MXPA02006699A

MXPA02006699A - Nuevos compuestos de octahidro-2h-pirod[1,2-a]pirazina, un proceso para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.

Info

Publication number: MXPA02006699A
Application number: MXPA02006699A
Authority: MX
Inventors: Brian Lockhart
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2001-07-12
Filing date: 2002-07-05
Publication date: 2005-08-16
Also published as: US6992085B2; ES2210219T3; PT1275647E; NO20023345L; DK1275647T3; JP2003064081A; CN1197863C; TR200302001T4; BR0202681A; AR036166A1; NO322966B1; NO20023345D0; PL355034A1; CA2394027C; DE60200089T2; KR20030007159A; EA200200663A1; HK1050682A1; NZ520120A; HU0202282D0

Abstract

La presente invencion describe compuestos de formula (I): (ver formula) en donde: Ra representa una cadena de alquileno de 1 a 6 atomos de carbono lineal o ramificado, X representa un grupo seleccionado de W1, -c(W1) -W2-, -w2-c(W1)-, -W2-C(W1)W2-, -W2-Ra- y -CH(OR1)-, en donde W1, W2 y R1 son como se definieron en la descripcion, cuando Y representa un grupo arilo o heteroarilo, o X representa un grupo seleccionado de un enlace simple, -C (W1)-, -W2-C (W1)-, -W2-Ra-, y -CH(OR1)-, en donde W1, W2, Ra y R1 son como se definio en lo anterior, cuando Y representa un grupo biciclico fusionado, de formula: (ver formula) en donde: A representa un heterociclo que contiene nitrogeno, que contiene desde 4 a 7 miembros en el anillo, que esta insaturado o parcialmente saturado, y opcionalmente contiene un segundo heteroatomo, B representa un anillo de fenilo opcionalmente substituido por uno o mas grupos definidos en la descripcion, sus isomeros, y sales de adicion de los mismos con un acido o base farmaceuticamente aceptable. Medicamentos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE OCTAHIDRO-2H-PIRIDO [1,2- a] PIRAZINA, UN PROCESO PARA SU PREPARACIÓN Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos de octahidro-2H-pir ido [ 1 , 2-a] irazina, con un proceso para su preparación, y con composiciones farmacéuticas que los contienen. Los compuestos de la presente invención son especialmente valiosos desde un punto de vista farmacológico, debido a su interacción especifica con receptores centrales de histamina de tipo H3, y pueden ser usados en el tratamiento de neuropatologias asociadas con el env jecimiento cerebral, trastornos del humor, comportamiento alimenticio y del patrón de insomnio y sueño, y del síndrome de hiperact ividad con déficit de atención . El envejecimiento de la población debido a una expectativa de vida incrementada en el nacimiento ha traído con éste un gran incremento en la incidencia de neuropatologias relacionadas co la edad, y especialmente de la enfermedad de Alzheimer. Las principales manifestaciones clínicas del envejecimiento cerebral, y especialmente de las neuropatologias relacionadas con la edad son las deficiencias en funciones mnémicas y cgnitivas, que pueden dar lugar a demencia. Al nivel del sistema nervioso central, estudios neurofarmacológico s recientes han demostrado que la histamina vía los sistemas hi s t aminé rgi co s centrales desempeña el papel de un neurot r ansmi sor o neuromodulador en situaciones fisiológicas o f isiopatológicas Annu . Rev. Neurosci. , 2-254; Physiol. Rev., 1-51) . Asi, se ha demostrado que la histamina esta involucrada en varios procesos fisiológicos y conductuales , tales como t ermorregulación, regulación neuro-endócr ina, el ritmo circadiano, estados catalépticos, motilidad, agresividad, comportamiento alimenticio, aprendizaje y memorización, y plasticidad sináptica (Hass y colab. Neuronas histaminérgicas - morfología y función, (Histaminergic neurones: morphology and function) , Boca Ratón, FL . : CRC Press 1991, páginas 196-208 ; Prog. Neurobio logy , 2001, 63_, 637-672) . De los tres sub-tipos de receptor de histamina (Hl, H2 y H3 ) , se demostró inicialmente que el receptor de tipo H3 es un autorreceptor pre-sináptíco que controla la liberación de histamina (Nature, 1987, 327, 117-123) . Su activación inhibe la liberación y síntesis de histamina por un mecanismo de retroalimentación negativa (Neurosci ence , 1987, 2J3, 149-157) . Luego se demostró la existencia de heterorreceptores presinápticos capaces de modular la liberación de algunos neuropépt idos y de muchos neurotransmi sore s , tales como ño adrenal ina, serotonina, dopamina, GABA, acetilcolina y glutamato (TiPS, 1998, 19, 177-183) . Estudios llevados a cabo en animales han demostrado que un incremento en los niveles ext r - s inápt i co s endógenos de histamina vía el bloqueo de los receptores de tipo H3 por antagonistas de H3 hace posible promover estados de vigilancia, procesos de aprendizaje y memoria, regular el consumo de alimentos, y combatir los ataques convulsivos (Prog. Neurobiol., 2000, 63_, 637-672; Neurosci. Biobehav. Rev., 2000, 2 _, 107-113) . Como resultado, las indicaciones terapéuticas potenciales para los antagonistas de H3 son el tratamiento de deficiencias cognitivas asociadas con el envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Korsakoff, y demencia frontal o sub-cortical de origen vascular u otro, y el tratamiento de trastornos del humor, ataques convulsivos, síndrome de hiperact ividad con déficit de atención, obesidad y dolor. Varias Solicitudes de Patente o Especificaciones de Patente, tales como JP 52012188, O 94/06794 y US 3,388,128 describen compuestos que contienen una estructura de octahidro-2H-pir.ido [ 1 , 2-a]pirazina. Tales compuestos se reivindican por su actividad vasodilatadora, o por su uso en el tratamiento de hipotensión, isquemia cerebral, psicosis o convulsiones. Ninguno de estos documentos describe o sugiere para estos compuestos una actividad antagonista del receptor central de histamina H3, que es la propiedad novedosa de los compuestos reivindicados por la Solicitante. Más específicamente, la presente invención se relaciona con compuestos de fórmula (I) : en donde : Ra representa una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un grupo seleccionado de Wi, -C(Wi)-W2-, -W2-C(Wi)-, -W2-C (Wi) W2-, -W2-Ra-, en donde Ra es como se definió en lo anterior, y -CHtORj.)-, en donde : ·/ Wi representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula -NR2, en donde 2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno/ alquilo de 1 a 6 átomos de. carbono lineal o ramificado, arilO/ aril-alquilo. de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, / W2 representa un grupo como se definió para Wi, ¦J Ri representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, • cuando Y representa un grupo arilo o heteroarilo, o X representa un grupo seleccionado de un enlace simple, -C(Wi)-, -W2-C(Wi)-, - 2-Ra-, y -CH(ORi)-, en donde Wi, W2, Ra y Ri son como- se definió en lo anterior , • cuando Y representa un grupo biciclico fusionado, de fórmula: A representa un heterociclo que contiene nitrógeno, que contiene desde 4 a 7 miembros en el anillo, que está insaturado o parcialmente saturado, y opcionalmente contiene un segundo heteroátomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre, y está opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de oxo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, representa un anillo de fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno y los grupos nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sulfanilo, alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y amino opcionalmente substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, en los cuales la porción de alquilo es lineal o ramificada, sus enantiómeros , di as t ereo i somero s , y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, con la condición de que los compuestos: 2-octahidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il-l-fenil-et ano 1 , - 3 , 4 , 5- trimetoxibenzoato de 3-ctahidro-2H-pirido-[1, 2-a]pirazin-2~ilpropilo, 3 , 4 , 5- trimetoxibenzoato de 2-octahidro-2H~pirido-[1, 2-a]pirazin-2-iletilo, no estén incluidos en los compuestos de la invención. Se entiende que "grupo arilo" significa un sistema aromático monocíclico o biciclico, que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, opcionalment e substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, cada uno seleccionado independientemente de los otros de átomos de halógeno y los grupos nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal 0 ramificado, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sulfanilo, alquilsulfañilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, metilendioxi, etilendioxi, amida-oxima y amino opcionalmente substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes, seleccionado cada uno independientemente de los otros de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. Se entiende que "grupo heteroarilo" significa un sistema aromático monociclico o biciclico, que contiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y que contiene dentro del sistema cíclico de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes, cada uno seleccionado independientemente de los otros de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, cada uno de los sistemas está opcionalment e substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, cada uno seleccionado independientemente de los otros de la lista de subs t i tuyentes descritos arriba, en el caso de un grupo arilo . Se entiende que "isómero" incluye los isómeros ópticos, enantiómeros y dias tereoisómeros . Entre los grupos arilo. pueden ser mencionados, por via de ejemplo, los grupos fenilo, naftilo y benzociclobutilo . Entre los grupos heteroarilo pueden ser mencionados por via de ejemplo los grupos furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, piridilo, pir imidini lo , pirazinilo, benzo t i eni lo , benzofurilo, indolilo, quinolilo, i s o quinol i 1 o , etc... Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionados por via de ejemplo no limitante el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trif luoroacét ico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metansul fónico , ácido canfórico, et .. Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden ser mencionadas por vía de ejemplo no limitante el hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietilamina, ter-but ilamina, etc... Los compuestos preferidos de la invención son compuestos de fórmula (I) en donde Ra representa una cadena de alquileno de 2 a 5 átomos de carbono lineal . Los subst ituyentes R2 preferidos de acuerdo a la invención son el átomo de hidrógeno, el grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y el grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. De acuerdo a una variante ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (IA) : en donde: Ra representa una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un grupo seleccionado de WX/ -C(Wi)-W2-, -W2-C( 1)-, -W2.C (Wi) W2-, -W2- a-, en donde Ra es como se definió en lo anterior, y -CH(ORi)-, en donde: · Wi representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula -NR2, en donde R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, · 2 representa un grupo como se definió para Wlf ¦S i representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ¦ Yi representa un grupo arilo o heteroarilo. Los substi tuyentes X preferidos de acuerdo a la invención en los compuestos de fórmula (IA) son los grupos seleccionados de un átomo de oxigeno y los grupos -C(Wi)-W2-, - 2_C(Wi)- y -N(R2)-, en donde Wi representa un átomo de oxigeno, W2 representa un átomo de oxigeno, o un grupo -NR2, R2 es como se definió para la fórmula ( IA) .

El substituyeme Yi preferido de acuerdo a la invención es el grupo fenilo opcionalmente substituido por desde 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, metilendioxi y etilendioxi. De acuerdo a una segunda variante ventajosa de la invención, los compuestos preferidos son los compuestos de fórmula (IB) : en donde: Ra representa una cadena de a-lquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un grupo seleccionado de un enlace sencillo, -C (VI1) -, -W2-C(W1)- -W2-Ra- y -CH(ORx)-, en donde WL/ W2, Ra y Ri son como se definieron para la fórmula ( I ) , · Y2 representa un grupo de fórmula: en donde A y B son como se definieron para la fórmula ( I ) . Los grupos Y2 preferidos son los grupos de fórmula: en donde Rb representa una cadena lineal saturada o insaturada, que contiene 2 o 3 átomos seleccionados de carbono, nitrógeno y oxigeno, y/o que opcionalmente contiene un grupo carbonilo. Más especialmente, los grupos Y2 preferidos de acuerdo a la invención son los grupos 2,3-dihidro-lH-indol-l-ilo, lH-indol- 1- i lo , lH-indazol-1-ilo, lH-bencimidazol-l-ilo, 3 , 4-dihidro-2H-quinol-1-ilo, 2, 3-dihidro-lH-4-quinolon-l-ilo, 3,4-dihidro-2H-quinoxalin-l-ilo y 2 , 3-dihidro-4H-l, 4-benzoxazin-4-ilo . El substituyente X preferido de acuerdo a la invención en los compuestos de fórmula (IB) es el significado de "enlace sencillo".

Se entiende que enantiómero a y enantiómero ß significa los isómeros ópticos que corresponden a la mezcla racémica. Los compuestos preferidos de la invención son : 2 - [4 - (2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) butil]oct hidro-2H-pirido [1, 2-a] irazina, 2 - [ 4 - ( 3 , 4 , 5- 1 ime toxi fenoxi ) util] octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazina, - 2 - [ 4- ( 3 , 4 , 5- 1 r imetoxi fenoxi ) but i 1 ] oct ahidro-2H-pi r ido [ 1 , 2 - a ] p i r az ina , enantiómero a, 2 - [ 4 - ( 3 , 4 , 5- 1 rimetoxi fenoxi ) butil] octahidro-2H-pirido [ 1, 2-a] irazina, enantiómero ß, - N- (4-octahidro-2H- irido [l,2-a]pirazin-2-ilbutil) -N- (3, 4, 5-trimetoxifenil) amina, - N-(4-octahidro-2H-pirido[l,2-a] pirazin-2-ilbutil ) -N- (3, 4, 5-trimetoxifenil) amina, enantiómero a, - N~ ( 4-octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-ilbutil ) -N- (3,4, 5-trimetoxifenil) amina, enantiómero ß, - Triclorhidrato de N- (4-trifluorofenil) -N- ( 4 -octahidro-2H-pirído[l,2-a]pirazin-2-ilbutil) amina, - N- (3, 4 -di el oro f enil) -N- ( 4-octahidro-2H-pirido [1,2-a] pirazin-2-ilbutil) amina, - N- (3, 5 - di el oro enil ) -N- ( -oetahidro-2H-pirido [1,2-a ] ir z in-2 -i lbut i 1 ) amina , N-(2-clorofenil)-N-(4-octahidro-2H-pirido[l,2-a] pirazin-2-ilbutil) amina , 2-[4-(3,4-dihidro-l (2H)- quinolil) butil ] oct ahídro-2H-pirido [1/ 2-a]pirazina, - 2- [4- (lH-bencimídazol-l-il)butil] octahidro-2H-pirido [1, 2-a]pirazina, - 2- [4- (lH-indol-l-il) util] octa idro-2H-pirido [1,2-a] pirazina, 2- [4- (lH-indazol-l-il) butil] octahidro- 2H-pirido-[ 1, 2-a] pirazina, 2- [ 4- (2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) butil ] octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazina, enantiómero ce, 2- [4- (2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) butil ] octahidro-2H-pi rido [ 1 , 2 -a ] i raz ina , enantiómero ß, - 3- ( 4-octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-il-butoxi) benzonitrilo, - 3-metoxi-4- (4-octahidro-2H-pirido [1, 2-a]pirazin-2-ilbutoxi) benzonitrilo, 2 - [4- (2, 3, 4-trimetoxifenoxi ) butil] octahidro-2H-pirido [ 1 , 2- ] pirazina . Preferiblemente, los compuestos preferidos de la invención son: 4-[ (4-octahidro-2H~pirido[l,2-a]pirazin-2-il-butil) amino ] benzoni trilo , 4- [ (3-octahidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il-propoxi) benzonitrilo, 4-[ (3-octahidro-2H-pirido[l/2-a]pirazin-2-il-propoxi ) benzonitrilo , enantiómero a, - 4- [ ( 3-octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-il-propoxi) benzonitrilo, enantiómero ß, 4-(4-octahidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il-butoxi) enzonitrilo, 4-(4-o.ct hidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il-butoxi ) benzonitrilo , enantiómero a, 4- ( 4-octahidro-2H- irido [1, 2-a]pirazin-2-il-butoxi ) enzoni tri lo , enantiómero ß, 4- (2-octahidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il-etoxi) benzonitrilo. Los enant iómeros , diastereoisómeros, y sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable de los compuestos preferidos forman una parte integral de la invención . La presente invención se relaciona también con un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar, bajo condiciones básicas: con un compuesto de fórmula (III) : Hal-Ra-C-OG, d") W> en donde Hal representa un átomo de halógeno, Ra es como se definió para la fórmula I, y Gi representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado , para proporcionar compuestos de fórmula IV: en donde Ra y Gi son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula IV se hidrolizan y luego se hacen reaccionar, en presencia de clorhidrato de 1- ( 3-dimet ilaminopropil ) -3-et i lcarbodiimida y una amina terciaria, con un compuesto de fórmula (V) : En donde Yi representa un grupo arilo o hete.roarilo, y W2 es como se definió para la fórmula (I.), para proporcionar compuestos de fórmula (I/a), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : En donde Ra, Wi, W2 e Yi son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (i/a), en el caso particular cuando Wj. representa un átomo de oxigeno y Ra tiene el significado especifico R'a, y representa una cadena de alquileno de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, pueden ser reducidos selectivamente por la acción de agentes reductores convencionales usados en síntesis orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R'a representa una cadena de alquileno de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificada,. W2 e Yi son como se definieron en lo anterior, > o con un compuesto de fórmula (VI) : Hal- ai-CN (VI) en donde Hal representa un átomo de halógeno, y representa un grupo alquilo de 1 a 5 átomos carbono lineal o ramificado o un enlace, para proporcionar compuestos de fórmula (VII) : en donde Raí es como se definió en lo anterior, la función ciano de los compuestos de fórmula (VII) se reduce de acuerdo con condiciones convencionales a una amina primaria, los compuestos se tratan luego : & en etanol, con un compuesto de fórmula (VIII) : en donde Yi es como se definió en lo anterior, y W3 representa un átomo de oxígeno o azufre, para proporcionar compuestos de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : . en donde Ra, Yi y 3 son como se definieron en lo anterior, o, bajo condiciones de acoplamiento, con un compuesto de fórmula (IX) : Y—Ra—C—OH (IX) \v, en donde Y y Wi son como se definieron para la fórmula (I), y Raí es como se definió en lo anterior, para proporcionar: en el caso cuando R í representa un enlace, compuestos de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, WL e Y son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/d) se tratan en presencia de hidruro de sodio con un compuesto de fórmula (X) : R'2-Hal (X) en donde Hal representa un átomo de halógeno, y R' 2 es como se definió para R2 en la fórmula (I), con la excepción de la definición de un átomo de hidrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, R2, Wi e Y son como se definieron en lo anterior, o en el caso cuando Raí representa una cadena de alquileno de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificada/ compuestos de fórmula (XI) : los compuestos de fórmula (XI) se tratan con un agente reductor usadc convencionalment e en síntesis orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde Ra e Y son como se definieron para la fórmula ( I ) , los compuestos de fórmula (I/f) pueden ser sujetados a la acción de un compuesto de fórmula (X) como se describió en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, R'2 e Y son como se definieron anterior, > o con un compuesto de fórmula (XII) : Y-Ra-W3-Ra-Ots (XII) en donde Y y Ra son como se definieron para la fórmula (I), y W3 representa un átomo de oxigeno o de azufre, para proporcionar compuestos de fórmula (I/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, Y y W3 son como se definieron en lo anterio , > o con un compuesto de fórmula (XIII) : Y—C-R'a-CO.H O en donde Y y R' a son como se definieron para la fórmula ( I ) , para proporcionar compuestos de fórmula (XIV) : en donde R'a e Y son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XIV) se tratan con un agente reductor para proporcionar compuestos de fórmula (I/i), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde R'a e Y son como se definieron para la fórmula ( I ) , los compuestos de fórmula (I/i), en el caso cuando Y representa específicamente un grupo Y2 definido en lo anterior, se oxidan en presencia de dimetil sulfóxido, trietilamina y cloruro de oxalilo, para proporcionar compuestos de fórmula (I/j), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): . en donde R'a e Y2 son como se definieron en lo anterior, o el compuesto de fórmula (I/i) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XV) : en donde Hal representa un átomo de halógeno, y R'i tiene los mismos significados que Ri, con la excepción de la definición de un átomo de hidrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (I/k), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R'a, R'i e Y son como se definieron en lo anterior, o con un compuesto de fórmula (XVI) : Hal-Ra-W2H (XVI) en donde Hal representa un átomo de halógeno, W2 son como se definieron para la fórmula (I) , para proporcionar compuestos de fórmula (XVII) : en donde Ra y W¿ son como se - definieron anterior, los compuestos de fórmula (XVII) se tratan compuesto de fórmula (XVIII) : Y-C-Hal (XVIII) W, en donde Hal representa un átomo de halógeno, Y y Wx son como se definieron para la fórmula (I) : para proporcionar compuestos de fórmula (1/1), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, W2, Wi e Y son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/a) a (1/1) constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I), los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con técnicas de purificación convencionales, se separan, cuando sea apropiado, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, y se convierten, si se desea, en sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. De acuerdo a una variante de la invención, los compuestos de fórmula (I/b) , en el caso cuando W2 tiene el significado particular de un átomo de oxigeno o de azufre, puede ser preparado partiendo de un compuesto fórmula (II) : el cual se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (Bl) : Y1-W3-R' a-COzH (Bl) en donde Yi representa un grupo arilo o heteroarilo, W3 representa un átomo de oxigeno o azufre, R a representa una cadena de alquileno de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificada, para proporcionar compuestos de fórmula (B2) : en donde Yi, W3 y R' a son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (B2) se tratan con un agente reductor que está en uso actual en síntesis orgánica para proporcionar compuestos de fórmula (I/bi), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde Ra representa una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificada, W3 e Yi son como se definieron en lo anterior. Los compuestos de fórmula (XII) son ya sea compuestos comerciales, o se obtienen partiendo de compuestos de fórmula (Al) : en donde Y y Raí son como se definieron para la fórmula ( I ) , los compuestos de fórmula (Al) se hacen reaccionar con un compuesto de fórmula (A2) : HO-Ra-W3H (A2) en donde Ra y W3 son como se definieron en lo anterior, para proporcionar compuestos . de fórmula (A3) : en donde Y, W3, Ra y Rax son ' como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (A3) se tratan con DIBAL para proporcionar compuestos de fórmula (A4) .

Y-Ra- 3-Ra-OH (A4 ) en donde Y, Ra y W3 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (A4) se tratan con cloruro de tosilo en un medio básico ¦ para proporcionar compuestos de fórmula (XII) como se definió en lo anterior . Los compuestos de fórmulas (II), (III), (V), (VII), (VIII), (IX), (X), (XII), (XIII), (XV), (XVI) y (XVIII) son ya sea productos comerciales, o se obtienen de acuerdo a métodos convencionales de síntesis orgánica. Por lo general, se entiende que los isómeros de los compuestos de la invención incluyen los isómeros ópticos, tales como los enantiómeros y diastereoisómeros . Más especialmente, las formas enant ioméricas puras de los compuestos de la invención pueden ser separadas de las mezclas de enantiómeros, las cuales se hacen reaccionar con un agente capaz de originar la resolución de las mezclas racémicas, el agente existe en forma de un enantiómero puro, lo que hace posible obtener los diastereoisómeros correspondientes. Estos diastereoisómeros se separan entonces de acuerdo a técnicas de separación muy conocidas para una persona experta en la técnica, tal como cristalización o cromatografía, y luego se elimina el agente de resolución usando técnicas de química orgánica convencionales, para proporcionar un enantiómero puro. Por otro método, las formas enantioméricas puras de los compuestos de la invención pueden ser separadas por cromatografía sobre una columna quiral. Los compuestos de la invención que están presentes en forma de una mezcla de diastereoi somero s se aislan en forma pura usando técnicas de separación convencionales, tales como técnicas de cromatografía. En algunos casos particulares, el proceso para la preparación de los compuestos de la invención puede resultar en la formación predominante de un enantiómero o de un diastereoisómero respecto del otro. Por virtud de sus propiedades farmacológicas como ligandos del receptor de histamina H3, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de deficiencias cognitivas asociadas con el envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de orsakoff, y demencia frontal o sub-cortical de origen vascular u otro, y el tratamiento de trastornos del humor, ataques convulsivos, síndrome de hiperact ividad con déficit de atención, obesidad y dolor. La presente invención se relaciona también con composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables. Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, pueden ser mencionadas más especialmente aquellas que son adecuadas para su administración oral, parenteral (intravenosa, in ramuscular o subcutánea) , per-cutánea o trans-cutánea, intravaginal , rectal, nasal, perlingual, bucal, ocular o respiratoria. La presente invención se relaciona también a composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de fórmula (I) , un isómero del mismo, o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores f rmacéuticamente aceptables, inertes, y no tóxicos. Ente las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención, pueden ser mencionadas más especialmente aquellas que son adecuadas para administración oral, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea) per- o t rans-cutánea , nasal, rectal, perlingual, ocular o respiratoria.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención para inyecciones parenterales comprenden por ejemplo soluciones, dispersiones, suspensiones y emulsiones acuosas y no acuosas estériles, asi como también polvos estériles para reconstituir soluciones o dispersiones inyectables. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención para administración oral en forma sólida incluyen especialmente tabletas o grageas, tabletas sublinguales, bolsitas, cápsulas de gelatina y granulos y, para administración oral, nasal, bucal u ocular en forma liquida, incluyen especialmente emulsiones, soluciones, suspensiones, gotas, jarabes y aerosoles. Las composiciones farmacéuticas para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios, y aquellos para administración per- o trans-cutánea incluyen especialmente polvos, aerosoles, cremas, pomadas, geles y parches. Las composiciones farmacéuticas mencionadas arriba ilustran la invención, pero no la limitan en modo alguno. Entre los excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables, inertes, y no tóxicos, pueden ser mencionados, por vía de ejemplos no limitantes, los diluentes, disolventes, conservadores, agentes humectantes, emuls i ficantes , agentes dispersantes, aglutinantes, agentes de aumento de volumen, agentes desintegrantes, retardantes, lubricantes, agentes de absorbencia, agentes de suspensión, colorantes, agentes aromatizantes, etc.. La dosificación útil varia de acuerdo a la edad y peso del paciente, la ruta de administración, la composición farmacéutica usada, la naturaleza y severidad del trastorno, y si se están tomando algunos tratamientos asociados. La dosificación está en el intervalo desde 10 mg a 1000 mg por día en una o más administraciones. Los siguientes ejemplos ilustran la invención, pero no la limitan en ninguna forma. Los materiales de partida usados son productos conocidos, o se preparan de acuerdo a procedimientos conocidos. Las diversas Preparaciones proporcionan intermediarios de síntesis para usarse en la preparación de los compuestos de la invención. Las estructuras de los compuestos descritos en los Ejemplos y en las Preparaciones se determinaron de acuerdo con las técnicas e spect ro fo torné r i cas usuales (infrarrojo, resonancia magnética nuclear, espectromet ía de masas, etc..) . Los puntos de fusión se determinaron usando ya sea una placa caliente de Kofler, o una placa caliente bajo un microscopio. Cuando el compuesto existe en forma de una sal, el punto de fusión dado y el microanálisis elemental correspondiente corresponden a aquel del producto de sal.

EJEMPLO 1: Di clorhidrato de 2-[4-(3,4,5- trimetoxifenoxi ) util ] octahidro-2H- pirido [ 1 , 2 -a] pirazina Etapa A: 4 - ( 3 , 4 , 5- 1r ime toxi fenoxi ) but anoato de etilo Se calentaron a reflujo 9.2 g de trimetoxifenol, 14 g de carbonato de potasio y 10.7 g de 4-bromobutanoato de etilo en 150 mi de 2-butanona por 24 horas. Las sales minerales se separaron luego por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación bajo presión reducida, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado. Etapa B: Ácido 4 - ( 3 , 4 , 5- t r ime toxi feno 1 ) but anoi co Se agitaron 7 g del compuesto obtenido en la Etapa A a temperatura ambiente por 72 horas en una mezcla de 100 mi de etanol y 100 mi de solución acuosa de hidróxido de sodio 1 M. Habiéndola vuelto acida con 100 mi de ácido clorhídrico 1 M, la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano . Las fracciones orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron bajo presión reducida, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado. Punto de fusión: 58-60° C Microanálisis elemental: C H % Calculado 57.77 6.71 % Encontrado 57.95 6.72 Etapa C: 1 - [ Oct ahidro-2H-pi ido [ 1 , 2 - a ] i ra z in- 2- il ] - 4- (3, 4, 5- trimetoxi fenoxi-but an- 1 -ona Se agitaron 3.5 g del compuesto obtenido en la Etapa B, 4.5 g de te traf luorobor ato de 2-(lH-benzo tr iazol- 1 - il ) - 1 , 1 , 3 , 3- tet ramet i luronio , 2.6 mi de diisopropiletilamina y 1.96 g de octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazina en 150 mi de t e t rahidro furano por 24 horas a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó luego bajo presión reducida, y el residuo se tomó en una mezcla de agua/diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó bajo presión reducida y se purificó sobre una columna de cromatografía de sílice eluída con una mezcla de dicloromet ano/me t ano 1 (98/2) para proporcionar el producto esperado.

Etapa D: Diclorhidrato de 2-[4-(3,4,5- trimetoxifenoxi ) butil] octahidro~2H- pirido [ 1 , 2-a]pirazina Se agregaron 0.5 g de LiAlH4 a 4.2 g del compuesto obtenido en la Etapa C en solución en 100 mi de tetrahidro furano , y la mezcla se agitó luego por 3 horas; después de hidrólisis con sulfato de sodio, las sales minerales se separaron por filtración, y el disolvente se eliminó por evaporación in vacuo. El clorhidrato del producto esperado se preparó luego en 50 mi de etanol, usando cloruro de hidrógeno etéreo. Punto de fusión: 245-246° C Microanálisis elemental: C H N Cl Calculado 55.87 8.04 6.21 15.71 Encontrado 55.59 8.14 6.25 15.98 EJEMPLO 2: Di clorhidrato de 4 -octahidro-2H- pirido [ 1 , 2-a] irazin-2-il -N- (3, , 5- trimetoxifenil ) butanamida Etapa A: 4 - (octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2-il) - butiracetato de etilo Se agitaron 7 g de octahidro-2H-pirido [ 1 , 2 alpirazina, 14 ral de 4-bromobutirato de etilo y 14 de carbonato de potasio en 250 mi de acetonitrilo por 24 horas a temperatura ambiente. Las sales minerales se eliminaron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación bajo un vacio parcial. El residuo se tomó en 200 mi de ácido clorhídrico 2 N, y se lavó con 200 mi de éter dietilico. La fase acuosa se volvió luego alcalina con carbonato de hidrógeno y sodio, y se extrajo con diclorometano . El secado sobre sulfato de sodio y evaporación bajo un vacío parcial proporcionó el producto esperado. Etapa B: Ácido 4- (octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazin- 2-il ) butírico Se agitaron 11.2 g del compuesto obtenido en la Etapa B en 100 mi de agua, 11 mi de solución de hidróxido de sodio 1 M y 100 mi de etanol por 24 horas a 60° C. El disolvente se eliminó luego por destilación bajo un vacío parcial, y el residuo se secó a 60° C in vacuo para proporcionar el producto esperado . Microanálisis elemental: C H N % Calculado 58.05 8.52 11.28 % Encontrado 57.40 8.44 10.95 Etapa C: Diclorhidrato de 4-octahidro-2H-pirido [ 1 , 2- a]pirazin-2-il-N- (3, 4, 5-trimetoxifenil ) - butanamida Se agitaron 1.2 g del compuesto obtenido en la Etapa B, 1.05 g de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida y 0.92 g de 3 , 4 , 5-trimetoxianilina en solución en 50 mi de diclorometano y 1.75 mi de diisopropiletilamina, bajo argón, por 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con 50 mi de agua, se decantó, se secó sobre N jSC , y se concentró bajo un vacio parcial. El clorhidrato se preparó luego en 20 mi de etanol "y 2 mi de una solución etérea de cloruro de hidrógeno, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado. Punto de fusión: 230-232° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 56.53 7.79 9.42 11.92 % Encontrado 56.63 7.88 9.16 11.94 EJEMPLO 3: Di clorhidrato de 4 -octahidro-2H- pirido [ 1 , 2 -a ] pirazin-2-il -N- fenilbutanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato anilina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 57.75 7.81 11.22 18.94 % Encontrado 57.74 7.71 11.11 19.55 EJEMPLO 4: Diclorhidrato de 4 -octahidro-2H- pirido [l,2-a]pirazin-2-il-N- (4- bromofeni 1 ) utanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 4 -bromo ani 1 ina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 47.70 6.23 9.27 15.64 % Encontrado 47.36 6.34 8.92 15.48 EJEMPLO 5: Diclorhidrato de N- ( 4 -fluoro enil ) -4- octahidro-2H-pirido [1 , 2 -a] pirazin-2-il- butanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 4- fluoroanilina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: 243-244° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 55.10 7.19 10.71 18.07 % Encontrado 54.91 7.34 10.46 18.16 EJEMPLO 6: Diclorhidrato de 4 -octahidro-2H- pirido [l,2-a]pirazin-2-il-N- (4- metilfenil ) butanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 4 -me t i 1 ani 1 ina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: 248-250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 58.76 8.05 10.82 18.26 % Encontrado 58.48 7.95 10.58 18.10 EJEMPLO 7: Diclorhidrato de -octahidro-2H- pirido[l,2-a]pirazin-2-il-N-(4- trifluorometilfenil ) butanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 4-1ri fluoromet i 1 ani 1 ina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 51.59 6.38 9.50 16.03 % Encontrado 51.76 6.48 9.36 16.14 EJEMPLO 8: Diclorhidrato de 4 -octahidro-2H- pirido [ 1 , 2-a] pi azin-2-il-N- (4 - metoxifenil) butanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato p-anisidina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: 248-250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 56.43 7.73 10.39 17.53 % Encontrado 56.60 7.72 10.35 17.59 EJEMPLO 9: Di clorhidrato de 2- [4- (2 , 3-dihidro-lH- indol-l-il) -4-oxobutil] -octahidro-2H- pirido [1 , 2 -a] pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 2 , 3-dihidroindol y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 60.00 7.80 10.49 17.71 % Encontrado 59.72 7.77 10.28 17.85 EJEMPLO 10: Diclorhidrato de -octahidro-2H- pirido[l,2-a]pirazin-2-il-N- (4- ter-butilfenil ) butanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 4-ter-butilanilina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 61.39 8.66 9.76 16.47 % Encontrado 61.09 8.58 9.64 16.41 EJEMPLO 11: Diclor idrato de 4 -octahidro-2H- pirido[l,2-a]pirazin-2-il-N-(3,4- dimetoxibutilfenil ) utanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 3 , -dime toxi ani 1 ina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 55.30 7.66 9.67 16.32 % Encontrado 55.47 7.71 9.66 16.62 EJEMPLO 12: Di clorhidrato de N- (1 , 3-benzodioxol-5- il ) -4 -octahidro-2H-pirido [1,2-a]- pirazin-2-ilbutanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato benzo [ 1 , 3 ] dioxol-5-ilamina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 54.55 6.99 10.04 16.95 % Encontrado 54.41 7.00 9.83 16.96 EJEMPLO 13: Diclorhidrato de 4 -octahidro-2H- pirido[l,2-a]pirazin-2-il-N-(3- clorofenil) butanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 3-cloroanilina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 52.89 6.90 10.28 26.02 % Encontrado 52.83 6.86 10.10 25.97 EJEMPLO 14: Diclorhidrato de N- ( 3 , 5 -diclorofenil ) -4 - octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2- ilbutanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 3, 5-dicloroanilina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 48.78 6.14 9.48 31.99 % Encontrado 48.55 6.21 9.22 32.11 EJEMPLO 15: Diclorhidrato de 4 -octahidro-2H- pirido [l,2-a]pirazin-2-il-N-(2- metoxifenil ) butanamida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 2-metoxianilina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Punto de fusión: >250° C Microanál i s i s elemental: C H N Cl % Calculado 56.43 7.73 10.39 17.53 % Encontrado 56.53 7.78 10.39 17.53 EJEMPLO 16: Triclorhidrato de N- (4 -octahidro-2H- pirido [1 ,2-a]pirazin-2-ilbutil) -N- (3 , , 5-trimetoxifenil) amina Se disolvió 1.0 g del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 2 en 50 mi de tetrahidrofurano y, bajo argón, se agregaron 5 mi de una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó entonces a reflujo por 6 horas. Después de hidrólisis con 1 mi de HC1 4 N y evaporación a sequedad, el residuo se disolvió en 5 mi de etanol y 1 mi de cloruro de hidrógeno etéreo para proporcionar el producto esperado.

Punto de fusión: 248-250 Microanálisis elemental: C % Calculado 51.80 7 % Encontrado 51.34 7 EJEMPLO 17: Triclorhidrato de N- (4-octahidro-2H- pirido[l,2-a]pirazin-2-ilbutil)-N- fenilamina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 3 como substrato. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 54.48 8.13 10.59 26.80 % Encontrado 54.60 8.08 10.44 26.40 EJEMPLO 18: Triclorhidrato de N- (4-trifluorofenil) - N- (4 -octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin- 2-ilbutil ) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 7 como substrato.

Punto de fusión: >250° C Microanál i s i s elemental: C H N Cl % Calculado 49.10 6.72 9.04 22.88 % Encontrado 49.14 6.92 8.85 23.08 EJEMPLO 19: Triclorhidrato de N- ( 4 -bromofenil ) - N- ( -octahidro-2H-pirido [1 , 2-a]pirazin- 2-ilbutil) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16 usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 4 como substrato. Punto de fusión: >250° C Macroanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 45.45 6.57 8.83 22.36 % Encontrado 45.21 6.57 8.59 22.42 EJEMPLO 20: Tri clorhidrato de N- (4-fluorofenil ) - N- ( -octahidro-2H-pirido [1 ,2-a]pirazin- 2-ilbutil) mina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 5 como substrato.

Punto de fusión: >250° c Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 52.12 7.53 10.13 25.64 % Encontrado 52.46 7.43 9.98 25.47 EJEMPLO 21: Triclorhidrato de N- (4-metil enil ) - N- (4-octahidro-2H-pirido [1 , 2 -a ] irazin- 2-ilbutil) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 6 como substrato. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 55.54 8.34 10.23 25.89 % Encontrado 55.83 8.29 9.98 25.64 EJEMPLO 22: Triclorhidrato de N- (4 -metoxifenil ) - N- (4-octahidro-2H-pirido [1 , 2-a] pirazin- 2-ilbutil ) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 8 como substrato.

Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 53.46 8.03 9.84 24.92 % Encontrado 53.14 8.15 9.49 24.11 EJEMPLO 23: Triclorhidrato de 2- [4 - (2 , 3-dihidro-lH- indol - 1 -il ) util ] octahidro-2H- pirido [ 1 , 2-a]pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 16 usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 9 como substrato. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 56.94 7.88 9.96 25.21 % Encontrado 57.81 8.15 9.88 24.98 EJEMPLO 24: Triclorhidrato de N- (4-ter-butilfenil) - N- (4 -octahidro-2H-pirido [1 ,2-a]pirazin- 2 -ilbutil ) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 10 como substrato.

Punto de fusión: >250° C Mí croanál i s i s elemental: C H N Cl % Calculado 58.34 8.90 9.28 23.48 % Encontrado 58.52 8.94 9.37 23.53 EJEMPLO 25: Triclorhidrato de N- (3, -dimetoxi feni 1 ) - N- (4 -octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin- 2 -ilbutil ) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 11 como substrato. Punto de fusión: >2.50° C Microanálisis elemental: C H N Cl Calculado 52.58 7.94 9.20 23.28 Encontrado 52.50 7.84 9.36 23.20 EJEMPLO 26: Triclorhidrato de N- ( -octahidro-2H- pirido [1 ,2-a]pirazin-2-ilbutil) -1,3- benzodioxol -5 -am na El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 12 como substrato.

Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 51.77 7.32 9.53 24.13 % Encontrado 51.15 7.41 9.16 24.15 EJEMPLO 27: Triclorhidrato de N- (3-clorofenil ) - N- ( -octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin- 2-ilbutil) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16/ usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 13 como substrato. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 50.13 7.25 9.74 32.88 % Encontrado 50.01 7.28 9.52 32.86 EJEMPLO 28: Triclorhidrato de N- (3 , 5 -dicloro enil ) - N- (4-octah dro-2H-pi ido [l,2-a]pirazin- 2 -ilbut l ) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 14 como substrato.

Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 46.42 6.49 9.02 38.06 % Encontrado 46.67 6.53 8.91 37.49 EJEMPLO 29: Triclorhidrato de N- (2 -metoxi enil ) - N- (4 -octahidro-2H-pirido [1 ,2-a]pirazin- 2-ilbutil ) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 15 como substrato. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 53.46 8.03 9.84 24.92 % Encontrado 53.31 8.15 9.65 24.92 EJEMPLO 30: Triclorhidrato de N- (4 -clorofenil ) - N- (4 -octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin- 2-ilbutil) amina Etapa A: N- (4-Clorofenil) -N- ( 4 -octahidro- 2H- pirido[l,2-a]pirazin-2-il) -b t iramida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 4-cloroanilina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Etapa B: Triclorhidrato de N- ( 4-clorofenil) - N- ( 4 -octahidro- 2H- irido [l,2-a]pirazin- 2-ilbutil) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato . Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 50.13 7.25 9.74 32.88 % Encontrado 50.19 7.42 9.66 32.89 EJEMPLO 31: Triclorhidrato de N- (2 -clorofenil ) - N- ( -octahidro-2H-pir do [ 1 , 2-a] p razin- 2-ilbutil) amina Etapa A: N~ ( 2-Clorofenil ) -N- ( 4 -oct ahidro-2H- pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-il)-butiramida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 2 - c loroani 1 ina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Etapa B: Triclorhidrato de N- ( 2 -cloro f enil ) - N-(4-octahidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin- 2-ilbutil) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como . substrato . Punto de fusión: >250° C icroanális is elemental: C H N Cl % Calculado 52.34 7.44 10.17 30.04 % Encontrado 51.92 7.69 9.86 29.93 EJEMPLO 32: Triclorhidrato de N- ( 3 , 4 -diclorofenil ) - N- (4-octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin- 2-ilbutil) amina Etapa A: N- (3,4-Diclorofenil) -4- ( octahidro-2H- pirido[l,2-a]pirazin-2-il) -but i ramida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 3 , 4-dicloroanilina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Etapa B: Triclorhidrato de N- ( 3 , 4-dicloro feni 1 ) - N-(4-octahidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin- 2-ilbutil) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 46.42 6.49 9.02 38.06 % Encontrado 46.50 6.51 9.01 37.40 EJEMPLO 33: Triclorhidrato de N-bencil-N- (4- octahidro-2H-pi rido [ 1 , 2 - ] pirazin- 2 -ilbut l ) -N- (3,4, 5 -trimetoxi enil ) amina Etapa A: N-bencil-N-4-(octahidro-2H-pirido[l,2- a]pirazin-2-il)-N-(3,4, 5-trimetoxifenil ) - b t iramida El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato bencil- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) -amina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Etapa B: Triclorhidrato de N-bencil-N- ( 4- octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazin- 2-ilbutil) -N- (3, 4, 5-trimetoxifenil) amina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 220-222° C icroanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 58.28 7.69 7.28 18.43 % Encontrado 59.44 7.80 7.51 17.51 EJEMPLO 34: Triclorhidrato de 3,4, 5-trimetoxi -N- ( 4 - octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2- ilbutil) -N-fenilanilina Etapa A: N-Fenil-4- (oct idro-2H-pirido [1,2- a]pirazin-2-il) -N- (3,4, 5-trimetoxi feni 1 ) - but iramida El procedimiento es como para el Ejemplo 2 , usando como substrato fenil- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) -amina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2. Etapa B: 3, 4, 5-Trimetoxi-N- ( 4 -octahidro- 2H- pirido [1, 2-a]pirazin-2-ilbutil) -N- fenilanilina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 201-202° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 59.53 7.68 7.71 16.27 % Encontrado 59.96 7.72 8.10 16.20 EJEMPLO 35: Diclorhidrato de N-metil-4 -octahidro-2H- pi ri do [ 1 , 2 -a] pi razin-2-il-N-(3,4,5- trimetoxi enil) utanamida Se disolvieron 0.9 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 2 en 50 mi de tetrahidrofurano y, bajo argón, se agregaron 0.265 g de ter-butóxido de potasio y luego, después de 1 hora de agitación, 0.15 mi de yoduro de metilo. La agitación se mantuvo por 1 hora, y el disolvente se eliminó in vacuo. El residuo se tomó en una mezcla de agua/diclorometano, se extrajo, se decantó y luego se secó sobre Na2S04r y se evaporó a sequedad in vacuo. El producto se convirtió al clorhidrato usando cloruro de hidrógeno metanólico . Punto de fusión: 185-186° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 55.23 7.79 8.78 14.82 % Encontrado 55.05 7.87 8.52 14.72 EJEMPLO 36: Triclorhidrato de N-metil-N- -octahidro- 2H-pirido [ 1 , 2-a]pirazin-2-ilbutil-N- (3,4, 5- trimetoxifenil ) amina Se agregaron 10 mi de una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano a 0.4 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 35 en solución, bajo argón, en 50 mi de tetrahidrofurano, y la mezcla se calentó a reflujo por 8 horas. Después de hidrólisis con 2 mi de ácido clorhídrico 4 N, evaporación a sequedad y conversión a la base, se preparó el clorhidrato usando una solución etanólica de cloruro de hidrógeno . Punto de fusión: 214-215° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 52.75 8.05 8.39 21.23 Encontrado 53.20 8.01 8.53 21.42 EJEMPLO 37: Di clorhidrato de 3 , , 5-Trimetoxi-N- (3- octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2- ilpropil ) benzamida Etapa A: 2 - (Octahidro-2H-pirido [1, 2-a]pirazin-2-il) - acetonitrilo Se calentaron a reflujo 8 g de octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazina y 12 mi de acrilonitrilo por 48 horas en 150 mi de acetonitrilo. El disolvente se eliminó luego in vacuo para proporcionar 11 g de un aceite amarillo pálido. Etapa B: 3- (0ctahidro-2H-pirido[l, 2-a]pirazin-2- il ) ropanamina Se hidrogenaron 4 g del compuesto obtenido en la Etapa A, 0.4 g de Pt02, 30 mi de cloruro de hidrógeno metanólico y 100 mi de metanol en un autoclave, bajo 5.095 kg/cm2 (5 bares) de presión de hidrógeno por 8 horas a temperatura ambiente. El catalizador se eliminó luego por filtración, y el filtrado se evaporó y luego se convirtió a la base para proporcionar el producto esperado. Etapa C: Diclorhidrato de 3, 4 , 5-trimetoxi-N- ( 3- . octahidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2- ilpropil) benz amida Se agitaron 2.1 g del compuesto obtenido en la Etapa B, 2.3 g de ácido 3 , 4 , 5-trimetoxibenzoico , 3.8 mi de di i sopropi 1 eti 1 amina y 2.1 g de clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida en 200 mi de diclorometano por 48 horas a temperatura ambiente bajo argón. La mezcla se lavó luego con 100 mi de agua, se secó sobre Na2S0 , se evaporó a sequedad, se purificó sobre una columna de cromatografía eluída con una mezcla de diclorometano/met nol (98/2) y se convirtió a su clorhidrato en etanol. Punto de fusión: 224-225° C Microanál i s i s elemental: C H N Cl % Calculado 54.31 7.61 9.05 15.27 % Encontrado 54.13 7.42 9.10 15.37 EJEMPLO 38: Triclorhidrato de N- (3-octahidro-2H- pirido [ 1 , 2 -a] pirazin-2ilprop l ) -N- (3 , 4 , 5 -trimetoxibencil) am na Se agregaron 8 mi de una solución 1 M de DIBAL en to lueno / ' baj o argón, a 0.45 g del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 37 en 50 mi de tetrahidrofurano, y la mezcla se agitó por 20 horas. Después de hidrólisis con 2 mi de ácido clorhídrico 4 N y la eliminación del disolvente por evaporación bajo un vacío parcial, el residuo se tomó en 50 mi de dicloromet ano y 50 mi de carbonato de hidrógeno y sodio al 5 % en agua. Después de extracción y decantación, la fase orgánica se secó sobre Na2S04, y luego se concentró a sequedad. el residuo se convirtió al clorhidrato usando cloruro de hidrógeno etanólico . Punto de fusión: 247-248° C Microanál i s i s elemental: C H N Cl % Calculado 51.80 7.87 8.63 21.84 % Encontrado 51.46 7.81 8.57 21.80 EJEMPLO 39: Diclorhidrato de 2 - [ 4 - ( lH-indol - 1 - iDbutil] octahidro-2H-pirido [1,2- a ] irazina Etapa A: 1- ( 4-Bromo-butil) -IH-indol Una solución de 6 g de indol en 150 mi de dimetilformamida se proveyó con sodio usando 2 g de hidruro de sodio al 60 % en aceite, y luego se agregaron rápidamente 11 mi de 1 , -dibromobutano , y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de eliminar por destilación la dimet i 1 formamida , el residuo se tomó en una mezcla de agua/diclorometano, se extrajo y se decantó. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, y se concentró in vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de sílice (diclorometano/heptano: 5/5) para proporcionar el compuesto esperado. Etapa B: Diclorhidrato de 2- [ 4 - ( 1H- indol- 1 - il)butil]octahidro-2H-pirido[l,2-a]pirazina Se agitaron por 24 horas 1.2 g del compuesto obtenido en la Etapa A, 0.7 g de octahidro-2H-pi ido [ 1 , 2-a] pirazina y 1.4 g de carbonato de potasio en 60 mi de etanol. Las sales minerales se eliminaron luego por filtración, y el filtrado se concentró a sequedad in vacuo. El compuesto resultante se convirtió al clorhidrato en una mezcla de etanol/ácido clorhídrico/éter diisopropilico, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado. Punto de fusión: >250° C Mi croanál i s i s elemental: C H N Cl % Calculado 62.49 8.13 10.93 18.85 % Encontrado 62.13 8.14 10.85 18.52 EJEMPLO 40: Di clorhidrato de N- (4 -octahidro-2H- pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-ilbutil ) -N- (3,4, 5 -trimetoxifenil) acetamida Se agregaron 0.16 mi de cloruro de acetilo, a 0° C, a 0.44 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 16 en solución en 50 mi de diclorometano y 0.16 mi de trietilamina, y la mezcla se agitó por 2 horas. La solución se lavó con 25 mi de una solución de carbonato de hidrógeno y sodio al 5 %, se secó sobre sulfato de sodio, se evaporó a sequedad y luego se purificó sobre una columna de sílice eluída con una mezcla de CH9CI /CH3OH (95/5) . El compuesto purificado se convirtió al clorhidrato usando una solución etanólica de cloruro de hidrógeno. Punto de fusión: >250° C Macroanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 56.09 7.98 8.53 14.40 % Encontrado 55.71 7.96 8.27 14.44 EJEMPLO 41: Diclorhidrato de N- (5 -octahidro-2H- pirido [1 , 2 -a ] p r zin-2 -ilpentil ) -N- (3,4, 5 -trimetoxi fenil ) amina Etapa A: 4- ( 3 , 4 , 5~Trimetoxi fenilcarbamoi 1 ) utirato de etilo Se agregaron gota a gota 8.2 mi de cloruro de ácido etilglutárico a una solución, enfriada a 0-5° C, de 3 , , 5-trimetoxianilina en 150 mi de diclorometano y 7.2 mi de triet ilamina . Después de 3 horas de agitación, la mezcla de reacción se lavó con 100 mi de agua, se decantó, se secó sobre Na2S04 y se evaporó a sequedad para proporcionar el producto esperado.

Etapa B : Ácido 4 - ( 3 , 4 , 5- 1rimetoxi feni 1 carbamo i 1 ) - butírico Una solución de 8 g del compuesto obtenido en la Etapa A, 50 mi de solución de hidróxido de sodio 1 M, 50 mi de agua y 100 mi de etanol se agitó por 6 horas a 50° C. El etanol se eliminó luego por destilación bajo un vacío parcial. La solución residual se volvió ácida por la adición de ácido clorhídrico 1 M, y se extrajo con diclorometaño . Las fases orgánicas combinadas se secaron con Na2S04 y se evaporaron a sequedad para proporcionar un aceite incoloro (rendimiento cuantitativo) . Etapa C: 5- (octahidro-pirido [1, 2-a]pirazin-2~il) -5~ oxo- (3, 4, 5-trimetoxifenil) pentanamida Una solución de 3 g del compuesto obtenido en la Etapa C, 1.4 g de octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-alpirazina, 2 g de clorhidrato de l-(3-dime tilaminopropil ) -3-et ilcarbodiimida, y 2 mi de diisopropiletilamina en 150 mi de diclorometano se agitó por 24 horas a temperatura ambiente, y luego se lavó con 150 mi de agua, se decantó, se secó sobre Na2S0 y se evaporó a sequedad para proporcionar un aceite incoloro.

Etapa D: Triclorhidrato de N- ( 5-octahidro-2H- pirido [1, 2 - a ] pirazin-2-ilpentil) -N- (3, 4 , 5- t imetoxi feni 1 ) amina Se agregaron 15 mi de una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano a una solución, colocada bajo argón, de 1.5 g del compuesto obtenido en la Etapa C en 100 mi de tet ahidrofurano, y la mezcla se calentó a reflujo por 8 horas a 50° C, y luego se hidrolizó con 5 mi de ácido clorhídrico 4 N. Después de la eliminación del disolvente por evaporación, y la conversión a la base, se obtuvo el clorhidrato usando una solución etanólica de cloruro de hidrógeno . Punto de fusión: 226-228° C Mi croanál i s i s elemental: C H N Cl O. o Calculado 52.75 8.05 8.39 21.23 % Encontrado 53.40 8.06 8.27 20.13 EJEMPLO 42: Di el orhidrato de 3-octahidro-2H- pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-il-N- (3,4,5- trimetoxifenil) propionamida Etapa A: 3 - (octahidro-2H-pirido [1/ 2-a]pirazin-2- i 1 ) propionato de etilo Una solución de 7 g de octahidro-2H-pirido [ 1, 2-a] pirazina y 15 mi de acrilato de etilo en 100 mi de acri lonitr lo se calentó a reflujo por 24 horas, y luego se concentró a sequedad in vacuo para proporcionar el producto esperado. Microanálisis elemental: C H N % Calculado 64.97 10.06 11.66 % Encontrado 64.34 10.08 11.47 Etapa B: Ácido 3- ( octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazin- 2-il ) ro iónico Una solución de 6.0 g del compuesto obtenido en la Etapa A en 50 mi de etanol y 25 mi de una solución de hidróxido de sodio 1 M se calentó por 5 horas a 50° C, y luego se concentró a sequedad in vacuo, y se secó en presencia de P2O5 para proporcionar el compuesto esperado.

Etapa C: Di clorhidrato de 3-octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazin-2-il-N- (3, 4 , 5- trimetoxifenil) propionamida Una solución de 6.0 g del compuesto obtenido en la Etapa B, 4.8 g de clorhidrato de 1-( 3-dimet ilaminopropil ) - 3 - et i 1 carbodi imida , 4.8 g de t r ime toxiani 1 ina y 4.7 mi de diisopropiletilamina, en 200 mi de diclorome taño se agitó por 24 horas, y luego se lavó con 100 mi de agua se decantó, se secó sobre a2S04, y finalmente se evaporó a seguedad para proporcionar el producto esperado en forma de una base. El clorhidrato se preparó usando una solución etérea de cloruro de hidrógeno. Punto de fusión: 249-250° C Mi croanál i s i s elemental: C H N Cl % Calculado 53.33 7.38 9.33 15.74 % Encontrado 53.09 7.39 9.18 16.21 EJEMPLO 43: Tri clorhidrato de N- (5-octahidro-2H- pirido [1 , 2-a]pirazin-2-ilpent l) -N- (3,4, 5 -trimetoxifenil) amina Una solución de 1.5 g del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 42 en 100 mi de tet rahidro furano y 15 mi de una solución 1 M de borano en tetrahidro furano se calentó por 6 horas a reflujo, y luego se idrolizó con 5 mi de ácido clorhídrico 4 N. Después de la eliminación del disolvente por evaporación, y luego conversión a la base, se preparó el clorhidrato por cristalización de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno. Punto de fusión: 226-228° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 50.80 7.67 8.89 22.49 % Encontrado 51.37 7.99 8.87 22.40 EJEMPLO 44: Diclorhidrato de 2 - [4 - ( 3 , 4 , 5 - trimetoxibenciloxi ) butil ] octahidro-2H- pirido [1 ,2-a]pirazina Etapa A: 3- (octahidro-2H-pirido [1, 2-a]pirazin~2- il ) propanoato de etilo Una solución de 3.5 g de oct ahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazina y 8 mi de acrilato de etilo en 50 mi de acetonitrilo se calentó a reflujo por 24 horas. El disolvente se eliminó in vacuo, para proporcionar el producto esperado.

Microanál i s i s elemental: C H N % Calculado 64.97 10.06 11.66 % Encontrado 64.34 10.08 11.47 Etapa B: 3- ( 0ctahidro-2H-pí rido [ 1 , 2 -a ] piraz in-2 - il ) propanol Se agregó en porciones 1 g de LiAlH4 a una solución de 3 g del compuesto obtenido en la Etapa A, en 100 mi de tetrahidrofurano, y luego la mezcla de reacción se agitó por 8 horas, subsecuentemente se hidrolizó, se filtró y finalmente se evaporó a sequedad. Etapa C: 4-Toluensulfonato de 3- (Octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a]pirazin-2-il)propanol Una solución de 4.5 g del compuesto obtenido en la Etapa B, 2.5 mi de pi idina, y 4.8 g de cloruro de tosilo en 100 mi de diclorometano se agitó por 24 horas a temperatura ambiente, y luego se lavó con 100 mi de agua, y finalmente se purificó sobre una columna de cromatog afía de gel de sílice, eluída con una mezcla de CH2C12/CH30H (95/5), lo que permitió que se obtuviera el producto esperado Etapa D: Diclorhidrato de 2-[4-(3,4,5- trimetoxibenciloxi) butil] octahidro-2H- pirido [1, 2-a] pirazina Una solución de 0.9 g de alcohol 3,4,5-trimetoxibencilico en 100 mi de tetrahidrofurano se proveyó con sodio usando 0.25 g de hidruro de sodio al 60 % en aceite. Cuando cesó la evolución de hidrógeno, se agregaron 1.6 g del compuesto obtenido en la Etapa C en 10 mi de tetrahidrofurano, y la mezcla de reacción se agitó por 8 horas, y luego se lavó con 100 mi de agua, se secó sobre Na2S04, y se evaporó a sequedad. La purificación sobre gel de sílice eluída con una mezcla de CH2Cl2/MeOH (98/2) permitió que se aislara el producto esperado, el cual se convirtió luego al clorhidrato usando una solución etanólica de cloruro de hidrógeno. Punto de fusión: 182-183° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 55.87 8.04 6.21 15.71 % Encontrado 55.24 7.94 6.34 16.04 EJEMPLO 45: Di clorhidrato de 2 - [ 4 - ( 3 , 4 , 5 - trimetoxi - feniisulfanil) butil ] octahidro-2H- pirido [ 1 , 2 -a] pirazina Etapa A: Triisopropil- (3, 4, 5-trimetoxifenil- sul fanil ) - silano Se agregaron 1.12 g de hidruro de sodio a una solución de 5 g de triisopropilsilanotiol en 100 mi de t et ahidro f rano . Cuando cesó la evolución de hidrógeno, se agregaron 2.4 g de Pd(PPh3) , 100 mi de tolueno y 6.9 g de 1 -bromo- 3 , 4 , 5-trimetoxibenceno, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo por 2 horas, y luego se evaporó in vacuo. La cromatografía sobre gel de sílice eluída con una mezcla de CH2Cl2/heptano (70/30) permitió que se aislara el producto esperado. Microanálisis elemental: C H S % Calculado 60.63 9.04 8.99 % Encontrado 61.12 9.19 8.38 Etapa B: 4- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenilsulfanil ) butirato de etilo Una suspensión de 1.78 g del compuesto obtenido en la Etapa A, 0.835 g de CsF y 1.1 g de 4-bromobutirato de etilo en 80 mi de dimetil formamida se agitó, bajo argón, por 3 horas. Después de la 5 eliminación del disolvente por destilación, el residuo se tomó en una mezcla de agua/diclorometano, se decantó y luego se secó sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice eluída con diclorometano permitió que se aislara el producto des eado . Etapa C: Ácido 4- ( 3 , 4 , 5- t rime toxi fenilsul fañil ) - but anoico Una solución de 1.6 g del compuesto obtenido en la Etapa B en 25 mi de solución de hidróxido de sodio 1 M y 25 mi de metanol se agitó por 4 horas a 50° C, y luego se destiló bajo una presión parcial, se volvió ácida con 25 mi de ácido clorhídrico 1 M y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, y luego se evaporaron a sequedad, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado. Punto de fusión; 88-90° C Microanálisis elemental: C H S % Calculado 54.53 6.34 11.20 % Encontrado 54.75 6.48 11.48 Etapa D: 1- (oct hidro-2H-pirido [ 1, 2-a] irazin-2-il ) - 4 - (3, 4, 5-trimetoxifenilsulfanil) butan-l-ona El producto se obtuvo de acuerdo con el procedimiento de la Etapa C del Ejemplo 1, usando el compuesto obtenido en la Etapa C precedente como substrato . Etapa E: Diclorhidrato de 2 -[ 4- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenilsulfanil) butil ] octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazina Una solución de 0.9 g del compuesto obtenido en la Etapa D, 40 mi de tetrahidrofurano y 5 mi de una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano se calentó a reflujo por 8 horas, y luego se hidrolizó con 2 mi de ácido clorhídrico 4 N. Después de evaporación y conversión a la base, la cristalización de la sal de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno permitió que se aislara el producto esperado. Punto de fusión: 215-216° C Microanálisis elemental: C H N S Cl % Calculado 53.95 7.76 5.99 6.86 15.17 % Encontrado 54.29 7.91 5.69 6.64 14.97 EJEMPLO 46: Diclorhidrato de 3- (octahidro-2H- pirido [ 1 , 2-a] pi azin-2-il) -1- (3 , 4 , 5- trimetoxifenil) pentan- 1-ona Etapa A: Tributil- (3, 4, 5-tr imetoxifenil ) estanano Una solución de 8 g de 1 -bromo- 3 , 4 , 5-trimetoxibenceno , 25 mi de hexabutildiestanano y 1.8 g de Pd(PPh3) en 200 mi de tolueno se calentó a reflujo, bajo argón, por 6 horas, y luego se concentró a sequedad- El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluída con diclorometano , lo que permitió que se obtuviera el producto esperado. Etapa B: 5-Bromo- 1- (3,4, 5-1 rimetoxi fenil ) -pentan-1- ona Una solución de 8.5 g del compuesto obtenido en la Etapa A, 3.2 mi de cloruro de 5-bromopentanoílo , 0.3 g de Pd2(dba)3 y 250 mi de tolueno se calentó a reflujo por 6 horas, y luego se enfrió y evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluída con diclorometano , lo que permitió que se aislara el producto esperado.

Etapa C: Diclorhidrato de 3 - ( oct ahidro- 2H- pirido [1, 2-a]pirazin-2-il) -1- (3, 4, 5- trimetoxifenil) pentan-l-ona Una suspensión de 1.5 g del compuesto obtenido en la Etapa B, 0.7 g de oct ahidro-2H-pirido [ 1, 2-a] pirazina y 1.4 g de carbonato de potasio en 60 mi de acetonitrilo se agitó por 24 horas a temperatura ambiente. Las sales minerales se eliminaron por filtración, y el disolvente se eliminó por destilación in vacuo. La base resultante se convirtió a una sal usando una solución etanólica de cloruro de hidrógeno, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado. Punto de fusión: >250° C Macroanálisis elemental : C H N Cl % Calculado 57.02 7.83 6.04 15.30 % Encontrado 56.63 7.62 6.06 15.50 EJEMPLO 47: Diclorhidrato de 5 -octahidro-2H- pirido[l,2-a]pirazin-2-il-l-(3,4,5- trimetoxi enil ) -1-pentanol Se agregaron 0.1 g de NaBH4, en el curso de una hora, a una solución de 0.5 g del compuesto obtenido en la Etapa C del Ejemplo 46 en 30 mi de metanol, y la mezcla se evaporó luego a sequedad in vacuo. Se cristalizó una sal de la solución etanólica de cloruro de hidrógeno, lo que permitió que se obtuviera el producto esperado. Punto de fusión: 184-185° C Microanálisis elemental; C H N Cl % Calculado 56.77 8.23 6.02 15.23 % Encontrado 56.32 8.19 6.00 15.16 EJEMPLO 48: Triclorhidrato de N- (4-octahidro-2H-pirido- [l,2-a]pirazin-2-ilbutil) -N- (3,4,5- trimetoxifenil) amina, enantiómero a EJEMPLO 49: Triclorhidrato de N- (4-octahidro-2H-pirido- tl,2-a]pirazin-2-ilbutil) -N- (3,4,5- trimetoxifenil) amina, enantiómero ß Los compuestos de los Ejemplos 48 y 49 se obtuvieron a partir de 0.2 g del compuesto del Ejemplo 16, los cuales se separaron sobre una columna de cromatografía quiral CHIRALPA AD . El clorhidrato de obtuvo por la acción de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno. Enantiómero a Pureza óptica : > 9 % 8 O Punto de fusión: 248-250° C Mícroanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 51.80 7.87 8.63 21.84 % Encontrado 52.45 7.54 8.58 20.78 Enantiómero ß Pureza óptica: > 98.4 % Punto de fusión: 248-250° C Mícroanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 51.80 7.87 8.63 21.84 % Encontrado 52.75 7.60 8.09 20.54 EJEMPLO 50: Diclorhidrato de 2- [4- (3 , 4 , 5-trimetoxi fenoxi ) -butil ] octahidro-2H-pirido [1,2- alpirazina, enantiómero a EJEMPLO 51: Di clorhidrato de 2 - [ 4 - ( 3 , 4 , 5 -trimetoxi - fenoxi) -butil ] octahidro-2H-pirido [1,2- alpirazina, enantiómero ß Los compuestos de los Ejemplos 50 y 51 se obtuvieron a partir de 0.2 g del compuesto del Ejemplo 1, los cuales se separaron sobre una columna de cromatografía quiral CHIRALPA AD . El clorhidrato de obtuvo por la acción de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno. Enantiómero a Pureza óptica: > 99 % Punto de fusión: 220-221° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 55.87 8.04 6.21 15.71 % Encontrado 55.54 7.77 6.23 16.04 Enantiómero ß Pureza óptica: > 98.4 % Punto de fusión: 220-221° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 55.87 8.04 6.21 15.71 % Encontrado 55.24 7.86 6.01 15.78 EJEMPLO 52: Tri clorhidrato de 2 - [ - (3 , 4 -dihidro- 1 (2H) -quinolil )butil]octahidro-2H- pirido [ 1 , 2-a ] pi razina Etapa A: 2 - [4- (3, 4-dihidro-l (2H) -quinolil) ~4- oxobu il] octahidro-2H-pirido [1, 2-a]pira ina El procedimiento es como para el Ejemplo 2, usando como substrato 3 , 4-dihidro-2H-quinolina y el compuesto obtenido en la Etapa B del Ejemplo 2.

Etapa B: Triclorhidrato de 2 - [ 4 - ( 3 , 4 -dihidro- 1 ( 2H ) - quínolil) butil] octahidro-2H-pir ido [1,2- a] pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 23, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 246-247° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 57.73 8.31 9.62 24.34 % Encontrado 58.25 8.47 9.58 24.15 EJEMPLO 53: Triclorhidrato de 2 - [4 - ( lH-bencimidazol - 1-il) butil ] octahidro-2H-pirido [1,2- a] irazina Etapa A: 1- ( -Bromobutil ) - lH-bencimidazol Una solución de 5.9 g de benc imida zo 1 en 150 mi de dimetilformamida se proveyó con sodio usando 2 g de hidruro de sodio al 60 % en aceite, y luego se agregaron 11 mi de 1 , 4 -dibromobut no , y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Después de eliminar por destilación la dimetilformamida, el residuo se tomó en una mezcla de agua/diclorometano , se extrajo y se decantó. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró in vacuo. El residuo se purificó sobre una columna de sílice (di cloromet ano/me t ano 1 : 95/5) para proporcionar el producto esperado. Etapa B: Triclor idrato de 2- [ 4- ( lH-bencimidazol- 1-il ) but il ] octa idro-2H~pirido [1, 2- a] pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente . Punto de fusión: 244-245° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 54.10 7.41 13.28 25.21 % Encontrado 54.04 7.36 13.17 25.04 EJEMPLO 54: Difuraarato de 4 - [ ( 4 -octahidro-2H- pi rido [1 , 2 -a ] irazin-2 -i lbuti 1 ) - amino] benzoni rilo Se calentaron 0.3 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 19, 45 mg de Zn(CN)2 y 60 mg de tetrakistrifenilfosfina paladio en solución en 40 mi de dimetil formamida a 80° C, bajo argón, por 24 horas. Después de eliminar por destilación la dimetil formamida, el residuo se purificó sobre una columna de sílice (diclorometano/metanol proporcionar el producto esperado. Punto de fusión: 188-190° C Microanálisis elemental: C H N % Calculado 59.55 6.66 10.29 % Encontrado 59.54 6.61 9.95 EJEMPLO 55: Di clorhidrato de 2 - [4- { lH-indazol -1 - il ) butil ] octahidro-2H-pirido [1 ,2- a] irazina Etapa A: Ácido 4- ( lH-bencimidazol-l-il ) butanoico El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando indazol como substrato. Etapa B: Diclorhidrato de 2- [4- (lH-indazol-1- il ) butil ] octahidro- 2H- irido [1,2- a ] pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 237-238° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 59.22 7.85 14.54 18.40 % Encontrado 59.80 7.72 13.80 18.80 EJEMPLO 56: Difumarato de 4- (3-octahidro-2H- pirido [1 , 2-a]pirazin-2-ilpropoxi) - benzonitrilo Etapa A; 4- ( 3-Bromopropoxi ) benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando 4-hidroxibenzonitrilo y 1,3-dibromopropano como substrato. Etapa B: Difumarato de 4- ( 3-octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazin-2-ilpropoxi) - benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 199-200° C Microanálisis elemental: C H N % Calculado 58.75 6.26 7.91 % Encontrado 59.19 6.30 7.85 EJEMPLO 57: Difumarato de 4- (3-octahidro-2H- pirido [1 ,2-a]pirazin-2-ilpropoxi) benzonitrilo, enantiómero a EJEMPLO 58: Difumarato de 4 - ( 3-octahidro-2H- pirido [ 1 , 2 -a] pirazin-2 -ilpropoxi ) - benzonitrilo, enantiómero ß Los compuestos de los Ejemplos 57 y 58 se obtuvieron a partir de 0.5 g del compuesto del Ejemplo 56, los cuales se separaron sobre una columna de cromatografía quiral CHIRALPAK AD . El fumarato de obtuvo en etanol . Enantiómero a Pureza óptica: > 98.7 % Punto de fusión: 180-181° C Macroanálisis elemental: C H N % Calculado 58.75 6.26 7.91 % Encontrado 58.60 6.13 7.81 Enantiómero ß Pureza óptica : > 99 % Punto de fusión: 180-181° C Mi croanál i s i s elemental: C H N % Calculado 58.75 6.26 7.91 % Encontrado 58.43 6.22 7.79 EJEMPLO 59: Difumarato de 4 - ( 4 -octahidro-2H- pirido [1 , 2-a]pirazin-2-ilbutoxi) - benzoni trilo Etapa A: 4- ( 4 -Bromobutoxi ) enzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando 4-hidroxibenzonitrilo y 1/4-dibromobutano como substrato. Etapa B : Difumarato de 4 - ( -octa idro-2H- pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-ilbutoxi) - benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 208-210° C Macroanálisis elemental: C H N % Calculado 59.44 6.47 7.70 % Encontrado 59.40 6.48 7.66 EJEMPLO 60: Difumarato de 4 - ( -octahidro-2H- pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2-ilb toxi ) benzonitrilo, enantiómero a EJEMPLO 61: Di fumarato de 4 - ( 4 -octa idro-2H- pirido [1 , 2-a]pirazin-2-ilbutoxi) - benzoni rilo , enantiómero ß Los compuestos de los Ejemplos 60 y 61 se obtuvieron a partir de 0.5 g del compuesto del Ejemplo 59, los cuales se separaron sobre una columna de cromatografía quiral CHIRALPAK AD . El fumarato de obtuvo en etanol. Enantiómero a Pureza óptica: > 99 % Punto de fusión: 208-210° C Macroanálisis elemental: C H N % Calculado 59.44 6.47 7.70 % Encontrado 59.28 6.36 7.78 Enantiómero ß Pureza óptica: > 99 % Punto de fusión: 209-210° C Microanálisis elemental: C H N % Calculado 59.44 6.47 7.70 % Encontrado 59.28 6.43 7.75 EJEMPLO 62: Triclorhidrato de 2- [4- (2 , 3-dihidro indol-l-il) butil ] octahidro-2H- pi rido [1 , 2 -a ] pirazina , enantiómero EJEMPLO 63: Triclorhidrato de 2- [4- (2 , 3-dihidro-lH- indol-l-il ) butil ] octahidro-2H- pirido [1 ,2-a]pirazina, enantiómero ß Los compuestos de los Ejemplos 62 y 63 se obtuvieron a partir de 1 g del compuesto del Ejemplo 23, los cuales se separaron sobre una columna de cromatografía quiral CHIRALPAK AD . El clorhidrato por la acción de una solución etanólica de cloruro de hidrógeno. Enantiómero a Pureza óptica: > 99 % Punto de fusión; >250° C Macroanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 56.81 8.10 9.94 25.15 % Encontrado 57.50 8.10 9.93 25.17 Enantiómero ß Pureza óptica: > 99 % Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 56.81 8.10 9.94 25.15 % Encontrado 57.29 8.24 9.89 25.29 EJEMPLO 64: Di clorhidrato de 4 - (4 -octahidro-2H- pirido [1 ,2-a]pirazin-2-ilbutil) -2H-1 ,4- benzoxazin-3 (4H) -ona Etapa A: 4- ( 4 -Bromobuti 1 ) -2H-1, 4-benzoxazin-3 (4H) - ona El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando como substrato 4H-benzo [ 1 , 4 ] -oxazin-3-ona y 1 , 4-dibromobutano . Etapa B: Diclorhidrato de 4- ( 4~octahidro-2H- pirido [ 1 , 2 -a] pirazin-2-ilbutil ) -2H-1 , 4- benzoxazin-3 (4H) -ona El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente . Punto de fusión: >250° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 57.69 7.50 10.09 17.03 % Encontrado 57.59 7.85 10.01 17.43 EJEMPLO 65: Triclorhidrato de 4 - < 4 -octahidro-2H- pirido [ 1 , 2 -a] pirazin-2 -ilbutil ) -3,4- dihidro-2H-l , 4 -benzoxazina El procedimiento es como para el Ejemplo 16, usando el compuesto obtenido en el Ejemplo 64 como substrato. Punto de fusión: 203-205° C Microanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 54.74 7.81 9.57 24.3 % Encontrado 54.56 7.94 9.34 23.63 EJEMPLO 66: Difumarato de 2 - ( 4 -octahidro-2H- pirido [1 ,2-a]pirazin-2-ilbutoxi) - benzonitrilo Etapa A- 2- ( 4 -Bromobutoxi ) benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando 2-hidroxibenzonitrilo y 1,4-dibromobutano como substrato. Etapa B: Difumarato de 2 - ( 4-oct ahidro-2H- pirido[l,2-a]pirazin-2-ilbutoxi)- benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato.

Punto de fusión: 154-155° Microanáli s i s elemental: C H % Calculado 59.44 6. % Encontrado 56.14 6.

EJEMPLO 67: Difumarato de 3- (4 -octahidro-2H- pirido [1,2-a] irazin-2 -ilbutoxi ) - benzoni trilo Etapa A: 3- ( 4 -B omobutoxi ) benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando 3-hidroxibenzonitrilo y 1,4-díbromobutano como substrato. Etapa B: Difumarato de 3- ( 4-octahidro-2H- pirido [1,2-a] pirazin-2-ilbutoxi) - benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 167-168° C Microanálisis elemental: C H N % Calculado 59.44 6.47 7.70 % Encontrado 59.33 6.36 7.92 EJEMPLO 68: Difuraarato de - ( 2 -octahidro-2H- pirido [1 ,2-a]pirazin-2-iletoxi) - benzoni trilo Etapa A: 4- ( 2 -Bromoetoxi ) benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando 4-hidroxibenzonitrilo y 1,2-dibromoetano como substrato. Etapa B: Difumarato de 4- ( 2-octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazin-2-iletoxi) - benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 159-160° C Macroanálisis elemental: C H N % Calculado 58.02 6.04 8.12 % Encontrado 57.98 5.87 8.13 EJEMPLO 69: Difumarato de 3-metoxi -4 - ( 4 -octahidro- 2H-pirido [ 1 , 2 -a] pirazin-2 -ilbutoxi ) - benzonitrilo Etapa A: 4- ( 4 -Bromobutoxi ) -3-metoxibenzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo y 1 , -dibromobutano como substrato. Etapa B: Difumarato de 3-metoxi-4- ( 4-octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazin-2-ilbutoxi) - benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 195-196° C Mi croanál i s i s elemental: C H N % Calculado 58.43 6.48 7.30 % Encontrado 58.30 6.30 7.48 EJEMPLO 70: Diclorhidrato de 2 - [ 3- ( lH-indol -1 - il ) propil ] octahidro-2H- p rido [1 ,2-a]piraz na Etapa A: 1- ( 3-Bromopropil ) -lH-benzimidazol El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando indol y 1 , 3 -dibromopropano como substrato. Etapa B: Diclorhidrato de 2- [ 3- ( lH-indol- 1- il ) propil Joctahi dro-2H- pirido [1, 2-a] pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 246-247° C Macroanálisis elemental: C H N Cl % Calculado 61.62 7.89 11.35 19.14 % Encontrado 61.25 7.87 11.25 19.20 EJEMPLO 71: Diclorhidrato de 2-[4-(2,3,4- trimetoxifenoxi ) butil ] octahidro-2H- pirido [1 , 2 -a] irazina Etapa A: 1- ( 4-Bromobutoxi ) -2, 3, 4- trimetoxibenceno El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando 2 , 3 , 4-trimetoxifenol y 1,4-dibromobutano como substrato. Etapa B: Diclorhidrato de 2-[4-(2,3,4- trimetoxi fenoxi ) but il ] octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazina El procedimiento es como para el Ej emplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 211-212° C Mi croanál i s i s elemental: C H N Cl % Calculado 55.87 8.04 6.21 15.71 "o Encontrado 55.43 7.87 6.26 16.17 EJEMPLO 72: Difumarato de 2 -metoxi -4 - ( 4 -octahidro- 2H-pirido [1,2 -a] pirazin-2-ilbutoxi ) - benzonitrilo Etapa A: 4- ( 4 -Bromobutoxi ) -2-metoxibenzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, Etapa A, usando 4-hidroxi-2-metoxibenzonitrilo y 1 , -díbromobutano como substrato. Etapa B : Difumarato de 2-metoxi-4- ( 4-octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazin-2-ilbutoxi) - benzonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato. Punto de fusión: 164-165° C Mi croanál i s i s elemental: C H N % Calculado 64.42 4.73 9.39 % Encontrado 64.27 4.64 9.46 EJEMPLO 73: Diclorhidrato de 2 - [ 4 - ( lH-indol -1 - il)butil]octahidro-2H-pirido [1 ,2- a]pirazina, enantiómero EJEMPLO 74: Diclorhidrato de 2 - [ 4 - ( lH-indol -1 - il) but l ] octahidro-2H-pirido [1,2- a]pirazina, enantiómero ß Los compuestos de los Ejemplos 73 y 74 se obtuvieron a partir de 1 g del compuesto del Ejemplo 39, los cuales se separaron sobre una columna de cromatografía quiral CHIRALPAK AD . El clorhidrato de obtuvo en etanol. Enantiómero a Pureza óptica : > 99 % Enantiómero ß Pureza óptica: > 98 % EJEMPLO 75: Difumarato de 1 - ( -octahidro-2H- pirido [1 , 2-a] pirazin-2-ilbutil ) -1H- indol -5 - carboni t i 1 o Etapa A: 1- ( 4-Bromobutil ) - 1H- indol- 5-carboni trilo El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando como substrato lH-indol-5-carbonitrilo y 1, 4-dibromobutano .

Etapa B: Di fumara t o de 1- ( 4-oct ahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazin-2-ilbutil) -1H- indol-5-carbonitrilo El procedimiento es como para el Ejemplo 39 usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato.

EJEMPLO 76: Di clorhidrato de 2- [4- <5-metoxi-lH- indol-l-il ) butil ] octahidro -2H- pirido [ 1 , 2 -a ] pirazina Etapa A: 1- ( -Bromobutil ) -5-metoxi-lH-indol El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando como substrato 5-metoxi- lH-indol y 1,4-dibromobut ano . Etapa B: Diclorhidrato de 2- [ 4- ( 5-metoxi- 1H- indol-l-il) butil] octahidro-2H- pirido [1, 2-a] irazina El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato.

EJEMPLO 77: Di clorhidrato de 2-[2-(lH- indol-l-il ) etil ] octahidro-2H- pirido [1 , 2 -a] pirazina Etapa A: 1- (2-Bromoetil ) -lH-indol procedimiento es como para el Ejemplo 39, us ndo como substrato lH-indol Y 1,2-dibromoetano . Etapa B: Diclorhidrato de 2-[2-(lH- indol-l-il) etil ] octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato.

EJEMPLO 78: Diclorhidrato de 2-[4-(4- bromofenoxi ) butil ] octahidro-2H- pi ido [ 1 , 2 -a] p razina Etapa A: l-Bromo-4- ( 4-bromobutoxi ) benceno El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando como substrato 4-bromofenol y 1,4-dibromobutano .

Etapa B: Diclorhidrato de 2~[4-(4- bromofenoxi ) util] octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 53, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato.

EJEMPLO 79: Difumarato de 1 - [ 4 - ( -octahidro-2H- pirido [1 ,2-a] pirazin-2-ilbutoxi ) - fenil ] etanona Etapa A: 2- {4 - [4 - (Tributilest añil) fenoxi] butil } - octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazina Se calentaron a reflujo 5 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 78 bajo una atmósfera inerte por 2 horas, en presencia de 10 mi de hexabutil diestanano, 0.5 g de t e t rakis t r i feni 1 fo s f inapaladio y 100 mi de tolueno. El producto esperado se obtuvo por eliminación del disolvente por evaporación y purificación sobre una columna de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH, 95/5) . Etapa B : Difumarato de 1 -[ 4 -( 4 -octahidro - 2H~ pirido [1, 2~a] irazin-2-ilbutoxi ) - feni 1 ] etanona Se calentaron a reflujo 0.6 g del compuesto obtenido en la Etapa A, 85 µ? de cloruro de acetilo, 8 mg de Pd2dba3 y 50 mi de tolueno por 1 hora bajo una atmósfera inerte. El disolvente se eliminó luego por evaporación, y el residuo se purificó sobre una columna de sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH, 95/5) para proporcionar el producto esperado, el cual se convirtió al fumarato en una mezcla de etanol/éter.

EJEMPLO 80: Difumarato de ciclopropil [ 4 - (4 - octahidro-2H-pirido [1 , 2 -a] pirazin-2- ilbutoxi) fenil ] metanona El procedimiento es como para el Ejemplo 79, Etapa B usando el compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 79 y cloruro de ácido ciclopropilcarboxílico.

EJEMPLO 81: Difumarato de ciclohexil [4 - ( 4 - octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2- ilbutoxi) fenil ] metanona El procedimiento es como para el Ejemplo 79, Etapa B usando el compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 79 y cloruro de ácido c i clohe ncar oxí 1 i co .

EJEMPLO 82: Difumarato de 2 -metil [ - (4 - octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2- ilbuto i) fenil ] propanona El procedimiento es como para el Ejemplo 79, Etapa B usando el compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 79 y cloruro de ácido 2-met ilpropanoico .

EJEMPLO 83: [ 4 - ( 4 -octahidro-2H-pirido [ 1 , 2 -a] pirazin- 2 -ilbutoxi) enil ] (fenil ) metanona El procedimiento es como para el Ejemplo 79, Etapa B usando el compuesto obtenido en la Etapa A del Ejemplo 79 y cloruro de ácido benzoico.

EJEMPLO 84: Difumarato de la oxima de ( 1E ) -1 - [ 4 - (4 - octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2- ilbutoxi ) fenil ] etanona Se calentaron a reflujo 0.33 g del compuesto obtenido en el ejemplo 79, 0.070 g de clorhidrato de hidroxilamina y 0.14 g de carbonato de potasio en 20 mi de etanol por 1 hora. El disolvente se evaporó luego a sequedad, y el residuo se sometió a cromatografía sobre una columna de sílice (CH2Cl2/MeOH 95/5) . El producto esperado se convirtió al fumarato en una mezcla de etanol/ éter.

EJEMPLO 85: Diclorhidrato de 2- [4- (4- etinilfenoxi ) butil ] octahidro-2H- pirido [l,2-a]pirazina Se calentaron a 60° C por 1 hora 370 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 78, 10 mi de trietilamina, 190 mg de yoduro de cobre (I), 0.28 mi de trimetilsilil acetileno y 10 mg de tet raki s feni 1 fos fina . La mezcla de reacción se evaporó luego a sequedad, y se tomó en 2 mi de una solución 1 M de TBAF en THF y 10 mi de diclorometano . Después de purificación por cromatografía sobre sílice (eluyente: CH2Cl2/MeOH, 95/5), el residuo se convirtió al clorhidrato usando una solución etanólica de cloruro de hidrógeno. Los siguientes ejemplos se prepararon por purificación por cromatografía sobre una columna de sílice y por cromatografía quiral, usando los materiales de partida correspondientes.

EJEMPLO 86: Di fumarato de 4 - [ ( -octahidro-2H- pirido [1 ,2-a] pirazin-2-ilpentil) oxi] - benzonitrilo , par A EJEMPLO 86a: Difumarato de 4 - [ (4-octahidro-2H- pirido 11 , 2 -a] pirazin-2 -ilpentil ) oxi ] - benzoni trilo , enantiómero a EJEMPLO 86b: Difumarato de 4 - [ (4 -octahidro-2H- pirido [ 1 , 2 -a] p razin-2 -ilpentil ) oxi ] - benzoni trilo , enantiómero ß EJEMPLO 87: Difumarato de - [ ( 4 -octahidro-2H- pirido [1 , 2 -a] irazin-2 -ilpentil) oxi] - benzoni trilo , par B EJEMPLO 87a: Difumarato de 4- [ (4-octahidro-2H- pirido [1 ,2 -a] p razin-2 -ilpentil) oxi ] - benzoni trilo , enantiómero ? EJEMPLO 87b: Difumarato de 4 - [ ( 4 -octahidro-2H- pir do [ 1 , 2 -a] p razin-2 -ilpentil ) oxi ] - benzoni trilo , enantiómero d EJEMPLO 88: Difumarato de 4- ( 1 -metil -4 -octahidro-2H pirido [ 1 , 2 -a ] pirazin-2 -i lbutox ] - benzoni trilo , par A EJEMPLO 88a: Difumarato de 4 - < 1 -meti 1 -4 -octahidro- 2H-pirido [ 1 , 2 -a] pirazin-2 -ilbutoxi ] - benzonitrilo, enantiómero a EJEMPLO 88b: Difumarato de 4 - ( 1 -metil -4 -octahidro- H-pirido [1 , 2 -a] irazin-2 -ilbutoxi ] - benzonitrilo, enantiómero ß EJEMPLO 89: Difumarato de 4 - ( 1 -metil -4 -octahidro-2H pirido [ 1 , 2 -a ] pirazin-2 -ilbutoxi ] - benzonitrilo, par B EJEMPLO 89a: Difumarato de 4 - ( 1 -metil-4 -octahidro- 2H-pirido [1 ,2-a] pirazi n -2 -ilbutoxi ] - benzonitrilo, enantiómero ? EJEMPLO 89b: Difumarato de 4 - ( 1 -metil -4 -octahidro- 2H-pirido [ 1 , 2 -a] pirazin-2 -ilbutoxi ] - benzonitrilo, enantiómero d EJEMPLO 90: Difumarato de 4 - (2 -metil -4 -octahidro-2H pirido [ 1 , 2 -a] irazin-2 -ilbutoxi ] - benzonitrilo, par A EJEMPLO 90a: Difumarato de 4 - (2 -metil -4 -octahidro- 2H-pirido [1 , 2 -a] pirazin-2 -i lbutoxi ] - benzonitrilo, enantiómero a EJEMPLO 90b: Difumarato de 4- (2-metil- -octahidro- 2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2 -i lbutoxi ] - benzonitrilo, enantiómero ß EJEMPLO 91: Difumarato de 4 - (2 -meti 1 -4 -octahidro-2H pirido [ 1 , 2 -a] pirazin-2 -ilbutoxi ] - benzonitrilo, par B EJEMPLO 91a: Difumarato de 4- (2-metil-4 -octahidro- 2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazin-2 -i lbutoxi ] - benzonitrilo, enantiómero ? EJEMPLO 91b: Difumarato de 4 - (2 -metil -4 -octahidro- 2H-pirido [ 1 , 2-a] pi azin-2 -i lbutoxi ] - benzonitrilo, enantiómero d EJEMPLO 92: Difumarato de 4- (3-metil-4-octahidro-2H p rido [ 1 , 2 -a] pirazin-2 -ilbutoxi ] - benzonitrilo, par A EJEMPLO 92a: Difumarato de 4 - ( 3-metil -4 -octahidro- 2H-pirido [1 , 2 -a ] pirazin-2 -ilbutoxi ] - benzoni trilo , enantiómero a EJEMPLO 92b: Difumarato de 4- (3-metil-4-octahidro- 2H-pirido [ 1 , 2 -a] irazi - -ilbutoxi ] - benzoni trilo , enantiómero ß EJEMPLO 93: Difumarato de 4 - ( 3-metil -4 -octahidro-2H- pir do [1 ,2 -a] pirazin-2 -ilbutoxi ] - benzoni trilo par B EJEMPLO 93a: Difumarato de 4 - ( 3-metil -4 -octahidro- 2H-pirido [1 , 2 -a ] irazin-2 -ilbutoxi ] - benzon trilo , enantiómero ? EJEMPLO 93b: Difumarato de 4 - (3-metil -4 -octahidro- 2H-pirido [1 , 2 - ] pi razin-2 -ilbutoxi ] - benzoni rilo , enantiómero 8 EJEMPLO 94: Difumarato de 2 - [ 4 - ( 5-bromo- lH-indol - 1 - il) butil ] octahidro-2 H-pirido [1,2- ] pirazina Etapa A: 4 -Bromo- 1- ( 4-bromobutil ) -lH-indol El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando como substrato 5-bromo- 1H- indo 1 y 1,4-dibromobutano . Etapa B; Difumarato de 2 - [ 4 - ( 5-bromo- 1H- iridol - 1 - il ) butil] octahidro-2H-pirido [1,2- a]pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente .

EJEMPLO 95: Difumarato de 2 - { 4 - [ 5 - ( trifluorometil ) - lH-indol-l-il]butil } octahidro-2H- pirido [l,2-a]pirazina Etapa A: 1- ( 4-Bromobutil ) -4- ( tri fluorornet i 1 ) -1H- indo 1 El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando como substrato 5-trifluorometil-lH-indol , el cual se preparó de acuerdo al procedimiento descrito en Heterocycles 5_7_, 2, 2002, página 45, y 1, 4 -dibromobutano .

Etapa B: Difumarato de 2 - { 4 - [ 5- ( t r i fluorome t i 1 ) - lH-indol-l-il ] but i 1 } o ct ah i dro - 2H- pirido [1, 2-a]pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato, EJEMPLO 96: Difumarato de 2 - [ 4 - [ 4 , 6-dxcloro- lH-indol-l-il ] butil ] octahidro-2H- pirido [1 , 2-a] pirazina Etapa A: 1- ( 4 -Bromobut i 1 ) -4, 6-dicloro- 1H- indo 1 El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando como substrato , 6-dicloro-lH-indol y 1 , 4-dibromob t no . Etapa B: Difumarato de 2 - [ 4 - [ 4 , 6-di cloro- lH-indol-1-il] butil] octahidro-2H- pirido [1, 2-a] pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato.

EJEMPLO 97: Difumarato de 2 - [ - [ 5 , 7 -dicloro- lH-indol-l-il ] butil] octahidro-2H- pi rido [ 1 , 2 -a ] pi razina Etapa A: 1- ( 4 -Bromobut i 1 ) -5, 7 -dicloro- 1H- indo 1 El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando como substrato 5 , -diclo ro- 1H- indo 1 y 1 , -dib omobut ano . Etapa B: Difumarato de 2- [ 4- [ 5 , -dicloro- lH-indol-l-il] butil] octahidro-2H- pirido [1, 2-a]pirazina El procedimiento es como para el Ejemplo 39, usando el compuesto obtenido en la Etapa A precedente como substrato.

ESTUDIOS FARMACOLÓGICOS DE LOS COMPUESTOS DE LA INVENCIÓN EJEMPLO 98: Dosificaciones cerebrales de Nt-me ilhistamina en el ratón NMRI El propósito de este estudio, que se llevó a cabo de acuerdo con el método de Taylor y colab. (Biochem. Pharm., 1992, 4_4, 1261-1267), es evaluar la actividad ex vivo de los compuestos de la presente invención como antagonistas de receptores centrales de histamina de tipo H3. esta actividad se revela midiendo, después de tratamiento intraper itonealmente con los compuestos de prueba, los niveles centrales de Nt-metilhistamina, que es un metabolito principal de la histamina. Un incremento en las concentraciones cerebrales de Nt-metilhistamina indica un incremento en el paso de histamina por bloqueo de los receptores centrales de histamina de tipo H3. Se trataron ratones NMRI (18-20 g.) intraperitonealmente con compuestos de la presente invención, o con su portador (20 ml/kg) . Una hora después del tratamiento farmacológico, se sacrificaron lo animales, y se retiró su cerebro, se congeló en nitrógeno liquido, se pesó y homogeneizó en HCIO4 0.1 N a 4o C. Los productos homogenei zados se sometieron a cent if gación (15, 000 g, 17 minutos, 4° C) . Los sobrenadantes se recuperaron y se dividieron en alícuotas. Las alícuotas se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a -80° C hasta su análisis. La determinación de los niveles cerebrales de Nt-metilhistamina se llevó a cabo por un ensayo radioinmunológico (RIA) usando un estuche de ensayo. Los niveles en tejido de Nt-metilhistamina se expresan en µg/ g de cerebro fresco. La comparación de los niveles cerebrales de N -metilhistamina entre animales tratados con el portador (controles) y los animales tratados con compuestos de la presente invención se levó a cabo por análisis de varianza de factor único, seguido, si es necesario, por un análisis complement rio (prueba de Dunnett) . Los resultados demostraron que, en dosis desde 3 a 30 mg/kg IP, los compuestos de la presente invención son capaces de incrementar las concentraciones cerebrales endógenas de N11-metilhistamina en 50 %. Por vía de ilustración, los compuestos de los Ejemplos 53 y 55, en dosis de 30 mg/kg IP, incrementan las concentraciones cerebrales endógenas de Nt-ínetilhistamina en 89 % y 124 %, respectivamente y, los compuestos de los Ejemplos 56 y 58, en dosis de 10 mg/kg IP, incrementan las concentraciones cerebrales endógenas de Nt-met i lhi stamina en 252 % y 236 %, respectivamente. Estos resultados demuestran que los compuestos de la presente invención son antagonistas poderosos de los receptores centrales de histamina de tipo H3.

EJEMPLO 99: Composiciones farmacéuticas Formulación para la preparación de 1,000 tabletas, que contienen una dosis de 100 mg de ingrediente activo : Compuesto del Ejemplo 1 100 g Hidroxipropilcelulosa 20 g Polivinilpirrolidina 20 g Almidón de trigo .150 g Lactosa 900 g Estearato de magnesio 30 g

Claims

RE IVINDICAC IONES

1. Compuestos de fórmula (I) : en donde: Ra representa una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal, o ramificado, X representa un grupo seleccionado de Wi, -C(W1)-W2- -W2-C(Wi)-, -w2-C (Wi) W2-, -W2-Ra-, en donde Ra es como se definió en lo anterior, y -CH(ORi)-, en donde : ·/ Wi representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula -NR2 en donde R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y W2 representa un grupo como se definió para Wi, J Ri representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, • cuando Y representa un grupo arilo o heteroarilo, o X representa un grupo seleccionado de un enlace simple, -C(Wi)-, -W2-C(Wi)-, -W2-Ra-, y -CH(ORi)-, en donde Wi, W2, Ra y Ri son como se definió en lo anterior, cuando Y representa un grupo biciclico fusionado, de fórmula: en donde : / A representa un heterociclo que contiene nitrógeno, que contiene desde 4 a 7 miembros en el anillo, que está insaturado o parcialmente saturado, y opcionalmente contiene un segundo heteroátomo seleccionado de oxigeno, nitrógeno y azufre, y está opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de oxo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, · B representa un anillo de fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos seleccionados de átomos de halógeno y los grupos nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalo- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxi- carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sulfanilo, alquilsulf añilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, y amino opcionalment e substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes seleccionados de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo y aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, en los cuales la porción de alquilo es lineal o ramificada, sus enant iómeros , diastereoisómeros , y sales de adición de los mismos con un ácido o base f rmacéuticamente aceptable, con la condición de que los compuestos:. 2-octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2-il-l-fenil-etanol , 3 , 4 , 5-trimetoxibenzoato de 3-ctahidro-2H-pirido-[1, 2-a]pirazin-2-il ropilo, - 3 , 4 , 5- trimetoxibenzoato de 2~octahidro-2H-pirido-[l,2-a]pirazin-2-iletilo, no estén incluidos en los compuestos de la invención, y también se entiende que: • se entiende que "grupo arilo" significa un sistema aromático monociclico o biciclico, que contiene de 5 a 10 átomos de carbono, opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, cada uno seleccionado independientemente de los otros de átomos de halógeno y los grupos nitro, ciano, hidroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, alquenilo de 2 a 6 átomos d.-: carbono lineal o ramificado, alquinilo de 2 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, carboxi, alcoxi-carbonilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, aciloxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sulfanilo, alquilsulfanilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, met i 1 endioxi , etilendioxi, amida-oxima y amino opcionalmente substituido por uno o dos grupos idénticos o diferentes, seleccionado cada uno independientemente de los otros de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado. se entiende que "grupo heteroarilo" significa un sistema aromático monociclico o biciclico, que contiene de 5 a 10 miembros en el anillo, y que contiene dentro del sistema cíclico de 1 a 3 heteroátomos idénticos o diferentes, cada uno seleccionado independientemente de los otros de un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre, cada uno de los sistemas está opcionalmente substituido por uno o más grupos idénticos o diferentes, cada uno seleccionado independientemente de los otros de la lista de subst ituyentes descritos arriba, en el caso de un grupo arilo . · se entiende que "isómero" incluye los isómeros ópticos, enantiómeros y diastereoisómeros .

2. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde Ra representa una cadena de alquileno de 2 a 5 átomos de carbono lineal, sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .

3. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, o un grupo acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

4. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde representan compuestos de fórmula (IA) : en donde: • Ra representa una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un grupo seleccionado de Wi, -C(Wi)-w2-, -w2-C(Wj,)-, -W2-C (Wi) w2-, -W2-Ra-, en donde Ra es como se definió en lo anterior, y -CH(ORi)-, en donde : ·/ Wi representa un átomo de oxigeno, un átomo de azufre o un grupo de fórmula -NR2, en donde R= representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono en el cual la porción de alquilo es lineal o ramificada, y acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ¦/ W2 representa un grupo como se definió para Wi, / Ri representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, Yi representa un grupo arilo o heteroarilo, sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

5. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la rei indicación 4, en donde X representa un grupo seleccionado de un átomo de oxigeno, y los grupos -C(Wi)-W2-, -W2-C(Wi)- y -N(R2)-, en donde Wi representa un átomo de oxigeno, W2 representa un átomo de oxigeno, o un grupo -NR2, y R2 representa un grupo seleccionado de un átomo de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, arilo, aril-alquilo en el cual. la porción de alquilo es lineal o ramificada, y acilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

6. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 4, en donde Yi representa un grupo fenilo opcionalmente substituido por desde 1 a 3 grupos seleccionados de halógeno, ciano, idroxi, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, ariloxi, aril-alcoxi en el cual la porción de alcoxi es lineal o ramificada, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, trihalo-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, metilendioxi y etilendioxi, sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

7. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde representan compuestos de fórmula (IB) : en donde : Ra representa una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un grupo seleccionado de un enlace sencillo, -C(W!)-, - 2-C( i)-, - 2-Ra- y -CH(ORi)-, en donde Wx, W2, Ra y i son como se definieron para la fórmula ( I ) , • Y2 representa un- grupo de fórmula: en donde A y B son como se definieron para la fórmula (I), sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

8. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 7, en donde Y2 representa un grupo de fórmula: en donde Rb representa una cadena lineal saturada o insaturada, que contiene 2 o 3 átomos seleccionados de carbono, nitrógeno y oxigeno, y/o que opcionalmente contiene un grupo carbonilo, sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

9. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 7, en donde Y2 representa un grupo seleccionado de 2 , 3-dihidro- ??-indo 1- 1 - i lo , 1H- indo 1- 1- i lo , lH-indazol-l-ilo , lH-bencimidazol-1-ilo, 3, 4-dihidro-2H-quinol-l-ilo, 2 , 3-dihidro-lH-4-quinolon- 1 - i lo , 3 , 4 -dihidro - 2H- quinoxalin- 1 - ilo y 2 , 3 -dihidro- 4H- 1 , -benzoxaz in- 4 - i lo , sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

10. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la rei indicación 7, en donde X representa un enlace sencillo, sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

11. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 7, los cuales son: 2 - [ 4- (2 , 3-dihidro-lH-indol-l-il ) butil ] octahidro 2H-pirido [1, 2-a] pirazina, 2 - [ 4- ( 3 , 4 , 5- trimetoxi fenoxi ) butil] octahidro-2H pirido [ 1 , 2-a]pirazina, - 2- [4- (3, 4, 5-trimetoxifenoxi) butil] octahidro-2H pirido [ 1 , 2-a] pirazina, enantiómero a, 2 - [ 4- ( 3 , 4 , 5- trimetoxi fenoxi ) butil] octahidro-2H iri do [ 1 , 2 - a ] p i raz ina , enantiómero ß, - N- ( 4- octahidro -2H-pirido [1, 2-a] pirazin-2-ilbutil ) N- ( 3 , 4 , 5- trimetoxi fen i 1 ) amina , - N- (4-octahidro-2H-pirido [l,2-a]pirazin-2-ilbutil) N- (3, 4, 5-trimetoxifenil ) amina, enantiómero a, - N- (4-octahi dro-2H-pirido [1, 2-a]pirazin-2-i lbut i 1 ) N- ( 3 , 4 , 5-trimetoxifenil ) amina, enantiómero ß, - Triclorhidrato de N- ( -trifluoro fenil ) -N- (4 octahidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2-ilbutil) amina, - N- (3, -diclorofenil) -N- (4-octahidro-2H-pirido[l,2 a] pirazin-2-ilbutil ) amina, - N-(3,5-diclorofenil) -N- (4-octahidro-2H-pirido[l,2 a] pirazin-2-ilbutil ) amina, N-(2-clorofenil) -N- (4-octahidro-2H-pirido[l,2 a ] pi azin- 2 - i lbuti 1 ) amina, 2-[4-(3,4-dihidro-l(2H) -quinolil ) butil ] oct hidro 2H-pirido [1, 2-a] irazina, 2- [4- (lH-bencimidazol-l-il ) butil] oc tahidro-2H-pirido [1, 2-a]pirazina, - 2- [ 4- ( lH-indol-l-il) util] octahidro-2H- irido [1,2-alpirazina, - 2- [ - ( lH-indazol-l-il ) butil ] oct ahidro- 2H-pir ido-[ 1 , 2-a] pirazina, 2- [4- (2, 3-dihidro-lH-indol-l-il ) util ] octahidro-2H-pirido [ 1 , 2-a] irazina, enantiómero a, 2- [4- (2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) butil] octahiajo-2H-pirido [ 1 , 2-a] pirazina, enantiómero ß, 3- ( 4-octahidro-2H-pi ido [l,2-a]pirazin-2-il-butoxi) benzonitrilo, - 3-metoxi-4- (4-octahidro-2H-pirido [1, 2~a]pirazin-2-ilbutoxi) benzonitrilo, - 2 - [ 4 - ( 2 , 3 , 4- 1 r ime toxi fenoxi ) ut il ] oct ahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazina, sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

12. Compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, los cuales son: 4-[ (4-oct ahidro-2H~pirido [l,2-a]pirazin-2-il-butil) amino ] benzonit r i lo , 4 - [ (3-oct hidro-2H-pirido[l,2-a]pirazin-2-il-propoxi ) benzonit rilo , 4 - [ (3-octahidro-2H-pirido [1, 2 - a ] pi ra z in- 2 - i 1 -propoxi ) benzonitrilo, enantióraero a, 4 - [ (3-octahidro-2H-pirido [1, 2 - ] pi a z in- 2 - i 1-propoxi ) benzonitri lo , enantiómero ß, - 4- (4-octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il-butoxi ) benzonitri lo , 4- ( 4-octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il-butoxi ) benzonitrilo , enantióraero a, 4- ( 4-octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il-butoxi ) benzonitrilo , enantióraero ß, 4- ( 2-octahidro-2H-pirido [1, 2-a] pirazin-2-il-etoxi) benzonitrilo, sus isómeros, y las sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

13. Proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usa como material de partida un compuesto de fórmula (II) : el compuesto de fórmula (II) se hace reaccionar, bajo condiciones básicas: con un compuesto de fórmula (III) : Hal—Ra—C-OG. (Ul) II 1 w, en donde Hal representa un átomo de halógeno, Ra es como se definió para la fórmula I, y Gi representa un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado , para proporcionar compuestos de fórmula IV: en donde Ra y Gi son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula IV se hidrolizan y luego se hacen reaccionar, en presencia de clorhidrato de 1- ( 3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y una amina terciaria, con un compuesto de fórmula (V) : Yi-W2H (V) En donde Yi representa un grupo arilo o heteroarilo, y W2 es como se definió para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (1/ particular de los compuestos de fórmula En donde Ra, Wi, W2 e Yi son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/a), en el caso particular cuando Wi representa un átomo de oxigeno y Ra tiene el significado especifico R'a, y representa una cadena de alquileno de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificado, pueden ser reducidos selectivamente por la acción de agentes reductores convencionales usados en síntesis orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (I/b), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R'a representa una cadena de alquileno de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificada, W2 e Yi son como se definieron en lo anterior, o con un compuesto de fórmula (VI) : en donde Hal representa un átomo de halógeno, y representa un grupo alquilo de 1 a 5 átomos carbono lineal o ramificado o un enlace, para proporcionar compuestos de fórmula (VII) : en donde Raí es como se definió en lo anterior, la función ciano de los compuestos de fórmula (Vil) se reduce de acuerdo con condiciones convencionales a una amina primaria, los compuestos se tratan luego : en etanol, con un compuesto de fórmula (VIII) : Y1-N=C=W3 (VIII) en donde Yi es como se definió en lo anterior, y W3 representa un átomo de oxigeno o azufre, para proporcionar compuestos de fórmula (I/c), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, ?? y 3 son como se definieron en lo anterior, o, bajo condiciones de acoplamiento, con un compuesto de fórmula (IX) : Y—Raj—C—OH (IX) en donde Y y Wi son como se definieron para la fórmula (I), y Raí es como se definió en lo anterior, para proporcionar: en el caso cuando Raí representa un enlace, compuestos de fórmula (I/d), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, Wi e Y son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (I/d) se tratan presencia de idruro de sodio con un compuesto fórmula (X ) : R' 2-Hal (X) en donde Hal representa un átomo de halógeno, y R' 2 es como se definió para R2 en la fórmula (I), con la excepción de la definición de un átomo de hidrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (I/e), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, R2, Wi e Y son como se definieron en lo anterior, o en el caso cuando Raí representa una cadena de alquileno de 1 a 5 átomos de carbono lineal o ramificada, compuestos de fórmula (XI) : (XI) los compuestos de fórmula (XI) se tratan con un agente reductor usado convencionalmente en síntesis orgánica, para proporcionar compuestos de fórmula (I/f), un caso particular de los compuestos de fórmula ( I ) : en donde Ra e Y son como se definieron para l fórmula ( I ) , los compuestos de fórmula (I/f) pueden ser sujetados a la acción de un compuesto de fórmula (X) como se describió en lo anterior, para proporcionar compuestos de fórmula (I/g), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, R' 2 e Y son como se definieron en lo anterior, o con un compuesto de fórmula (XII ) : Y-Ra-W3-Ra-Ots (XII) en donde Y y Ra son como se definieron para la fórmula (I), y W3 representa un átomo de oxigeno o de azufre, para proporcionar compuestos de fórmula (I/h), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, Y y W3 son como se definieron en lo anterior, > o con un compuesto de fórmula (XIII) : Y—C-R'a-C02H (XIII> O en donde Y y R' a son como se definieron para la fórmula ( I ) , para proporcionar compuestos de fórmula (XIV) : pav, en donde R' a e Y son como se definieron en lo anterior , los compuestos de fórmula (XIV) se tratan con un agente reductor para proporcionar compuestos de fórmula (i/i), un caso particular de los compuestos de fórmul a ( I ) : en donde R' a e Y son como se definieron para la fórmula ( I ) los compuestos de fórmula (I/i), en el caso cuando Y representa específicamente un grupo Y2 definido en lo anterior, se oxidan en presencia de dimetil sulfóxido, trietilamina y cloruro de oxalilo, para proporcionar compuestos de fórmula (I/j), un caso particular de los compuestos de fórmula (I): en donde R'a e Y2 son como se definieron en lo ante ior , o el compuesto de fórmula (I/i) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XV) : R'i-Hal (XV) en donde Hal representa un átomo de halógeno, y R' 1 tiene los mismos significados que Ri, con la excepción de la definición de un átomo de hidrógeno, para proporcionar compuestos de fórmula (I/k), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde R'a, Rf 1 e Y son como se definieron en lo anterior, > o con un compuesto de fórmula (XVI) : Hal-Ra- 2H (XVI) en donde Hal representa un átomo de halógeno, Ra y 2 son como se definieron para la fórmula (I), para proporcionar compuestos de fórmula (XVII) : en donde Ra y W2 son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmula (XVII) se tratan con un compuesto de fórmula (XVIII) : Y—C-Hal (XVIII) en donde Hal representa un átomo de halógeno, Y y WL son como se definieron para la fórmula (I) : para proporcionar compuestos de fórmula (1/1), un caso particular de los compuestos de fórmula (I) : en donde Ra, W2, Wi e Y son como se definieron en lo anterior, los compuestos de fórmulas (I/a) a (1/1) constituyen la totalidad de los compuestos de fórmula (I), los cuales se purifican, si es necesario, de acuerdo con técnicas de purificación convencionales, se separan, cuando sea apropiado, en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, y se convierten, si se desea, en sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable .

14. Composiciones farmacéuticas que comprenden como ingrediente activo al menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, solo o en combinación con uno o más excipientes o portadores inertes, no tóxicos, farmacéuticamente aceptables.

15. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 14, que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usarse como antagonistas de los receptores centrales de histamina de tipo H3.

16. Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 14, que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usarse como un medicamento, en el tratamiento de deficiencias cognitivas asociadas con el envejecimiento cerebral y con enfermedades neurodegenerativas, y en el tratamiento de trastornos del humor, ataques convulsivos, síndrome de hiperactividad con déficit de atención, obesidad y dolor . 17· Composiciones farmacéuticas de conformidad con la reivindicación 14, que comprenden al menos un ingrediente activo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usarse, como un medicamento, en el tratamiento de deficiencias cognitivas asociadas con la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Pick, enfermedad de Korsakoff, y demencia frontal o sub-cortical de origen vascular u otro. La presente invención describe compuestos fórmula ( I ) : en donde: Ra representa una cadena de alquileno de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, X representa un grupo seleccionado de Wi, -C(Wi)-W2-, -w2-C(Wi)-, -W2-C(W1]W2-) -W2-Ra- y -CH(ORi)-, en donde Wx, W2 y Ri son como se definieron en la descripción, cuando Y representa un grupo arilo o heteroarilo, o • X representa un grupo seleccionado de un enlace simple, -C(Wi)-, -W2-C (Vli) - , -W2-Ra-, y -CH(ORi)-, en donde Wx, W2, Ra y RL son como- se definió en lo anterior, cuando Y representa un grupo biciclico fusionado, de fórmula: en donde: A representa un heterociclo que contiene nitrógeno, que contiene desde 4 a 7 miembros en el anillo, que está insaturado o parcialmente saturado, y opcionalmente contiene un segundo he teroátomo , B representa un anillo de fenilo opcionalmente substituido por uno o más grupos definidos en la descripción, sus isómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Medicamentos .