HU219735B - Eljárás 2-aril-benzo[b]tiofén-származékok és intermedierjeik előállítására - Google Patents
Eljárás 2-aril-benzo[b]tiofén-származékok és intermedierjeik előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219735B HU219735B HU9900912A HUP9900912A HU219735B HU 219735 B HU219735 B HU 219735B HU 9900912 A HU9900912 A HU 9900912A HU P9900912 A HUP9900912 A HU P9900912A HU 219735 B HU219735 B HU 219735B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- alkoxy
- aryl
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 13
- -1 perhydroazepinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 105
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 15
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 19
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N thianaphthalene Natural products C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical group CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 claims description 10
- 125000001843 C4-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000557 Nafion® Polymers 0.000 claims description 5
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 4-ethylphenylsulfonic acid Chemical compound CCC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BRIXOPDYGQCZFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N hexane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCCCS(O)(=O)=O FYAQQULBLMNGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 65
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 8
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 8
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 7
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 6
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 6
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 4-Methoxybenzyl alcohol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1 MSHFRERJPWKJFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007848 Bronsted acid Substances 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N benzylsulfinylmethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CS(=O)CC1=CC=CC=C1 HTMQZWFSTJVJEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N lithium;ethanolate Chemical compound [Li+].CC[O-] AZVCGYPLLBEUNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)piperidine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCCN1CCCCC1 VFLQQZCRHPIGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonyl chloride Chemical compound CCCCS(Cl)(=O)=O WEDIIKBPDQQQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N magnesium;di(propan-2-yl)azanide Chemical compound CC(C)N(C(C)C)[Mg]N(C(C)C)C(C)C XDBOBNVQEBSKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC(C)S(Cl)(=O)=O DRINJBFRTLBHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiol Chemical compound CC(C)(C)S WMXCDAVJEZZYLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloroethane Chemical compound ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 1-butylperoxybutane Chemical compound CCCCOOCCCC PAOHAQSLJSMLAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OQOIYECUXDNABI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylthiirane Chemical compound C1SC1C1=CC=CC=C1 OQOIYECUXDNABI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyacetophenone Chemical compound COC1=CC=C(C(C)=O)C=C1 NTPLXRHDUXRPNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=C(OC)C=C2S1 HRWAGCVMOGWQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N p-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1 ZRSNZINYAWTAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MWVZOAPCPVWYRK-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;thiophene;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCCl.C=1C=CSC=1 MWVZOAPCPVWYRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 1
- QOJVHSBENNSCHL-UHFFFAOYSA-N 1-(butylsulfanylmethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound CCCCSCC1=CC=C(OC)C=C1 QOJVHSBENNSCHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene-2-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2SC(C(=O)O)=CC2=C1 DYSJMQABFPKAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006029 2-methyl-2-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006049 2-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006031 2-methyl-3-butenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006056 2-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-benzothiophene Chemical class S1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 LBMHPHUSGIEGHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanethial Chemical compound S=CCC1=CC=CC=C1 ODNFQADBSZFWFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- PDXIRRHBYATHAH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-sulfanylphenyl)prop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1S PDXIRRHBYATHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 3-aminonaphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=CC(N)=CC(S(O)(=O)=O)=C21 MTJGVAJYTOXFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-phenyl-1-benzothiophene Chemical compound S1C2=CC=CC=C2C(Cl)=C1C1=CC=CC=C1 CMJCKTXYMMDNCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006050 3-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006054 3-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006057 3-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1OCCN1CCCCC1 WHKJLXLFQNXNNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006483 4-iodobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1I)C([H])([H])* 0.000 description 1
- KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=C(OC)C=CC=C2S1 KSPMZOIHTPOBNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000006051 4-methyl-2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006058 4-methyl-4-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPKREMZQAVYEG-UHFFFAOYSA-N CCCCC1(CC=C(C=C1)OC)CS(=O)CC2(CC=C(C=C2)OC)CCCC Chemical compound CCCCC1(CC=C(C=C1)OC)CS(=O)CC2(CC=C(C=C2)OC)CCCC VZPKREMZQAVYEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNUGKDBGKOAZIK-UHFFFAOYSA-N COC(C=C1)=CC=C1[S+](C=C1)C2=C1C=CC(OC)=C2 Chemical compound COC(C=C1)=CC=C1[S+](C=C1)C2=C1C=CC(OC)=C2 WNUGKDBGKOAZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUVJWIZWJGEUQL-XSYHWHKQSA-N [(Z)-2-[(Z)-2-phenylethenyl]sulfinylethenyl]benzene Chemical class O=S(\C=C/c1ccccc1)/C=C\c1ccccc1 HUVJWIZWJGEUQL-XSYHWHKQSA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTWEKSSYULOKA-UHFFFAOYSA-N [4-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)phenyl]-[4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(O)=CC=C1C(=O)C(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCCC1 UZTWEKSSYULOKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium bromide Chemical compound Br[Al](Br)Br PQLAYKMGZDUDLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005418 aryl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N biphenylacetylene Chemical group C1=CC=CC=C1C#CC1=CC=CC=C1 JRXXLCKWQFKACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1OCCN1CCCCC1 GEBZGEGHFMUFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N hydron;4-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzoic acid;chloride Chemical compound Cl.C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 CMVTYSMYHSVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N lithium;butan-1-olate Chemical compound [Li+].CCCC[O-] LTRVAZKHJRYLRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N methanesulfonyl chloride Chemical group C[35S](Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-KHWXYDKHSA-N 0.000 description 1
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007243 oxidative cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N potassium;butan-1-olate Chemical compound [K+].CCCC[O-] CUQOHAYJWVTKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000197 pyrolysis Methods 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N raloxifene core Chemical class C1=CC(O)=CC=C1C1=CC2=CC=C(O)C=C2S1 MDGWZLQPNOETLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Abstract
A találmány szerinti eljárások (XII) általános képletű 2-aril-3-benzoil-benzo[b]tiofén-származékok és interme- dierjeik, az (I)általános képletű 2-aril-benzo[b]tiofén-származékok előállításáravonatkoznak. A fenti képletekben R1 és R2 jelentése hidrogén-, halogénatom; alkoxi-, aril-alkoxi-vagy aminocsoport; R5 és R6 jelentése alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommalegyütt pirrolidinil-, piperidinil-, perhidro- azepinil- vagymorfolinocsoportot alkotnak; R8 és R9 jelentése hidrogén-, halogénatom, amino- vagyhidroxilcsoport, és X jelentése klór- vagy brómatom. ŕ
Description
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 219 735 Β
A jelen találmány tárgya egy új eljárás a 2-aril-3-benzoil-benzo[b]tiofének, pontosabban a 2-aril-benzo[b]tiofén-származékok és intermedieijeik szintézisére.
A benzo[b]tioféneket eddig számos különféle szintetikus úton állították elő. Egyike a leggyakoribb módszereknek az o-merkapto-fahéj savak oxidatív ciklizációja. Ez a módszer kizárólag a benzo[b]tiofén-2-karboxilátok előállítására alkalmas. A 2-fenil-benzo[b]tioféneket 2-(fenil-tio)-acetaldehid dialkil-acetálok savkatalizált gyűrűzárásával, a helyettesítetlen benzo[b]tioféneket pedig sztirol és kén katalitikus kondenzációjával készítik. A 3-helyettesített benzo[b]tioféneket aril-tio-metilketonok savkatalizált ciklizációjával állítják elő, de ez a módszer a 3-alkil-benzo[b]tiofének szintézisére korlátozott. Ld. Campaigne „Thiophenes and Their Benzo Derivatives” In: Comprehensive Heterocyclic Chemistry (szerkesztő Katritzky és Rees), 4. kötet, III. rész, 863-934 (1984). A 3-klór-2-fenil-benzo[b]tiofént difenil-acetilén és kén-diklorid reakciójával állítják elő. Barton és Zika, J. Org. Chem., 35, 1729-1733 (1970). A benzo[b]tioféneket ezenkívül sztiril-szulfoxidok pirolízisével is készítették, de az alacsony hozam és a rendkívül magas hőmérséklet miatt ez a módszer nem alkalmas ipari méretekben történő szintézisre. Ld. Ando, J. Chem. Soc., Chem. Com., 704-705 (1975).
A 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofének szintézisét a 4.133.814 és a 4.380.635 számú USA szabadalmak tárgyalják. Az egyik eljárás, amely ezekben a szabadalmakban szerepel, az a-(3-metoxi-fenil-tio)4-metoxi-acetofenon savkatalizált intramolekuláris ciklizációja/átrendeződése. A fenti kiindulóvegyület reakciója tiszta foszforsavban 85 °C és 90 °C között két regioizomer termék körülbelül 3:1 arányú keveréket adja: ezek a 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[bjtiofén és a 4-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén. Ezek az izomer benzo[b]tiofének együtt csapódnak ki a reakcióelegyből, és így előáll egy keverék, amely mindkét vegyületet tartalmazza. Ahhoz, hogy a különálló regioizomerhez hozzájussunk, szét kell választanunk őket például kromatográfiával vagy ffakcionális kristályosítással. Ezért jelenleg nagy igény van a benzo[b]tiofének könnyen hozzáférhető alapanyagokból történő hatékony és regiospecifikus szintézisére. A jelen találmány lényege a 2-aril-benzo[bjtiofének hatékony és regiospecifikus szintézise diaril-vinil-szulfoxidból.
A jelen találmány tárgya eljárás benzo[b]tiofének előállítására. Pontosabban, az eljárás az (I) általános képletű vegyület előállítását célozza, ahol:
R[ hidrogénatomatom, C,-C4 alkoxi-, aril-(C|-C4alkoxi)- vagy aminocsoport, halogénatom, és R2 hidrogénatom, C,-C4 alkoxi-, aril-(C[-C4-alkoxi)vagy aminocsoport, halogénatom, amelynek során egy savkatalizátor jelenlétében ciklizálunk egy (II) általános képletű vegyületet, ahol:
R, és R2 jelentése a fenti, és
R3egy hő- vagy savérzékeny C2-C10 alkil-,
C4-C10 alkenil- vagy aril-(C!-C10 alkil)-csoport.
A ciklizálást szerves oldószer és moláris feleslegben levő savkatalizátor jelenlétében 80-140 C°-on végezzük.
A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a (XII) általános képletű vegyület szintézisére, ahol:
R8 jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport vagy hidroxilcsoport;
R9 jelentése hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport vagy hidroxilcsoport;
R5 és lejelentése külön-külön Ci~C4 alkilcsoport, vagy R5 és Rg a szomszédos nitrogénatommal együtt heterociklusos csoportot alkot, amely pírrolidinil-, piperidinil-, perhidroazepinil- vagy morfolinilcsoport lehet; és
HX jelentése HC1 vagy HBr; amelynek során a következő lépéseket hajtjuk végre:
(a) a (II) általános képletű vegyületet ciklizáljuk egy savkatalizátor jelenlétében, ahol:
R[ jelentése hidrogénatom, halogénatom, C,-C4 alkoxi-, aril-(C|-C4-alkoxi)- vagy aminocsoport;
R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, Ci~C4 alkoxi-, aril-(C1-C4-alkoxi)- vagy aminocsoport; és R3egy hő- vagy savérzékeny C2-C10 alkil-, C4-C10 alkenil- vagy aril-(Cj-Ci0 alkil)-csoport; az (I) általános képletű benztiofén-vegyület előállítására, ahol R, és R2 jelentése a fenti;
(b) az (I) általános képletű benztiofén-vegyületet acilezzük egy (VII) általános képletű acilezőszerrel, ahol:
R5, Rg és HX jelentése a korábbiakban megadottal megegyező; és
R7 jelentése klór- vagy brómatom, vagy hidroxilcsoport; BX’3 jelenlétében, ahol X’ jelentése klórvagy brómatom;
(c) azokban az esetekben, amikor R, és/vagy R2 jelentése C[-C4 alkoxi- vagy aril-(C1-C4-alkoxi)-csoport, a (b) pont alatti acilezési termék egy vagy több fenolos csoportját dezalkilezzük úgy, hogy további BX’3-mal reagáltatjuk, ahol X’ jelentése a fenti; és (d) a (XII) általános képletű vegyületet izoláljuk.
A „savkatalizátor” kifejezés egy Lewis-savat vagy Bronsted-savat jelent. Jellemző Lewis-savak a cink-klorid, cink-jodid, alumínium-klorid és alumínium-bromid. Jellemző Bronsted-savak például a szervetlen savak, mint a kénsav vagy foszforsav; karbonsavak, mint az ecetsav és a trifluor-ecetsav; szulfonsavak, mint a metánszulfonsav, benzolszulfonsav, 1-naftalinszulfonsav, 1-butánszulfonsav, etánszulfonsav, 4-etil-benzolszulfonsav, 1-hexánszulfonsav, 1,5-naftalindiszulfonsav, 1-oktánszulfonsav, kámforszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav; és a polimer arilszulfonsavak, mint a Nafion®, Amberlyst® vagy Amberlite®. A jelen találmány eljárásainak katalizálására előnyös savak a szulfonsavak és a polimer szulfonsavak. Különösen előnyös savkatalizátorok az olyan szulfonsavak mint a metánszulfonsav, benzolszulfonsav, kámforszulfonsav és p-toluolszulfonsav. Legmegfelelőbb savkatalizátor a p-toluolszulfonsav.
A „C,-C4 alkoxi” kifejezés olyan csoportokat jelent, mint a metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxi-, nbutoxi-, butoxi- és ezekhez hasonló csoportok. A „halogénatom” kifejezés fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomra utal.
A „C^-Cg alkil” kifejezés egy egy-hat szénatomból álló egyenes vagy elágazó alkilláncot jelent. Jellem2
HU 219 735 Β ző C]-C6 alkilcsoportok például a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekunder butil-, tbutil-, η-pentil-, izopentil-, η-hexil-, 2-metil-pentil-csoport. A „C[-C4 alkil” kifejezés jelentése egy egy-négy szénatomból álló egyenes vagy elágazó alkilcsoport, mint például a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, szekunder butil-, z'-butil- és í-butilcsoport.
Az „aril” kifejezés olyan csoportokra utal, mint a fenil- és helyettesített fenilcsoport. A „helyettesített fenil” kifejezés jelentése egy fenilcsoport, amely egy vagy több halogénatommal, hidroxi-, nitro-, Ci~C4 alkil-, Cj-C4 alkoxi-, triklór-metil- vagy trifluor-metilcsoporttal helyettesített lehet. Helyettesített fenilcsoportok például a 4-klór-fenil-, 2,6-diklór-fenil-, 2,5-diklór-fenil-, 3,4-díklór-fenil-, 3-klór-fenil-, 3-bróm-fenil-, 4-bróm-fenil-, 3,4-dibróm-fenil-, 3-klór-4-fluorfenil-, 2-fluor-fenil-, 4-hidroxi-fenil-, 3-hidroxi-fenil-, 2,4-dihidroxi-fenil-, 3-nitro-fenil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, 4-metil-fenil-, 4-etil-fenil-, 4-metoxi-fenil-, 4-propil-fenil-, 4-n-butil-fenil-, 4-í-butil-fenil-, 3fluor-2-metil-feniI-, 2,3-difluor-fenil-, 2,6-difluor-fenil-, 2,6-dimetil-fenil-, 2-fluor-5-metil-fenil-, 2,4,6-trifluor-fenil-, 2-(trifluor-metil)-fenil, 2-klór-5-(trifluormetil)-fenil-, 3,6-bisz(trifluor-metil)-fenil-, 2-metoxifenil-, 3-metoxi-fenil-, 3,5-dimetoxi-fenil-, 4-hidroxi3-metil-fenil-, 3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil-, 2-metil-4nitro-fenil-, 4-metoxi-2-nitro-fenil-csoport.
Az „aril-alkil” kifejezés jelentése egy Ci~C4 alkilcsoport, amelynek egy vagy több arilcsoportja van. Ebbe a csoportba tartoznak például a benzil-, o-nitrobenzil-, ρ-nitro-benzil-, p-halogén-benzil- (mint például a p-klór-benzil-, ρ-bróm-benzil-, p-jód-benzil-), 1fenil-etil-, 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil-, 4-fenil-butil-, 2metil-2-fenil-propil-, (2,6-diklór-fenil)-metil-, bisz(2,6diklór-fenil)-metil-, (4-hidroxi-fenil)-metil-, (2,4-dinitro-fenil)-metil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, (p-metoxi-fenil)-difenil-metil-, bisz(p-metoxi-fenil)-metil-, bisz(2-nitro-fenil)-metil-csoport.
Az „aril-alkoxi” kifejezés jelentése egy Q-Q alkoxicsoport, amelynek egy vagy több arilcsoportja van. Ebbe a csoportba tartoznak például a benzil-oxi-, onitro-benzil-oxi-, ρ-nitro-benzil-oxi-, p-halogén-benziloxi- (mint például a ρ-klór-benzil-oxi-, p-bróm-benziloxi-, p-jód-benzil-oxi-), 1-fenil-etoxi-, 2-fenil-etoxi-, 3fenil-propoxi-, 4-fenil-butoxi-, 2-metil-2-fenil-propoxi-, (2,6-diklór-fenil)-metoxi-, bisz(2,6-diklór-fenil)-metoxi-, (4-hidroxi-fenil)-metoxi-, (2,4-dinitro-fenil)-metoxi-, difenil-metoxi-, trifenil-metoxi-, (p-metoxi-fenil)difenil-metoxi-, bisz(p-metoxi-fenil)-metoxi-, bisz(2nitro-fenil)-metoxi-csoport.
A „hő- vagy savérzékeny C2-C10 alkil-, C4-C10 alkenil- vagy aril-ÍCj-Cjo alkil)-csoport” kifejezés jelentése egy olyan csoport, amelyet könnyen lehasíthatunk a szulfoxid- (SO-) csoportról melegítéssel vagy savkatalizátor segítségével. A hő- vagy savérzékeny C2-Ci0 alkilcsoportok két-tíz szénatomot és legalább egy β-helyzetű hidrogénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó láncú csoportok. Jellemző hő- vagy savérzékeny C2-Ci0 alkilcsoportok például az etil-, n-propil-, ζ'-propil-, 1,1-dimetil-propil-, η-butil-, szekunder butil-, ί-butil-, 1,1-dimetil-butil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1-metil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetilbutil-, 2,4-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, n-pentil-,
1- metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4metil-pentil-, n-hexilcsoport. A hő- vagy savérzékeny C4-C)0 alkenilcsoportok négy-tíz szénatomot, legalább egy telítetlen helyet, és egy β- vagy A-helyzetű hidrogénatom atomot tartalmazó egyenes vagy elágazó alkenilláncok. Jellemző hő- vagy savérzékeny C4-C10 alkenilcsoportok például a 2-butenil-, 3-butenil-, 2metil-2-butenil-, 3-metil-2-butenil-, 2-metil-3-butenil-,
2- pentenil-, 3-pentenil-, 4-pentenil-, 2-metil-2-pentenil-, 3-metil-2-pentenil-, 4-metil-2-pentenil-, 2-metil-3pentenil-, 3-metil-3-pentenil-, 4-metil-3-pentenil-, 2metil-4-pentenil-, 3-metil-4-pentenil-, 4-metil-4pentenil-, 2-hexenil-, 3-hexenil-, 4-hexenil-, 5-hexenilcsoport. A „hő- vagy savérzékeny aril-ÍC^Cjo alkil)” kifejezés olyan hő- vagy savérzékeny C2-C10 alkilcsoportokra utal, amelyek tartalmaznak még egy vagy több arilcsoportot és aril-helyettesített metilcsoportot is. Jellemző aril-ÍCj-Cio alkil)-csoportok például a benzil-, difenil-metil-, trifenil-metil-, p-metoxi-benzil-, 2-fenil-etil-, 2-fenil-propil-, 3-fenil-propil-csoportok. A „hő- vagy savérzékeny C2-C10 alkil-, C4-C10 alkenil- vagy aril-ÍCj-C^ alkil)-csoport, amelyben egy harmadrendű szénatom a szomszédos kénatommal” magában foglalja, de nem kizárólagosan, a í-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 1,1-dimetil-butil-, 1-etil-l-metil-propil-, 1,1-dimetil-pentil-, 1-etil-1-metil-butil-, 1,1dietil-propil-, 1,1-dimetil-hexil-, trifenil-metil-csoportot.
A „savklorid” kifejezés magában foglalja az acilkloridokat, mint az acetil-klorid és a benzoil-klorid; a szulfonil-kloridokat, mint a metánszulfonil-klorid, benzolszulfonil-klorid, 1-butánszulfonil-klorid, etánszulfonil-klorid, izopropil-szulfonil-klorid és p-toluolszulfonil-klorid; az alkoxi-karbonil-kloridokat, mint a metoxi-karbonil-klorid és a benzil-oxi-karbonil-klorid; és a dialkil-amino-karbonil-kloridokat, mint az N,N-dimetil-amino-karbonil-klorid. Előnyös savkloridok a szulfonil-kloridok. Különösen előnyös savklorid a metánszulfonil-klorid.
A jelen találmány eljárásainak alapanyagai számos módszerrel előállíthatok. A (II) általános képletű vegyületek egy lehetséges előállítását az 1. reakcióvázlat tartalmazza.
Általánosságban, a (IX) általános képletű vegyületet sztiril-szulfiddá alakítjuk HSR3 képletű merkaptánnal való reakció során, egy Lewis-sav jelenlétében. A (III) képletű vegyületet azután sztiril-szulfoxiddá, azaz (II) képletű vegyületté oxidáljuk.
Pontosabban, egy (IX) általános képletű vegyülethez, ahol Rj és R2 jelentése, mint korábban, Lewissavat, például a titán(IV)-kloridot adunk. Ezt a reakciót vízmentes szerves oldószerben, például vízmentes tetrahidrofuránban hajtjuk végre, körülbelül 0 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten. 15-60 perc múlva a reakcióelegyhez aminbázist és HSR3 képletű merkaptánt adunk, ahol R3 jelentése az előzőekben megadott. Előnyösen a merkaptánt és az aminbázist oldat formájában
HU 219 735 Β adjuk az oldószerhez. A jellemző aminbázis a trietilamin. A merkaptán és az aminbázis hozzáadása után a reakciót 35-65 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen 50 °C-ra melegítjük fel. A fenti reakció termékeit jól ismert módszerekkel, például kristályosítás vagy kromatográfia útján tisztíthatjuk.
A (III) általános képletű vegyületet, ahol Rb R2 és R3 jelentése a fenti, ezután oxidáljuk, és így előállítjuk a (II) általános képletű vegyületeket. A megfelelő oxidálószerek ehhez a reakcióhoz a persavak, mint a perecetsav és az m-klór-perbenzoesav, és a hidrogén-peroxid. Ezt az oxidációt általában szerves oldószerben hajtjuk végre, mint például a toluol, metilén-klorid, kloroform vagy szén-tetraklorid. Amikor persavat használunk oxidálószerként, a reakciót általában (-30) °C-(-15) °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20 °C-on végezzük el. A fenti reakció végtermékeit könnyen tisztíthatjuk átkristályosítással. Amikor az R3 í-butilcsoport, a reakciósorozat kristályos végterméke a (II) általános képletű £-regioizomer.
Amikor R3 olyan harmadrendű szénatomot tartalmaz, amely a kénatommal szomszédos, akkor a (II) általános képletű vegyületek Z-regioizomeijeit állíthatjuk elő szelektíven egy másik úton, amelyet a 2. reakcióvázlat mutat be.
Általában egy benzil-alkoholt, azaz egy (V) általános képletű vegyületet reagáltatunk R3SH képletű merkaptánnal, és így benzil-szulfidot, azaz (VI) általános képletű vegyületet állítunk elő. Ezt a benzil-szulfidot erős bázissal reagáltatjuk, így benzilaniont tartalmazó vegyületet állítunk elő, amelyet benzaldehiddel kondenzálunk. A kondenzáció termékét savkloriddal reagáltatjuk, az eredményül kapott intermedier észterhez egy második erős bázist adunk, és így egy sztiril-szulfidot, azaz (IIIZ) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a sztiril-szulfidot ezután oxidálószerrel oxidálva a (HZ) általános képletű vegyületet nyerjük.
Az első lépés a Z-sztiril-szulfoxid-vegyületek szintézisében egy benzil-alkohol átalakítása benzilszulfiddá, azaz a (VI) általános képletű vegyületté. Az (V) általános képletű vegyület (ahol R2 jelentése a fenti) reakciója R3SH képletű merkaptánnal (ahol R3 egy hővagy savérzékeny C2-Cj0 alkil-, C4-C[0 alkenil- vagy aril-(C]-C10 alkil)-csoport, amelyben egy harmadrendű szénatom szomszédos a kénatommal) egy Lewissav jelenlétében benzil-szulfidhoz, azaz a (VI) általános képletű vegyülethez vezet. Ehhez az átalakításhoz megfelelő Lewis-savak a cink-bromid, cink-klorid, cink-jodid, vas-klorid, titán(IV)-klorid, alumínium-triklorid és alumínium-tribromid, előnyös a cink-jodid. A reakciót általában szerves oldószerben végezzük, ilyenek az 1,2-diklór-etán vagy a metilén-klorid. Ha a reakciót szobahőmérsékleten végezzük, körülbelül 18 óra alatt zajlik le.
A benzil-szulfidot azután erős bázissal reagáltatjuk, és így benzilaniont tartalmazó vegyületet nyerünk. Megfelelő erős bázisok ehhez a reakcióhoz például a fém-alkoxidok, mint a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, lítium-etoxid, litium-í-butoxid és kálium-í-butoxid; nátrium-hidrid; és az alkil-lítiumok, mint az w-butil-lítium, ί-butil-lítium, szekunder butil-lítium és metillítium. Az előnyös erős bázis ehhez a reakcióhoz az nbutil-lítium. Az előnyös oldószer ehhez a reakcióhoz a vízmentes tetrahidrofurán. Ha erős bázisként n-butillítiumot használunk, a reakciót -35 és -15 °C között futtatjuk le.
A benzilaniont tartalmazó vegyületet benzaldehiddel kondenzáljuk, így kapjuk meg az intermedier kondenzációs terméket. A benzaldehid általános képlete R^C^jCHO, ahol R! jelentése hidrogénatom, C,-C4 alkoxi-, aril-alkoxi-csoport, halogénatom vagy aminocsoport. Előnyösen a benzilaniont tartalmazó kondenzációs terméket in situ állítjuk elő úgy, hogy a benzilaniont tartalmazó vegyület hideg oldatához benzaldehidet adunk.
A kondenzációs termékhez savkloridot adunk, így kapjuk az intermedier észtert. Jellemző savkloridok például az acil-kloridok, mint az acetil-klorid és a benzoilklorid; a szulfonil-kloridok, mint a metánszulfonil-klorid, a benzolszulfonil-klorid, 1-butánszulfonil-klorid, etánszulfonil-klorid, izopropil-szulfonil-klorid és p-toluolszulfonil-klorid; az alkoxi-karbonil-kloridok, mint a metoxi-karbonil-klorid és a benzil-oxi-karbonil-klorid; és a dialkil-amino-karbonil-kloridok, mint az N,Ndimetil-amino-karbonil-klorid; előnyösen szulfonil-kloridot alkalmazunk. Előnyösen metánszulfonil-kloridot használunk, amelyet nem sokkal a kondenzációs termék kialakulása után adunk a reakcióelegyhez.
Ezt az intermedier észtert egy második erős bázissal reagáltatjuk, így sztiril-szulfidot, azaz (IIIZ) általános képletű vegyületet kapunk, ahol Rb R2 és R3 jelentése az előzőkben megadott. Megfelelő erős bázisok ehhez a reakcióhoz például a fém-alkoxidok, mint a nátriummetoxid, nátrium-etoxid, lítium-etoxid, lítium-r-butoxid és kálium-f-butoxid; nátrium-hidrid; az alkil-lítiumok, mint az «-butil-lítium, Z-butil-lítium, szekunder butil-lítium és metil-lítium; és a fémamidok mint a nátriumamid, magnézium-diizopropil-amid és lítium-diizopropil-amid. Az előnyös erős bázis ehhez a reakcióhoz a kálium-í-butoxid. Általában ezt a reakciót 15 °C és szobahőmérséklet között, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
A sztiril-szulfidot oxidáljuk, így kapjuk a neki megfelelő sztiril-szulfoxidot. Megfelelő oxidálószerek ehhez a reakcióhoz a persavak, mint például a perecetsav és az zn-klór-perbenzoesav; a szerves peroxidok, mint a í-butil-peroxid; és a hidrogén-peroxid. Előnyös oxidálószer a perecetsav. Ezt az oxidációt általában szerves oldószerben, mint a toluol, benzol, xilol, metanol, etanol, metil-acetát, etil-acetát, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán vagy kloroform; előnyösen metilén-kloridban végezzük. Ezt az oxidációt -40 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre.
Egy másik eljárás szerint, ha R3 tartalmaz egy, a kénatommal szomszédos, harmadrendű szénatomot, a benzil-szulfid intermedier [(VI) általános képletű vegyület] felhasználható ahhoz, hogy előállítsuk a sztirilszulfoxidok [(II) általános képletű vegyületek] E- és Zizomerjeinek elegyét. Ezt a szintézist mutatja be a 3. reakcióvázlat.
HU 219 735 Β
A fenti módon előállított benzil-szulfidot oxidáljuk, így a neki megfelelő benzil-szulfoxidot kapjuk. Ezt a benzil-szulfoxidot erős bázissal reagáltatjuk, és az eredményül kapott vegyületet benzaldehiddel kondenzáljuk. A kondenzáció végtermékét savkloriddal reagáltatjuk, az ebből nyert intermedier észtert egy második erős bázissal reagáltatjuk, és így sztiril-szulfoxidot állítunk elő.
A benzil-szulfidot, azaz a (VI) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése a fenti, és R3 egy hő- vagy savérzékeny C2-Ci0 alkil-, C4-C10 alkenil- vagy aril(Ci-Cjo alkilj-csoport, amelyben egy tercier szénatom van a kénatom mellett, oxidáljuk, és így a neki megfelelő benzil-szulfoxidot, azaz a (X) általános képletű vegyületet kapjuk. Megfelelő oxidálószerek ehhez a reakcióhoz a persavak, mint a perecetsav és az mklór-perbenzoesav; a szerves peroxidok, mint a í-butilperoxid; és a hidrogén-peroxid. Előnyös oxidálószer a perecetsav. Ezt az oxidációt általában szerves oldószerben végezzük, mint a toluol, benzol, xilol, metanol, etanol, metil-acetát, etil-acetát, metilén-klorid,
1,2-diklór-etán vagy kloroform; előnyösen -30 °C és 5 °C között.
A benzil-szulfoxidot, azaz a (X) általános képletű vegyületet, ahol R2 és R3 jelentése a fenti, erős bázissal reagáltatjuk, és így benzilaniont tartalmazó vegyületet kapunk. Megfelelő erős bázisok ehhez a reakcióhoz például a fém-alkoxidok, mint a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, lítium-etoxid, lítium-f-butoxid és káliumí-butoxid; a nátrium-hidrid; az alkil-lítiumok, mint az n-butil-lítium, ί-butil-lítium, szekunder butil-lítium és metil-lítium; és a fém-amidok, mint a nátrium-amid, magnézium-diizopropil-amid és lítium-diizopropilamid. Az előnyös bázis ehhez az átalakításhoz, az nbutil-lítium. Ezt a deprotonálási reakciót egy vízmentes szerves oldószerben végezzük, mint a tetrahidroíurán vagy 1,2-dimetoxi-etán, -25 °C körüli hőmérsékleten.
A benzil-szulfinil-aniont tartalmazó vegyületet kondenzáljuk, izoláció nélkül, egy p-RjíCgH^CHO általános képletű benzaldehid-vegyülettel, ahol R[ jelentése az előzőkben megadott. Előnyösen a benzaldehid körülbelül egy ekvivalensnyi mennyiségét adjuk a fenti bekezdésben leírt módon előállított hideg oldathoz. A keletkező kondenzációs termékek diasztereomer elegyét izolálhatjuk, vagy előnyösen izolálás nélkül használhatjuk a következő lépésben.
A kondenzáció végtermékéhez tetszés szerint egy bázist adhatunk, mint n-butil-lítiumot, és reagáltathatjuk egy savkloriddal. Jellemző savkloridok például az acil-kloridok, mint az acetil-klorid és a benzoil-klorid; a szulfonil-kloridok, mint a metánszulfonil-klorid, benzolszulfonil-klorid, 1-butánszulfonil-klorid, etánszulfonil-klorid, izopropil-szulfonil-klorid és p-toluolszulfonil-klorid; az alkoxi-karbonil-kloridok, mint a metoxikarbonil-klorid és a benzil-oxi-karbonil-klorid; és a dialkil-amin-karbonil-kloridok, mint az JV,A-dimetilamino-karbonil-klorid; előnyösen egy szulfonil-klorid. A savkloridot a hideg reakcióelegyhez adjuk, majd az eredményül kapott elegyet hagyjuk felmelegedni szobahőmérsékletre. Előnyösen metánszulfonil-kloridot használunk, amelyet nem sokkal a kondenzációs termék kialakulása után adunk hozzá a reakcióelegyhez, mert így további bázis hozzáadása nem szükséges.
Az eredményül kapott intermedier észtert egy második erős bázissal reagáltatjuk, és így előállítjuk az E- és Z-sztiril-szulfoxidokat, azaz a (II) általános képletű vegyületeket, ahol Rb R2 és R3 jelentése az előzőkben megadott. Jellemző másodikként használt erős bázisok ehhez a reakcióhoz például a fém-alkoxidok, mint a nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, lítium-etoxid, lítium-Zbutoxid és kálium-f-butoxid; a nátrium-hidrid; az alkillítiumok, mint az n-butil-lítium, f-butil-lítium, szekunder butil-lítium és metil-lítium; és a fém-amidok, mint a nátrium-amid, magnézium-diizopropil-amid és lítium-diizopropil-amid. Az előnyös bázis ehhez az átalakításhoz a kálium-í-butoxid. A második bázisból előnyösen 20% felesleget, azaz 1,2 ekvivalensnyi mennyiséget adunk. Általában ezt a reakciót 15 °C és szobahőmérséklet között, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Az intermedier sztiril-szulfoxidok felhasználhatók a 2-aril-benzo[b]tiofének szintézisében, ahogy azt a 4. reakcióvázlat mutatja be.
Általában az intermedier sztiril-szulfoxid-vegyületeket felmelegítjük, savkatalizátorral kezeljük, és így az (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. Megfelelő katalizátorsavak ehhez a reakcióhoz például a Lewis-savak és a Bronsted-savak. Jellemző Lewis-savak a cinkklorid, cink-jodid, alumínium-klorid és alumínium-bromid. Jellemző Bronsted-savak például a szervetlen savak, mint a kénsav vagy foszforsav; karbonsavak, mint az ecetsav és a trifluor-ecetsav; szulfonsavak, mint a metánszulfonsav, benzolszulfonsav, 1-naftalinszulfonsav, 1-butánszulfonsav, etánszulfonsav, 4-etil-benzolszulfonsav, 1-hexánszulfonsav, 1,5-naftalindiszulfonsav, 1-oktánszulfonsav, kámforszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav; és a polimer arilszulfonsavak, mint a Nafion®, Amberlyst® vagy Amberlite®. Különösen előnyös savkatalizátorok a szulfonsavak, mint például a metánszulfonsav, benzolszulfonsav, kámforszulfonsav és p-toluolszulfonsav. Legmegfelelőbb savkatalizátor a p-toluolszulfonsav. Általában a katalizátorsavat feloldjuk egy szerves oldószerben, mint például toluolban, benzolban, xilolban, vagy egy magas forráspontú halogénezett szénhidrogén oldószerben, így 1,1,2-triklór-etánban, az oldatot körülbelül 80 °C-ra melegítjük, és hozzáadjuk a sztiril-szulfoxid azonos oldószerben készült oldatát. A savkatalizátort feleslegben, előnyösen a savra számított két ekvivalensnyi mennyiségben használjuk. A legjobb eredmény eléréséhez az alapanyag végső koncentrációja 0,01 M és 0,2 M között, előnyösen 0,05 M legyen. Továbbá a legmagasabb kitermeléseket akkor kapjuk, ha a sztirilszulfoxidot lassan adjuk hozzá a melegített savoldathoz, 20 perc és 3 óra közötti időtartamon keresztül. Legelőnyösebb, ha a maradék vizet eltávolítjuk a reakcióoldatból egy Dean-Stark-feltét vagy egy Soxhletextraktor segítségével, és ezután a reakciót tisztított nitrogénöblítés mellett hajtjuk végre.
Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók intermedierként egy sor 3-aroil-2-aril-benzo[b]tiofén
HU 219 735 Β szintézisében. A 4,133,814 és 4,418,068 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmak, amelyekre itt is utalunk mint referenciára, leírják ezeket a 3-aroil-2-arilbenzo[b]tioféneket, valamint az (I) általános képletű vegyületekből való előállításuk módját. A 3-aroil-2-arilbenzo[b]tiofének egy csoportjának továbbfejlesztett szintézisét az (I) általános képletű vegyületekből, ahol R! és R2 jelentése hidrogénatom, Cj-C4 alkoxi- vagy aril-alkoxi-csoport, az alábbi módon végezhetjük:
A (I) általános képletű benztiofén-vegyületet, ahol Rí és R2 jelentése hidrogénatom, Cj-C4 alkoxi- vagy aril-alkoxi-csoport, bór-tribromid vagy - előnyösebben - bór-triklorid jelenlétében acilezzük. Ezt a reakciót többféle szerves oldószerben is végezhetjük, ilyenek a kloroform, metilén-klorid, 1,2-diklór-etán, 1,2,3triklór-propán, 1,1,2,2-tetraklór-etán, 1,2-diklór-benzol, klór-benzol és fluor-benzol. Az előnyös oldószer ehhez a reakcióhoz az 1,2-diklór-etán. A reakciót -10 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on végezzük. Ezt a reakciót legjobb az (I) általános képletű benztiofénvegyület 0,2 M és 1,0 M közötti koncentrációja mellett végezni. Az acilezés időtartama általában 2-8 óra.
Azokban az esetekben, amikor az R, és/vagy R2 egy C,-C4 alkoxi- vagy aril-alkoxi-csoport, az acilezett benzotiofént hidroxilcsoportokat tartalmazó vegyületté alakítjuk, anélkül, hogy a végterméket izolálnánk az acilezési reakcióelegyből. Ezt az átalakítást úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez hozzáadunk további bór-trihalogenidet, előnyösen bór-tribromidot, és a reakcióelegyet felmelegítjük. Előnyösen 2-5, legelőnyösebben 3 mólnyi bór-trihalogenidet adunk a reakcióelegyhez. Ezt a reakciót 25-40 °C-on, előnyösen 35 °C-on végezzük. A reakció általában 4-48 óráig tart.
Az acilezési vagy az acilezési/dezalkilezési reakciót alkohollal vagy alkoholkeverékkel állítjuk le. Megfelelő alkoholok erre a célra például a metanol, etanol és izopropanol. Előnyösen az acilezési/dezalkilezési reakcióelegyet adjuk egy 95:5 térfogatarányú etanol és metanol keverékhez (3A etanol). A 3A etanol szobahőmérsékletű vagy forrásig melegített, előnyösen forrásban lévő lehet. Amikor a reakció leállítását a fenti módon elvégeztük, a (XII) általános képletű vegyület szépen kikristályosodik a kapott alkoholos elegyből. Általában 1,25-3,25 ml alkoholt használunk a benztiofén-alapanyag minden millimóljára.
A következő példák a találmány további bemutatására szolgálnak. A példákat nem arra szántuk, hogy a találmány hatáskörét bármilyen tekintetben korlátozzuk, és nem is így tekintendők. Minden kísérletet száraznitrogén-túlnyomás mellett végeztünk. Minden oldószert és reagenst a beszerzési formában használtunk fel. A százalékban kifejezett adatokat általában a tömeg (m/m) alapján számoltuk; kivételt képeznek a nagy hatékonyságú folyadékkromatográfia (HPLC) oldószerei, amelyekkel térfogat (v/v) alapon számoltunk. A proton magmágneses rezonancia- ('H-NMR-) spektrumokat és a 13C magmágneses rezonanciaspektrumokat (13C-NMR) egy Bruker AC-300 FTNMR-spektrométeren mértük 300,135 MHz-en, vagy egy GE QE-300 spektrométeren
300,15 MHz-en. A szilikagél flash-kromatográfiát a következők alapján hajtottuk végre: Still et al. Using Silica Gél 60 (230-400 mesh, E. Merck). Still et al., J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Az elemanalíziseket szénre, hidrogénre és nitrogénre egy Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer készüléken végeztük. Az elemanalíziseket kénre egy Brinkman Colorimetric Elemental Analyzeren végeztük. Az olvadáspontokat nyitott üvegkapillárisban mértük egy Mel-Temp II. olvadáspontmérő készüléken, vagy egy Mettler FP62 Automatic készüléken, és ezek nem korrigáltak. A térdeszorpciós tömegspektrumokat (FDMS) egy Varian Instruments VG 70-SE vagy VG ZAB-3F tömegspektrométeren mérték. A magas felbontású gyorsatombombázásos tömegspektrumokat (FABMS) egy Varian Instruments VG ZAB-2SE tömegspektrométeren mértük.
A 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofének in situ hozamának meghatározásához nagy hatékonyságú folyadékkromatográfiát (HPLC) használtunk, összehasonlításképpen ugyanezen vegyület autentikus mintájával, amelyet a szakirodalom által közölt előállítási eljárással készítettünk. Ld. US Patent 4.133.814 számú, Általában a reakcióelegyek mintáit acetonitrillel hígítottuk, és a hígított mintát HPLC-n egy Zorbax RX-C8oszlop (4,6 mm χ 25 cm) segítségével UV-detektálással (280 nm) mértük meg. Ehhez az analízishez a következő lineáris-gradiens oldószerrendszert használtunk:
Gradiens oldószerrendszer
| Idő (perc) | A (tömeg%) | B (tömcg%) |
| 0 | 50 | 50 |
| 2 | 50 | 50 |
| 20 | 20 | 80 |
| 35 | 20 | 80 |
| 37 | 50 | 50 |
| 45 | 50 | 50 |
A: 0,01 M vizes nátrium-foszfát (pH=2,0), B: acetonitril.
A 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid mennyiségét (tömeg%-ban kifejezett arányát) a kristályos anyagban (tartalom) a következő módszerrel határoztuk meg. A szilárd kristály mintáját (5 mg) belemértük egy 100 ml-es mérőlombikba, és feloldottuk 75 mM kálium-foszfát-puffer (pH=2,0) és acetonitril 70/30 (v/v) arányú keverékében. A fenti oldat aliquot részét (10 μΐ) nagy hatékonyságú folyadékkromatográfíával, egy Zorbax Rx-C8-as oszlopon (25 cm χ 4,6 mm ID, 5 μ részecske) UV-detektálás (280 nm) mellett mértük meg. A következő gradiens oldószerrendszert használtuk:
Gradiens oldószerrendszer (Tartalom)
| Idő (perc) | A (tömeg%) | B (tömeg%) |
| 0 | 70 | 30 |
| 12 | 70 | 30 |
HU 219 735 Β
Táblázat (folytatás)
| Idő (perc) | A (tömeg%) | B (tömeg%) |
| 14 | 25 | 75 |
| 16 | 70 | 30 |
| 25 | 70 | 30 |
A: 75 mM KH2PO4-puffer (pH=2,0). B: acetonitril.
A 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid százalékos mennyiségét a mintában a kalibrált görbe csúcsterületének, meredekségének (m) és tengelymetszetének (b) felhasználásával számoltuk, a következő egyenlet segítségével :
csúcsterület-b mintatérfogat (ml) % tartalom=-χ—;m mintatömeg (mg)
Az oldószer, mint például az 1,2-diklór-etán, mennyiségét (tömegszázalékban kifejezett arányát) a kristályos anyagban gázkromatográfiával határoztuk meg. A szilárd kristály mintáját (50 mg) bemértünk egy 10 ml-es mérőlombikba, és feloldottuk 2-butanol dimetil-szulfoxidos oldatában (0,025 mg/ml). A fenti oldat mintáját gázkromatográfon analizáltuk, egy DB Wax oszlop (30 mx0,53 mm ID, 1 μ-os részecskék) felhasználásával, 10 ml/perc oszlopáramlás mellett és lángionizációs detektálással. Az oszlopot 35 °C-ról 230 °C-ra melegítettük 12 perc leforgása alatt. Az oldószer mennyiségét a belső sztenderddel (2-butanol) való összehasonlítás alapján határoztuk meg.
1. példa £-í-Butil-4,4’-dimetoxi-sztilbenil-szulfoxid
A. Az E-í-butil-4,4’-dimetoxi-sztilbenil-szulfid előállítása
Dezoxianizoin (12,82 g) tetrahidrofurános oldatához (100 ml) titán(IV)-kloridot adtunk (10,43 g). A titán(IV)-klorid cseppenkénti adagolása során a reakcióelegyet hűtöttük, hogy a hőmérséklet 35 °C alatt maradjon. Amikor a teljes mennyiséget hozzáadtuk, a kapott elegyet 30 °C-on kevertük. További 30 perc elteltével ehhez a keverékhez 2-metil-2-propántiol (6,76 ml) és trietil-amin (16,70 ml) tetrahidrofurános oldatát (15 ml) adtuk. Az így kapott elegyet 50 °C-on kevertük. Két óra elteltével az elegyet 10 tömeg%-os nátrium-karbonáthoz (500 ml) adtuk. A kapott elegyet metilén-kloriddal extraháltuk. A kombinált metilén-kloridos kivonatot magnézium-szulfáton megszárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepároltuk, így 17,2 g olajat kaptunk, amely szobahőmérsékletre hűléskor kristályosodott. Ezt a kristályos anyagot fonó etanolból átkristályosítottuk, és így a cím szerinti vegyületből 12,3 g-ot kaptunk. Olvadáspontja 71-73 °C.
A C20H24O2S képletre számított analízis: C, 73,13%;
H, 7,36%; S, 9,76%.
Mért értékek: C, 73,37%; H, 7,51%; S, 9,87%.
B) Az £-/-Butil-4,4’-dimetoxi-sztilbenil-szulfoxid előállítása
Az 1. példában leírt módon előállított kristályos vegyületet toluolban (150 ml) feloldottuk, és a kapott oldatot körülbelül -20 °C-ra lehűtöttük. A hideg oldathoz perecetsavat adtunk (32% m/m híg ecetsavban, 1,24 g) tíz perc alatt. A kapott elegyet telített nátrium-szulfittal és telített konyhasóoldattal extraháltuk. A szerves fázist vákuumban bepároltuk. A lecsapódott anyagot etilacetát/heptánból átkristályosítottuk, és így 14,11 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Olvadáspontja 104 °C.
A C20H24O3S képletre számított analízis: C, 69,74%;
H, 7,02%; S, 9,31%.
Mért értékek: C, 69,47%; H, 7,04%; S, 9,54%.
2. példa
Z-í-Butil-4,4’-dimetoxi-sztilbenil-szulfoxid
A) í-Butil 4-metoxi-benzil-szulfid előállítása
4-Metoxi-benzil-alkohol (10,13 g) és cink-jodid (11,7 g) keverékéhez 1,2-diklór-etánban (120 ml) 2metil-2-propántiolt (9,92 ml) adtunk egy adagban. A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük. Körülbelül 18 óra múlva a reakciót vízzel (100 ml) és metilén-kloriddal (100 ml) felhígítottuk. A szerves fázist elválasztottuk, magnézium-szulfáton megszárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepároltuk, és így 14,4 g olajat kaptunk.
Ή-NMR (CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,85 (d, 2H),
3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
I3C-NMR (CDCI3): δ 130,114, 56, 35, 32.
A C12H18OS képletre számított analízis: C,
68,52%; H, 8,63%.
Mért értékek: C, 68,8%; H, 8,67%
B) A Z-/-butil-4,4’-dimetoxi-sztilbenil-szulfid előállítása
A 2. A) alatt leirt módon előállított vegyület (2,51 g) tetrahidrofurános oldatát (50 ml) lehűtöttük körülbelül -20 °C-ra. Ehhez a hideg oldathoz hexános nbutil-lítium-oldatot (7,47 ml, 1,6 M) adtunk tíz perc alatt. A kapott oldatot hagytuk 0 °C-ra melegedni 35 perc alatt. Ehhez a hideg oldathoz /?-ánizsaldehidet adtunk (1,46 ml). További 15 perc elteltével a reakcióelegyhez metánszulfonil-kloridot adtunk (0,95 ml). A kapott reakcióelegyet hagytuk szobahőmérsékletig felmelegedni. További 45 perc múlva kálium-í-butoxid tetrahidrofurános oldatát (1,0 M, 12,0 ml) adtuk a reakcióelegyhez. További 45 perc múlva a reakciót 1 N sósav (12,0 ml) hozzáadásával leállítottuk. A szerves fázist leválasztottuk, magnézium-szulfáton megszárítottuk, leszűrtük és olajjá koncentráltuk (4,4 g).
H-NMR (CDCI3): δ 7,95 (d, H), 7,05 (s, H),
6,9 (d, H), 6,8 (dd, 2H), 3,75 (s, 3H), 0,95 (s, 9H).
1 * 3C-NMR (CDClj): δ 153, 139, 137, 114, 56, 32.
C) A Z-í-butil-4,4’-dimetoxi-sztilbenil-szulfoxid előállítása
A 2. B) alatt előállított vegyületet a címben szereplő vegyületté alakítottuk az l.B) alatt leírt módszerrel.
H-NMR (CDCI3): δ 7,61 (d, H), 7,56 (d, H),
7,1 (s, H), 6,9 (dd, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).
3C-NMR (CDClj): δ 142, 132,5, 131, 118, 117,
56, 24.
HU 219 735 Β
A C20H24O3S képletre számított analízis: C,
69,74%; H, 7,02%.
Mért értékek: C, 69,98%; H, 6,94%.
3. példa
E- és Z-í-Butil-4,4’-dimetoxi-sztilbenil-szulfoxid
A) A í-butil-4-metoxi-benzil-szulfid előállítása
4-Metoxi-benzil-alkohol (10,13 g) és cink-jodid (11,7 g) elegyéhez 1,2-diklór-etánban (120 ml) 2-metil2-propántiolt adtunk (9,92 ml) egy adagban. A kapott elegyet szobahőmérsékleten kevertük. Körülbelül 18 óra elteltével a reakciót vízzel (100 ml) és metilénkloriddal (100 ml) felhígítottuk. A szerves fázist eltávolítottuk, magnézium-szulfáton megszárítottuk, leszűrtük és vákuumban bepároltuk, és így 14,4 g olajat kaptunk.
•H-NMR (CDCI3): δ 7,28 (d, 2H), 6,85 (d, 2H),
3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 1,36 (s, 9H).
•3C-NMR (CDClj): δ 130,114, 56, 35, 32.
A C12H18OS képletre számított analízis: C,
68,52%; H, 8,63%.
Mért értékek: C, 68,8%; H, 8,67%.
B) A í-butil-4-metoxi-benzil-szulfoxid előállítása
Az 1,2-diklór-etánban (50 ml) oldott 3. A)-ban leírt módon előállított vegyületet (14,4 g) körülbelül 5 °C-ra hűtöttük, és a hideg oldathoz perecetsavat (32% m/m híg ecetsavban, 14,2 ml) adtunk 30 percen keresztül. Amikor a perecetsav teljes mennyiségét hozzáadtuk, a reakcióhoz telített konyhasóoldatot és nátrium-hidrogén-karbonátot adtunk. A szerves fázist leválasztottuk, magnézium-szulfáton megszárítottuk, leszűrtük, és bepároltuk. A kapott sárga csapadékhoz hexánt (100 ml) adtunk, és az elegyet szobahőmérsékleten kevertük. Körülbelül 18 óra múlva az elegyet leszűrtük és a szilárd anyagot hexánnal (100 ml) átmostuk, majd vákuumban megszárítottuk, és így 14,07 g cím szerinti vegyületet kaptunk. Olvadáspontja 124-126 °C.
•H-NMR (CDClj): δ 7,26 (d, 2H), 6,89 (d, 2H),
3,79 (d, H), 3,78 (s, 3H), 3,58 (d, H), 1,3 (s, 9H).
•3C-NMR (CDCI3): δ 132,114, 56, 53,23.
A C12H18O2S képletre számított analízis: C,
63,68%; H, 8,02%.
Mért értékek: C, 63,72%; H, 7,93%.
C) Az E- és Z-f-butil-4,4’-dimetoxi-sztilbenil-szulfoxid előállítása
A tetrahidrofúránban (140 ml) oldott, a 3. B) szerint előállított vegyületet (10,0 g) -30 °C és -25 °C közötti hőmérsékletre hűtöttük (szárazjég/aceton fürdő). Ehhez a hideg oldathoz «-butil-lítiumot adtunk ciklohexánban (1,6 M, 27,65 ml) 25 perc alatt. 35 perc keverés után a reakcióelegyhez p-ánizsaldehidet (5,4 ml) adtunk. A szárazjeges acetonfürdőt eltávolítottuk, és a reakcióelegyet hagytuk 20 °C-ra felmelegedni. Ehhez az elegyhez metánszulfonil-kloridot adtunk (3,5 ml). A reakció hőmérséklete 20 °C-ról körülbelül 35 °C-ra emelkedett a metánszulfonil-klorid hozzáadásakor. Az elegyet körülbelül 25 °C-ra lehűtöttük, és hozzáadtunk tetrahidrofuránban oldott kálium-z-butoxidot (50,9 ml, 1 M). További 35 perc keverés után a reakcióhoz 1 N sósavat adtunk (51,0 ml). A fázisokat szétválasztottuk, és a szerves réteget magnézium-szulfáton megszárítottuk, leszűrtük, és olajjá koncentráltuk (16,67 g). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a következő lépésben. A szén- és a proton-NMR-spektrumok hasonlóak voltak az 1-2. példákban leírt módon előállított vegyületeken mértekhez.
4. példa
Z-í-Butil-4,4’-dimetoxi-sztilbenil-szulfoxid A tetrahidrofúránban (40 ml) oldott, a 3. B) szerint előállított vegyületet (3,0 g) körülbelül -15 °C-ra hűtöttük. Ehhez a hideg oldathoz «-butil-lítiumot adtunk ciklohexánban (1,6 M, 8,3 ml) 15 perc alatt. Tíz perc keverés után a reakcióelegyet 0 °C-ra melegítettük, és pánizsaldehidet (1,61 ml) adtunk hozzá. A jégfürdőt eltávolítottuk, és a reakciót engedtük szobahőmérsékletre felmelegedni. Ehhez az elegyhez acetil-kloridot adtunk (0,95 ml). Körülbelül 1 óra múlva a reakcióelegyhez kálium-í-butoxidot adtunk tetrahidrofúránban (1 M, 16,0 ml). További 1,5 óra keverés után a reakcióhoz 1 N sósavat adtunk (17,0 ml). A fázisokat szétválasztottuk, és a szerves réteget magnézium-szulfáton megszárítottuk, leszűrtük és olajjá koncentráltuk (5,26 g). Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel. A szénés a proton-NMR-spektrumok hasonlóak voltak a 2. példa szerint előállított vegyületen mérthez.
5. példa
6-Metoxi-1 -(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén Toluolban (60 ml) oldott p-toluolszulfonsav-monohidrátot (2, 25 g) refluxig melegítettünk, és a vizet eltávolítottuk úgy, hogy egy Dean-Stark-feltétben összegyűjtöttük. A hűtő tetején át bevezetett nitrogéngázöblítést használva az 1. példa szerint előállított vegyület (2,04 g) toluolos oldatát (33 ml) a refluxoló savoldathoz adtuk 1,5 óra alatt. A kapott elegyet körülbelül 5 °C-ra hűtöttük le nitrogénöblítés mellett, és azután vizet adtunk hozzá (8 ml). A kapott szuszpenziót három órán át kevertük, majd leszűrtük, és a kristályos végterméket vízzel (8 ml) és acetonnal (8 ml) átmostuk. A kristályos végterméket vákuumban szárítottuk 40 °C-on körülbelül 18 óráig, és így 1,30 g cím szerinti vegyületet kaptunk egy világosbarna, szilárd anyag formájában. Ez a vegyület azonos a szakirodalomban megadott módszerrel előállított vegyülettel. Olvadáspontja 196-199°C.
6. példa
6-Metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-benzo[b]tiofén Toluolban (108 ml) oldott p-toluolszulfonsav-monohidrátot (2,49 g) refluxig melegítettünk és a vizet eltávolítottuk úgy, hogy egy Dean-Stark-feltétben összegyűjtöttük. Az 1. példa szerint előállított vegyület (9,00 g) toluolos oldatát (32 ml) a refluxoló savoldathoz adtuk hat óra alatt. Amikor a hozzáadás befejeződött, absz. etanolt (35 ml) adtunk a reakcióoldathoz, és a kapott elegyet hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni. Körülbelül 18 óra múlva a csapadékot szűréssel izoláltuk. Ezt a csapadékot toluol/absz. etanol keverékével (4:1 térfogatarányú, 29 ml) átmostuk, és vákuumban
HU 219 735 Β szárítottuk 40 °C-on körülbelül 18 órán át, és így 4,86 g szilárd anyagot kaptunk. Ez a vegyület azonos a szakirodalomban megadott módszerrel előállított vegyülettel. Olvadáspontja 199-200 °C.
7. példa
6-Hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidroklorid-l,2-diklóretán-szolvát
A) Az etil-4-(2-piperidino-etoxi)-benzoát előállítása
Etil-4-hidroxi-benzoát (8,31 g), l-(2-klór-etil)-piperidin-monohidroklorid (10,13 g), kálium-karbonát (16,59 g), és metil-etil-keton (60 ml) elegyét 80 °C-ra melegítettük. Egy óra múlva az elegyet körülbelül 55 °C-ra hűtöttük, és további l-(2-klór-etil)-piperidinmonohidrokloridot (0,92 g) adtunk hozzá. A kapott elegyet 80 °C-ra melegítettük. A reakciót vékonyrétegkromatográfiával (VRK) követtük, szilikagéllemez és etil-acetát/acetonitril/trietil-amin (10:6:1, v/v) felhasználásával. További adagokban l-(2-klór-etil)-piperidin-hidrokloridot adtunk hozzá, amíg a kiinduló 4-hidroxi-benzoát-észter elfogyott. A reakció befejeződésekor a reakcióelegyhez vizet adtunk (60 ml) és engedtük szobahőmérsékletre lehűlni. A vizes réteget eltávolítottuk, és a szerves réteget vákuumban bepároltuk 40 °C és 5,26 kPa mellett. A kapott olajat a következő lépésben további tisztítás nélkül használtuk fel.
B) A 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav-hidroklorid
A 7. A) szerint előállított vegyület (körülbelül
13,87 g) metanolos oldatához (30 ml) 5 N nátriumhidroxidot (15 ml) adtunk, és 40 °C-ra felmelegítettük. 4,5 óra múlva vizet (15 ml) adtunk hozzá. A kapott elegyet 5-10 °C-ra hűtöttük, és tömény sósavat (18 ml) adtunk hozzá lassan. A címben szereplő vegyület a sav hozzáadása közben kikristályosodott. Ezt a kristályos terméket szűréssel izoláltuk, vákuumban szárítottuk 40-50 °C-on, és így 83% cím szerinti vegyületet kaptunk. Olvadáspontja 270-271 °C.
C) A 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-klorid-hidroklorid előállítása
A 7. B) alatt leírtak szerint előállított vegyület (30,01 g) és dimetil-formamid (2 ml) metilén-kloridos oldatához (500 ml) oxalil-kloridot (10,5 ml) adtunk 30-35 perc alatt. Körülbelül 18 óra keverés után a reakció befejeződéséről HPLC-analízissel győződtünk meg. További oxalil-klorid adható a reakcióhoz, amennyiben a kiinduló karbonsav még mindig jelen van. A reakció befejeződésekor a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároltuk. A csapadékot metilén-kloridban (200 ml) feloldottuk, és a kapott oldatot szárazra pároltuk. Az oldó/bepárló lépéseket addig ismételtük, amíg a címben szereplő vegyületet szilárd formában meg nem kaptuk. A címben szereplő vegyületet szilárd formában vagy 0,2 M metilén-kloridos oldat (500 ml) formájában is tárolhatjuk.
D) A 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzol[b]tiofén-hidroklorid-1,2-diklór-etán-szolvát
Az 5. vagy 6. példa szerint előállított vegyület (2,92 g), a 7. C) szerint előállított vegyület (3,45 g) és
1,2-diklór-etán (52 ml) keverékét körülbelül 0 °C-ra hűtöttük. Bór-triklorid-gázt egy hideg mérőhengerben kondenzáltunk (2,8 ml) és hozzáadtuk a fenti hideg elegyhez. Nyolc órán át 0 °C-on hagytuk, majd a reakcióelegyhez további bór-trikloridot (2,8 ml) adtunk. A kapott oldatot 35 °C-ra melegítettük fel. 16 óra múlva befejeződött a reakció.
A reakcióelegyet metanolhoz (30 ml) adtuk felülről, 20 percen keresztül, mialatt a metanol refluxig melegedett. A kapott szuszpenziót 25 °C-on kevertük. Egy óra múlva a kristályos végterméket leszűrtük, hideg metanollal (8 ml) átmostuk, vákuumban szárítottuk 40 °C-on, és így 5,14 g cím szerinti vegyületet kaptuk. Olvadáspontja 225 °C.
Tartalom: 86,8%.
1,2-diklór-etán: 6,5% (gázkromatográfia).
Claims (13)
1. Eljárás (I) általános képletű 2-aril-benzo[b]tiofén-származék, ahol:
R, hidrogén- vagy halogénatom, C,-C4 alkoxi-, aril-(C1-C4 alkoxi)-, vagy aminocsoport; és R2 hidrogén- vagy halogénatom, C,-C4 alkoxi-, aril(C,-C4 alkoxi)- vagy aminocsoport; előállítására, azzal jellemezve, hogy egy savkatalizátor jelenlétében egy (II) általános képletű vegyületet, ahol:
R, és R2 jelentése a fenti, és
R3 egy hő- vagy savérzékeny C2-C10 alkil-,
C4-C10 alkenil-, vagy aril-(C!-C10 alkil)-csoport, szerves oldószer és moláris feleslegben levő savkatalizátor jelenlétében 80-140 C°-on ciklizálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, ahol:
R, hidrogénatom, C,-C4 alkoxi- vagy aril-(C1-C4 alkoxi)-csoport; és
R2 hidrogénatom, C,-C4 alkoxi- vagy aril-(Cj-C4 alkoxi)-csoport.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, ahol savkatalizátorként metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, 1-naftalinszulfonsavat, 1-butánszulfonsavat, etánszulfonsavat, 4etil-benzolszulfonsavat, 1-hexánszulfonsavat, 1,5-naftalin-diszulfonsavat, 1-oktánszulfonsavat, kámforszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, vagy polimer aril-szulfonsavakat, így például Nafion®-t, Amberlyst®-et vagy Amberlite®-t alkalmazunk.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, ahol savkatalizátorként metánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, kámforszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, Nafion®-t, Amberlyst®-et vagy Amberlite®-t alkalmazunk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, ahol savkatalizátorként metánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, Nafion®-t, Amberlyst®-et vagy Amberlite®-t alkalmazunk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, ahol R3 egy hővagy savérzékeny C2-C10 alkil- vagy aril-fCj-Cjo alkil)-csoport.
7. A 6. igénypont szerinti eljárás, ahol R3 egy hővagy savérzékeny C2-C10 alkilcsoport.
8. A 7. igénypont szerinti eljárás, ahol:
R, hidrogénatom vagy C,-C4 alkoxicsoport; és
R2 hidrogénatom vagy C,-C4 alkoxicsoport.
HU 219 735 Β
9. A 8. igénypont szerinti eljárás, ahol Rj és R2 jelentése C,-C4 alkoxicsoport.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás, ahol R3 í-butilcsoport.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás, ahol savkatalizátorként 77-toluolszulfonsavat alkalmazunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás, ahol R! és R2 jelentése metoxicsoport.
13. Eljárás (XII) általános képletű 2-aril-3-benzoilbenzo[b]tiofén-származékok, ahol:
Rg hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport vagy hidroxilcsoport;
R9 hidrogénatom, halogénatom, aminocsoport vagy hidroxilcsoport;
R5 és Rg egymástól függetlenül C!-C4 alkilcsoport, vagy R5 és R6 a szomszédos nitrogénatommal együtt egy heterociklusos csoportot alkot, amely pirrolidinil-, piperidinil-, perhidroazepinil- vagy morfolinilcsoport; és
HX jelentés a HC1 vagy HBr; előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol :
Rj hidrogén- vagy halogénatom, Cj-C4 alkoxi-, aril-(C!-C4 alkoxi)- vagy aminocsoport;
R2 hidrogén- vagy halogénatom, C,-C4 alkoxi-, aril-(Cj-C4 alkoxi)- vagy aminocsoport; és R3 egy hő- vagy savérzékeny C2-C10 alkil-, C4-C10 alkenil-, vagy aril-(C!-C10 alkil)-csoport; egy savkatalizátor jelenlétében ciklizáljuk, és így az (I) általános képletű benztiofén-vegyületet állítjuk elő, amelynek során a ciklizálást szerves oldószer és moláris feleslegben levő savkatalizátor, ahol Rj és R2 jelentése a fenti, jelenlétében 80-140 °C-on végezzük;
(b) a fenti általános képletű benztiofén-vegyületet acilezzük egy (VII) általános képletű acilezőszer segítségével ahol:
R5.R6 és HX jelentése a fenti; és
R7klór- vagy brómatom, vagy hidroxilcsoport;
BX’3 jelenlétében, ahol X’ klór vagy bróm; és (c) azokban az esetekben, amikor Rj és/vagy R2 jelentése C,-C4 alkoxi- vagy aril-(C!-C4 alkoxi)-csoport, a (b) lépés acilezési végtermékének egy vagy több fenolos csoportját dezalkilezzük úgy, hogy további BX’3mal reagáltatjuk, ahol X’ jelentése a fenti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/484,536 US5606076A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes |
| PCT/US1996/009167 WO1996040676A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO[b]THIOPHENES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP9900912A2 HUP9900912A2 (hu) | 1999-07-28 |
| HUP9900912A3 HUP9900912A3 (en) | 2000-03-28 |
| HU219735B true HU219735B (hu) | 2001-07-30 |
Family
ID=23924560
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9900912A HU219735B (hu) | 1995-06-07 | 1996-06-04 | Eljárás 2-aril-benzo[b]tiofén-származékok és intermedierjeik előállítására |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5606076A (hu) |
| EP (1) | EP0859770B1 (hu) |
| JP (1) | JPH11506789A (hu) |
| KR (1) | KR19990022502A (hu) |
| CN (1) | CN1086699C (hu) |
| AT (1) | ATE187450T1 (hu) |
| AU (1) | AU702928B2 (hu) |
| BR (1) | BR9609062A (hu) |
| CA (1) | CA2223096A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ382797A3 (hu) |
| DE (1) | DE69605573T2 (hu) |
| EA (1) | EA000466B1 (hu) |
| ES (1) | ES2140859T3 (hu) |
| GR (1) | GR3032666T3 (hu) |
| HU (1) | HU219735B (hu) |
| IL (1) | IL122378A (hu) |
| NO (1) | NO975582L (hu) |
| NZ (1) | NZ310180A (hu) |
| PL (1) | PL323909A1 (hu) |
| PT (1) | PT859770E (hu) |
| TR (1) | TR199701527T1 (hu) |
| UA (1) | UA46027C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996040676A1 (hu) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY118009A (en) * | 1996-09-25 | 2004-08-30 | Lilly Co Eli | Process for the synthesis of benzothiophenes |
| ZA9710262B (en) * | 1996-11-19 | 1999-05-13 | Lilly Co Eli | Process for the synthesis of benzothiophenes |
| WO2004029046A2 (en) | 2002-09-30 | 2004-04-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
| US8344149B2 (en) * | 2006-10-17 | 2013-01-01 | Cipla Limited | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| JP2873898B2 (ja) * | 1992-04-13 | 1999-03-24 | 富山化学工業株式会社 | ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル誘導体もしくはその光学活性体またはそれらの塩並びにそれらの製造法 |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/484,536 patent/US5606076A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-04 EP EP96918212A patent/EP0859770B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 CN CN96195943A patent/CN1086699C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 WO PCT/US1996/009167 patent/WO1996040676A1/en not_active Ceased
- 1996-06-04 KR KR1019970708983A patent/KR19990022502A/ko not_active Abandoned
- 1996-06-04 AU AU60921/96A patent/AU702928B2/en not_active Ceased
- 1996-06-04 DE DE69605573T patent/DE69605573T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-04 ES ES96918212T patent/ES2140859T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-04 TR TR97/01527T patent/TR199701527T1/xx unknown
- 1996-06-04 JP JP9501555A patent/JPH11506789A/ja not_active Ceased
- 1996-06-04 CZ CZ973827A patent/CZ382797A3/cs unknown
- 1996-06-04 PT PT96918212T patent/PT859770E/pt unknown
- 1996-06-04 UA UA97125863A patent/UA46027C2/uk unknown
- 1996-06-04 BR BR9609062A patent/BR9609062A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 CA CA002223096A patent/CA2223096A1/en not_active Abandoned
- 1996-06-04 IL IL12237896A patent/IL122378A/xx active IP Right Grant
- 1996-06-04 NZ NZ310180A patent/NZ310180A/xx unknown
- 1996-06-04 HU HU9900912A patent/HU219735B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 AT AT96918212T patent/ATE187450T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 EA EA199800040A patent/EA000466B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 PL PL96323909A patent/PL323909A1/xx unknown
-
1997
- 1997-12-03 NO NO975582A patent/NO975582L/no not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-02-14 GR GR20000400364T patent/GR3032666T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TR199701527T1 (xx) | 1998-02-21 |
| WO1996040676A1 (en) | 1996-12-19 |
| KR19990022502A (ko) | 1999-03-25 |
| NO975582D0 (no) | 1997-12-03 |
| IL122378A0 (en) | 1998-06-15 |
| NZ310180A (en) | 1999-07-29 |
| EA000466B1 (ru) | 1999-08-26 |
| CN1086699C (zh) | 2002-06-26 |
| CA2223096A1 (en) | 1996-12-19 |
| CN1192211A (zh) | 1998-09-02 |
| US5606076A (en) | 1997-02-25 |
| GR3032666T3 (en) | 2000-06-30 |
| PL323909A1 (en) | 1998-04-27 |
| UA46027C2 (uk) | 2002-05-15 |
| ATE187450T1 (de) | 1999-12-15 |
| DE69605573D1 (de) | 2000-01-13 |
| DE69605573T2 (de) | 2000-05-25 |
| PT859770E (pt) | 2000-05-31 |
| EP0859770A1 (en) | 1998-08-26 |
| EP0859770B1 (en) | 1999-12-08 |
| AU6092196A (en) | 1996-12-30 |
| HUP9900912A3 (en) | 2000-03-28 |
| AU702928B2 (en) | 1999-03-11 |
| IL122378A (en) | 2001-03-19 |
| BR9609062A (pt) | 1999-01-26 |
| ES2140859T3 (es) | 2000-03-01 |
| EA199800040A1 (ru) | 1998-08-27 |
| NO975582L (no) | 1997-12-03 |
| JPH11506789A (ja) | 1999-06-15 |
| EP0859770A4 (hu) | 1998-10-07 |
| CZ382797A3 (cs) | 1998-06-17 |
| HUP9900912A2 (hu) | 1999-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5659087A (en) | Diarylvinyl sulfoxides | |
| HU219735B (hu) | Eljárás 2-aril-benzo[b]tiofén-származékok és intermedierjeik előállítására | |
| EP0830356B1 (en) | PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF BENZO(b)THIOPHENES | |
| US5606075A (en) | Process for the synthesis of benzo[b]thiophenes | |
| AU697352B2 (en) | Vinyl sulfoxides and a process for their synthesis | |
| US5514826A (en) | Vinyl sulfenic acid derivatives | |
| US6372945B1 (en) | Process for the synthesis of vinyl sulfoxides | |
| MXPA97009672A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe | |
| KR19990022503A (ko) | 비닐 술펜산 유도체의 제조 방법 | |
| MXPA97009239A (en) | Process for the synthesis of benzo [b] tiofe | |
| MXPA97009548A (es) | Sulfoxidos de vinilo y un proceso para su sintesis | |
| MXPA97009129A (es) | Proceso para la sintesis de benzo[b]tiofenos | |
| MXPA97009130A (en) | Process for the synthesis of acid derivatives vinilsulfen |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |