szénatomszámú alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsav, pl. toluolszulfonsav vagy brómbenzolszulfonsav) maradéka], Inért szerves oldószerként különösen dimetil-formamidot, kis szénatomszámú alkanolokat (pl. etanolt), gyűrűs étereket (pl. dioxánt vagy tetrahidrofuránt), halogénezett szénhidrogéneket, aromás szénhidrogéneket vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakcióban képződő sav megkötése céljából célszerűen szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében dolgozhatunk. E célra belső bázisként a (IV) általános képletű amin fölöslege is szolgálhat. Szerves bázisként például tercier szerves aminokat, különösen tercier kis szénatomszámú alkilaminokat (pl. trietil-amint, tripropil-amint) vagy N-(kis szénatomszámú alkil)-morfolinokat vagy N-(kis szénatomszámú alkiljpiperidineket alkalmazhatunk. Szervetlen bázisként különösen alkálifém-karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok jöhetnek tekintetbe. A reakciót szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el; előnyösen magasabb hőmérsékleten (pl. 50-80 °C-on) dolgozhatunk.

A c) eljárás szerint az (Ic) általános képletű aminovegyületeket a megfelelő (V) általános képletű azidokból, cianidokból vagy ftálimidekből az azidoknak, cianidoknak vagy ftálimideknek a megfelelő aminokká történő átalakítására önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így például az (V) általános képletű ftálimideket önmagukban ismert módon hidrolizálhatjuk és például hidrazinos kezeléssel (Ic) általános képletű vegyületekké hasíthatjuk. Az (V) általános képletű azidokat és cianidokat önmagában ismert módon, inért oldószerben, a megfelelő aminovegyületekké redukálhatjuk. A redukciós körülményeket oly módon kell megválasztanunk, hogy a gyűrűrendszer laktámcsoportja ne károsodjék. Az (V) általános képletű azidok redukcióját például Raney-nikkel jelenlétében hidrazinnal, metanolban cink-kloriddal, vizes, fázisból és vízzel nem elegyedő szerves oldószerből (pl. halogénezett szénhidrogének, mint pl. diklór-metán vagy aromás szénhidrogének mint pl. toluol) álló kétfázisú rendszerben fázistranszferkatalizátor (pl. tetraalkil-ammónium-sók, mint pl. tetraoktil-ammónium-acetát) jelenlétében nátrium-bór-hidriddel vizes közegben trifoszfinnal vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. A katalitikus hidrogénezést önmagában ismert módon inért oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkanolok) hidrogénező katalizátor jelenlétében, 1-50 bar hidrogén nyomáson hajthatjuk végre. Hidrogénező katalizátorként Raney-nikkelt vagy - ha R¹ adott esetben helyettesített benzilcsoporttól eltérő jelentésű - szénre felvitt palládiumot is alkalmazhatunk. Az (V) általános képletű cianidok redukcióját előnyösen Raney-nikkel jelenlétében történő katalitikus hidrogénezéssel, kis szénatom számú alkanol és ammónia elegyében, 50150 bar hidrogén nyomáson végezhetjük el.

A d) eljárás szerint az (Id) általános képletű vegyületeket az aminok alkilezésére önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. így az (Id) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet egy (XHIa) általános képletű vegyülettel vagy - R⁸ helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képlettű vegyületek felhasználása esetén - egy (XlIIb) általános képletű vegyülettel is [mely képletben B és X jelentése a fent megadott és R^4IV jelentése 1-5 szénatomos alkil, csoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy adott esetben a fenilgyűrűben kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámúz alkoxi-, hidroxicsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesített fenil(kis szénatomszámú alkilcsoport)] az aminoalkilezési reakciókban a szokásos körülmények között reagáltatunk, vagy egy (VI) általános képletű vegyületet valamely (XIIIc) általános képletű aldehiddel vagy ketonnal a reduktív alkilezés körülményei között hozunk reakcióba (mely képletben R^4V jelentése az R^4IV csoportnak megfelelő, azonban egy hidrogénatommal kevesebbet és legalább két szénatomot tartalmazó csoport).

A (VI) általános képletű vegyületek (XHIa) vagy (XlIIb) általános képletű vegyületekkel történő reagáltatását önmagukban ismert amin-alkilezési módszerek4

HU 210 217 A9 kel, inért szerves oldószerben, bázikus körülmények között végezhetjük el. A reakciót például a (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásával kapcsolatban ismertetettekkel analóg módon hajthatjuk végre. Az R⁸ helyén lévő amino-védőcsoport hidrogenolitikus vagy hidrolitikus úton lehasítható védőcsoport lehet. Hidrogenolitikus úton lehasítható védőcsoportként különösen adott esetben helyettesített benzil- vagy benzhidrilcsoportok jöhetnek tekintetbe, amelyek hidrogénezésel könnyen eltávolíthatók (pl. szénre felvitt palládiumjelenlétében). A hidrolitikus úton lehasítható amino-védőcsoportok példáiként különösen a kis szénatomszámú acilcsoportokat (pl. formil-, acetil- vagy trifluor-acetil-csoport) említhetjük meg. R⁸ helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek és (XHIa) általános képletű vegyületek reakciója esetén általában egyszeresen és kétszeresen helyettesített vegyületek keverékét kapjuk, aholis a kétszeresen helyettesített vegyületek részaránya a (XHIa) általános képletű vegyület mennyiségétől és a reakciókörülményektől függően változhat. Az egyszeresen és kétszeresen helyettesített vegyületeket önmagában ismert módon - például kovasavgélen végzett kromatografálással - választhatjuk szét.

A (VI) általános képletű vegyületek reduktív alkilezését önmagában ismert módon, a (VI) általános képletű vegyület és (XIIIc) általános képletű aldehid vagy keton reduktív körülmények között végzett reagáltatásával végezhetjük el. A reakciót inért oldószerben, redukálószer jelenlétében hajthatjuk végre. Redukálószerként például hangyasavat, borán/di-(kis szénatomszámú alkil)-amin komplexeket vagy nátrium-cianobór-hidridet alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (VI) és (XIIIc) általános képletű vegyületet inért oldószerben reagáltatjuk, majd a közbenső termékként keletkező Schiff-bázist in situ vagy izolálás után a gyürürendszer laktámcsoportját nem károsító redukálószerrel kezeljük. A közbenső iminovegyület redukcióját például önmagában ismert módon valamely borán-di-(kis szénatomszámú alkil)-amin komplexszel (pl. borán-dimetilamin komplex vagy diborán/piridin komplex), vagy nátrium-bór-hidriddel jégecetben, vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel savas vagy semleges közegben (pl. ecetsavban vagy valamely kis szénatomszámú alkoholban) végezhetjük el. A Schiffbázist kívánt esetben katalitikus hidrogénezéssel is redukálhatjuk. A katalitikus hidrogénezést például Raney-nikkel vagy palládium-szén jelenlétében, kis szénatomszámú alkoholban, enyhe körülmények között például 1-3 bar hidrogén nyomás alatt szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre.

Az e) eljárás szerint a (VII) általános képletti kiindulási anyagokban R⁹ helyén lévő 1-hidroxi-alkil-csoportot önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk az (le) általános képletű vegyületek megfelelő R²-csoportjává. így például az R⁹ helyén lévő hidroxi-alkilcsoportot önmagában ismert módon a megfelelő alkilcsoporttá redukálhatjuk vagy savas körülmények között kis szénatomszámú alkohollal éterezhetjük.

A hidroxi-alkil-csoportnak alkilcsoporttá történő redukcióját inért szerves oldószerben olyan hidrid-redukálószer segítségével végehetjük el, amely a hidroxialkil-csoportnak a laktámcsoport károsítása nélkül történő redukciójára képes. Redukálószerként különösen előnyösen alkalmazhatunk nátrium-bór-hidridet erős szerves sav (pl. halogén-ecetsavak, mint például trífluorecetsav) vagy trietil-szilán jelenlétében. Oldószerként különösen nyíltláncú vagy gyűrűs éterek, előnyösen gyűrűs éterek (pl, tetrahidrofúrán vagy dioxán) vagy halogénezett szénhidrogének (pl, diklór-metán) jöhetnek tekintetbe. A reakciót enyhe melegítés közben - körülbelül 30-100 °C-on- végezhetjük el; előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozhatunk.

Az R⁹ helyén lévő hidroxi-alkil-csoport kis szénatomszámú alkohollal végzett éterezését önmagában ismert módon sawal katalizált éterezéssel hajthatjuk végre. Eljárhatunk például oly módon, hogy a (VII) általános képletű vegyületet katalitikus mennyiségű erős sav jelenlétében kis szénatomszám alkohollal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten végezhetjük el; a (VII) általános képletű vegyületet a kis szénatomszámú alkoholban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Savként különösen szervetlen savak (pl. kénsav) vagy erős szerves savak (célszeren szerves szulfonsavak, például kis szénatomszámú alkánszulfonsavak mint például metánszulfonsav vagy aromás szulfonsavak, például benzolszulfonsav vagy kis szénatomszám alkilcsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzolszulfonsavak; vagy halogén-ecetsavak) jöhetnek tekintetbe.

Az R⁹ csoportnak R²' csoporttá történő átalakítása után az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk.

Az f) eljárás szerint a (VIII) és (XII) általános képletű vegyületek reakcióját aminok önmagukban ismert alkilezési eljárásaival végezhetjük el. A reakciót inért oldószerben végezhetiik el olyan erős bázis jelenlétében, amely a laktámcsoport nitrogénatomjának deprotonálására képes. Bázisként például szerves lítiumbázisok (pl. kis szénatomszámú alkil-lítiumok, különösen butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid) vagy kálium-tercierbutilát alkalmazhatók. Oldószerként például nyíltláncú vagy gyűrűs éterek (pl. dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán) jöhetnek tekintetbe. A reakciót célszeren -78 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. A reakció befejeződése után az adott esetben jelenlévő amino-védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasítjuk.

A g) eljárás szerint a (IX) és (X) általános képletű vegyületek reakcióját az indolok alkilezésére önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. A (X) általános képletű vegyületekben X helyén lévő nukleofil módon lehasítható csoport jelentése a (III) általános képletű vegyületek értelmezése kapcsán megadott. X előnyösen halogénatomot (pl. jód- vagy brómatomot) vagy valamely szerves szulfonsav-maradékot képvisel. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben, erős bázis jelenlétében végezhetjük el. Erős bázisként például alkálifém-hidridek (pl. nátrium-hidrid) vagy szer5

HU 210 217 A9 vés lítium-bázisok (pl. kis szénatomszámú alkil-lítiumvegytiletek, különösen butil-lítium vagy lítium-diizopropil-amid) vagy kálium-tercier-butilát jöhetnek tekintetbe. R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek esetében elsó'dlegesen az eró'sebb nukleofil jellegű indol-nitrogénatom reagál. A laktám-nitrogénatom lejátszódó további alkileés elkerülése céljából a bázis mennyiségét célszerűen oly módon korlátozzuk, hogy a második alkilezési reakcióhoz ne legyen elegendő'. Kívánt esetben oly módon is eljárhatunk, hogy a szabad amidcsoportot önmagában ismert módon formil-védó'csoport bevitelével megvédjük, majd a kívánt reakció lejátszódása után ezt a védó'csoportot hidrolitikus úton lehasítjuk. Oldószerként dimetil-formamid vagy nyítláncú vagy gyűrűs éterek (pl. dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán) alkalmazhatók. A reakciót célszerűen magasabb hó'mérsékleten például 30-100 °C-on - végezhetjük el. Az adott esetben jelenlévő' amino-védó'csoportokat a reakció után önmagában ismert módon ismét lehasítjuk.

A h) eljárás szerint a (b) általános képletű csoportot a szokásos és önmagukban ismert amidinképzési módszerek valamelyikével visszük be az (Ii) általános képletű vegyületbe. Ennek során az (Ii) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon valamely (Xla) általános képletű halogén-imminium-sóval (mely képletben R⁴ és R⁵ jelentése a fent megadott, Hal jelentése klór- vagy brómatom és A^- jelentése valamely sav-anion) vagy (Xlb) általános képletű acetállal (mely képletben R⁴ és R⁵ elentése a fent megadott és R¹³jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) reagáltatunk.

Az (Ii) általános képletű vegyületek és (Xla) általános képletű halogén-imminium-sók (Ib) általános képletű vegyületekhez vezető' reakcióját önmagában ismert módon az amidinképzésnél szokásos körülmények között végezzük el. A (Xla) általános képletű sókban A^- eló'nyösen valamely halogén-hidrogénsav anionját - különösen klorid-iont - képviselhet. A reakciót célszerűen inért szerves oldószerben (pl. dimetilformamid vagy nyíltláncú vagy gyűrűs éterek, halogénezett szénhidrogének vagy ezen oldószerek elegyei) szobahó'mérséklet és 100 °C közötti hó'mérsékleten végezhetjük el.

Az (Ii) és (Xlb) általános képletű vegyületek reakcióját önmagában ismert módon, az amidinképzésnél szokásos körülmények között hajthatjuk végre. A reakciót az (Ii) és (Xla) általános képlett vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között hajthatjuk végre.

A fenti módszerekkel eló'állított vegyületekben lévó' amino-védó'csoportok önmagukban ismert amino-védó'csoportok lehetnek, amelyek a reakció után önmagában ismert módon szolvolitikus vagy hidrogenolitikus úton ismét könnyen lehastíhatók. Könnyen lehastíható amino-védó'csoportok például E. Mc Omie: „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press 1971. c. művébóT ismertek. Amino-védó'csoportként például hidrolitikusan lehasítható acilcsoportok (eló'nyösen trifluor-acetil-csoport) vagy önmagában ismert módon hidrogenolitikusan lehasítható, adott esetben helyettesített benzilcsoportok jöhetnek tekintetbe. Az aminovédó'csoportot a védendő' vegyületben lévó' egyéb csoportok figyelembevételével természetesen oly módon választjuk meg, hogy az aminocsoport a kívánt vegyületek eló'álltíása és/vagy továbbfeldolgozása során alkalmazott reakciókörülmények mellett védve maradjon, majd a kívánt reakció lejátszódása után a védó'csoport a molekulában lévó' egyéb csoportok károsodása nélkül ismét lehasítható legyen. A hidrogenolitikusan lehasítható védó'csoport eló'nyösen benzilcsoport lehet. Hidrolitikusan lehasítható védó'csoportként eló'nyösen trifluor-acetil-csoportot alkalmazhatunk. Az -NR⁴R⁵csoport helyén aminocsoportot (-NH₂) tartalmazó vegyületek esetén trifluor-acetil-védó'csoport alkalmazásakor elegendő' az egyik hidrogénatomot egy fenti védó'csoporttal helyettesíteni. A trifluor-acetil-védó'csoportot oly módon vihetjük be, hogy a megvédendő' vegyületet önmagában ismert módon trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatjuk. R² helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek esetében az acilezés részben az amid-nitrogénatomon is lejátszódhat laktamimid-csoport kialakulása közben. Ez a laktamimidcsoport azonban ismét lehasad, amikor az ecilezett terméket a képzó'dó' sav és a savahidrid fölöslegének semlegesítése céljából vizes telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük, Az R¹, R⁴ és/vagy R⁵ csoportban lévó' fenolos hidroxil-csoportokat a korábban említett reakciók eló'tt önmagukban ismert lehasító éter-védó'csoportokkal (pl, benzilcsoport) megvédhetjük.

Az R³ helyén metoxicsoportot és/vagy az R¹és/vagy R⁴ és/vagy R⁵ csoportban metoxi-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben lévó' etoxicsoportot a metoxiaril-éterek hasítására alkalmas módszerekkel önmagukban ismert módszerekkel hidroxicsoporttá alakíthatjuk. Az éter-hasítást pl, jód-hidrogén-savval vagy bróm-hidrogénsavval inért oldószerben (pl. ecetsav-hidrid vagy ecetsav) vagy jód-trimetil-szilánnal bázis jelenlétében vagy bór-tribromiddal halogénezett szénhidrogénben (pl. diklór-metánban) végezhetjük el.

Az R¹ és/vagy R⁴ és/vagy R⁵ és/vagy R⁶ helyén a fenilgyürűn adott esetben helyettesített benzilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekben fentemlített csoportot önnmagában ismert módon hidrogenolitikusan lehastíhatjuk, A hidrogenolízis inért oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkoholban) katalitikus hidrogénezéssel, 3-50 bar nyomáson és szobahó'mérséklet és kb. 120 °C közötti hó'mérsékleten, hidrogénező' katalizátor (pl, palládiumszén) jelenlétében hajthatjuk végre. A benzilcsoportot továbbá palládium/szén jelenlétében kis szénatomszámú alkoholban hangyasavval történő' kezeléssel vagy folyékony ammóniában fémnátrium segítségével is lehasíthatjuk,

Az (I) áltlános képletű vegyületeket a reakcióelegyból önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókat szokásos módon szabad bázissá alakíthatjuk, amelyet kívánt esetben ugyancsak önmagában ismert módon gyógyászatilag alkalmas sav-addíciós sóvá alakíthatunk.

HU 210 217 A9

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói pl. szervetlen savakkal (pl. hidrogén-halogenidek, különösen klór-hidrogénsav; vagy kénsav vagy foszforsav) vagy szerves savakkal (pl. kis szénatomszámú alifás mono- vagy dikarbonsavak (mint pl. maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, vagy ecetsav; vagy szulfonsavak, pl. kis szénatomszámú alkánszulfonsavak pl. metánszulfonsav vagy a benzolgyűrűben adott esetben halogénatommal vagy kis szénatomszám alkilcsoporttal helyettesített benzolszulfonsavak mint pl. p-toluolszulfonsav; vagy ciklohexilamin-szulfonsav) képezett sók lehetnek.

Az (I) általános képlettű vegyületek azon a szénatomon, amelyen a -(CH₂)_n-D-NR⁴R⁵ képletű oldallánc az azepingyűrűhöz kapcsolódik, királis centrumot tartalmaznak és több optikailag aktív enantiomer alakban vagy racemát formájában lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém keverékeire és tiszta optikai izomerjeire egyaránt kiterjed.

Amennyiben kiindulási anyagként racém (III), (V), (VI), (VII), (VIII) vagy (IX) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, (I) általános képletű racemátokat kapunk. Kiindulási anyagként optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazva (I) általános képletíi optikailag aktív vegyületeket nyerünk. Az optikailag aktív (I) általános képletű vegyületeket a racém keverékből önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így eljárhatunk oly módon, hogy az (I) általános képletű racemátot királis szétválasztó anyagon kromatográfiás szétválasztásnak vetjük alá vagy megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősav vagy almasav) reagáltatjuk, majd a kapott sókat frakcionált kristályosítással szétválasztjuk és az optikailag aktív antipódot a sóból kinyerjük.

A (II) általános képletű kiindulási anyagok gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat a (XIV) általános képletű indol-vegyületekból kiindulva önmagában ismert módon állíthatjuk elő (mely képletben R¹, R³' és R⁷ jelentése a fent megadott). Az eljárás során a (XIV) általános képletű vegyületet előbb formilezéssel (XV) általános képletti aldehiddé alakítjuk (mely képletben R¹, R³' és R⁷ jelentése a fent megadott), majd a kapott (XV) általános képletű aldehidet nitro-metánnal reagáltatjuk.

A (XIV) általános képletű indol-vegyületek formilezését ismert formilezőszerekkel történő reagáltatással, aromás vegyületek formilezésére ismert módszerekkel végezhetjük el. A formilezést célszerűen valamely Ν,Ν-diszubsztituált-formamiddal (pl. dimetil-formamid vagy N-metil-formanilid), foszfor-oxi-klorid vagy foszgén jelenlétében, a Vilsmaier-módszerrel hajthatjuk végre. Oldószerként a dimetil-formamid fölöslege szolgálhat vagy aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy klór-benzolt) alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.

Egy kapott, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (XV) általános képletű aldehidet kívánt esetben valamely (X) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással R¹ helyén egy R¹' csoportot tartalmazó (XV) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A reakciót az indolok ismert alkilezési módszereinek valamelyikével hajthatjuk végre, pl. a (IX) és (X) általános képletű vegyületek reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között.

A (XV) általános képletű vegyületek és nitro-metán reakcióját bázis jelenlétében aldehidek és C-Hacid vegyületek reagáltatásakor használatos körülmények között hajthatjuk végre. Oldószerként a nitrometán fölöslege szolgálhat, azonban kívánt esetben további szerves oldószereket (pl. kis szénatomszámú alkoholokat, halogénezett szénhidrogéneket pl. diklór-metán; vagy gyűrűs étereket, pl. tetrahidrofuránt) is alkalmazhatunk. A reakciót szobahőmérséklet és kb. 80 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Bázisként szervetlen vagy szerves bázisok használhatók pl. alkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy -acetátok, ammónium-acetát vagy -karbonát, bázikus ioncserélők, vagy tercier szerves bázisok pl. tri-(kis szénatomszámú alkil (-aminok vagy különösen 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én[l,5-5] ( = DBU) vagy l,5-diazabiciklo(4.3.0]non-5-én ( = DBN). A reakció során a (II) általános képletű 3-(l,3-dinitro-propán-2il)-indol-vegyület és a megfelelő (XVI) általános képletű 3-(2-nitro-etilén)-indol vegyület (mely képletben R¹, R³' és R⁷ jelentése a fent megadott) keveréke keletkezhet. A (II) és (XVI) általános képletű vegyület keverékét önmagában ismert módon pl. desztillációval vagy kromatográfiás úton szétválaszthatjuk. A (XVI) és (II) általános képletű vegyületek aránya a bázis erősségétől és a reakciókörülményektől függően változhat. A (II) általános képletű vegyületek közvetlen előállítása vagy nagy részarányban (II) általános képletű vegyületet tartalmazó keverék képzése céljából bázisként célszerűen 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5,5]-t vagy 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént alkalmazhatunk. Ha (XVI) általános képletű vegyületek vagy nagy részarányban (XVI) általános képletű vegyületet tartalmazó keverékek előállítása a cél, bázisként célszerűen gyenge bázisokat - különösen ammónium-acetátot - használhatunk.

Az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely (X) általános képletű vegyülettel történő reagáltatással R¹ helyén R¹' csoportot tartalmazó (XVI) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A reakciót az indolok szokásos alkilezési reakcióinak körülményei között végezhetjük el, pl. a (XI) és (X) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon.

A (XVI) általános képletű vegyületeket további nitro-metánnal, a (II) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban a korábbiakban előnyösnek minősített bázis jelenlétében történő reagáltatással (II) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk.

A (XVI) általános képletű vegyületeket továbbá a

HU 210 217 A9 (XIV) általános képletű vegyületek és l-nitro-2-dimetilamino-etilén reakciójával is előállíthatjuk.

A (XIV) általános képletű indol-vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerekkel vagy önmagukban ismert módszerekkel analóg eljárásokkal állíthatók eló. A (XIV) általános képletű vegyületek előállítását pl. a 3 732 245 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették.

A (III) általános képletű kiindulási anyagok gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes új közbenső termékek. A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XVII) általános képletű vegyületben (mely képletben R¹, R²' és n jelentése a fent megadott) a hidroxilcsoportot önmagában ismert módon X kilépő csoporttá alakítjuk. Az X helyén lévő halogén bevitele esetén a (XVII) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal vagy foszfor-halogeniddel (pl. foszfor-tribromiddal) önmagában ismert módon reagáltatjuk. A reakciót inért oldószerben (pl. halogénezett szénhidrogének mint pl. kloroform) végezhetjük el. X helyén szulfonsavmaradékot tartalmazó (III) általános képletű vegyületek előállítása esetén a (XVII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon a megfelelő szulfonsav-halogeniddel acilezziik. A (XVII) általános képletű alkohol és a szulfonsav-halogenid - előnyösen szulfonsav-klorid reakcióját szokásos észterképző módszerekkel hajthatjuk végre. így pl. a reakciót bázis jelenlétében, szobahőmérséklet és kb. 100 °C közötti hőmérsékleten, inért oldószerben végezhetjük el. Bázisként pl. tercier szerves aminokat (pl. trietil-amint vagy piridint) alkalmazhatunk, amely egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti.

A (XVII) általános képletű vegyületek újak és gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (XVIIa) általános képlettz alkoholokat (amely képletben R¹, R²' és R³' jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy a megfelelő (XVIII) általános képletű észterben (mely képletben R¹, R²' és R³' jelentése a fent megadott és R¹⁰ jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport) az észtercsoportot szelektíven redukáljuk. Redukálószerként pl. az észterek redukciójára képes olyan hidrid-redukálószereket alkalmazhatunk, amelyek a gyűrűrendszer laktámcsoportját nem károsítják. A redukciót pl. diizobutil-alumínium-hidriddel vagy alkálifém-bórhidridekkel (pl. nátrium-bór-hidriddel, lítium-bór-hidriddel vagy lítiumtri-(kis szénatomszámú alkil)-bór-hidriddel) vagy nátrium-trietoxi-alumínium-hidriddel valamely gyűrűs éterből (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán) és kis szénatomszámú alkoholból álló oldószer-elegyben, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Diizobutil-alumínium-hidrides redukció esetén gyűrűs éterben (pl. tetrahidrofuránban) vagy aromás szénhidrogénben (pl. benzolban vagy toluolban) -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.

A (XVIIb) általános képletű alkoholokat (mely képletben R¹ R²' és R³' jelentése a fent megadott) az Y helyén cianocsoportot tartalmazó (V) általános képletű vegyületekből kiindulva állthatjuk elő úgy, hogy a cianocsoportot önmagában ismert módon alkoxikarbonilcsoporttá alakítjuk, majd ezt a csoportot szelektíven hidroxi-metil-csoporttá redukáljuk. Redukálószerként a korábbiakban a (XVIII) általános képlet vegyületekben lévő észtercsoport szelektív redukciója kapcsán ismertetett hidridredukálószerek alkalmazhatók.

A (XVIIIa) általános képletű vegyületeket (mely képletben R¹, R³' és R¹⁰ jelentése a fent megadott) a (XIX) általános képletű vegyületekből (mely képletben R¹, R³' és R¹⁰ jelentése a fent megadott és R jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonilcsoport) kiindulva, önmagában ismert módon állíthatjuk eló. A (XIX) általános képletű vegyületet ciklizáló körülmények között redukáljuk. A (XIX) általános képletű vegyületet olyan redukáló szerrel kezeljük, amely az alkoxikarbonil-csoport reduktív megtámadása nélkül az alifás nitrocsoportokat szelektíven aminocsoportokká képes redukálni. Redukáló szerként pl. hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogént vagy Raneynikkel jelenlétében hidrazint alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést célszerűen 3-50 bar nyomáson és szobahőmérséklet és kb. 120 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Hidrogénező katalizátorként különösen szénre felvitt palládium bizonyult alkalmasnak. Oldószerként különösen aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt vagy xilolt) alkalmazhatunk. Az R¹helyén jelenlévő, adott esetben helyettesített benzilcsoport katalitikus hidrogénezéskor a hidrogénezési körülményektől függően lehasadhat és ezért ilyen esetben célszerűen hidrazinnal végezzük el a redukciót. A (XIX) általános képletű vegyületek fenti körülmények között végrehajtott redukciója során általában egy (XX) általános képletű vegyület (mely képletben R¹, R³', R⁷' és R¹⁰ jelentése a fent megadott) és a megfelelő (XVIIIa) általános képletű ciklikus vegyület keveréke keletkezik. A gyűrűzárás teljessé tétele céljából a fenti keveréket célszerűen 100 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten 0,5-3 órán át melegítjük.

Az R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVIIIa) általános képletű vegyületeket kívánt esetben (X) általános képlet vegyülettel történő reagáltatással a megfelelő, R¹ helyén R csoportot tartalmazó (XVIIIa) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. A reakciót az indolok alkilezésénél használatos körülmények között hajthatjuk végre, pl. a (IX) és (X) általános képletű vegyületek reakciója kapcsán tárgyalt körülmények között.

Egy (XVIIIa) általános képlet vegyületbe kívánt esetben önmagában ismert módon egy R' csoportot vihetünk be. A (XVIIIa) általános képletű vegyületet valamely (XII) általános képletű vegyülettel az amidok alkilezése során használatos körülmények között reagáltatjuk. A reakciót inért oldószerben, a laktámcsopot nitrogénatomjának deprotonálására képes erős

HU 210 217 A9 bázis jelenlétében végezhetjük el. Bázisként pl. a korábbiakban az f) eljárásnál a (VIII) általános képletű vegyületek alkilezése kapcsán felsorolt erős bázisokat - különösen n-butil-lítiumot alkalmazhatunk. Oldószerként pl. gyűrűs vagy nyíltláncú éterek (pl. tetrahidrofurán, dioxán vagy dietil-éter) jöhetnek tekintetbe. A reakciót célszerűen -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezhetjük el. R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (XVIIIa) általános képletű vegyületek felhasználása esetén az indolfunkciót szokásos amino-védőcsoporttal meg kell védeni, majd a védőcsoportot a reakció lejátszódása után lehasítjuk.

A (XIX) általános képletű vegyületeket a (XXI) általános képletű vegyületekből (mely képletben R¹, R³' és R⁷' jelentése a fent megadott és R¹¹ és R¹²jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkilcsoport vagy együtt legfeljebb 4 szénatomos alkilénláncot képeznek) kiindulva, önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A (XXI) általános képletű vegyületben lévő -NR¹¹ R¹² csoportot nukleofil módon lehasíthatók ilépő csoporttá alakítjuk, majd a reakcióterméket in situ nitro-ecetsav-(kis szénatomszámú alkil)-észterrel reagáltatjuk. A reakciót inért oldószerben, valamely tri-(kis szénatomszámú alkil)-foszfin - különösen tributil-foszfin - jelenlétében végezhetjük el; a trialkil-foszfin a (XXI) általános képletű vegyület aminocsoportjával közbenső termékként nukleofil reakcióban lehasítható maradékot képez. Oldószerként előnyösen acetonitril, dimetil-formamid vagy gyűrűs éterek alkalmazhatók. A reakciót célszerűen magasabb hőmérsékleten végezhetjük el, így pl. 50-80 °C hőmérsékleten dolgozhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (XXI) általános képletű vegyületet előbb kis szénatomszámú alkil-jodiddal önmagában ismert módon történő reagáltatással a megfelelő kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk, amelyet ezután nitro-ecetsav-(kis szénatomszámú alkil)-észterrel hozunk reakcióba.

A (XXI) általános képletű vegyületeket a (XlVa) általános képletű indo-vegyületekből (mely képletben R¹, R³' és R¹² jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A (XlVa) általános képlet vegyületet formaldehiddel és valamely HNRⁿR¹² általános képletű aminnal (ahol R¹¹ és R¹² jelentése a fent megadott) az amino-metilezési reakcióknál - pl. Mannich reakcióknál - szokásos körülmények között reagáltatjuk.

A (XIX) általános képletű vegyületeket a (XXII) általános képletű vegyületekből (mely képletben R¹, R³', R⁷' és R¹⁰ jelentése a fent megadott) is előállíthatjuk, a kettőskötés önmagában ismert módon történő redukciója útján. A (XXII) általános képletű vegyületet pl. nátrium-bór-hidridbóT és metanolból tetrahidrofuránban in situ készített nátrium-trimetoxi-bór-hidriddel kezeljük.

A (XXII) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő valamely (XVa) általános képletű vegyület (mely képletben R¹, R³' és R⁷' jelentése a fent megadott) és nitro-ecetsav-(kis szénatomszámú alkilj-észter reakciója útján. A reakciót önmagukban ismert módszerekkel, valamely bázis jelenlétében, az aldehidek és C-H-acid vegyületek reagáltatásánál szokásos körülmények között hajthatjuk végre; így pl. a (XV) általános képletű vegyületek és nitrometán reagáltatása kapcsán ismertetett körülmények között dolgozhatunk.

Az (V) általános képletű vegyületek újak és gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.

Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon valamely alkálifém-aziddal, alkálifém-ftálimiddel vagy alkálifém-cianiddal reagáltatjuk.

A (VI) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R⁴ jelentése hidrogénatom, D jelentése kémiai kötés és R³ hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű, vagy a (VI) általános képletű vegyületek az R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelelő (I) általános képletű vegyületekből egy amino-védőcsoport bevitelével állíthatók elő.

A (VII) általános képletű vegyületek újak és gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek. A (VII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (XXIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R¹', R³', R⁴', R⁵' és n jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon acilezéssel (XXIV) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben R¹', R³', R⁴', R⁵' és n jelentése a fent megadott és R⁹' jelentése az R⁹ csoportnak megfelelő acilcsoport), majd a kapott (XXIV) általános képlett vegyületet egy (VII) általános képletű vegyületté redukáljuk.

A (XXIII) általános képletű vegyületek acilezését (XXV) általános képletű acilezőszerekkel (mely képletben R⁹' jelentése a fent megadott és X' jelentése halogénatom vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoport) magasabb hőmérsékleten - pl. 30100 °C-on - történő reagáltatással végezhetjük el. Oldószerként az acilezőszer fölöslege szolgálhat, amelyhez kívánt esetben további szerves oldószert (pl. nyíltláncú vagy gyűrűs étereket, klórozott szénhidrogéneket pl. diklór-metánt, vagy aromás szénhidrogéneket pl. benzolt) is adhatunk. Acilezőszerként előnyösen a megfelelő sav-anhidrideket alkalmazhatjuk. A formilezést célszerűen hangyasavból és valamely kis szénatomszámú karbonsavanhidridből (előnyösen ecetsavanhidridből) in situ képezett vegyes anhidriddel hajthatjuk végre.

A (XXIV) általános képletű vegyületeknek a (VII) általános képletű vegyületekhez vezető redukcióját önmagában ismert módon inért szerves oldószerben olyan hidrid-redukálószer segítségével végezhetjük el, amely a (XXIV) áltálános képletű vegyületek vegyes imidcsoportjában lévő R⁹' alkanoilcsoportnak hidroxi-alkil-csoporttá történő redukciójára képes, az

HU 210 217 A9 oxoazepin gyűrűrendszer laktámcsoportjának vagy az adott esetben jelenlévő amino-védó'csoportok megtámadása nélkül. Redukáló szerként célszerűen di-(kis szénatomszámú alkilj-alumínium-hidrideket - különösen diizobutil-alumínium-hidridet - vagy diboránt vagy di-(kis szénatomszámú alkil)-bór-hidrideket alkalmazhatunk, alacsonyabb hőmérsékleten, pl. -80 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten. Oldószerként pl. nyíltláncú vagy gyűrűs éterek (pl. dietiléter vagy tetrahidrofurán), aromás szénhidrogének (pl. benzol vagy toluol) vagy halogénezett szénhidrogének (pl. diklór-metán) vagy ilyen típusú oldószerek elegyei alkalmazhatók.

A (XXXIII) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R² jelentése hidrogénatom, D jelentése kémiai kötés és R³ hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű és R⁴ és/vagy R⁵ hidrogénatomtól eltérő jelentésű vagy a (XXIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R⁴, R⁵ és/vagy R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből amino-védőcsoportok bevitelével, önmagában ismert módon állíthatjuk eló.

A (VIII) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R² jelentése hidrogénatom, D jelentése kémiai kötés és R³ hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű és R¹, R⁴ és R⁵ hidrogénatomtól eltérő jelentésű vagy a (VIII) általános képletű vegyületek a megfelelő, R¹, R⁴ és/vagy R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből amino-védőcsoportok bevitelével, önmagában ismert módon állíthatók elő.

A (IX) általános képletű vegyületek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R¹ jelentése hidrogénatom, D jelentése kémiai kötés és R³ hidroxilcsoporttól eltérő jelentésű és R⁴ és R⁵ a hidrogénatomtól eltérő jelentésű vagy a (IX) általános képletű vegyületek a megfelelő, R⁴ és/vagy R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekből aminovédőcsoportok bevitelével, önmagában ismert módon állíthatók elő.

A (XXVI) általános képletű vegyületek (mely képletben R¹, R²', R³' és n jelentése a fent megadott és Z jelentése hidroxilcsoport vagy egy korábbiakban meghatározott X vagy Y csoport) a (III), (V) és (XVII) általános képletű vegyületeket ölelik fel és gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl. az (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes közbenső termékek.

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek és 5-HTj-receptorokhoz szelektív affinitást mutatnak. Ezek a vegyületek különösen a gyomor-bél-rendszer - elsősorban a gyomormotilitására fejtenek ki kedvező hatást. Állatkísérletek szerint az (I) általános képletű vegyületek hatására a gyomor perisztaltikus hullámai erősödnek, miközben a mozgások frekvenciája szignifikánsan nem változik. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá az Artéria basilarisban az 5-HTj-szerű receptorokon szerotonin-agonista serkentő hatást mutatnak és ez azt jelzi, hogy a szóbanforgó vegyületek migrénellenes hatással rendelkeznek.

A farmakológiai vizsgálati módszerek leírása:

1. Minimális toxikus dózis meghatározása

20-25 g testtömegű hím egereknek a teszt-vegyületet p. o. 300 mg/kg maximális dózisokban adjuk be. Az állatokon a mérgezési tüneteket 3 órán át gondosan megfigyeljük. A teszt-vegyület beadagolása után 72 órán keresztül ezenkívül minden tünetet és az elhullást regisztráljuk. A kísérő tüneteket szintén megfigyeljük és feljegyezzük. Az állatok elpusztulása vagy erős mérgezési tünetek megfigyelése esetén további egereknek csökkenő hatóanyagdózisokat adunk be és a dózis csökkentését addig folytatjuk, míg toxikus tünetek már nem lépnek fel. A pusztulást vagy erős toxikus tüneteket előidéző' legalacsonyabb dózist az A táblázatban minimális toxikus dózisként tüntetjük fel. A táblázatban a teszt-vegyületeket az előállítási példa számával jelöljük.

2. Gyomormotilitásra kifejtett hatás meghatározása narkotizált patkányon

A kísérlethez csoportonként 5-6 éhgyomrú, 220290 g testtömegű, SIV 50 törzsbe tartozó patkányt alkalmazunk. Az állatokat ketamin/xilazin keverékkel érzéstelenítjük. Az állatok kezdeti dózisként 1 ml/kg i. p. menynyiségben 50 mg/ml Ketamint és 10 mg/ml xilazint tartalmazó oldatot kapnak és az érzéstelenítőszer-szintet a fenti összetételű oldat folyamatos intraperitoneális 1 ml/kg/óra sebességgel történő befecskendezésével fenntartjuk. Az állatokon légcsőmetszést végzünk el és a patkányok hasát felnyitjuk. A pylorus lekötése után a gyomorba gyomorszondát vezetünk és a másik végén háromágú csapon keresztül hitelesített nyomásfelvevóvel (Statham-elem P 23 ID) kötjük össze. A vastagbélbe rektálisan 8-9 cm mélyen megfelelő szondát vezetünk és ugyanilyen módon a fentivel azonos típusú hitelesített nyomásfelvevóvel kötjük össze. Ezután az állatok gyomrába a szondán keresztül 2 ml vizet töltünk. A gyomorban és vastagbélben a nyomásingadozásokat 40 perces stabilizálódási időszak után 2 óra 20 percen át mérjük és a fázisok gyomor motoros tevékenység által kiváltott amplitúdókat Watanabe-multirekorder (MC 6621) segítségével feljegyezzük. Az amplitúdók geometriai középértékeit az egyes állatoknál az első 20 percben meghatározzuk, és ezek az értékek szolgálnak kontrollamplitúdó értékként. Ezután a 20 perces időszak után a teszt-vegyületet i.p. beadjuk. A teszt-vegyület által előidézett maximális amplitúdónövekedést (= azon 20 perces időtartam középértéke, amelyben a legnagyobb amplitúdónövekedés lép fel) a teszt-vegyület beadása előtt mért kontrollamplitúdó értékek %-os növelésében határozzuk meg és az A táblázatban az egyes állatcsoportokra a középértéket adjuk meg. Ezenkívül a közepes gyomortónusnak a teszt-vegyület által a kísérleti időszakban előidézett maximális növelését a teszt-vegyület beadása előtt mért átlagos gyomortónussal összehasonlítjuk és a különbséget feljegyezzük. Ezt a gyomortónusnövekedést az A táblázatban cm H₂O dimenzióban adjuk meg (az állatkísérletek középértéke). A teszt-vegyületek a vastagbélben az amplitúdót csillapítják.

HU 210 217 A9

A táblázat

Tesztvegyület, példa sorszáma	Gyomormotilitásserkentő hatás patkányon	Maximális toxikus dózis, mg/kg egér p. o.
Dózis umól/kg i. p.	Maximális amplitúdónövekedés = maximális amplitúdó, a kontroliamplitúdó %-os növelésében	Gyomortónus-növekedés, cm H₂O
1.	10	449	7,4	>300
2.	100	239		>300
4.	100	32	9,0	>300
5 a.	100	1129	9,5	>300
5b.	100	449	3,8	>300
6.	100	609	15,4	>300
8.	100	569		>300
9.	10	34	5,5	>300
10.	100	663	10,5	>300
13.	100	332	7,2	>300
14.	100	1115	3,0	>300
15.	100	308	3,1	>300
17.	100	293		>300
24.	100	195		>300
25.	100	206		300
28.	100	17	0,5	>300
29.	100	154		>300
31.	100	928		>300
32.	100	922		>300
34.	100	467
36.	100	351	11,5	>300
37.	100	950	4,0	>300
38.	100	559	12,4	>300
39.	100	569	1,8	>300
40.	100	997	6,5	>300
41.	100	234	2,7	>300
45.	100	580	3,5	>300
47.	100	1795	6,7

3. Teszt-vegyületek migrénellenes hatására utaló tulajdonságok in vitro vizsgálata 45

A migrénes fájdalmakat a koponya érrendszerének túlzott dilatációjával hozzák összefüggésbe.

A teszt-vegyületek az Artéria basilarisban 5-HTjszer receptorokon érösszehúzódás serkentő szerotonin- 50 agonista hatásokkal rendelkeznek, amelyekből e vegyületek migrénellenes hatására lehet következtetni. A teszt-vegyületek szerotonin-agonista hatása 5-HTjszer receptorokon izolált sertés basiláris artéria szervcsíkokon in vitro meghatározható. A szerotonin az 55 ölllj-szerű receptorok serkentése útján izolált sertés basiláris artéria szervcsíkokon koncentrációtól függő összehúzódást idéz elő. A teszt-vegyületek is ilyen összehúzódást idéznek elő és ez a szóbanforgó anyagok migrénellenes hatását jelzi. A kísérletet Charldorp 60 és munkatársai által leírt módszerrel [Naunyn- Schmiedeb. Arch. Pharmacol. kiegészítés a 341. kötethez, R89 (1990) és Eur. J. Pharmaeol. 183, 1106-1107 (1990) végezzük el. Szerotonin-agonista összehúzódást előidéző hatás in vitro meghatározása izolált sertés basiláris artéria szegmenseken.

A kísérletekhez vágóhídról szállított sertésagyakból izolált basiláris artéria spirálalakú szegmenseit alkalmazzuk.

Minden szervcsíkot 10 ml, pH 7,4 értékre beállított módosított Tyrode-oldatból (a Tyrode-oldat literenkénti összetétele: 150,0 mmól NaCl, 4,0 mmól KC1,

I, 8 mmól CaCl₂-2H₂O, 1,1 mmól MgCl₂-6H₂O, 25,0 mmól NaHCO₃, 0,3 mmól NaH₂PO₄ H₂O és

II, 1 mmól glükóz; adalékként 10^-8 mól/liter indometacint, 10^-7 mól/liter atropint és 10^-7 mól/liter propranololt adunk hozzá) álló szervfürdőben oly módon erősí11

HU 210 217 A9 tünk fel, hogy a szövet 10 mN feszítés alatt legyen. A fürdőt 95% oxigénből és 5% széndioxidból álló gázelegy alá helyezzük. Egyórás kiegyensúlyozási időszak után kétszeri szerotonin hozzáadással (koncentráció 10^-5 mól/liter) szövetösszehúzódást idézünk elő, majd a készítményt kimossuk,. Ezután az összehúzódást előidéző hatást emelkedő szerotonin-koncentrációk mellett mérjük és a szerotonin kumulatív koncentráció-hatás görbéjét megszerkesztjük. A tesztvegyületek kumulatív koncentráció-hatás-görbéjét ugyanezen a preparátumon (többszöri kimosás után) felállítjuk.

Az alábbi B-táblázatban a következő értékeket adjuk meg:

- a teszt-vegyületek által előidézett maximális összehúzódás és a szerotonin által okozott maximális összehúzódás aránya;

- a teszt-vegyület által előidézett maximális összehúzódás 50%-át okozó teszt-vegyület-koncentráció negatív logaritmusa: (= pD₂);

- relatív hatáserősség, azaz a teszt-vegyület pD₂értékénék az ugyanezen artériadarabon mért, szerotonin által előidézett pD₂ értékhez viszonyított aránya.

B táblázat

Példa sor- száma	Szerotonin által előidézett maximális összehúzódáshoz (= 1) viszonyított maximális összehúzódás	pD₂ = maximális összehúzódés 50%-át előidéző kontcent- ráció negatív logaritmusa	Relatív hatáserősség = pD₂teszt-vegyület/pD₂ szerotonin
1.	0,8	6,5	0,132
la.	1,0	6,7	0,172
4.	0,6	6,8	0,208
4a.	0,6	7,0	0,354
9.	0,5	6,4	0,124
12.	0,7	6,0	0,050

Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas sóik fenti tulajdonságaik alapján a gyomor-bél-gyógyászatban a gyomor-bél-rendszer motilitászavarainak megelőzésére és kezelésére nagy emlősállatokon - emberen is - gyógyszerként alkalmazhatók. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új vegyületek pl. a gyomor-bél-rendszer motilitászavarai által előidézett alábbi panaszok kezelésére alkalmazhatók: émelygés, rosszullét, gyomorfájások vagy bélingerszindróma. Az (I) általános képletű vegyületek továbbá migrén és a koponya érrendszer dilatációja által okozott más hasonló zavarok és fejfájás kezelésére és megelőzésére alkalmazhatók és fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek.

Az alkalmazandó dózis esetenként változhat és mindenkor a kezelendő állapottól, a felhasznált hatóanyagtól és az adagolás módjától függ. A parenterálisan adagolandó készítmények általában kevesebb hatóanyagot tartalmaznak mint az orálisan beadandó készítmények. Nagy emlősállatok - különösen ember kezelése esetén általában adagolási egységenként 25300 mg hatóanyagot tartalmazó készítményeket alkalmazhatunk.

Az (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként szokásos gyógyászati segédanyagokat tartalmazó galenikus készítmények formájában készíthetjük ki (pl. tabletták, kapszulák, kúpok vagy oldatok pl. injekciós oldatok vagy orális vagy szublinguális adagolásra szolgáló oldatok pl. spray formájában). A fenti galenikus készítmények a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel állíthatók elő. A készítmények szilárd hordozóanyagokat (pl. tejcukor, keményítő vagy talkum) vagy folyékony paraffinokat és szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. szétesést elősegítő anyagok, oldásközvetítők vagy tartósítószerek) tartalmazhatnak.

Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.

1. példa

3-( amino-metil )-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol

A) 100 g indol-4-karbonsav-metil-észter és 1000 ml dimetil-formamid oldatához jéghűtés közben 30 perc alatt 90 ml foszfor-oxi-kloridot csepegtetünk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából jéghűtés és erős keverés közben 1000 ml diklór-metánnal hígítjuk. Ezután 200 ml vizet és 100 ml 40%-os nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk lassan hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 40 °C fölé ne emelkedjék. A szerves fázist elválasztjuk, 2x50 ml 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajos nyers 3-formil-indol-4-karbonsav-metilésztert dietil-éterben felvesszük. Az éteres oldatból kikristályosodó terméket szűrjük és szárítjuk. 84,3 g 3formil-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 134-135 °C.

B) 60 g fenti terméket szobahőmérsékleten és keverés közben 350 ml nitro-metánnal és 5 ml 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5)el ( = DBU) elegyítünk és a reakcióelegyet 6 órán át 65 °C hőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szárazra pároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos nyers 3-(l ,3-dinitro-propán-2-il)-indol-4-karbonsavmetil-észtert dietil-éterben oldjuk. Az éteres oldatból a termék kikristályosodik. A kristályokat szűrjük, dietiléterrel mossuk és szárítjuk. 67 g 3-(l,3-dinitro-propán2-il)-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 110-112 °C.

C) 67 g fenti terméket 1 liter metanolban oldunk. Az oldathoz 5 g Raney-nikkelt adunk, majd 150 ml hidrazin-hidrátot csepegtetünk hozzá. A hőmérséklet heves gázfejlődés közben 40 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet másfél órán át 55 °C-on melegítjük, majd a feldolgozás céljából lehűtjük, a katalizátort leszűrjük

HU 210 217 A9 és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett oszlopkromatografálással (flash-kromatografálás) és 96:4 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyert habszerű maradékot metanolban felvesszük és kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, 9:1 arányú metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 36,4 g 3-(amino-metil)3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-lH-azepin[5,4,3-cd]indol-hidrátot kapunk. Op.: 119-120 °C.

A hidrokloridot oly módon állítjuk elő, hogy 13 g fenti hidrátot 200 ml metanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben fölöslegben sósav-oldatot csepegtetünk. A szobahőmérsékleten képződő kristályokat szűrjük, 9:1 arány metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 12 g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-lH-azepin[5,4,3-cd]indol-hidroklorid-hidrátot kapunk, op.: 193-204 °C.

D) Enantiomer szétválasztás

A racém cím szerinti vegyületet a következőképpen választjuk szét az la) 3R(+)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol és lb) 3S(-)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo1 H-azepino [5,4,3-cd] indol optikai antipódokra.

Dal) 8,2 g racém-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot 50 ml metanolban a metanol forráspontján oldunk és az oldathoz keverés közben 5,12 g D(-)-borkősavat adunk. A reakcióelegyhez 5 ml vizet adunk, majd 70 °C-os vízfürdőhőmérsékleten átlátszó oldat képződéséig keverjük. A kapott oldatot 24 órán át nyitott edényben szobahőmérsékleten keverjük. A képződő kristályokat az anyalúgtól elválasztjuk és kevés metanollal mossuk. A kristályok szárítása után 5,9 g kristályos anyagot kapunk, amelyet 9:1 arányú metanol-víz elegyből átkristályosítunk és szárítunk. 3,5 g 3R(+)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH -azepino[5,4,3-cd]in-dol-D-tartarátot kapunk, fajlagos optikai forgatóképesség | «|jj = +92,8° (c = 0,25, víz).

Da2) 2,12 g fenti tartarátot 6,3 ml vízben 95 °C-os hőmérsékleten oldunk. Az oldat pH-értéke 3,5. Ezután a pH-t izopropanolos hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 0,5-re állítjuk be és az oldatot vákuumban (vízsugárszivattyúval előidézett vákuum) 4 ml-re bepároljuk. A képződő kristályos csapadékot 24 óra múlva a vizes reakcióelegyből szűréssel izoláljuk, kevés etanollal mossuk és szárítjuk. 0,94 g 3R(+)-3-(amino-metil)3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolhidrokloridot kapunk. Op.: 295 °C (bomlás), fajlagos optikai forgatóképesség [α]§ = +232,4° (c = 0,25, víz).

Da3) A Da2) bekezdés szerint visszamaradó vizes szűrlet pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával 11-re állítjuk be, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 96:4 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 0,32 g amorf 3R(+)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino [5,4,3cd] indolt kapunk; fajlagos optikai forgatóképesség [oc]§ = +104° (c = 1, metanol).

Dbl) A Dal) bekezdés szerint kapott anyalúgot bepároljuk és a maradékot 20 ml vízben 80 °C-os hőmérsékleten oldjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, majd 4 ml izopropanolt adunk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékleten 48 órán át nyitott edényben keverjük. A képződő kristályos csapadékot szűrjük, szárítjuk és 20:4 arányú víz-izopropanol elegyből kétszer átkristályosítjuk. 1,05 g 3S(-)-3-(amino-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino [5,4,3-cd]indol-D -tartarátot kapunk; fajlagos optikai forgatóképesség [oc]§ = 143° (c = 1, metanol).

Db2) 0,95 g fenti tartarátot a Da2) példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő hidrokloriddá alakítunk. 0,3 g 3S(-)-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino(5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk; fajlagos optikai forgatóképesség [a]§ = 222° (c = 0,25, víz).

Db3) ADb2) bekezdés szerinti eljárásnál visszamaradó vizes szűrletből a bázist a Da3) bekezdésben ismertetett eljárással analóg módon felszabadítjuk és tisztítjuk. 0,15 g amorf 3S(-)-3-(amino-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk; fajlagos optikai forgatóképesség [oc]§ = 103° (c=l, metanol).

2. példa

3-(benzil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol

6,2 g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) 120 ml benzolban felveszünk és

3,3 ml benzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át vízelválasztó alkalmazása mellett forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradó olajos nyers 3-(benzilidén-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino(5,4,3-cd)indolt azonnal továbbalakítjuk. E célból a terméket 40 ml jégecetben oldjuk és az oldathoz jéghűtés és keverés közben részletekben 1,2 g nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából a jégecetet vákuumban (vízsugárszivattyúval előidézett vákuum) ledesztilláljuk. Az olajos maradékot 100 ml vízben felvesszük és az elegyet telített vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával pH 9 értékre lúgosítjuk. Az olaj alakjában kiváló nyers cím szerinti vegyületet elválasztjuk, és a vizes fázist 3x100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flashkromatografálás) és 4:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluálószer eltávolítása után hab szerű termék alakjában 7 g 3-(benzil-amino-me13

HU 210 217 A9 til)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino-[5,4,3-cd]indolt kapunk.

g fenti terméket metanolban oldunk és az IC példában leírt módon hidrokloriddá alakítunk. 2,9 g 3-(benzil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino-[5,4,3-cd]indolhidrokloridot kapunk, olvadáspont: 79-181°C.

3. példa

3-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-a2epino[5,4,3-cd]indol

6,2 g 3-(benzil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-lH-azepino[5,4,3-d]indolt (a 2. példa szerinti eló'állitott termék) 250 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten keverés közben 0,81 ml metil-jodidot és 1,81 g kálium-karbonátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából a dimetil-formamidot 50 °C-on vákuumban (olajszivattyú-vákuum) eltávolítjuk. Az olajos maradékot azonos mennyiségű víz és diklór-metán elegyében felvesszük, a diklór-metános fázist eltávolítjuk és a vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 3,84 g olajos nyerstermék marad vissza. A nyersterméket kovasavgélen (LiChroprep^R Si 60 - kereskedelmi termék) enyhe túlnyomás alatt végrehajtott kromatografálással (= alacsony nyomású kromatografálás = LPLC 3-6 bar mellett) és 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 3,26 g olajos 3-(Nbenzil-N-metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk.

0,88 g fenti cím szerinti vegyületet enyhe melegítés közben 5 ml izopropanolban oldunk. Az oldathoz 0,44 g fumársavnak 9 ml izopropanol és 1 ml metanol elegyével képezett oldatát adjuk, majd enyhe zavarosodásig 1 ml metil-tercier-butil-étert adagolunk be. A reakcióelegybó'l kristályosán kiváló fumarátot szűrjük, metil-tercier-butil-éterrel mossuk és szárítjuk. 1,07 g 3-(N-benzil-N-metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino [5,4,3-cd] indol-hidrogénfumarát-szemihidrátot kapunk, olvadáspont: 191-193 °C.

4. példa

3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetraidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]-indol

Al) 2,38 g 3-(N-benzil-N-metil-amino-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd] indolt (a 3. példa szerint előállított termék) 150 ml metanolban oldunk. Az oldathoz nitrogén-áramban spatulahegynyi palládium-szén katalizátort (10%-os) adunk. Ezután az elegyet autoklávban 3,5 bar hidrogénnyomáson 50 °C-os hőmérsékleten keverés közben hidrogénezzük. A hidrogént 3 óra elteltével lefúvatjuk, majd a reakcióelegyet nitrogénnel átöblítjük és a katalizátort leszűrjük. A visszamaradó oldatot bepároljuk, a visszamaradó olajos nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk és 96:4 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel eluáljuk. Habszerű anyag alakjában 0,9 g 3-(metil-amino-metil)3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd] indolt kapunk.

0,62 g fenti cím szerinti bázist az IC) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrokloriddá alakítunk. 0,56 g 3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]-indol-hidrokloridot kapunk, olvadáspont: 274-277 °C.

A2) Kiindulási anyagként 3-(N-benzil-N-metilamino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino [5,4,3-cd]indol helyett 3-(N-difenil-metil-N-metil-amino)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]ind olt (op.: 192 °C, bomlás) is alkalmazhatunk. Ezt a vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-[N-(difenil-metil)-amino-metil]-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolból (op.: 291 °C, bomlás) állítjuk elő. Utóbbi vegyületet a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon 3-(amino-metil)3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino [5,4,3-cd]indol-h idrát és benzofenon reakciójával állítjuk elő.

B) Enantiomer szétválasztás

A racém cím szerinti vegyületet az ID) példában ismertetett eljárással analóg módon optikai antipódjaira választjuk szét. Az alábbi optikai antipódokat kapjuk:

4a) 3R(+)-3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-1 H-azepino [5,4,3-cd]indol-hidroklorid, op.:

310 °C (bomlás); [a]§ = 218,6° (c = 1, metanol), és 4b) 3S(-)-3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-1 H-azepino [5,4,3-cd]indol-hidroklorid, op.:

>280 °C (bomlás); [oc]_b = -224,9° (c = 1, metanol).

C) Enantiomer-szétválasztás, 2. módszer

Cal) 2,14 g N-etoxi-karbonil-L-leucint és 2,94 ml trietil-amint 75 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot kb. -15 °C-ra hűtjük, majd 1,37 ml klór-hangyasav-izobutil-észter 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát 10 perc alatt nitrogén-atmoszférában hozzáadjuk. A reakcióelegyet további 10 percen át keverjük, majd 15 perc alatt részletekben 2,8 g racém-3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt 15 perc alatt kb. -15 °C-on hozzáadunk. A reakcióelegyet lassan szobahó'mérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd további 3 órán át keverjük és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flashkromatografálás) és 99:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. 3 g tisztított terméket kapunk, amelyet nagynyomású preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) a (+)- és (-)-enantiomerré választunk szét.

Ca2) 1,8 g (+)-enantiomert 25 ml tömény sósavban oldunk és az oldatot olajftirdó'n 100 °C-on melegítjük. Az oldatot 24 óra elteltével vákuumban bepároljuk, a maradékot etanolban felvesszük és ismét bepároljuk. A maradékot vizes etanolban felvesszük és 1,18 g kálium-karbonátot adunk hozzá. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 99,5:0,5 arányú metanol/vizes ammónium-hidroxid

HU 210 217 A9 eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott szirupszerű terméket kevés vízmentes etanolban oldjuk és az oldathoz fölös mennyiség etanolos sósavat adunk. A kiváló csapadékot szűrjük, majd vízmentes etanollal és dietil-éterrel mossuk. A kapott 3R(+)-3-(metil-aminometil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidroklorid olvadáspontja 310 °C (bomlás), és fajlagos forgatóképessége [oc]_b = +218,6 g (metanol).

Cb) A Cal) lépés szerint kapott (-)-enantiomert a Ca2) példában ismertetett eljárással analóg módon 3S(-)-3-(metil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloriddá alakítjuk. Olvadáspont: 280 °C (bomlás), fajlagos forgatóképesség [a]p = -224,9° (metanol).

5. példa

a) 3-(etil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo1 H-az.epinoj5,4,3-cd]indol

h) 3-(dieti/-amino-meti/)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino(5,4,3-cd)indol

A) 6 g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) 60 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 6,5 óra alatt négy egyenlő részletben öszszesen 2,5 ml etil-bromidot és 5,1 ml trietil-amint adunk. Az adagolás alatt a reakcióelegy hó'mérsékletét 60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szárazra pároljuk és a két címvegyület visszamaradó nyers keverékét kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 80:17:3 arányú diklór-metán/metanol/-dietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással szétválasztjuk. 3,4 g olajos mono-etil-amino-metil nyersterméket (5a vegyület) és 4,1 g olajos dietil-amino-metil nyersterméket (5b vegyület) kapunk.

Az olajos 5a nyersterméket metanolban oldjuk. Az oldatból kevés dietil-éter hozzáadásával 2,3 g 3-(etilamino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino [5,4,3-cdjindol kristályosodik ki, op.: 90-92 °C.

Az olajos 5b nyersterméket etanolban oldjuk és az IC példában ismertetett eljárással analóg módon éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával hidrokloriddá alakítjuk. 2,5 g 3-(dietil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro5-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 150-153 °C.

6. példa

3-(izopropiíamino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino(5,4,3-cd]indol

3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrát (az IC példa szerint állítjuk elő) 80 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatához keverés közben 0,82 g borán-dimetil-amin komplexet adunk. Az oldatot egy órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 45 °C-os hőmérsékleten 10 ml acetont csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át 60 °C-on keverjük, majd feldolgozás céljából szárazra pároljuk és a maradékot víz és diklór-metán elegyében oldjuk. A diklór-metános fázist elválasztjuk, a vizes réteget 3x5 ml 9:1 arányú diklór-metán/metanol eleggyel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és szárazra pároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás mellett végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 4:1 arányú metanol/etil-acetát eleggyel történő eluálásal tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.

A fenti cím szerinti olajos vegyületet az IC példában ismertetett eljárással analóg módon hidrokloriddá alakítjuk. 1,6 g 3-(zopropil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 180-183 °C.

7. példa

4-( amino-metil )-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino(5,4,3-cd]indol

A) 100 g indol-4-karbonsav-metil-észtert 500 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 86 ml 40%-os vizes dimetil-amin-oldat, 55 ml 37%-os vizes formaldehid-oldat és 250 ml jégecet elegyét csepegetjtik. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd feldolgozás céljából jéghűtés közben a pH-t 20%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 9-re állítjuk be. Az elegyet diklór-metánnal háromszor extraháljuk és az egyesített extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Világossárga olaj alakjában 127 g nyers 3-(dimetil-aminometil)-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk.

B) 127 g fenti terméket 600 ml acetonitrilben oldunk. Az oldathoz 68 ml nitro-ecetsav-etil-észtert adunk, majd szobahőmérsékleten 40 ml tributil-foszfin 350 ml acetonitrillel képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd feldolgozás céljából szárazra pároljuk, és a maradékot 10%-os vizes sósavban oldjuk. Az oldatot etil-acetáttal háromszor extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett oszlopkromatografálással (flash kromatografálás) és 2:1 arányú ciklohexán/etilacetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után nyert maradékot dietil-éterbóT kristályosítjuk. 66 g 3-(l-etoxikarbonil-2-nitro-propil)-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 106110 °C.

C) 66 g fenti terméket 2 liter toluolban oldunk. Az oldathoz 5 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, majd a reakcióelegyet 50 bar hidrogén nyomás alatt 70 °C-on 6 órán át hidrogénezzük. A reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot a gyűrűzárás teljessé tétele céljából egy órán át 130 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, a képződő kristályos elegyet etanollal keverjük, szűrjük, 1:1 arányú dietil-éter/etanol eleggyel mossuk, majd szárítjuk. 41,5 g 3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-4-karbonsavetil-észtert kapunk. Op.: 185-188 °C.

D) 41,5 g fenti terméket 1,2 liter tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz részletekben keverés közben szobahőmérsékleten 48,7 g nátrium-bór-hidridet adunk.

HU 210 217 A9

Ezután 780 ml etanolt csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet másfél órán át 50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából diklór-metánnal hígítjuk és a szerves fázist vízzel extraháljuk. A vizes fázist 95:5 arányú diklór-metán/metanol eleggyel négyszer extraháljuk. A egyesített szerves fázisokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A szilárd maradékot metanolban oldjuk és kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 31,3 g 4-(hidroxi-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, olvadáspont: 186-187 °C.

E) 31,3 g fenti terméket 190 ml piridinben oldunk. Az oldathoz jéghűtés és keverés közben 33 g p-toluolszulfonsavkloridot adunk. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából 300 ml jéggel hűtött telített vizes citromsav-oldatba öntjük. A vizes savas fázist diklór-metánnal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot metanolban oldjuk és dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük, 7:3 arányú metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 36,5 g

4-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 175-178 °C.

F) 5 g fenti terméket 50 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 5,3 g nátrium-azidot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 °C-on keverjük, majd feldolgozás céljából lehűtjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, a diklór-metános fázist vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban oldjuk és dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük és szárítjuk. 2,8 g 4-(azido-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk. Op.: 152-153 °C.

G) 2,8 fenti terméket 30 ml metanolban oldunk. Az oldathoz spatulahegynyi Raney-nikkelt adunk, majd keverés közben 2,3 ml hidrazin-hidrátot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Feldolgozás céljából a katalizátort azbesztlapon (Theorit^R, kereskedelmi forgalomban lévő termék) leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet metanolban oldjuk és az IC) példában ismertetett eljárással analóg módon hidrokloriddá alakítjuk. A kristályos anyagot szűrjük, metanol és dietil-éter 8:2 arányú elegyével mossuk és szárítjuk. 2,8 g 4-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 259-265 °C.

8. példa

4-(-amino-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol

A) 5 g 4-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a 7E példa szerint állítjuk elő) 25 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 970 mg kálium-cianidot adunk. A reakcióelegyet keverés közben 3 órán át 65 °C-on melegítjük, majd feldolgozás céljából lehűtjük, vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároluk. Az olajos maradékot metanolban oldjuk és az oldathoz a kristályosodás beindulásáig dietil-étert adunk. A kristályos anyagot szűrjük, 8:2 arányú metanol/dietil-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 2,4 g 4-(ciano-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3cdjindolt kapunk, op.: 197-198 °C.

B) 1,8 g fenti terméket 250 ml, ammóniával 0 ’Con telített metanolban oldunk. Az oldathoz spatulahegynyi Raney-nikkelt adunk. A reakcióelegyet autoklávba visszük át és ott 50 °C-on keverés közben 50 bar hidrogénnyomás alatt 5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kisnyomású kromatografálással és 17:80:3 arányú metanol/diklór-metán/dietil-amin eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A cím szerinti vegyületet olaj alakjában kapjuk.

A cím szerinti vegyületet metanolban oldjuk és a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon maleinsawal reagáltatjuk. 1,4 g 4-(2-amino-etil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrogénmaleinátot kapunk. Op.: 209-210 °C.

9. példa l-metil-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol

A) 7 g 3-formil-indol-4-karbonsav-metil-észter (az 1A példa szerint állítjuk elő) és 25 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában 2,1 g 80%-os nátrium-hidridet adunk. A reakcióelegyet egy órán át 50 °C-on keverjük, majd csepegtetó'tölcsérbó3 7 ml metil-jodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet további 2 órán át 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vákuumban szárazra pároljuk és 50 ml víz és 50 ml diklór-metán elegyében felvesszük. A diklór-metános fázist elválasztjuk és a vizes réteget további 50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó kristályos nyersterméket dietil-éterből átkristályosítjuk. A kristályos anyag szárítása után 6,9 g l-metil-3formil-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 128-129 °C.

B) 6,9 g fenti terméket szobahőmérsékleten 70 ml nitrometánnal és 1 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7én[l,5-5]-el elegyítünk, és a reakcióelegyet 4 órán át 65 °C-os hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet az IB példában leírt módon dolgozzuk fel. 5,1 g 1-metil3-(l,3-dinitro-propán-2-il)-indol-4-karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 142-145 °C.

C) 5,1 g fentiek szerint előállított terméket 60 ml metanolban oldunk és kanálhegynyi Raney-nikkel jelenlétében 10 ml hidrazin-hidráttal az IC példában leírt módon reagáltatunk. A reakció befejezó'dése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A hab alakjában visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet metanolban oldjuk és az IC példában leírt módon hidrokloriddá alakítjuk. 3,2 g l-metil-3-(amino16

HU 210 217 A9 metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd] indol-hidrokloridot kapunk, op.: 256-261 °C.

10. példa l-benzil-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxolH-azepino[5,4,3-cd]indol

A) 28 g 3-formil-indol-4-karbonsav-metil-észtert (az 1A példa szerint állítjuk elei) 230 ml nitro-metánban oldunk, az oldathoz 4,2 g ammónium-acetátot adunk és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy órán át főzzük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szobahőmérsékletre hűtjük, 150 ml 9:1 arányú etil-acetát/metanol eleggyel hígítjuk, majd 150 ml vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és enyhe vákuumban bepároluk. A kikristályosodó terméket szűrjük és szárítjuk. 25 g 3-(2-nitro-vinil)-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, op.: 187-190 °C.

B) 12 g fenti terméket 200 ml vízmentes dimetilformamidban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten nitrogén-atmoszférában részletekben 3 g nátrium-bórhidridet adunk. A reakcióelegyet 60 °C-ra melegítjük, majd csepegtetőtölcsérből 6,3 ml benzil-bromidot csepegtetünk be. A reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük és egy órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot víz/etil-acetát elegyben felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgélen enyhe túlnyomással végzett oszlopkromatografálással (flash-kromatografálás) és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után kapott maradékot 1:9 arányú diklór-metán/dietil-éter elegyből kristályosítjuk, majd szárítjuk. 10,8 g kristályos l-benzil-3-(2-nitro-vizil)-indol-4-karbonsavmetil-észtert kapunk, amelyet közvetlenül továbbalakítunk.

C) 10,8 g fenti terméket 150 ml metanolban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten 33 ml nitro-metánt adunk, majd 2 ml diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én(l,5-5)-t adunk lassan hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából 150 ml vízzel hígítjuk és 3x100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajos nyersterméket kovasavgélen végzett flashkromatografálással és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után nyert maradékot 2:8 arányú izopropanol/etil-acetát elegyből kristályosítjuk, majd szárítjuk.

10,3 g kristályos l-benzil-3-(l,3-dinitro-propán-2-il)-indol-4-karbonsav-metil-észtert kapunk, amelyet közvetlenül továbbalakítunk.

D) 10,3 g fenti terméket 250 ml metanolban oldunk és 3 g metanollal mosott Raney-nikkel jelenlétében 34 ml hidrazin-hidráttal az IC példában leírt módon reagáltatunk. A reakcióelegyet az IC példa szerint dolgozzuk fel. Olajos cím szerinti vegyületet kapunk.

A fenti olajos cím szerinti bázist az IC példában leírt módon hidrokloriddá alakítjuk. 7,4 g l-benzil-3(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-ÍH-azepino [5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.: 167-169 °C.

11. példa

3-( amino-metil )-5-meti/-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo1 H-azepino[5,4,3-cd]indol

A) 50 ml trifluor-ecetsavanhidridhez keverés és jéghűtés közben 16 g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elei) adunk részletekben 30 perc alatt. A reakcióelegyet 2 órán át 20 °C-on nitrogén-atmoszférában keverjük, majd vákuumban (vízsugárszivattyú) szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH 8,5 értékre állítjuk be. A vizes fázis nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal történő kezelésével a képződő trifluor-ecetsav maradékait és a trifluor-ecetsavanhidrid fölöslegét semlegesünk és a gyűrűrendszer 5-helyzetű nitrogénatomjára adott esetben addicionálódó trifluor-acetil-csoportot egyidejűleg lehasítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget 2x50 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, sztirjük és bepároljuk. A maradékot dietil-éter hozzáadása mellett etil-acetátból kristályosítjuk. 18 g 3-(trifluor-acetamido-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino [5,4,3-cd] indolt kapunk, op.: 228-232 °C.

B) 6 g fenti terméket szobahőmérsékleten 40 ml hangyasavban (98-100%-os) oldunk. Az oldathoz 5565 °C-os hőmérsékleten 8 óra alatt 95 ml ecetsavanhidridet csepegtetünk. A reakcióelegyet további 12 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatot vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük és a 11A példában leírt módon dolgozzuk fel. 5,3 g kristályos 3-(trifluor-acetamidometil)-5-formil-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[ 5,4,3-cdjindoltkapunk. Op. : 198-205 °C.

C) 4 g fenti terméket 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot nitrogén-atmoszférában -78 °C-ra hűtjük. Ezen a hőmérsékleten lassan 11,8 ml 1 mólos toluolos diizobutilalumínium-hidrid-oldatot adunk hozzá. A hűtést megszüntetjük, majd 2 óra elteltével az oldatot 80 ml etil-acetáttal és 60 ml 10%-os citromsav-oldattal elegyítjük. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2x80 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk. A maradékot etil-acetát és dietiléter elegyéből kristályosítjuk, majd szárítjuk. 3,4 g 3(trifluor-acetamido-metil)-5-(hidroxi-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 150-151,5 °C.

D) 1,08 g nátrium-bór-hidrid 60 ml tetrahidrofuránnal képezett szuszpenziójához jéghűtés és erős keverés közben 25,2 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. Az elegyhez 1,8 g, az előző bekezdés szerint előállított vegyület 60 ml tetrahidrofűránnal képezett oldatát csepegtetjük 30 perc alatt jéghűtés közben. A hűtést megszüntetjük és a reakcióelegyet egy órán át 60 °C-on melegítjük, majd vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 10 ml-re bepároljuk és a 11A példában leírt módon dolgozzuk tovább. A kapott olajos terméket kovasavgélen mérsékelt túlnyomás alatt végzett kro17

HU 210 217 A9 matografálással (alacsony nyomású kromatografálás 3-6 bar mellett) és etil-acetátos eluálással tisztítjuk. A tisztított terméket etil-acetát és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 1,2 g 3-(trifluor-acetamido-metil)-5metil-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 174-177 °C.

E) 1,2 g, az előző bekezdés szerint előállított terméket 40 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 40 ml 5%os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd feldolgozás céljából kovasavgélen mérsékelt túlnyomás alatt végzett, kromatografálással (alacsonynyomású kromatografálás 3-6 bar mellett) és 97:3 arányú metanol/25%-os ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A tisztított terméket metanol és dietil-éter elegyéből kristályosítjuk. 0,82 g 3-(aminometil)-5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 85-87 °C.

F) A 3-amino-metil-5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-6oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt oly módon is előállíthatjuk, hogy l-benzil-3-(benzil-amino-metil)-5-metil3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a 18. példa szerint állítjuk elő) a 4. példában ismertetett eljárással analóg módon debenzilezünk azzal a változtatással, hogy 10 bar hidrogénnyomás melletti hidrogenolízist alkalmazunk.

12. példa

3-(amino-metil)-5-(metoxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-l-azepino[5,4,3-cd]indol

1,5 g 3-(trifluor-acetamido-metil)-5-(hidroxi-metil)3.4.5.6- tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (a 1 IC példa szerint állítjuk elő) és 25 ml metanol oldatához 0,1 g p-toluolszulfonsavat adunk és az oldatot 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk a maradék pH-ját telített vizes kálium-karbonát-oldat hozzáadásával 11 értékre állítjuk be és 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük: A telített vizes kálium-hidrogén-karbonát-oldattal történő kezeléssel a trifluor-acetil-védőcsoportot lehastíjuk és a p-toluolszulfonsavat semlegesítjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából szárazra pároljuk, a maradékot metanolban felvesszük, az oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk és a szűrőlepényt 2x30 ml metanollal mossuk. Az egyesített metanolos fázisokat bepároljuk a maradékot kovasavgélen végzett mérsékelt túlnyomás alatt végzett kromatografálással (alacsony nyomású kromatografálás 3-6 bar mellett) és 97:3 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után visszamaradó cím szerinti vegyületet 9:1 arányú etanol/éter elegyből kristályosítjuk. 0,5 g 3-(amino-metil)-5-(metoxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino-[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 160163 °C.

13. példa

3-(antino-metil)-l-(3-fenil-propilj3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol g 3-(trifluor-acetamido-metil)-3,4,5,6-tetrahidro6-oxo-lH-azepino-[5,4,3-cd]indolt (a 11. példa szerint állítjuk elő) 40 ml vízmentes dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 0,8 g nátrium-hidridet adunk és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában egy órán át keverjük. Ezután 3,9 ml 3-fenil-propil-bromidot csepegtetünk hozzá és a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk és az olajos maradékot 40 ml etil-acetát és 40 ml 5%-os vizes citromsav-oldat elegyében oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2x30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott olajos nyers 3-(trifluor-acetamido-metil)-l-(3-fenilpropil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd] indolt kovasavgélen mérsékelt túlnyomás alatt végzett kromatografálással (alacsony nyomású kromatografálás) és 1:1 arányú ciklohexán/etil-acetát eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A tisztított terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. A trifluor-acetil-csoport lehasítása céljából a terméket 40 ml metanolban oldjuk, az oldatot 40 ml telített vizes kálium-karbonát-oldattal elegyítjük és 8 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet a HE példában leírt módon dolgozzuk fel. A kapott olajos cím szerinti bázist izopropanolban oldjuk és az oldatot éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. 1,0 g 3-(aminometil)-1 -(3-fenil-propil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1Hazepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk, op.: 118 °C.

14. példa

3-(piperidin-l-il-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo1 H-az.t'pinoj5,4,3-cd]indol g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) 40 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 2,6 ml trietil-amint adunk, majd szobahőmérsékleten keverés közben 2,4 ml 1,5-dibróm-pentánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 3,5 órán át 50 °C-on melegítjük, majd feldolgozás céljából vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk. A maradékot 9:1 arányú diklór-metán/metanol elegyben felvesszük, majd a pH-t telített vizes nátrium-karbonát-oldat hozzáadásával 11re állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2x50 ml diklór-metán/metanol eleggyel mossuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot etanolban oldjuk és az oldathoz enyhe zavarosodás fellépéséig dietil-étert csepegtetünk. A kiváló kristályokat szűrjük és szárítjuk. 3,5 g kristályos 3-(piperidin-l-ilmetil)-3,4,5,6-tetahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd] indolt kapunk op.:11-122 °C.

15. példa

3-(dimetil-ammo-metilidén-amino-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol 2g 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) szobahőmérsékleten 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz keverés közben 2,6 ml dimetil-formamid-dimetil-acetált adunk. A reakcióele18

HU 210 217 A9 gyet 4 órán át szobahó'mérsékleten keverjük, majd vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk és az olajos maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk. Az oldathoz enyhe zavarosodásig dietil-étert adunk. 2,2 g nyers kristályos cím szerinti vegyületet kapunk.

2,2 g nyers cím szerinti bázist metanolban oldunk és az oldat pH-ját éteres hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával 1-re állítjuk be. Az oldatot bepároljuk és a visszamaradó sósavas sót izopropanol hozzáadása mellett butil-acetátból kristályosítjuk, majd szárítjuk. 1,3 g 3-(dimetil-amino-metilidén-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk, op.: 178-179 °C.

16. példa

3- ( dimetil-amino-meti/idén-amino-nietil )-3,4,5,6tetraidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol lg 3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lHazepino[5,4,3-cd]indol-hidrátot (az IC példa szerint állítjuk elő) szobahó'mérsékleten 10 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 1 g N-(klór-metilén)-N,Ndimetil-iminium-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet feldolgozás céljából vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk és a maradékot víz és etil-acetát 1:1 arány elegyében felvesszük. A vizes fázis pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával 8,5-re állítjuk be, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 3x50 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 25 ml-re bepároljuk. A cím szerinti vegyület kapott oldatát a 15. példában leírt módon dolgozzuk fel. 0,5 g 3-(dimetil-amino-metilidén-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino [5,4,3cdjindol-hidrokloridot kapunk, op.: 178-179 °C.

17. példa

4- ( 4-fenil-piperazin-1 -il-metil )-3,4,5,6-tetrahidro6-oxo-1 H-azepino [5,4,3-cd] indol

2,2 g 4-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a 7E példa szerint állítjuk elő) 9 ml 1-fenil-piperazinnal elegyítünk és a reakcióelegyet 80 °C-on 4 órán át keverjük. A lehűtéskor kikristályosodó nyers cím szerinti vegyületet szűrjük, 1:1 arány metanol/víz eleggyel mossuk és szárítjuk. 1,7 g 4-(4-fenil-piperazin-l-il-metil)-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, op.: 184-185 °C.

18. példa l-benzil-3-(benzil-amino-metil)-5-metil-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol

A) 4 g olajos l-benzil-3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt (a 10. példa szerint állítjuk elő) a 2. példában leírt módszerrel benzaldehiddel reagáltatunk és a kapott Schiff-bázist a 2. példában foglaltak szerint redukáljuk. A reakcióelegyet a 2. példában leírt módon, dolgozzuk fel. 4,3 g 1-benzil-3-(benzil-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo1 H-azepino [5,4,3-cd]indolt kapunk.

B) 4,3 g fenti terméket a 11A példában leírt módon trifluor-ecetsavanhidriddel reagáltatunk és a reakcióelegyet a 11A példa szerint dolgozzuk fel. Habszerű anyag alakjában 4,1 g 1-benzil-3-[N-(benzil-trifluoracetamido-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo- lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk.

C) 4,1 g fenti terméket 100 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldatot -20 °C-os hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 1,15 g kálium-tercier-butilát és 10 ml tetrahidrofurán oldatával cseppenként elegyítjük. A reakcióelegyet egy órán át -20 °C-on keverjük, majd ezen a hőmérsékleten 0,85 ml dimetil-szulfát 5 ml tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet további egy órán át -20 °C-on nitrogén-atmoszférában keverjük, majd a hűtést megszüntetjük. A szobahőmérsékletre felmelegedett reakcióelegyet vákuumban (vízsugárszivattyú) kb. 20 ml-re bepároljuk és 100 ml vízzel és 50 ml diklór-metánnal hígítjuk. A kétfázisú elegy pH-ját telített vizes káliumkarbonát-oldat hozzáadásával kb. 11 értékre állítjuk be.

Az elegyet 4 órán át erőteljesen keverve a két fázis alapos átkeveredését biztosítjuk és ily módon a trifluoracetil-védőcsoportot is hidrolitikusan lehasítjuk. A szerves fázist elválasztok, a vizes réteget 2x50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash kromatografálás) és 7:3 arányú etil-acetát/ciklohexán eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Habszerű anyag alakjában 2,1 g 1-benzil-3-(benzil-amino-metil)-5-metil-3,4,5,6-tetrahidro6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk.

19. példa

3-(N-(4-hidroxi-benzil)-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino [5,4,3-cd] indol

1,5 g 3-(N-(4-metoxi-benzil)-amino-metil]-3,4,5,6tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indol (a 21. példa szerint állítjuk elő) és 2,5 g 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktán (= DABCO) elegyéhez 2 ml trimetilszilil-jodidot adunk. A reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 24 órán át 150 °C-on melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 25 ml metanollal hígítjuk és 20%-os vizes sósavval meg savanyítjuk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahó'mérsékleten erőteljesen keverjük, majd feldolgozás céljából 30 ml vízzel hígítjtk. A vizes fázist elválasztjuk és a szerves réteget 2x20 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes fázisokat híg nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd vákuumban (vízsugárszivattyú) bepároljuk. Az olajos maradék alakjában kapott nyersterméket kovasavgélen enyhe túlnyomás alatt végzett kromatografálással (flash-kromatografálás) és 98:2 arányú metanol/25%-os vizes ammónium-hidroxid eleggyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. Olaj alakjában 0,6 g 3-[N-(4-hidroxi-benzil)aminometil]-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino [5,4,3-cdjindolt kapunk.

0,6 g cím szerinti bázist 20 ml metanolban oldunk és az oldathoz 0,27 g borkó'savat adunk. Az elegy be19

HU 210 217 A9 párlása után 0,87 g amorf 3-[N-(4-hidroxi-benzil)-amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino [5,4,3cd] indol-hidrogéntartarátot kapunk.

20. példa

4-( amino-metil )-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-1 H-azepino[5,4,3-cd]indol

A) 2,5 g 4-(p-toluolszulfoniloxi-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt 40 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 1,4 g kálium-ftálimidet adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd feldolgozás céljából vákuumban (vízsugárszivattyú) szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 1:1 arányú diklór-metán/víz elegyben oldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes réteget 3x50 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 1,9 g 4-(N-ftálimido-metil)3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-azepino[5,4,3-cd]indolt kapunk, amelyet a következő lépésben azonnal továbbalakítunk.

B) 1,9 g fenti terméket 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 1 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hfitő alkalmazása mellett forraljuk, majd feldolgozás céljából szobahó'mérsékletre hűtjük, a kiváló ftalil-hidrazidot szűrjük és 2x20 ml etanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és bepároljuk. A visszamaradó nyers cím szerinti vegyületet kovasavgélen mérsékelt túlnyomás alatt végzett kromatografálással (3-6 bar nyomáson végzett alacsonynyomású kromatográfia = LPLC) és 98:2 arányú metanol/vizes ammónium-hidroxid elegygyel végrehajtott eluálással tisztítjuk. A kapott cím szerinti bázist a 7G példában leírt módon hidrokloriddá alakítjuk. 0,7 g 4-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6oxol H-azepino[5,4,3-cd]indol-hidrokloridot kapunk. Op.:.256-260 °C.

21-50. példa

A korábbi példákban ismertetett eljárásokkal analóg módon az 1. táblázatban feltüntetett (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő.

1. táblázat

Példa sorszám	R¹	R²	R³	Pos*	n	D	R⁴	R⁵	Só forma	Op. (°C)
21.	H	H	H	3	1	kö	4-CH₃O-Ph-Ch₂	H	HCl	213-234
22.	H	H	H	3	1	kö	3,4-di-CH₃O-Ph- ch₂	H	HC1	164-166
23.	H	H	H	3	1	kö	4-Cl-Ph-CH₂	H	HCl	200-203
24.	H	H	H	3	1	kö	4-CH₃-Ph-CH₂-	H	HCl	171-173
25.	H	H	H	4	1	kö	-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₂- ch₂-	B	195-196
26.	H	H	H	4	1	kö	ch₃-	ch₃-	B	253-256
27.	H	H	H	4	1	kö	3,4-di-CH₃O-Ph- (CH₂)₂-	ch₃	B	163-165
28.	H	H	H	4	1	kö	ciklohex-	H	B	200-203
29.	H	H	H	4	1	kö	-ch₂-ch₂-o-ch₂-ch₂	HCl	250-263
30.	H	H	H	4	1	kö	-(CH₂)₅-	HCl	298-300
31.	H	H	H	4	1	kö	(CH₃)₃C-	H	B	230
32.	H	H	H	3	1	kö	3,4-di-CH₃O-Ph- (CH₂)₂-	H	B	178-180
33.	H	H	H	3	1	kö	3,4-di-CH₃O-Ph- (CH₂)₂-	C₂H₅-	B	179-181
34.	(CH₃)₂- CH-	H	H	3	1	kö	H	H	HCl	172-175
35.	H	H	H	3	1	kö	3,4-di-CH₃O-Ph- (CH₂)₂-	3,4-di- CH₃O- Ph- (CH₂)₂-	B	159-160
36.	3,4-di- ch₃o- Ph- (CH₂)₂-	H	H	3	1	Kö	H	H	HCl	143-144
37.	H	H	H	3	1	kö	-(CH₂)₄-	HBr	281-284
38.	H	H	H	3	1	kö	n-C₃H₇-	H	B	82-84
39.	H	H	H	3	1	kö	ch₃-	ch₃-	HCl	253-257
40.	H	H	H	3	1	kö	n-C₃H₇	n-C₃H₇-	B	113-115

HU 210 217 A9

Példa sorszám	R¹	R²	R³	Pos*	n	D	R⁴	R⁵	Só forma	Op. (°C)
41.	H	H	H	3	1	kö	n-C₄H₉-	H	HCl	153-156
42.	H	H	H	3	1	kö	3,4-di-CH₃O-Ph- (CH₂)₂-	ch₃-	B	162-163
43.	H	H	H	3	1	kö	Ph-CH₂-	c₂h₅	Hta	125-127
44.	H	H	H	3	1	kö	n-C₅H_n-	n- c₅h„-	Hta	144-147
45.	H	H	H	3	1	kö	cikloprop-	H	B	205-207
46.	H	H	H	3	1	kö	n-C₄H₉-	n-C₄H₉-	Hta	130-133
47.	H	H	H	3	1	kö	cikloprop-CH2-	H	B	97-100
48.	H	H	7-C1	3	1	kö	H	H	HCl	230 (b)
49.	H	H	7-C1	3	1	kö	ch₃	H	HCl	170 (b)
50.	H	ch₃	H	3	1	kö	ch₃	H	HCl	150 (b)

A táblázatban alkalmazott rövidítések jelentése a következő: Pos^x = az oldallánc kapcsolódási helye a gyűrürendszerhez; HC1 = hidroklorid; B = bázis; HBr = hidrobromid; Hta = hidrogéntartarát; Kö = kötés; Ph = fenil; 20 Cycloprop = ciklopropil; Cyclohex = ciklohexil; b = bomlás.

I. példa

3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo-lH-aze- 25 pino[5,4,3-cd]indolt tartalmazó tabletták

Alábbi összetételű tablettákat készítünk

Komponens	Mennyiség, tablettánként
3-(amino-metil)-3,4,5,6-tetrahidro-6-oxo1H- azepino [5,4,3 -cd] indol-hidroklorid	20 mg
Kukoricakeményítő	60 mg
Tejcukor	135 mg
Zselatin (10%-os oldat)	6 mg

A hatóanyagot, kukoricakeményítőt és a tejcukrot a 10%-os zselatin-oldattal összegyúrjuk. A kapott pasztaszerű anyagot aprítjuk és a képződő granulátumot meg- 40 felelő tálcán 45 °C-on szárítjuk. A szárított granulátumot őrlőgépen átvezetjük és keverőberendezésben az alábbi segédanyagokkal összekeverjük:

Talkum 5 mg

Magnézium-sztearát 5 mg 45

Kukoricakeményítő 9 mg

A keverékből 240 mg tömegű tablettákat préselünk.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK 50

1. (I) általános képletű vegyületek (mely képletben R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy cikoalkil-alkil-csoport, vagy fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenil-gyü- 55 rún adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxi-, halogén- és/vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozhat;

R² jelentése hidrogénatom vagy adott esetben a nitrogénatomhoz viszonyított α-helyzetben kis szén- 60 atomszámú alkoxicsoporttal helyettesített kis szénatomszámú csoport;

R³ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport, halogénatom vagy - amennyiben R¹, R², R⁴ és/vagy R⁵ kis szénatomszámú alkoxicsoportot nem tartalmaz - úgy R³hidroxilcsoportot is képviselhet;

n értéke 1, vagy - amennyiben a -(CH₂)_n- lánc a gyürürendszer 4-helyzetéhez kapcsolódik - n értéke 2 is lehet;

R⁴ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyürün adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- és/vagy halogén-helyettesítőt hordozhat; és

R⁵ jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy fenil(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- és/vagy halogén-helyettesítőt hordozhat; vagy

R⁴ és R⁵ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képletű heterociklust képeznek, ahol

B jelentése kémiai kötés, metiléncsöpört, oxigénatom vagy -NR⁶- képletű iminocsoport, ahol R⁶jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy fenilcsoport vagy benzilcsoport, amely csoportok a fenilgyürün adott esetben kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-csoporttal vagy halogénatommal helyettesítve lehetnek; és

D jelentése kémiai kötés vagy amennyiben R⁴ és R⁵hidrogénatomtól eltérő jelentésű -D-N = CH- csoportot is képviselhet) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti, R¹ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.

HU 210 217 A9
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti, R² helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti, R⁴helyén hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkilcsoportot és R⁵ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
5. Az előző igénypontok bármelyike szerinti, D helyén kémiai kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
6. Az előző igénypontok bármelyike szerinti, a -CH₂D-NR⁴R⁵ képletű oldalláncot a gyűrűrendszer 3-helyzetében tartalmazó (I) általános képletű vegyületek.
7. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségben valamely, az előző igénypontok bármelyik szerinti vegyületet és gyógyászatilag alkalmas hordozó- vagy hígítósanyagot tartalmaz.
8. (II) általános képletű vegyületek (mely képletben R¹ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport vagy fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, halogén- és/vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozhat;

R³'jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom és

R⁷ jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy cianocsoport.
9. (VII) általános képletű vegyületek (mely képletben

R''jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport vagy fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, halogén és/vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozhat, vagy amino-védőcsoport;

R³'jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom;

n értéke 1 vagy - amennyiben a -(CH₂)_n- lánc a gyűrűrendszer 4-helyzetéhez kapcsolódik - n értéke 2 is lehet;

R⁴'jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos ciklaolkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport vagy fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- és/vagy halogén-helyettesítőt hordozhat; és

R⁵'jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 4-9 szénatomos cikloalkil-alkil-csoport, vagy fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- és/vagy halogén-helyettesítőt hordozhat; vagy

R⁴' és R⁵'a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, valamely (a) általános képletű heterociklust képeznek, ahol

B jelentése kémiai kötés, metiléncsoport, oxigénatom vagy -NR⁶- képletű iminocsoport, amelyben R⁶ jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport, vagy fenil- vagy benzilcsoport, amely csoportok adott esetben a fenilgyűrűn kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil- vagy halogén-helyettesítőt hordozhat, mimellett az R⁴' és/vagy R⁵' helyén hidrogénatomot tartalmazó -NR⁴'R⁵' csoport legalább egy könnyen lehasítható amino-védőcsoporttal védett; és

R⁹ jelentése kis szénatomszámú 1-hidroxi-alkil-csoport).
10. (XXVI) általános képletű vegyületek mely képletben

R''jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport vagy fenil-(kis szénatomszámú alkilj-csoport, amely a fenilgyűrűn adott esetben egy vagy két kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxil-, halogén- és/vagy kis szénatomszámú alkil-helyettesítőt hordozhat;

R²'jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport;

R³'jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-, kis szénatomszámú alkoxicsoport vagy halogénatom;

n értéke 1 vagy 2; és

Z jelentése hidroxilcsoport, nukleofil úton eltávolítható kilépő csoport, azido- vagy ftálimidocsoport, vagy - amennyiben n értéke 1 - úgy Z cianocsoportot is képviselhet.
11. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahogyan a jelen szabadalmi leírásban ismertetésre kerültek.
12. A 7. igénypontok szerinti gyógyászati készítmény, ahogyan az I. példában ismertetésre került.

HU 210 217 A9