HU218950B - Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra - Google Patents
Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra Download PDFInfo
- Publication number
- HU218950B HU218950B HU9300376A HU9300376A HU218950B HU 218950 B HU218950 B HU 218950B HU 9300376 A HU9300376 A HU 9300376A HU 9300376 A HU9300376 A HU 9300376A HU 218950 B HU218950 B HU 218950B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- ring
- pyridine
- optionally substituted
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 146
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 69
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ITPFSYAYHHPKRT-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-oxazol-3-yl)-12-oxa-3,5,8-triazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1,3,6,8-tetraene Chemical compound N1C2=C3COCCC3=NC=C2N=C1C=1C=CON=1 ITPFSYAYHHPKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003925 brain function Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- -1 η-propyl Chemical group 0.000 description 62
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 55
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 51
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 41
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 41
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 13
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- QHFOJENASUVKQL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-amine Chemical compound C1CCCC2=C(Cl)C(N)=CN=C21 QHFOJENASUVKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASRQWPUZFAVCMB-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridine-3,4-diamine Chemical compound C1COCC2=C(N)C(N)=CN=C21 ASRQWPUZFAVCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QERTUZQUHZJMIB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3,4-diamino-7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound C1=C(N)C(N)=C2CN(C(=O)OCC)CCC2=N1 QERTUZQUHZJMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 4
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- SCNFBMSLVUHLPR-UHFFFAOYSA-N 3-(11,11-dimethyl-3,5,8-triazatricyclo[7.3.0.02,6]dodeca-1(12),2(6),3,7,9-pentaen-4-yl)-1,2-oxazole Chemical compound N1C=2C3=CC(C)(C)C=C3N=CC=2N=C1C=1C=CON=1 SCNFBMSLVUHLPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AJRGDQWFWJDYDP-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-oxazole Chemical compound ClC=1C=CON=1 AJRGDQWFWJDYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BKZFAIYIAGITSG-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline-3,4-diamine Chemical compound C1CCCC2=C(N)C(N)=CN=C21 BKZFAIYIAGITSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001435619 Lile Species 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFNNFDHMYQNDQD-UHFFFAOYSA-N N1C2=C3COCCC3=NC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1C2=C3COCCC3=NC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 KFNNFDHMYQNDQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- METIWKXXPOVGFE-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=1C=CON=1 METIWKXXPOVGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSMHFLMBUGVDA-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-oxazol-5-yl)-12-oxa-3,5,8-triazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1,3,6,8-tetraene Chemical compound O1N=CC=C1C1=NC=2C(=C3C(=NC2)CCOC3)N1 PQSMHFLMBUGVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 101100339482 Colletotrichum orbiculare (strain 104-T / ATCC 96160 / CBS 514.97 / LARS 414 / MAFF 240422) HOG1 gene Proteins 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- RVDZQXGLWJSUIK-UHFFFAOYSA-N chembl316964 Chemical compound C1CCCC(C=2N3)=C1N=CC=2N=C3C=1C=CON=1 RVDZQXGLWJSUIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N fluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine group Chemical group P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N trichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)(Cl)Cl PVFOMCVHYWHZJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NO1 MIIQJAUWHSUTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 1-[[2-[(1R)-1-aminoethyl]-4-chlorophenyl]methyl]-2-sulfanylidene-5H-pyrrolo[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound N[C@H](C)C1=C(CN2C(NC(C3=C2C=CN3)=O)=S)C=CC(=C1)Cl BHKKSKOHRFHHIN-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- NGFZXAZEBSSXCM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-(1-oxido-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-1-ium-3-yl)acetamide Chemical compound C1CCCC2=C1C=C(NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)C=[N+]2[O-] NGFZXAZEBSSXCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMGYOSLVZRTHM-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-(5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)acetamide Chemical compound C1CCCC2=CC(NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl)=CN=C21 XXMGYOSLVZRTHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPIBBITAUUORY-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-(1-oxido-7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-1-ium-3-yl)acetamide Chemical compound C1OCCC2=C1C=C(NC(=O)C(F)(F)F)C=[N+]2[O-] IGPIBBITAUUORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- SCPQIGDPTRDDBH-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-6,7,8,9-tetrahydro-3h-imidazo[4,5-c]quinoline Chemical compound C1CCCC(C=2N3)=C1N=CC=2N=C3C1=CC=CC=C1 SCPQIGDPTRDDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZLMYYSYLLXCX-UHFFFAOYSA-N 3-(12-thia-3,5,8-triazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1,3,6,8-tetraen-4-yl)-1,2-oxazole Chemical compound N1C2=C3CSCCC3=NC=C2N=C1C=1C=CON=1 LWZLMYYSYLLXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPSFIPYXLQPIE-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-1-oxido-7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-1-ium Chemical compound C1OCCC2=C1C=C([N+](=O)[O-])C=[N+]2[O-] GQPSFIPYXLQPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFBJEXFVBHLIC-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1CCCC2=CC([N+](=O)[O-])=CN=C21 HBFBJEXFVBHLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXPMACLPAIZPX-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-oxazol-3-yl)-12lambda6-thia-3,5,8-triazatricyclo[7.4.0.02,6]trideca-1,3,6,8-tetraene 12,12-dioxide hydrochloride Chemical compound Cl.N1C2=C3CS(=O)(=O)CCC3=NC=C2N=C1C=1C=CON=1 XDXPMACLPAIZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLBOLSIPFGKTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(aminomethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=CN)N=C1C1=CC=CC=C1 JTLBOLSIPFGKTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexen-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCCC(N2CCOCC2)=C1 IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HILXMIHHWMKIKS-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1-oxido-7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-1-ium-3-amine Chemical compound C1COCC2=C([N+]([O-])=O)C(N)=C[N+]([O-])=C21 HILXMIHHWMKIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAUWAMCOBNCBCD-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-amine Chemical compound C1CCCC2=CC(N)=CN=C21 YAUWAMCOBNCBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=N1 YQDGQEKUTLYWJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPWUAWHJVBKPKS-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-3-nitrocyclopenta[b]pyridine Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=NC2=CC(C)(C)C=C21 QPWUAWHJVBKPKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDASSZXVCIBITR-UHFFFAOYSA-N 7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-3-amine Chemical compound C1COCC2=CC(N)=CN=C21 MDASSZXVCIBITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 9H-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid methyl ester Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)OC)=C2 UKHFPVCOXBJPIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- NYIFXXQXHXIZBN-UHFFFAOYSA-N C1COCC2=C1C=C(C=N2)[N+](=O)[O-] Chemical compound C1COCC2=C1C=C(C=N2)[N+](=O)[O-] NYIFXXQXHXIZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O Chemical compound CCN(CC1=NC2=C(N1)C1=CC=C(C=C1N=C2N)C1=NNC=C1)C(C)=O UHNRLQRZRNKOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- BVGISJHRRRWBLY-UHFFFAOYSA-N N1=C2C=NC3=CC=CC3=C2NC1C=1C=CON=1 Chemical compound N1=C2C=NC3=CC=CC3=C2NC1C=1C=CON=1 BVGISJHRRRWBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N [C].[Pt] Chemical compound [C].[Pt] DSVGQVZAZSZEEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGPAQYSVWYWZKT-UHFFFAOYSA-N [C].[Ra] Chemical compound [C].[Ra] WGPAQYSVWYWZKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002942 anticonvulsant enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- KQQCTWHSWXCZHB-UHFFFAOYSA-N azane;propan-2-ol Chemical compound N.CC(C)O KQQCTWHSWXCZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N biphenyl ether Natural products C1=C(CC=C)C(O)=CC(OC=2C(=CC(CC=C)=CC=2)O)=C1 ZCILODAAHLISPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- RLSPUQQNWSOONF-UHFFFAOYSA-N chembl317513 Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=NC2=C(COCC3)C3=NC=C2N1 RLSPUQQNWSOONF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBLADSQWNSSNU-UHFFFAOYSA-N chembl319082 Chemical compound O1N=C(C)C=C1C1=NC2=C(CCCC3)C3=NC=C2N1 MUBLADSQWNSSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIMQBDMTOYKTM-UHFFFAOYSA-N chembl97260 Chemical compound N=1C2=C3CCCCCC3=NC=C2NC=1C=1C=CON=1 OYIMQBDMTOYKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CSJOTSLHNCRBBA-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-azido-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-7,8-dihydro-5H-1,6-naphthyridine-6-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCC2=NC=C(NC(=O)OC(C)(C)C)C(N=[N+]=[N-])=C2C1 CSJOTSLHNCRBBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical group COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQNQPRLWKVBSDQ-UHFFFAOYSA-N n'-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)-1,2-oxazole-3-carboximidamide Chemical compound C=1N=C2CCCCC2=C(Cl)C=1N=C(N)C=1C=CON=1 JQNQPRLWKVBSDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYWMFCZTRJZXRG-UHFFFAOYSA-N n'-(4-chloro-7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-3-yl)-1,2-oxazole-3-carboximidamide Chemical compound C=1N=C2CCOCC2=C(Cl)C=1N=C(N)C=1C=CON=1 CYWMFCZTRJZXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCVXUSVWUWDUQF-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-3-yl)-1,2-oxazole-3-carboxamide Chemical compound C1=NC=2CCCCC=2C(Cl)=C1NC(=O)C=1C=CON=1 DCVXUSVWUWDUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZWMTTHOJMWSQN-UHFFFAOYSA-N n-(4-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1h-quinolin-3-yl)benzamide Chemical compound C=1NC=2CCCCC=2C(=O)C=1NC(=O)C1=CC=CC=C1 XZWMTTHOJMWSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDIVHZJZRUIRKN-UHFFFAOYSA-N n-(7,8-dihydro-5h-pyrano[4,3-b]pyridin-3-yl)-2,2,2-trifluoroacetamide Chemical compound C1COCC2=CC(NC(=O)C(F)(F)F)=CN=C21 KDIVHZJZRUIRKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 150000005229 pyrazolopyridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KKHJTSPUUIRIOP-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;hydrate Chemical compound O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl KKHJTSPUUIRIOP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028500 tonic seizure Diseases 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
A találmány tárgyát (I) általános képletű vegyületek – ahol Rjelentése adott esetben halogénatommal, 1–7 szénatomos alkil- vagyalkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1–7szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazol-3- vagy 5-il- vagyszubsztituálatlan tienil-, furil- vagy piridilcsoport, az A gyűrű 5–7tagú aliciklusos vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, mely apiridingyűrűvel közös szénatomot kivéve telített, és a heterogyűrű egyoxigén-, kénatomot, S, SO2 vagy –NR1 csoportot tartalmazhat, ahol R1jelentése az alkilrészben 1–7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, ésaz A gyűrű adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált – éssói, valamint eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazógyógyszerkészítmények képezik. Az (I) általános képletű vegyületekpszichotropikus szerként, például szorongásgátlóként,anesztéziaantagonista szerként vagy agyműködés-aktiválókénthasználhatók. ŕ
Description
A találmány tárgya benzodiazepinreceptorral szemben nagy affinitást mutató új kondenzált imidazo-piridinszármazékok, melyek pszichotropikus szerekként, például szorongásgátló szerként, anesztéziaantagonista szerként és agyműködés-aktivátorként használhatók. A találmány kiteljed továbbá az új vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.
A diazepámként ismert benzodiazepin- (BDZ) származékok régóta használatosak szorongásgátló szerként. Újabb farmakológiai kutatások szerint azt találták, hogy a központi idegrendszerben létezik egy receptor, amely a BDZ-származékok iránt speciális affinitást mutat.
Ezt követően hosszas kutatások eredményeképpen kifejlesztettek BDZ-agonistákat, melyek szerkezetileg különböznek a BDZ-től, de nagyfokú affinistást mutatnak a BDZ-receptor iránt és BDZ-szerű hatásuk van, továbbá kifejlesztettek BDZ inverz agonistákat, melyek nagyfokú affinitást mutatnak a BDZ-receptor iránt, de fordított hatást gyakorolnak a BDZ-re, és kifejlesztettek BDZ-antagonistákat, melyek nagyfokú affinistást mutatnak a BDZ-receptor iránt, de nem mutatnak farmakológiai hatást, és antagonista hatást gyakorolnak a BDZ-agonistákra vagy inverz agonistákra. Ezzel szemben különböző, nem BDZ típusú vegyületeket vizsgálnak manapság és a Sho 63-99 069 számú japán közzétett szabadalmi leírásban (Kokai) leírt imidazo-piridinszármazékok és a 4 826 854, és 4 740 512 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban pirazolo-piridin-származékokat írnak le, melyek nagyfokú affinitással rendelkeznek a BDZ-receptor iránt, és hasznos pszichotropikus szerek.
Ezen BDZ-származékok azonban néha különböző mellékhatással rendelkeznek, például szédülést, aluszékonyságot okoznak stb. Ezzel szemben a manapság kifejlesztés alatt álló nem BDZ típusú vegyületek is olyan hátrányokat mutatnak, mint rossz oldékonyság és rossz felszívódóképesség. Ezért igen fontos volt új, nem BDZ típusú vegyületek kifejlesztése, melyek ezen hátrányokat nem mutatják. Hosszas, kiterjedt tanulmányozás eredményeképpen azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R jelentése adott esetben halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazol-3- vagy izoxazol-5-il-csoport, vagy tienil-, furil-, vagy piridilcsoport, az
A gyűrű 5-7 tagú aliciklusos vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, amely a piridingyűrűvel közös szénatomot kivéve telített, és a heterogyűrű egy oxigén-, kénatomot, SO, SO2 vagy NR1 csoportot tartalmazhat, ahol R1 jelentése 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és az A gyűrű adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált, vagy ezen vegyületek sói rendelkeznek a fent említett követelményekkel.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy agonista vagy inverz agonista hatást mutatnak, vagy antagonista hatással rendelkeznek a BDZ-receptorral történő kötődés után. Az agonista hatású vegyületek mint altatóvagy szorongásgátló szerek hasznosíthatók, az antagonista hatásúak anesztéziaantagonistaként használhatók és az inverz agonista hatással rendelkező vegyületeket agyműködés-aktivátorként használhatjuk. Előnyösek az adott esetben egy vagy több metil-, metoxicsoporttal, klóratommal szubsztituált fenilcsoportok.
R jelentésénél a heterociklusos csoportot 5 vagy 6 tagú gyűrűt jelenthetnek, amelyek egy vagy több heteroatomot, mint például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazhatnak a gyűrűn belül. Előnyösek a tienil-, furil-, izoxazolil- és piridilcsoportok, az izoxazolilcsoportok adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal lehetnek helyettesítve.
Az 5-7 tagú aliciklusos gyűrű kondenzálva van a szomszédos piridingyűrűvel. Aliciklusos gyűrűként megemlíthetők például a ciklopenténgyűrű, a ciklohexéngyűrű, ciklohepténgyűrű, előnyös az 5-7 tagú aliciklusos gyűrű, továbbá a heterociklusos gyűrű tartalmazhat egy oxigén-, kénatomot, SO, SO2 vagy NR1 csoportot, ahol R1 jelentése a fenti. Ilyen heteroatomokat tartalmazó heterociklusos gyűrű lehet például a dihidropirán-, dihidrotiopirán-, piperidin-, tetrahidropiridián gyűrű. Előnyösek a dihidropirán-, dihidrotiopirán- és piridingyűrűk. Továbbá az aliciklusos csoport szubsztituensként tartalmazhat 1-2 metilcsoportot.
Az alkilcsoport általában egyenes vagy elágazó, 1-7 szénatomos lehet, előnyös az 1-6 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, nbutil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, η-pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 2-metil-butil-, n-hexilés izohexilcsoport.
Az alkoxi-karbonil-csoport lehet metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil- és benzil-oxikarbonil-csoport, különösen előnyös az etoxi-karbonilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek három tautomer formában létezhetnek. így a vegyületek közé tartoznak más tautomerek, mégpedig az Γ-vel jelölt vegyületek, melyek az 1-2, 3a-3b és a 4-5 helyzetben kettős kötést tartalmaznak, és az Γ’-vel jelölt vegyületek, melyek az l-3b, 2-3 és 3a-4 helyzetben tartalmaznak kettős kötést [lásd az (I), (F) és (I”) általános képletű vegyületeket],
A jelen találmány szerint előállított vegyietekhez tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Általában sót képezhetnek szervetlen, szerves vagy savanyú aminosavakkal. A szervetlen savakhoz tartoznak a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, ortofoszforsav stb. Szerves savak lehetnek például hangyasav, ecetsav, fluor-ecetsav, oxálsav, borkősav, fumársav, maleinsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav és paratoluolszulfonsav stb. A savanyú aminosavakhoz tartozik az omitin-, aszparaginsav, glutaminsav stb. Különösen előnyös sókat képeznek a szervetlen savakkal, például sósavval, foszforsavval és ortofoszforsavval.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok például az 1. reakcióvázlat szerint.
Az 1. reakcióvázlatban A és R jelentése a fenti.
HU 218 950 Β
Első lépés (acilezés)
A reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy egy (111) általános képletű vegyületet acilezőszerrel reagáltatunk, amely acilezószer megfelel a kívánt acilcsoportnak, és a reakciót megfelelő oldószerben hajtjuk végre. A reakciót -10 °C és 50 °C között, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet között végezzük 10 perctől 5 órán át, előnyösen 30 perctől 1 óráig.
Oldószerként használhatunk trietil-amint, piridint, benzolt, toluolt, étert, metilén-kloridot, tetrahidrofuránt, acetonitrilt, dimetil-formamidot, kloroformot, hexametil-triamidot, hexametil-foszforsav-triamidot és ezek elegyét.
Acilezőszerként használhatunk acil-halogenidet, például benzoil-kloridot, izoxazil-kloridot és karbonsav és tionil-klorid elegyét. Kondenzálószerként használhatunk DCC-t, polifoszforsavat stb.
Második lépés (ciklizálás)
A kapott (112) képletű vegyületet izolálással vagy anélkül használhatjuk fel ebben a lépésben. Az (I) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy a (112) képletű vegyületet megfelelő oldószerben, 50-400 °C-on, előnyösen 100-250 °C-on 30 perc vagy 10 órán át, előnyösen 1-5 órán át melegítjük.
A reakciót felgyorsítjuk úgy, hogy bázissal semlegesítjük és viszonylag alacsony hőmérsékleten, 50-200, előnyösen 100-150 °C-on végezzük olajfürdőn ciklizálószer jelenlétében.
Oldószerként használhatunk alkoholt, például dietilénglikolt, trietilénglikolt vagy éteres oldószert, például 2-metoxi-etil-étert.
Bázisként használhatunk nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátriumacetátot, trietil-amint és piridint.
Ciklizálószerként alkalmazhatók a polifoszforsav, polifoszforsavészter, kénsav, ecetsav, foszfor-pentoxid stb.
A (III) képletű kiindulási anyagot az alábbiakban közölt A és B eljárással szintetizálhatjuk. Továbbá a (112) képletű vegyületet közvetlenül állíthatjuk elő a C eljárással.
A) eljárás (111) képletű vegyület szintetizálása (2. reakcióvázlat)
A reakcióvázlatban A jelentése a fenti.
(1) A (b) képletű vegyületet előállíthatjuk úgy, hogy az (a) képletű vegyületet hidrogénezzük. A hidrogénezést hidrogénezőkatalizátor alkalmazásával megfelelő inért oldószerben 10-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre 30 perctől 10 órán át, előnyösen 5-7 órán át.
Inért oldószerként használhatunk vizet, ecetsavat, metanolt, etanolt, dioxánt stb.
Hidrogénezőkatalizátorként használhatunk platinát, palládiumcsontszenet, rádiumcsontszenet, Raney-nikkelt stb.
(2) A (c) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (b) képletű vegyületet triklór-acetil-kloriddal reagáltatunk megfelelő oldószerben, előnyösen bázis jelenlétében.
A megfelelő oldószer lehet halogénezett szénhidrogén, például metilén-klorid, kloroform vagy éter, például tetrahidrofurán, dioxán, dietil-éter vagy izopropiléter stb.
Bázisként használhatunk trietil-amint, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, nátrium-acetátot, piridint stb.
A reakciót 0-80 °C-on, előnyösen szobahőmérséklet körül hajtjuk végre 10 perctől 5 óráig, előnyösen 20 perctől 2 óráig.
(3) A (d) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (c) képletű vegyületet oxidálunk, így a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (c) képletű vegyületet mklór-perbenzoesavval reagáltatjuk enyhe körülmények között apoláros oldószerben, vagy a (c) képletű vegyületet hidrogén-peroxiddal reagáltatjuk savas oldószerben, például ecetsavban.
Apoláros oldószerként használhatunk metilén-kloridot, benzolt, kloroformot, hexánt vagy szén-tetrakloridot.
(4) Az (e) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (d) képletű vegyületet nitrálunk, és a kapott vegyületről a védőcsoportot eltávolítjuk.
A nitrálást úgy hajthatjuk végre, hogy füstölő salétromsavat használunk, előnyösen savas oldószer, előnyösen kénsav jelenlétében 0-200 °C-on, előnyösen 30-80 °C-on 1-10 órán keresztül, előnyösen 3-6 órán keresztül. Ha salétromsavat használunk, akkor nagyobb hőmérséklet lehet szükséges.
A védőcsoport eltávolítását ismert módon végezzük, például lúgos közeggel, például vizes ammóniával vagy nátrium-hidroxiddal kezeljük.
(5) A (III) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy az (e) képletű vegyületet hidrogénezőkatalizátor alkalmazásával hidrogénezzük megfelelő inért oldószerben 10-50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten 30 perctől 10 órán át, előnyösen 5-7 órán keresztül.
Az inért oldószer lehet víz, ecetsav, metanol, etanol, dioxán stb.
Hidrogénezőkatalizátorként használhatunk Raneynikkelt, platinacsontszenet, palládiumcsontszenet, rádiumcsontszenet. Különösen előnyös a Raney-nikkel.
B) eljárás (III) képletű vegyület előállítása (3. reakcióvázlat)
A fenti képletekben R2 és R3 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport, A jelentése a fenti.
(1) Egy (f) képletű vegyületet foszfor-trikloriddal, foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxikloriddal, például metafoszforil-kloriddal reagáltatunk, és így kapjuk a 3-klór-vegyületet, majd a 3-azido-vegyületet, amelynek (g) a képlete, úgy kapjuk, hogy a 3-klór-vegyületet fémaziddal, például nátrium-aziddal, ólom-aziddal, vasaziddal stb. reagáltatjuk.
(2) A (g) képletű vegyületet klór-hangyasav-etil-észterrel reagáltatjuk, előnyösen bázis jelenlétében, megfelelő oldószerben, és így egy savanhidridet kapunk. A savanhidridet fémaziddal reagáltatjuk, és azid-karbonilt, CON3-at kapunk, melyet azután megfelelő alkohollal melegítünk visszafolyató hűtő alatt, és így keletkezik a (h) képletű vegyület.
Az oldószer lehet tetrahidrofurán, dioxán, dietiléter, toluol, acetonitril stb.
HU 218 950 Β
Bázisként használhatunk trietil-amint, nátrium-hidrogén-karbonátot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, piridint stb.
Alkoholként használhatunk elágazó láncú alkoholokat, például izopropanolt, terc-butanolt stb.
(3) A (h) képletű vegyületet redukáljuk ismert módon, majd a 3-helyzetben az acilcsoportot eltávolítva kapjuk a (III) képletű vegyületet.
Valamennyi szokásos redukálószer alkalmazható, különösen előnyös az ón-klorid-hidrát.
C) eljárás (112) képletű vegyület szintézise (4. reakcióvázlat)
A reakcióvázlatban A és R jelentése a fenti.
(1) Az (i) képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (a) képletű vegyületet oxidálunk, majd redukálunk, és a kapott amino/oxid vegyületet acilezzük.
Az oxidációt úgy végezhetjük, mint a (III) képletű vegyületnél megadott A eljárás (3) lépését.
A redukciót pedig a (III) képletű vegyület előállítására használt A eljárás (1) lépése szerint végezhetjük.
Az acilezőszer a kívánt acilcsoportot tartalmazó különböző acilezőszerek közül választható ki, lehet például klorid, például izoxazolil-klorid, aroil-klorid, például benzoil-klorid, savklorid, savanhidrid, karbonsav és tionil-klorid kombinációja stb.
(2) Az (i) képletű vegyületet füstölő salétromsavval nitráljuk, és a kapott nitrált N-oxidot ismert módon redukáljuk tercier foszfin típusú redukálószer, például foszfor-tribromid, foszfor-triklorid vagy trifenil-foszfín jelenlétében. így kapjuk a (j) képletű vegyületet.
(3) A (j) képletű vegyület redukálásával kapjuk a (112) vegyületet. A redukciót úgy hajtjuk végre, mint a (III) képletű vegyület előállításánál használt A eljárás (1) lépésénél.
Továbbá a jelen találmány vegyületeit előállíthatjuk a következő 5. reakcióvázlat szerint is, a képletben R és A jelentése a fenti.
Első lépés
Eszerint a (III2) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (Ilii) képletű vegyületet acilezünk savhalogeniddel, melynek képlete R-COC1. A reakciót általában -20 °C és +60 °C között, előnyösen -10 °C és +10 °C között végezzük több perctől több óráig. Oldószerként használhatunk metilén-kloridot, dimetil-formamidot, kloroformot vagy tetrahidrofuránt.
Második lépés
A (III3) képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (ΙΙΙ2) képletű vegyületet klórozószerrel, majd ammóniával reagáltatunk. Általában a reakciót klórozószerrel, például foszfor-pentakloriddal vagy foszfor-oxikloriddal hajtjuk végre, és bázisként használhatunk piridint, trietil-amint. A reakciót 0-60 °C-on, előnyösen 30-50 °C-on végezzük több perctől több óráig, majd a kapott terméket ammóniával kezeljük. Oldószerként használhatunk metilén-kloridot, kloroformot vagy tetrahidrofuránt stb.
Harmadik lépés
Az (I) általános képletű vegyületet úgy kapjuk, hogy egy (III3) képletű vegyületet melegítés közben ciklizálunk. Oldószerként inért oldószert használunk, amely magas forráspontú, például N-metil-2-pirrolidon vagy bifenil-éter és bifenil elegye. A reakciót rendszerint 50-250 °C-on, több perctől több órán át végezzük.
A 2. reakcióvázlatban feltüntetett kiindulási anyagokat az 5. referenciapéldában megadott módszerekkel állíthatjuk elő.
A találmány szerint előállított vegyületeket adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan. Orális adagolásnál a vegyületeket ismert módon szerelhetjük ki, például szilárd formában, például tabletta, por, granula, kapszula stb. formájában vagy folyékony formában, például oldat, olaj szuszpenzió, szirup vagy elixír formájában. Parenterális adagolásnál a vegyületeket kikészíthetjük vizes vagy olajos szuszpendált injekciók formájában. A készítmények a szokásos szétesést elősegítő szereket, kötőanyagokat, csúszást elősegítő szereket, vizes oldószert, olajos oldószert, emulgeálószert, szuszpendálószert stb. tartalmazhatnak. Használhatunk más segédanyagokat is, például tartósítószert, stabilizálószert stb.
A megfelelő dózis függ az adagolás módjától, a beteg korától, testtömegétől és a betegség fajtájától, valamint a beteg állapotától. Általában az orális adagolás esetében használt napi dózis 0,05-500 mg, előnyösen 0,1-200 mg, és a parenterális adagolásnál a napi dózis 0,01-300 mg, előnyösen 0,05-100 mg között változik. A dózist adagolhatjuk 2-5 adagra történő elosztás után.
Az alábbi példák a találmány további részleteit világítják meg. Az 1. reakcióvázlat szerinti eljárást az
1- 33. példák mutatják és az 5. reakcióvázlat alapján történő előállítás a 34-40. példákban jelenik meg.
Rövidítésként a következőket használjuk:
Me: metil
Et: etil iPr: izopropil t-Bu: terc-butil
DMSO: dimetil-szulfoxid.
1. példa
2- Fenil-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-cJkinolin (la—1), 6. reakcióvázlat
400 mg (Illa) képletű 3,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin (előállítását illetően lásd az alábbi 1. referenciapéldát) 5 ml piridinnel készített oldatához 380 mg benzoil-kloridot adunk jeges hűtés közben, és a kapott elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet összekeverjük 261 mg nátrium-acetáttal és 8 ml etilénglikollal, és az elegyet olajfurdő-hőmérsékleten, 150 °C-on 3,5 órán át melegítjük. Miután az elegyet vákuumban bepároltuk az oldószer eltávolítására, a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és a tisztított terméket összekeverjük koncentrált sósavval, és így nyerskristályok formájában kapjuk a hidrokloridot. A nyersterméket metanol-izopropanol elegyéből átkristályosítva 595 mg (la—1) képletű cím szerinti terméket kapunk színtelen kristályok formájában, melyek 292-299 °C-on olvadnak.
Termelés: 85%.
Analízis a C16H16N3C1 képlet alapján:
számított: C%=67,24, H%=5,64, N%= 14,70,
Cl%=12,41,
HU 218 950 Β talált: C%=67,11, H%=5,83, N%=14,63,
Cl%=12,33.
NMR (d6-DMSO) 8: 1,82 (4H, széles s), 2,64 (2H, széles s), 2,73 (2H, széles s), 7,23-7,40 (5H, m),
8,30 (ÍH, s).
2-6. példák (7. reakcióvázlat)
Az alábbi vegyületeket a (Illa) képletű vegyület mint kiindulási vegyület alkalmazásával az 1. példa szerint állítjuk elő.
la-2. 2-(4-Klór-fenil)-6,7,8,9-tetrahidro-l H-imidazo[4,5-c]kinolin (R = 4-klór-fenil): (2. példa) Olvadáspont: 312-319 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,91 (4H, m), 2,68 (2H, m), 2,95 (2H,
m), 6,83 (2H, m), 7,19 (2H, m), 8,37 (ÍH, s). la-3. 2-(2-Tienil)-6,7,8,9-tetrahidro-l H-imidazo[4,5-c]kinolin (R=2-tienil): (3. példa)
Olvadáspont: 334-337 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,86 (4H, m), 2,70 (2H, m), 2,78 (2H, m), 7,03 (ÍH, m), 7,34 (ÍH, m), 7,64 (ÍH, m),
8,30 (ÍH, s).
la-4. 2-(3-Tienil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (R = 3-tienil): (4. példa)
Olvadáspont: 331-334 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,88 (4H, m), 2,76 (4H, m), 7,13 (ÍH,
m), 7,47 (ÍH, m), 7,79 (ÍH, m), 8,35 (ÍH, s). la-5. 2-(2-Furil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (R=2-furil): (5. példa)
Olvadáspont: 288-292 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,92 (4H, m), 2,78 (2H, m), 2,85 (2H, m), 6,69 (ÍH, m), 7,03 (ÍH, m), 7,75 (ÍH, m), 8,51 (ÍH, s).
Ia-6. 2-(3-Metil-5-izoxazolil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (R = 3-metil-5-izoxazolil): (6. példa) Olvadáspont: 272-280 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,91 (4H, széles s), 2,41 (3H, s),
3,11 (4H, széles s), 3,42 (ÍH, széles s, NH),
7,57 (ÍH, s), 9,29 (ÍH, s).
7-12. példák (8. reakcióvázlat)
Az alábbi vegyületeket a (II lb) képletű vegyület, mint kiindulási vegyület alkalmazásával az 1. példa szerint állítjuk elő.
lb-1. 2-(4-Klór-fenil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R=4-klór-fenil): (7. példa) Olvadáspont: 291-297 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 3,17 (2H, m), 4,20 (2H, m), 4,86 (2H, s), 6,99 (2H, d), 7,34 (2H, d), 8,63 (ÍH, s).
Ib-2. 2-(2-Tienil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R = 2-tienil): (8. példa) Olvadáspont: 285-288 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 3,16 (2H, t), 3,40 (ÍH, széles s),
4,08 (2H, t), 5,12 (2H, s), 7,34 (ÍH, m), 7,97 (ÍH, m), 8,39 (lH,m), 9,16 (ÍH, s).
Ib-3. 2-(3-Tienil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]piráno[4,3-b]piridin (R = 3-tienil): (9.példa)
Olvadáspont: 300-306 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 3,06 (2H, t), 4,16 (2H, t), 4,92 (2H, s),
7,28 (ÍH, m), 7,51 (ÍH, m), 7,95 (ÍH, m), 8,63 (ÍH, s).
lb-4. 2-(2-Furil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R = 2-furil): (10. példa) Olvadáspont: 270-274 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 3,13 (2H, m), 4,19 (2H, t), 4,98 (2H, s),
6.72 (ÍH, m), 7,20 (ÍH, m), 7,97 (ÍH, s),
8,77 (ÍH, s).
lb-5. 2-(3-Metil-5-izoxazolil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R = 3-metil-5-izoxazolil): (11. példa)
Olvadáspont: 266-272 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 2,42 (3H, s), 3,24 (2H, t), 4,24 (2H, t), 5,10 (2H, s), 7,11 (ÍH, s), 9,05 (ÍH, s).
lb-6. 2-(2-piridil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (R = 2-piridil) (dihidroklorid): (12. példa)
Olvadáspont: 265-281 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 3,13 (2H, t), 4,19 (2H, t), 5,00 (2H, s),
7,58 (ÍH, m), 7,95-7,97 (2H, m), 8,63 (ÍH, d),
8,68 (ÍH, s).
13-19. példák (9. reakcióvázlat)
Az alábbi vegyületeket a (lile) képletű vegyület mint kiindulási vegyület alkalmazásával az 1. példa szerint állítjuk elő.
lc-1. 2-Fenil-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R=fenil): (13.példa)
Olvadáspont: 253-258 °C (bomlik).
NMR (DMSO) δ: 1,72-1,96 (6H, m), 3,01 (4H, m),
7,31-7,59 (5H, m), 8,30 (ÍH, s).
Ic-2. 2-(4-Klór-fenil)-l, 6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 4-klór-fenil): (14. példa) Olvadáspont: 298-320 °C (bomlik).
NMR (DMSO) δ: 1,68-1,92 (6H, m), 3,33 (4H, m),
7.72 (2H, d), 8,44 (2H, d), 9,06 (ÍH, s).
Ic-3. 2-(2-Tienil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = tienil): (15. példa) Olvadáspont: 271-274 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,72-1,96 (6H, m), 3,03 (4H, m),
7,07 (ÍH, t), 7,52 (ÍH, d), 7,66 (ÍH, d), 8,23 (ÍH, s).
Ic—4. 2-(3-Tienil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 3-tienil): (16. példa) Olvadáspont: 264-271 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,74-1,99 (6H, m), 3,07 (4H, m), 7,37 (ÍH, m), 7,52 (ÍH, m), 8,03 (ÍH, m),
8,40 (ÍH, s).
Ic-5. 2-(2-Furil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]imidazo[4,5-d]piridin (R=2-furil): (17. példa) Olvadáspont: 250-261 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,75-1,99 (6H, m), 3,10 (4H, m),
6,74 (ÍH, m), 7,24 (ÍH, m), 7,82 (ÍH, d),
8,52 (ÍH, s).
Ic-6. 2-(3-lzoxazolil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 3-izoxazolil): (18. példa)
Olvadáspont: 191-193 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,78-2,02 (6H, m), 3,24 (4H, m), 7,15 (ÍH, m), 8,86 (ÍH, s), 8,96 (ÍH, m).
1c- 7. 2-(3-Metil-5-izoxazolil)-l,6,7,8,9,10-hexahidrociklohepta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 3-metil-5izoxazolil): (19. példa)
HU 218 950 Β
Olvadáspont: 243-260 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 1,77-2,03 (6H, m), 2,43 (3H, s),
3,23 (4H, m), 7,14 (1H, s), 8,84 (1H, s).
20-24. példák (10. reakcióvázlat)
Az alábbi vegyületeket a (Ilid) képletű vegyület, mind kiindulási vegyület alkalmazásával az 1. példa szerint állítjuk elő.
ld-1. 2-(3-lzoxazolil)-tetrahidrociklopenta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 3-izoxazolil): (20. példa) Olvadáspont: 252-256 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 2,46 (2H, m), 3,27 (2H, t), 3,31 (2H, t),
7,09 (1H, m), 8,94 (1H, m), 8,95 (1H, s).
Id-2. 2-(3-Metil-5-izoxazolil)-tetrahidrociklopenta[b]imidazo[4,5-d]piridin (R=3-metil-5-izoxazolil): (21. példa)
Olvadáspont: 290-293 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 2,42 (3H, s), 2,45 (2H, m), 3,25 (2H, m), 3,30 (2H, m), 7,05 (1H, s), 8,91 (1H, m).
Id-3. 2-(2-Piridil)-tetrahidrociklopenta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R=2-piridil): (22. példa) Olvadáspont: 242-256 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 2,38 (2H, m), 3,17 (4H, t), 7,67 (1H,
m), 8,00-8,12 (2H, m), 8,67 (1H, m), 8,76 (1H, s). Id-4. 2-(4-Metoxi-fenil)-tetrahidrociklopenta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R = 4-metoxi-fenil): (23. példa) Olvadáspont: 309-316 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 2,45 (2H, m), 2,86-2,99 (4H, m),
3,69 (3H, s), 6,54 (2H, d), 7,19 (2H, d),
8,30 (1H, s).
Id-5. 2-(4-Metil-fenil)-tetrahidrociklopenta[b]-imidazo[4,5-d]piridin (R=4-metil-fenil): (24. példa) Olvadáspont: 330 °C (bomlik).
NMR (D2O) δ: 2,18 (3H, s), 2,22 (2H, m), 2,88 (4H, m), 6,92 (2H, d), 7,19 (2H, d), 8,25 (1H, s).
25. példa
2-(3-Izoxazolil)-l, 6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (lb—7) (11. reakcióvázlat)
5,88 g (Hlb) képletű 3,4-diamino-7,8-dihidro-5Hpirano[4,5-b]piridin (előállítását illetően lásd az 1. referenciapéldát) 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 4,43 g 3-izoxazolil-klorid 4,7 ml metilén-kloriddal készített oldatát jeges hűtés közben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 45 percig keverjük, majd összekeverjük 4,7 ml trietil-aminnal, és 1 órán át keverjük. A kapott reakcióelegyet leszűrjük, és a kristályokat összekeverjük 500 mg nátrium-acetáttal és 79 ml etilénglikollal, és olajfürdőn 150 °C-on 5 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban szárazra pároljuk, a kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 10% metanol és kloroform elegyét használjuk. A terméket kloroform és izopropanol elegyéből átkristályosítva 5,76 g (Ib-7) képletű vegyületet kapunk fehér kristályok formájában, melyek bomlás közben 345-347 °C-on olvadnak.
Termelés: 77%.
Analízis a C12H12N4O2 képlet alapján:
számított: C%=59,50 H%=4,16, N%=23,12, talált: C%=59,33, H%=4,23, N%=22,91.
NMR (d6-DMSO) δ: 2,98 (2H, t), 4,05 (2H, t),
5,01 (2H, s), 7,23 (1H, d), 8,83 (1H, s),
9,21 (1H, d).
26. példa
2-(5-Izoxazolil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (Ib-8) (12. reakcióvázlat)
264 mg 5-izoxazol-karbonsav 3,5 ml hexametilfoszforsav-triamiddal és 0,4 ml acetonitrillel készített oldatához hozzácsepegtetünk 0 °C-on 272 mg tionilkloridot. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük, összekeverjük 350 mg (IIlb) képletű vegyülettel, és 4 órán át keverjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, a kivált kristályokat feloldjuk 14 ml etilénglikolban, 150 °C-on 3,5 órán át melegítjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és metilén-klorid és metanol 30:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 170 mg (Ib-8) képletű vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont: 329-333 °C (bomlik). Termelés: 33%.
Analízis a C12H|0N4O2 -1/3 H2O képlet alapján: számított: C%=58,06 H%=4,33, N%=22,57, talált: C%=58,06, H%=4,35, N%=22,42.
NMR (d6-DMSO) δ: 2,99 (2H, t), 4,05 (2H, t),
5,01 (2H, s), 7,22 (1H, d), 8,82 (1H, d),
8,84 (1H, s).
27. példa
2-Fenil-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin (lb—9) (13. reakcióvázlat) g polifoszforsavhoz hozzáadunk 400 mg (Illb) képletű vegyületet és 347 mg benzoesavat, és az elegyet 130 °C-on olajfürdőn 5 órán át melegítjük. Hűtés után az elegyet jeges vízzel összekeveijük, vizes ammóniával meglúgosítjuk, és a kivált kristályokat leszűijük. A szűrletet 10% metanol és kloroform elegy ével extraháljuk. A kristályokat az extraktummal egyesítjük és szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanol és kloroform elegyét használjuk. A terméket ismert módon hidrokloriddá alakítjuk, és metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk. 550 mg (Ib-9) képletű cím szerinti vegyületet kapunk fehér kristályok formájában. Olvadáspont: 269-286 °C (bomlik). Termelés: 89%.
NMR (DMSO) δ: 3,17 (2H, t), 3,42 (1H, széles s),
4,90 (2H, t), 5,16 (2H, s), 7,62-7,66 (3H, m),
8,35-8,44 (2H, m), 9,24 (1H, s).
Analízis a C15H13ON3HC1 képlet alapján: számított: C% =62,61 H%=4,90, N%=14,60,
Cl%=12,32, talált: C% =62,67, H%=5,01, N%=14,80,
Cl%=12,38.
28. példa (lb-7) 2-(3-Izoxazolil)-l ,6,7,9-íetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin alternatív előállítása (14. reakcióvázlat)
HU 218 950 Β
260 mg (II2b) képletű vegyület (lásd a 2. referenciapéldát) és 4 ml etilénglikol elegyét 3 órán át melegítjük 150 °C-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot feloldjuk, miközben vizes etanolban melegítjük, és aktív szénnel derítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrve (Ib-7) képletű 206 mg anyagot kapunk színtelen kristályok formájában. Termelés: 85%. A kristályokat a 25. példa szerinti vegyületként azonosítjuk, az olvadáspontok és a színképek összevetése révén. Az alábbi (lb—7) képletű vegyületek sóit állítjuk elő ismert módon.
(1) Hidroklorid: olvadáspont 321-325 °C (bomlik)
Analízis a C12HtlN4O2· 1/4 H2O képlet alapján: számított: C%=50,89 H%=4,09, N%=19,78,
Cl%= 12,52, talált: C%=50,90, H%=4,13, N%=19,50,
Cl%=12,38.
(2) Foszfát: olvadáspont 239-241 °C (bomlik)
Analízis a C12H13N4O5PH2O képlet alapján: számított: C%=40,23 H%=4,22, N%= 15,63, talált: C%=40,05, H%=4,19, N%=15,39.
(3) Metánszulfonát: olvadáspont 219-222 °C (bomlik).
Analízis a C|3H14N4O5-1/3 H2O képlet alapján: számított: C%=45,35, H%=4,29, N%=16,21,
Cl%=9,31, talált: C%=45,17, H%=4,16, N%=16,19,
Cl%=9,56.
(4) Maleát: olvadáspont 331-336 °C (bomlik)
Analízis a C16H14N4O6 képlet alapján: számított: C%=53,63 H%=3,93, N%=15,63, talált: C%=53,73, H%=3,93, N%=15,62.
29. példa
2-(3-Izoxazolil)-7,7-dimetil-lH-imidazo[4,5-d]ciklopenta[b]piridin (Ie-1) (15. reakcióvázlat)
2,05 g (II2e) képletű 4-amino-3-(3-izoxazolil-karbonil-amino)-6,6-dimetil-ciklopenta[b]piridin és 21 ml etilénglikol elegyét 3,5 órán át melegítjük 150 °C-on és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, metilén-klorid és metanol 32:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket metanolban feloldjuk, és metanolos sósavval összekeverjük. 1,90 g (Ie-1) képletű vegyületet kapunk. Olvadáspont: 270-272 °C.
Termelés: 82%.
Analízis a C14H15N4OC1 képlet alapján:
számított: C%=57,83, H%=5,19, N%=19,26, Cl%= 12,19, talált: C%=57,33, H%=5,31, N%=19,09,
Cl%= 12,31.
NMR (d6-DMSO) δ: 1,26 (6H, s), 3,08 (2H, s),
3,12 (2H, s), 7,40 (1H, d), 9,34 (1H, d).
30. példa
2-(3-Izoxazolil)-8-etoxi-karbonil-6,7,8,9-tetrahidrolH-imidazo[4,5-c][1,6.]naftiridin (lg—1) (16. reakcióvázlat)
274 mg 3-izoxazolsav-karbonsav 3,5 ml hexametilfoszfor-triamid és 0,5 ml acetonitril elegyével készített oldatához 0 °C-on 288 mg tionil-kloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük. Az elegyhez 520 mg (Illg) képletű 3,4diamino-6-etoxi-karbonil-5,6,7,8-tetrahidro[l,6]naftiridint adunk (lásd a 3. referenciapéldát) és az elegyet 4 órán át keverjük. Az elegyet jeges vízzel hígítjuk, nátrium-hidrogén-karbonáttal semlegesítjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot feloldjuk 15 ml etilénglikolban, és 4 órán át melegítjük 150 °C-on. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és metilénklorid és metanol 50:1 arányú elegyével eluáljuk. A terméket metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítva 410 mg (lg—1) képletű vegyületet kapunk. Olvadáspont: 271-273 °C.
Termelés: 60%.
Analízis a C15H15N5O3 képlet alapján:
számított: C%=57,50, H%=4,82, N%=22,35, talált: C%=57,47, H%=5,02, N%=22,25.
NMR (d6-DMSO) δ: 1,24 (3H, t), 2,99 (2H, t),
3,79 (2H, t), 4,13 (2H, q), 4,90 (2H, s), 7,28 (1H, d),
8,82 (1H, s), 9,22 (1H, d).
31. példa
2-(3-Izoxazolil)-l, 6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]tiopirano[4,3-b]piridin (If— 1) (17. reakcióvázlat)
A (IIIf) képletű vegyületet a 26. példa szerint alkalmazzuk kiindulási anyagként, és (If— 1) képletű vegyületet kapunk. Olvadáspont: 253-255 °C (bomlik). Analízis a C12H10N4OS· 1/6 H2O képlet alapján: számított: C%=55,16, H%=3,99, N%=21,44,
S%=12,27, talált: C%=55,17, H%=4,21, N%=21,23,
S%=12,05.
NMR (d6-DMSO) δ: 3,04 (2H, t), 3,20 (2H, t),
4,13 (2H, s), 7,24 (1H, d), 8,81 (1H, s), 9,21 (1H,
d), 13,76 (1H, széles s, NH).
32. példa
2-(3-Izoxazolil)-6,7,8,9-tetrahidro-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (Ia-7) (18. reakcióvázlat)
A (Illa) képletű vegyületet a 26. példa szerint alkalmazzuk kiindulási anyagként, és (la-7) képletű vegyületet kapunk, amely 222-225 °C-on olvad.
Analízis a C13H,2N4O képlet alapján:
számított: C%=63,41, H%=5,18, N%=22,75, talált: C%=63,42, H%=5,18, N%=22,48.
NMR (de-DMSO) δ: 1,86 (4H, m), 2,92 (2H, m),
2,99 (2H, m), 7,22 (1H, d), 8,75 (1H, s),
9,19 (1H, d).
33. példa
2-(3-Izoxazolil)-lH-imidazo[4,5-d]ciklopenta[b]piridin (Id-lj
A 26. példa szerint (Ilid) képletű kiindulási anyagot használunk, és (Id-1) képletű vegyületet kapunk. Olvadáspont: 250-255 °C.
Analízis a C12H10N4O· 1/3 H2O képlet alapján: számított: C%=62,06, H%=4,63, N%=24,12, talált: C%=61,97, H%=4,61, N%=23,97.
HU 218 950 Β
NMR (d6-DMSO) δ: 2,18 (2H, m), 3,02 (2H, t),
3,14 (2H, t), 7,25 (1H, d), 8,77 (1H, s), 9,22 (1H, d).
1. referenciapélda
3,4-Diamino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása (Illa) (1) 3-Amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin 1.
15,8 g Bull. Chem. Soc. Jpn. Vol. 63 (1990), 2820 szerint előállított 3-nitro-5,6,7,8-tetrahidrokinolin és 1,6 g 5%-os palládiumcsontszén 300 ml metanollal készített szuszpenzióját a szokásos hőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk az oldószer eltávolítására. A kapott nyersterméket metilénklorid és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva
12,76 g cím szerinti 1 vegyületet kapunk.
Termelés: 97%, olvadáspont: 97-98 °C.
(2) 3-Triklór-acetil-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin 2.
130 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 12,69 g (1) lépés szerint kapott 1. számú vegyületet és 2,4 ml trietilamint, és hozzácsepegtetjük 10,5 ml triklór-acetil-klorid 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát jeges hűtés közben és keverés közben 7 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük, összekeverjük telített sóoldattal, enyhén lúgossá tesszük vizes ammónia hozzáadásával, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal kirázzuk, a szerves fázisokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószer eltávolítására bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és 10% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A terméket etil-acetátba átkristályosítjuk, és 24,21 g 2 számú cím szerinti vegyületet kapunk 96%-os termeléssel, olvadáspont: 159-159 °C.
(3) 3-Triklór-acetil-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-l-oxid 3.
24,03 g 2. számú vegyület 40 ml metilén-kloriddal készített oldatához 21,2 g 80%-os metaklór-perbenzoesavat adagolunk szobahőmérsékleten, és a kapott elegyet 45 percig keverjük. A reakcióelegyet összekeverjük izopropil-éterrel, és a kristályokat leszűrve 25,06 g cím szerinti 3 számú vegyületet kapunk kristály formájában. Termelés: 99%, olvadáspont: 244-246 °C (bomlik).
(4) 3-Amino-4-nitro-5,6,7,8-tetrahidrokinolin-loxid 4.
g 3. számú (3) lépés szerint kapott vegyület és 5 ml 1,52 sűrűségű füstölő salétromsav elegyét 55 °C-on melegítjük 5 órán át olajfördőn keverés közben. A füstölő salétromsavat vákuumban lepároljuk, és a maradékot vizes ammóniával semlegesítjük. 60 °C-on olajfördőn 2 órán át melegítjük. A reakcióelegyet, amely kristályokat tartalmaz, összekeverjük 10 ml 50%-os izopropil-éter és izopropanol elegyével, és a kapott csapadékot leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal extraháljuk. A kristályokat egyesítjük a maradékkal és alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó kloroformot használunk.
A terméket metilén-klorid és izopropanol elegyéből átkristályosítva 525 mg 4 számú cím szerinti vegyületet kapunk bamáspiros kristályok formájában. Termelés: 78%, olvadáspont: 199-201 °C.
(5) 3,4-Diamino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin (Illa) g 4. számú (4) lépés szerint kapott vegyület és
12,9 g Raney-nikkel metanollal készített elegyét atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban az oldószer eltávolítására bepároljuk. A maradékot alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk, 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk. A terméket metilén-klorid és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk, így 3,37 g (lila) képletű cím szerinti vegyületet kapunk kristályformában. Termelés: 86%, olvadáspont: 169-170 °C (bomlik).
Analízis a C9H13N3 képlet alapján:
számított: C%=66,22, H%=8,03, N%=25,75, talált: C%=65,93, H%=8,00, N%=25,50.
NMR (d6-DMSO) δ: 1,68 (4H, m), 2,38 (2H, t),
2,54 (2H, t), 4,26 (2H, s, NH), 4,97 (2H, s, NH),
7,47 (1H, s).
A reakciót hasonló módon végrehajtva kapjuk a (Illb), (lile) és (Ilid) képletű vegyületeket. A (Illb) képletű vegyület bomlás közben 196-200 °C-on olvad. Analízis a C8HUN3OH2O képlet alapján: számított: C%=52,45, H%=7,15, N%=22,94, talált: C%=52,18, H%=7,08, N%=22,71.
NMR (CDClj) δ: 2,88 (2H, t), 3,05 (2H, széles s),
3,84 (2H, s), 4,00 (2H, t), 4,63 (2H, s), 7,87 (1H, s). (lile): olvadáspont: 167-168 °C.
Analízis a C10H15N3 képlet alapján: számított: C%=67,76, H%=8,53, N%=23,71, talált: C%=67,76, H%=8,48, N%=23,47.
NMR (de-DMSO) δ: 1,48-1,74 (6H, m), 2,58 (2H,
m), 2,70 (2H, m), 4,26 (2H, s, NH), 5,02 (2H, s,
NH), 7,36 (1H, s).
(Ilid): olvadáspont: 190-193 °C.
Analízis a C8HnN3 képlet alapján: számított: C%=64,40, H%=7,43, N%=28,17, talált: C%=64,43, H%=7,37, N%=28,02.
NMR (d6-DMSO) δ: 1,94 (2H, m), 2,61 (2H, t),
2,63 (2H, t), 4,26 (2H, s, NH), 5,08 (2H, s, NH),
7,43 (1H, s).
2. referenciapélda
4-Amino-3-(3-izoxazolil-karbonil-atnino)-7,8-dihidro5H-pirano[4,3-b]piridin előállítása (II2b) (1) 3-(3-Izoxazolil-karbonil-amino)-7,8-dihidro5H-pirano[4,3-b]piridin-l-oxid 5.
g 3-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano(3,4-b)piridin (lásd az előállítását a Bull. Chem. Soc., Japán, 63. kötet (1990) 2820 irodalmi helyen, 40 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 2,63 g m-klór-perbenzoesavat és a kapott elegyet egész éjjel keveijük. A reakcióelegyet vizes kálium-karbonáttal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk,, és az oldószert lepároljuk. A nyersterméket etanol és kloroform elegyéből átkristályosítva 1,82 g 3-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-l-oxidot kapunk színtelen kristály formá8
HU 218 950 Β jában. Termelés: 84%. 1,47 g termék 75 ml metanol és dimetil-formamid 1:1 arányú elegyével készített oldatához 100 mg 10%-os palládiumcsontszenet adagolunk és a kapott elegyet szobahőmérsékleten atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Miután a reakció körülbelül 3 óra alatt befejeződik, a katalizátort leszűqük. A kapott nyerskristályokat etanollal mosva 1,08 g 3-amino-loxidot kapunk színtelen kristály formájában. Termelés: 86%. 690 mg 3-izoxazolil-karbonil-klorid 20 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges hűtés közben 414 mg piridint adagolunk, majd 830 mg 3-amino-loxidot adunk hozzá kristály formájában. A kapott elegyet jeges hűtés közben 30 percig keverjük, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd ismét jéggel lehűtjük, és 4 ml vízzel összekeverjük. A szuszpenziót nátriumhidrogén-karbonáttal semlegesítjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, vízzel, majd etanollal ebben a sorrendben mossuk és szárítjuk. 1,13 g cím szerinti 5. számú vegyületet kapunk színtelen kristály formájában. Termelés: 86%, olvadáspont: 260-265 °C (bomlik).
(2) 3-(3-Izoxazolil-karbonil-amino)-4-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-bJpiridin-1 -oxid 6.
653 mg (1) lépés szerint kapott 5. számú vegyületet mint kristályokat 3,2 ml füstölő salétromsavban feloldunk, és az oldatot 55 °C-on 3 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, jeges vízre öntjük, kloroformmal kirázzuk. Az extraktumot vízzel, vizes dinátrium-hidrogénfoszfáttal és telített sóoldattal ebben a sorrendben mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk és az oldószert ily módon eltávolítjuk. A kapott maradékot metanollal mosva 551 mg 6 számú cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga kristály formájában. Termelés: 70%, olvadáspont: 174-176 °C (bomlik).
(3) 3-(3-lzoxazolil-karbonil-amino)-4-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin 7.
473 mg (2) lépés szerint kapott 6. számú vegyület 30 ml metilén-kloriddal készített oldatához 935 mg foszfor-tribromid 1 ml metilén-kloriddal készített oldatát adagoljuk jeges hűtés közben. Az elegyet 2 órán át keverjük, jeges vízzel összekeverjük, és vizes kálium-karbonáttal jegesítés közben semlegesítjük. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot metilén-klorid és izopropanol elegyéből átkristályosítva 407 mg cím szerinti 7. számú vegyületet kapunk sárga kristály formájában. Termelés: 93%, olvadáspont: 143-145 °C.
(4) (II2b) képletű vegyület előállítása
435 mg 7. számú vegyület, melyet a (3) lépésben kaptunk, 95%-os vizes metanollal készített oldatához 40 mg 10%-os palládiumcsontszén-katalizátort adagolunk. A kapott elegyet szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. Az elegyet leszűrjük, az alig oldódó szilárd anyagot dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a maradékot metanol és metilén-klorid elegyéből átkristályosítva 280 mg (II2b) képletű cím szerinti vegyületet kapunk világosbarna kristály formájában. Termelés: 72%, olvadáspont: 209-211 °C.
Analízis a Ci2H12N4O3 képlet alapján:
számított: C%=55,38, H%=4,65, N%=21,53, talált: C%=55,08, H%=4,54, N%=21,24.
NMR (d6-DMSO) δ: 2,73 (2H, t), 3,90 (2H, t),
4,51 (2H, s), 5,93 (2H, s, NH), 7,06 (1H, d),
7,93 (1H, s), 9,15 (1H, d), 10,07 (1H, s, NH).
A fentihez hasonló módon 3-nitro-6,6-dimetil-ciklopenta[b]piridint használva kapjuk a 4-amino-3-(3izoxazolil-karbonil-amino)-6,6-dimetil-ciklopenta[b]piridin (II2e) képletű vegyületet. Olvadáspont: 171-174 °C (bomlik).
Analízis a C14H16N4O2 képlet alapján:
számított: C%=61,75, H%=5,92, N%=20,57, talált: C%=61,41, H%=6,05, N%=20,13.
NMR (d6-DMSO) δ: 1,14 (6H, s), 2,52 (2H, s),
2,61 (2H, s), 5,64 (2H, széles s), 6,99 (1H, d),
7,80 (1H, s), 9,12 (1H, d).
3. referenciapélda
3,4-Diamino-6-etoxi-karbonil-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]naftiridin előállítása (Illg) (1) 4-Azido-6-etoxi-karbonil-5,6,7,8-tetrahidro[1.6] naftiridin-6-karbonsav 8.
g 6-etoxi-karbonil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro[1.6] naftiridin-3-etil-karboxilát és 21 ml foszfor-oxiklorid elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 90 percig. Az elegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot jeges vízzel keverjük, és metilén-kloriddal kirázzuk. Az extraktumot szilikagéloszlopon kromatografálva olajos 4-klór vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet feloldjuk 70 ml dimetil-formamidban, összekeverjük 1,72 g nátrium-amiddal, és 70 °C-on 3 órán át keveijük. Az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel összekeverjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot szilikagéloszlopon kromatografálva kristályos 4-azido-vegyületet kapunk. A vegyületet feloldjuk 30 ml metanolban, összekeverjük 4 N vizes kálium-hidroxiddal, szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és a metanolt vákuumban lepároljuk. A maradékot gyengén megsavanyítjuk híg sósav segítségével, és a kivált kristályokat leszűrjük, mossuk, 1,89 g 4-azido-3-karbonsav 8 számú vegyületet kapunk kristály formájában. Termelés: 64%, olvadáspont: 171-175 °C (bomlik).
(2) 4-Azido-6-etoxi-karbonil-3-terc-butoxi-karbonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro[1,6]-naftiridin 9.
3,4 g 8. számú vegyület, lásd (1) lépést, 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,42 g trietilamint adagolunk, és -10--5 °C-on klór-hangyasavetil-észtert csepegtetünk hozzá 1,52 g mennyiségben. Azonos hőmérsékleten még 1 órán át keveijük, majd hozzácsepegtetünk 3,81 g nátrium-azidot 15 ml vízben, és az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük. Vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel összekeverjük, és metilén-kloriddal kirázzuk. Az extraktumot 80 ml diklór-metán és 40 ml terc-butanol elegyében feloldjuk, és a kapott oldatot 1 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert lepároljuk, a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk, és 3,38 g 3-tercbutoxi-karbonil-amino-vegyületet kapunk 9. számú ve9
HU 218 950 Β gyületként kristály formájában. Termelés: 79%, olvadáspont: 144-145°C.
(3) (Illg) képletű vegyület előállítása
A (2) lépésben kapott 3,30 g 9. számú vegyület 100 ml tetrahidrofürán és etanol 1:1 arányú elegyével képzett oldatához hozzácsepegtetjük 3,15 g ón-klorid ón(II)-klorid-dihidrát 40 ml 5 N vizes nátrium-hidroxiddal és 50 ml vízzel készített oldatát -10 °C-on 30 perc alatt, és a kapott elegyet 0 °C-on 20 percig keveijük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot vízzel összekeveijük és etil-acetáttal kirázzuk. Az extraktumot feloldjuk 130 ml metilén-kloridban, összekeverjük 26 ml trifluor-ecetsawal, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot telített konyhasóoldattal összekeverjük, és 5 N vizes nátrium-hidroxiddal semlegesítjük. A kristályokat leszűrjük, metanolban feloldjuk, és a kapott oldatot bepárolva 1,98 g (IIlg) képletű cím szerinti vegyületet kapunk kristályként. Termelés: 90%, olvadáspont: 171-174 °C (bomlik).
Analízis a CnH16N4O2 képlet alapján:
számított: C%=55,91, H%=6,82, N%=23,71, talált: C%=55,68, H%=6,59, N%=23,79.
NMR (CDClj) δ: 1,31 (3H, t), 2,87 (2H, t), 3,05 (2H, s,
NH), 3,75 (2H, t), 3,99 (2H, s, NH), 4,21 (2H, q),
4,42 (2H, s), 7,86 (1H, s).
4-hidroxi-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-3karbonsav-etil-észtert és 4-hidroxi-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridin-3-karbonsav-etil-észtert hasonló módon reagáltatunk, mint az (1)-(3) lépésekben, és (Illb) és (Illf) képletű vegyületeket kapunk.
(IIlb): Ugyanolyan fizikokémiai adatokat kapunk, mint az 1. referenciapélda szerint előállított (Illb) képletű vegyület esetében.
(Illf): Olvadáspont: 66-67 °C.
NMR (CDClj) δ: 2,90 (2H, t), 3,06 (2H, s, NH),
3,13 (2H, t), 3,57 (2H, s), 4,03 (2H, s, NH),
7,85 (1H, s).
4. referenciapélda (Illb) képletű vegyület előállításának másik módja
1,50 g 3-amino-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin 45 ml metilén-kloriddal készített oldatához jeges hűtés és keverés közben 1,55 ml trifluor-ecetsavanhidridet adagolunk. A kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig keveijük. Az elegyet jeges vízzel összekeverjük, vizes ammóniával enyhén meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, és az oldószert lepároljuk. A kapott nyerskristályokat aceton, izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 2,14 g 3-trifluor-acetil-amino-7,8-dihidro5H-pirano[4,3-b]piridint kapunk kristály formájában. Termelés: 87%. 1,55 g terméket feloldunk 30 ml metilén-kloridban, hozzáadunk 1,63 g 80%-os m-klór-perbenzoesavat, melyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át keverünk. Az elegyet 50 ml éterrel összekeveijük, a kivált csapadékot leszűijük, 1,58 g 3-trifluor-acetil-amino7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-l-oxidot kapunk kristályként. Termelés: 96%. 1,568 g terméket összekeverünk 9,4 ml füstölő salétromsavval (d=l,52), és °C-on 6 órán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk, vizes ammóniával meglúgosítjuk, és szobahőmérsékleten egész éjjel állni hagyjuk, és 10% metanolt tartalmazó kloroformmal kirázzuk. A kapott nyerskristályokat acetonból átkristályosítjuk, és így 0,85 g 3-amino-4-nitro-7,8-dihidro-5H-pirano[4,3-b]piridin-l-oxidot kapunk (Illb) képletű vegyületként, barna kristályként. Termelés: 67%. Az olvadáspont és a színképelemzési adatok megfelelnek az 1. referenciapélda szerint kapott (Illb) képletű vegyület adatainak.
5. referenciapélda
3-Amino-4-klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolin (Illla) képletű vegyület (20. reakcióvázlat) (1) 4-(Ciklohexén-l-il-amino-metilén)-2-fenil5(4H)-oxazolin 10.
58,5 g ecetsavanhidridhez 36,8 g 1-morfolino-lciklohexént és 36 g 4-amino-metilén-2-fenil-5(4H)-oxazolont adunk, és a kapott elegyet 65 °C-on fürdőhőmérsékleten 1,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, összekeverjük 90 ml izopropil-éterrel, és jéggel hűtjük. A kivált kristályokat leszűrve 39,8 g 10. számú vegyületet kapunk sárga kristályként, amely bomlás közben 155-157 °C-on olvad. Termelés: 78%. A kristályokat tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakcióban, de egy kis részt izopropanol és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva 156-158 °C-on bomlás közben olvadó sárga kristályokat kapunk a 10. számú vegyületből.
Analízis a C16H16N2O2 képlet alapján:
számított: C%=71,62, H%=6,01, N%=10,44, talált: C%=71,34, H%=6,05, N%=10,30.
NMR (CDClj) δ: 1,71 (4H, m), 2,18 (4H, m),
5,45 (1H, m), 7,26-7,49 (3H, m), 7,67 (1H, d,
J=14,0 Hz), 7,92-8,03 (2H, m), 9,05 (1H, d,
J=14,0 Hz, NH).
(2) 3-Benzoil-amino-5,6,7,8-tetrahidrokinolin4(lH)-on 11.
36,8 g 10. számú vegyület és 55 ml N-metil-2pirrolidon elegyét 205 °C-on fürdőhőmérsékleten 30 percig melegítjük keverés közben. Hagyjuk lehűlni, majd az elegyet acetonnal keverjük és jéggel hűtjük. A kivált kristályokat leszűrve 33,6 g 11. számú vegyületet kapunk 91 %-os termeléssel. Ezt a terméket felhasználhatjuk tisztítás nélkül a következő reakcióban, de egy kis adagot kloroform és metanol elegyéből kristályosítva 408 és 410 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk.
Analízis a Cj6H16N2O2 képlet alapján:
számított: C%=71,62, H%=6,01, N%=10,44, talált: C%=71,58, H%=6,01, N%=10,49.
NMR (dg-DMSO) δ: 1,45 (2H, m), 1,60-1,65 (2H,
m), 1,79 (2H, m), 2,73-2,78 (4H, m),
7,52-7,63 (3H, m), 7,87-7,92 (2H, m), 8,55 (1H, d, J=6,0 Hz), 9,39 (1H, s, NH), 11,44 (1H, széles d, NH).
(3) 4-Klőr-3-(N,N-dimetil-amino-metilén-amino)5,6,7,8-tetrahidrokinolin 12.
5,36 g 11. számú vegyület 26 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük
HU 218 950 Β
2,8 ml foszfor-oxi-klorid 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatát -10--5) °C-on, és a hőmérséklet fokozatosan szobahőmérsékletre emelkedik. A reakciót egész éjjel keveijük, jéggel hűtjük, jeges vízre öntjük, és metilén-kloriddal extrahálva eltávolítjuk a savas és semleges melléktermékeket. A vizes fázist koncentrált vizes ammóniával jeges hűtés közben meglúgosítjuk, és etil-acetáttal kirázzuk. Az extraktumot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk. A maradékot alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk. Metilén-klorid és acetonitril 40:1 arányú elegyével eluálva 3,73 g 12. számú vegyületet kapunk színtelen kristály formájában, amely 62-64 °C-on olvad, termelés: 79%.
Analízis a C12H16N3C1 képlet alapján:
számított: C%=60,62, H%=6,79, N%=17,68,
Cl%=14,92, talált: C%=60,70, H%=6,83, N%=17,75,
Cl%=14,77.
NMR (CDClj) 8: 1,79-1,87 (4H, m), 2,77-2,88 (4H, m), 3,06 (6H, s), 7,45 (1H, s), 7,90 (1H, s).
(4) 3-Amino-4-klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolin (IUla)
3,60 g 12. számú vegyület 25 ml 3 n kénsavval készített oldatát 100 °C-on fürdőhőmérsékleten 1,5 órán át melegítjük. A reakcióelegyet vizes ammóniával meglúgosítjuk, telített sóoldattal összekeverjük, és metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, bepároljuk, 2,61 g (IUla) képletű vegyületet kapunk színtelen kristály formájában, amely bomlás közben 114-117 °C-on olvad. Termelés: 94%. A kristályokat tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakcióban, de egy kis részt átkristályosítunk metilénklorid és izopropil-éter elegyéből, és így színtelen, bomlás közben 115-117 °C-on olvadó kristályokat kapunk.
Analízis a C9HhN2C1 képlet alapján:
számított: C%=59,18, H%=6,07, N%=15,34,
Cl%=19,41, talált: C%=59,05, H%=6,03, N%=15,30,
Cl%= 19,32.
NMR (CDClj) δ: 1,78-1,87 (4H, m), 2,72-2,85 (4H, m), 3,91 (2H, széles s, NH2), 7,96 (1H, s).
6-8. referenciapéldák (21. reakcióvázlat)
A megfelelő enaminokból a reakciót az 5. referenciapélda szerint hajtjuk végre, és a következő vegyületeket kapjuk.
(Illlb) (X=0): (6. referenciapélda)
Olvadáspont: 125-127 °C
Analízis a C8H9N2OC1 képlet alapján:
számított: C%=52,04, H%=4,91, N%=15,18,
Cl%=19,20, talált: C%=52,08, H%=4,88, N%=15,12,
Cl%=19,44.
NMR (CDClj) δ: 2,91 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,75 (2H,
AB-q), 8,05 (1H, s).
(IIIlc) (X=-CH2CH2-): (7. referenciapélda)
Olvadáspont: 144-146 °C
Analízis a C1OH13N2C1 képlet alapján:
számított: C%=61,06, H%=6,66, N%= 14,24,
Cl%=18,02, talált: C%=61,06, H%=6,63, N%= 14,25,
Cl%=18,14.
NMR (CDClj) δ: 1,60-1,72 (4H, m), 1,79-1,88 (2H, m), 2,94-2,99 (4H, m), 3,94 (2H, széles s, NH2), 7,84 (1H, s), 8,05 (1H, s).
(Illlf) (X=S): (8. referenciapélda)
Olvadáspont: 129-132 °C
Analízis a C8H9N2SC1 képlet alapján:
számított: C%=47,87, H%=4,51, N%=13,95,
S%= 15,97, Cl%=17,66, talált: C%=47,79, H%=4,52, N%= 13,93,
S%= 16,10, Cl%=17,52.
NMR (CDClj) δ: 2,92 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,15 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,94 (2H, s), 4,00 (2H, széles s, NH2), 8,02 (1H, s)
9. referenciapélda
4-Klór-3-(izoxazol-3-karbonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása (III2a— 1) (22. reakcióvázlat)
4,20 g (IIIla) képletű 3-amino-4-klór-5,6,7,8-tetrahidrokinolin és 1,96 g piridin 80 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadjuk 3,24 g izoxazol-3-karbonil-klorid 4 ml metilén-kloriddal készített oldatát, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyet jeges vízzel összekeveqük, a pH-t koncentrált vizes ammóniákkal 10-re állítjuk, és szobahőmérsékleten 10 percig keveijük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és 5,9 g (III2a—1) képletű vegyületet kapunk kristály formájában, amely bomlás közben 150-153 °C-on olvad. Termelés: 92%. A kristályokat a következő reakcióhoz tisztítás nélkül használhatjuk, de egy kis részt izopropil-éter és metilén-klorid elegyéből átkristályosítva 151-153 °C-on bomlás közben oldódó színtelen kristályokat kapunk.
Analízis a C13H12NjO2C1 képlet alapján:
számított: C%=56,22, H%=4,35, N%=15,13, Cl%=12,76, talált: C%=56,12, H%=4,41, N%=15,26,
Cl%=12,91.
NMR (CDClj) δ: 1,85-1,91 (4H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 2,92-2,98 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=l,6 Hz),
8,56 (1H, d, J=l,6 Hz), 8,96 (1H, széles s, NH), 9,38 (1H, s).
10-14. referenciapéldák (23. reakció vázlat)
A megfelelő (IUla), (Illlb), (IIIlc) és (Illlf) képletű piridinszármazékokból a 9. referenciapélda szerint kapjuk a következő vegyületeket.
(IU2a-2) (X=CH2; R = 3-metil-5-izoxazolil): (10. referenciapélda)
Olvadáspont: 138-139 °C.
Analízis a C14H14N3O2C1 képlet alapján:
számított: C%=57,64, H%=4,84, N%=14,40,
Cl%=12,15, talált: C%=57,53, H%=4,82, N%=14,46,
Cl%=12,37.
HU 218 950 Β
NMR (CDC13) δ: 1,88 (4H, m), 2,42 (3H, s), 2,82 (2H, m), 2,95 (2H, m), 6,90 (1H, s), 9,35 (1H, s),
9,57 (1H, széles s, NH).
(III2b-l) (X=0; R = 3-izoxazolil): (11. referenciapélda)
Olvadáspont: 180-181 °C.
Analízis a C12H10N3O3Cl képlet alapján:
számított: C%=51,53, H%=3,60, N%=15,02,
Cl%=12,68, talált: C%=51,60, H%=3,60, N%=14,97,
Cl%= 12,93.
NMR (CDC13) δ: 3,04 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,06 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,81 (2H, AB-q), 6,95 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,57 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,94 (1H, széles s, NH), 9,47 (1H, s).
(III2c—1) (X=-CH2CH2-; R=3-izoxazolil): (12. referenciapélda)
Olvadáspont: 115-116 °C.
Analízis a C14H14N3O2C1 képlet alapján:
számított: C%=57,63, H%=4,83, N%= 14,40,
Cl%= 12,15, talált: C%=57,93, H%=4,98, N%=14,38,
Cl%= 11,89.
NMR (CDClj) δ: 1,63-1,76 (4H, m), 1,71-1,92 (2H, m), 3,03-3,13 (4H, m), 6,94 (1H, d, J=l,8 Hz),
8.56 (1H, d, J=l,8 Hz), 9,00 (1H, széles s, NH),
9,31 (1H, s).
(I112f-1) (X=S; R=3-izoxazolil): (13. referenciapélda)
Olvadáspont: 155-156 °C.
Analízis a C12H10N3O2SCl képlet alapján: számított: C%=48,73, H%=3,40, N%=14,20,
S%=10,84, C1%=11,98, talált: C%=48,58, H%=3,48, N%=14,22,
S%=10,75, C1%=11,99.
NMR (CDC13) δ: 2,98 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,29 (2H, t, J=5,8 Hz), 3,90 (2H, s), 6,95 (1H, d, J=l,8 Hz),
8.57 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,98 (1H, széles s, NH),
9,47 (lH,s).
(1112f-2) (X=S; R=3-metil-5-izoxazolil): (14. referenciapélda)
Olvadáspont: 172-173 °C.
Analízis a C13H12N3O2SC1 képlet alapján: számított: C%=50,40, H%=3,90, N%=13,56,
S%=10,35, C1%=11,44, talált: C%=50,58, H%=4,01, N%=13,47,
S%=10,35, Cl%= 11,52.
NMR (CDC13) δ: 2,42 (3H, s), 2,98 (2H, t, J=6,6 Hz),
3,29 (2H, t, J=6,6 Hz), 3,90 (2H, s), 6,92 (1H, s),
8.58 (1H, széles s, NH), 9,44 (1H, s).
15. referenciapélda
4-Klór-3-(amino-(3-izoxazolil)-metilén-amino)5,6,7,8-tetrahidrokinolin előállítása (III3a-l) (24. reakcióvázlat) 55 ml metilén-kloridhoz 5,55 g (III2a—1) képletű vegyületet és 6,97 g foszfor-pentakloridot, valamint
1,60 g piridint csepegtetünk. A kapott elegyet 4,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Előzőleg hűtött 140 ml, 3,6 n ammónia-izopropanol-oldathoz a fenti 60 jéggel hűtött reakcióelegyet adagoljuk, miközben a hőmérsékletet -30--15 °C-on tartjuk. A hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük, az elegyet 18 órán át keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 50 ml jeges víz és 100 ml metilén-klorid elegy ével összekeveijük, és a pH-t koncentrált vizes ammóniával 10-re állítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 15 percig keverjük, a metilén-kloridos fázist elkülönítjük. A vizes fázist tovább extraháljuk metilén-kloriddal, az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, bepárolva az oldószert eltávolítjuk, és 5,1 g cím szerinti (III3a— 1) képletű kristályokat kapunk, melyek 160-163 °C-on olvadnak. Termelés: 92%. A kristályok tovább hasznosíthatók tisztítás nélkül a következő reakcióban, de egy kis részt metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, olvadáspont: 162-164°C.
Analízis a C13H13N4OC1 képlet alapján:
számított: C%=56,42, H%=4,73, N%=20,24,
Cl%=12,81, talált: C%=56,53, H%=4,91, N%=20,27,
Cl%=12,72.
NMR (CDC13) δ: 1,83-1,92 (4H, m), 2,78-2,86 (2H, m), 2,89-2,95 (2H, m), 5,38 (1H, széles s, NH2), 6,98 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,07 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=l,6 Hz).
16-20. referenciapéldák (25. reakcióvázlat)
A megfelelő (III2a), (III2b), (III2c), (III2f-l) és (III2f—2) képletű izoxazol-karbonil-amino-származékokból hasonló módon, mint a 15. referenciapéldában, kapjuk az alábbi vegyületeket.
(III3a—2) (X=CH2; R = 3-metil-5-izoxazolil): (16. referenciapélda)
Olvadáspont: 206-208 °C.
Analízis a C14H15N4OC1 képlet alapján:
számított: C%=57,83, H%=5,20, N%=19,27,
Cl%=12,20, talált: C%=57,80, H%=5,22, N%=19,16
C1%=11,91.
NMR (CDC13) δ: 1,84 (4H, m), 2,38 (3H, s), 2,83 (4H, m), 5,50 (2H, széles s, NH2), 6,84 (1H, s), 8,02 (1H, s).
(III3b-l) (X=0; R=3-izoxazolil): (17. referenciapélda) Olvadáspont: 195-196 °C.
Analízis a C12HnN4O2Cl képlet alapján: számított: C%=51,71, H%=3,98, N%=20,10,
Cl%=12,72, talált: C%=51,49, H%=4,03, N%=19,95,
Cl%=12,66.
NMR (CDC13) δ: 2,99 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,04 (2H, t, J=6,0 Hz), 4,80 (2H, AB-q), 5,45 (1H, széles s, NH2), 6,98 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,15 (1H, s),
8,50 (1H, d, J=1,8 Hz).
(III3c-l) (X=-CH2CH2-; R = 3-izoxazolil): (18. referenciapélda)
Olvadáspont: 197-199 °C.
Analízis a C14H1SN4OC1 képlet alapján:
számított: C%=57,83, H%=5,19, N%= 19,26,
Cl%= 12,19,
HU 218 950 Β talált: C%=57,57, H%=5,28, N%=19,11,
C1%=11,91.
NMR (CDClj) δ: 1,63-1,93 (6H, m), 3,04-3,09 (4H, m), 5,41 (2H, széles s, NH2), 6,98 (1H, d,
J=1,6 Hz), 7,96 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=l,6 Hz). 5 (III3f-l) (X=S; R=3-izoxazolil): (19. referenciapélda) Olvadáspont: 190-192 °C.
Analízis a C12HhN4OSC1 képlet alapján: számított: C%=48,89, H%=3,76, N%= 19,00,
S%=10,87, Cl%=12,02, 10 talált: C%=48,73, H%=3,75, N%=18,74,
S%=10,85, Cl%=12,32.
NMR (CDC13) δ: 2,97 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,24 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,92 (2H, s), 5,46 (2H, széles s, NH2),
6,98 (1H, d, J=l,8 Hz), 8,13 (1H, s), 8,51 (1H, d, 15 J=l,8 Hz).
(III3f-2) (X=S; R = 3-metil-5-izoxazolil): (20. referenciapélda)
Olvadáspont: 194-196 °C.
Analízis a C13H13N4OSC1 képlet alapján: 20 számított: C%=50,56, H%=4,24, N%=18,14, talált: C%=50,63, H%=4,13, N%=18,07.
NMR (CDC13) δ: 2,39 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=6,2 Hz),
3,22 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,91 (2H, s), 5,36 (2H, széles s, NH2), 6,85 (1H, s), 8,11 (1H, s). 25
34. példa
2-(3-Izoxazolil)-6,7,8,9-lH-imidazo[4,5-c]kinolin (la-7) (26. reakcióvázlat) g (III3a— 1) 15. referenciapélda szerint kapott ve- 30 gyület és 18 ml N-metil-2-pirrolidon elegyét 205 °C-on furdőhőmérsékleten 1 órán át melegítjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot acetonnal összekeverjük és lehűtjük. A kivált kristályokat leszűrve 1,83 g (Ia-7) képletű hidroklorid keletkezik 91%-os termelés- 35 sel, amely bomlás közben 263-267 °C-on olvad. A terméket metanol és izopropanol elegyéből átkristályosítva színtelen kristályokat kapunk, melyek bomlás közben 265-269 °C-on olvadnak.
Analízis a C13H13N4OC1 · 1/2 H2O képlet alapján: 40 számított: C%=54,65, H%=4,94, N%=19,61,
Cl%=12,41, talált: C%=54,64, H%=5,14, N%=19,67,
Cl%= 12,71.
A fenti hidrokloridot ismert módon szabad bázissá 45 alakítjuk, és így a 32. példában kapott (la—7) képletű vegyület keletkezik.
35-39. példák (27. reakcióvázlat)
A reakciót a 34. példa szerint hajtjuk végre, és 50 (Ia-6) képletű vegyületet (35. példa), (lb—7) képletű vegyületet (36. példa), (Ic-6) képletű vegyületet (37. példa) és (lf-1) képletű vegyületet (38. példa) kapunk a 16. referenciapélda szerinti (III3a—2) képletű vegyületből; 4-klór-3-[amino-(3-metil-5-izoxazolil)-metilén- 55 amino]-5,6,7,8-tetrahidrokinolinból; a 17. referenciapélda szerinti (III3b-l) képletű vegyületből: 4-klór-3[amino-(3-izoxazolil)-metilén-amino]-7,8-dihidro-5Hpirano[4,3-b]piridinből, a 18. referenciapélda szerinti (III3c-1) képletű vegyületből: 4-klór-3-[amino-(3- 60 izoxazolil)-metilén-amino]-ciklohepta[b]piridinből, és a 19. referenciapélda szerinti (III3f— 1) képletű vegyületből : 4-klór-3-[amino-(3-izoxazolil)-metilén-amino]7,8-dihidro-5H-tio-pirano[4,3-b]piridinből. Ezen vegyületek fizikokémiai adatai azonosak a 6., 18., 25. és 31. példák szerinti vegyületek adataival.
Továbbá a 34. példa szerint hajtva végre a reakciót kapjuk a 2-(3-metil-5-izoxazolil)-1,6,7,9-tetrahidroimidazo[4,5-d]tio-pirano[4,3-b]piridin-hidrokloridot (Ik—2) képletű vegyület, ahol X=S; R=3-metil-5izoxazolilcsoport, (39. példa), a (III3f-2) képletű vegyületből : 4-klór-3-[amino-(3-metil-5-izoxazolil)-metilén-amino]-7,8-dihidro-5H-tio-pirano[4,3-b]piridinből, melyet a 20. referenciapélda szerint állítottunk elő. Olvadáspont: 244-246 °C (bomlik).
Analízis a C13H13N4OSC1 képlet alapján:
számított: C%=50,56, H%=4,24, N%=18,14, S%=10,38, Cl%=11,48, talált: C%=50,39, H%=4,35, N%=17,85,
S%=10,33, C1%=11,37.
NMR (d6-DMSO) δ: 2,41 (3H, s), 3,12 (2H, t,
J=5,6 Hz), 3,38 (2H, t, J=5,6 Hz), 4,25 (2H, s),
7,48 (1H, s), 9,35 (1H, s).
40. példa
2-(3-lzoxazolil)-8,8-dioxo-l ,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]tio-pirano[4,3-b]piridin-hidroklorid
592 mg, a 13. referenciapélda szerinti (III2f— 1) képletű vegyület 35 ml metilén-kloriddal készített oldatához jeges hűtés közben 1,42 g m-klór-perbenzoesavat adunk, és a kapott elegyet 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet vákuumban bepároljuk, a kristályos maradékot izopropil-éterrel jól átmossuk, és 670 mg 4-klór-3-(izoxazol-3-karbonil-amino)-l,6,6-trioxo-7,8-dihidro-5H-tio-pirano[4,3-b]piridint kapunk kristályok formájában. Olvadáspont: 218-220 °C (bomlik). Termelés: 98%.
460 mg kristály 92 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzácsepegtetjük 0,26 ml foszfor-tribromid
0,3 ml metilén-kloriddal készített oldatát -10--5 °C-on és a kapott elegyet 0-5 °C-on 5 órán át keverjük. A reakcióelegyet jeges vízzel keverjük össze, káliumkarbonáttal semlegesítjük, és kloroformmal kirázzuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk bepárlás útján. A maradékot alumínium-oxid-oszlopon kromatografáljuk metilén-klorid és izopropil-éter 30:1 arányú elegyével eluálva. 320 mg 4-klór-3-(izoxazolil-3-karbonil-amino)-6,6-dioxo-7,8-dihidro-5H-tiopirano[4,3-b]piridint kapunk kristály formájában. Olvadáspont: 200-202 °C, termelés 75%.
Ezen vegyületből kapjuk az (lf-4) képletű vegyületet hasonló módon eljárva, mint a (III2a— 1) képletű vegyület (la-7) képletű vegyületté alakításánál. [A (III2a-l) képletű vegyületet a 9. referenciapélda szerint kapjuk]. Olvadáspont: 199-202 °C.
Analízis a C12H, jN^SCl ·H2O képlet alapján: számított: C%=41,80, H%=3,80, N%=16,25,
S%=9,29, Cl%=10,28, talált: C%=41,53, H%=3,74, N%=16,16,
S%=9,12, Cl%=9,99.
HU 218 950 Β
NMR (d6-DMSO) δ: 3,73 (4H, s), 4,93 (2H, s),
7,40 (1H, d, J=l,6 Hz), 9,33 (1H, d, J=l,6 Hz),
9,38 (1H, s).
A találmány szerint előállított vegyületek nagyfokú affinitással rendelkeznek az agyi benzodiazepinreceptor iránt, és ezért hasznosak mint különböző pszichotropikus rendellenességek kezelésére alkalmas szerek. Az ezen receptorhoz történő kötődést mutató különböző gyógyszerek vizsgálata azt mutatta, hogy ezen gyógyszereket a következő 5 csoportba oszthatjuk működésük (agresszív vagy szupresszív) és potenciáljuk (erős vagy gyenge) szerint a központi idegrendszerben: 1. teljes agonista (központi ideggátlás, szorongásgátlás, görcsoldás), 2. részleges agonista (szelektív szorongásgátló hatás), 3. antagonista (mind az agresszív, mind a szupresszív hatásokkal szembeni antagonizmus), 4. részleges inverz agonista (központi ideggyorsulás, görcs- vagy felismerést erősítő hatás, anesztéziaantagonizmus), 5. teljes inverz agonista (görcs vagy szorongás előidézése). Továbbá az is ismeretes, hogy annak meghatározása, hogy egy speciális gyógyszer melyik csoporthoz tartozik, úgy történik, hogy mérjük azt a görcsre gyakorolt gátló- vagy erősítőhatást, amelyet pentilén-tetrazol adagolásával lehet előidézni [C. Braestrup és munkatársai, Biochem, Pharmacol, 33, 859 (1984)]. M. Sarter és társai [TINS 11, 13 (1988)] rámutatnak arra, hogy egy részleges inverz agonista lehet egy nootrop szer vagy egy felismerésfokozó annak a fényében, hogy P-karbolin-3-karbonsav-metil-észter (β-CCM) egy inverz agonistafajta fokozhatja a z állat memóriáját és tanulási viselkedését, vagy pedig hogy a diazepám egy agonistafajta, a humán memóriát gátolja. Ennek megfelelően a találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyek agonista hatást mutatnak, várhatóan hasznos szorongásgátló szerek vagy görcsoldók, míg azok, amelyek antagonista hatásúak, várhatóan hasznos antagonisták benzodiazepintúladagolás esetén, és az inverz agonista hatású vegyületek várhatóan hasznos pszichotropikus szerek, nootrop szerek vagy anesztéziaantagonisták.
A találmány szerint előállított vegyületeket a következő farmakológiai kísérleteknek vetettük alá. A táblázatban felsorolt vegyületszámok megfelelnek a fenti példákban használatos számozásnak.
1. kísérlet
Benzodiazepinreceptorhoz történő kötődés vizsgálata
Ezt a tesztet Moehler és Okada, Science, 198, 849-851 (1977) módszerének részbeni módosításával végeztük. A receptor-előállítást 11-13 hetes Wistar hímnemű patkányok agykérgéből nyerve végeztük. A trícium jelzett diazepámreceptorhoz történő specifikus kötődésének tesztvegyület által történő gátlását a következőképpen értékeltük ki: 2 nM trícium jelzett diazepámot és tesztvegyület vizes oldatát 5 vagy 6 különböző koncentrációban inkubáltuk 0 °C-on 60 percig a receptorkészítménnyel. Az 50%-os gátlókoncentrációt IC5o, a koncentráció-reakciógörbével mértük. Ezenkívül a tesztvegyület gátlóállandóját (Ki) a trícium jelzett diazepám disszociációs állandójával (Kd) és koncentrációjával számítottuk ki (L). Az 1. táblázat a kísérleti eredményeket mutatja.
Ki=IC50-(l+L/Kd)
1. táblázat
| Tesztvegyület | Ki(nM) |
| Ia-1 | 13,7 |
| Ia-3 | 1,90 |
| Ia-5 | 3,46 |
| Ia-6 | 2,19 |
| Ia-7 | 1,30 |
| Ib-5 | 6,97 |
| Ib-7 | 2,09 |
| lc3 | 6,06 |
| Ic-6 | 2,29 |
| Ic-7 | 9,47 |
| Id-1 | 2,55 |
| Id-2 | 8,94 |
| lel | 7,20 |
| If-1 | 0,44 |
| Ig-1 | 2,80 |
2. kísérlet
Pentilén-tetrazol által előidézett görcs antagonizmusa
Ebben a kísérletben az agonista hatást értékeltük ki. Pentilén-tetrazolt szubkután adagoltunk 125 mg/kg dózisban hímnemű egereknek (minden tesztben 8-16 hímnemű egerekből álló csoportot használtunk) közvetlenül a tesztvegyület intravénás befecskendezése után. A tonikus görcsöt megelőző és az állatok 50%-ának elpusztulását megelőző dózist ED50 2 órás megfigyelési periódus alatt probitmódszerrel számítottuk ki. A 2. táblázat a kísérleti eredményeket mutatja.
2. táblázat
| Tesztvegyület | ED50 (mg/kg) |
| la-1 | 7,85 |
| Ia-6 | 0,17 |
| Ib-5 | 0,80 |
| Ic-7 | 1,05 |
| Id-2 | 0,74 |
| Ig-1 | 3,69 |
3. kísérlet
Pentilén-tetrazollal előidézett görcs potenciálása Ebben a kísérletben az inverz agonista hatást értékeltük ki. Pentilén-tetrazolt szubkután adagoltunk hímnemű egereknek (minden teszt során 8-16 hímnemű egérből álló csoportot használtunk) 90 mg/kg dózisban azonnal a tesztvegyület intravénás befecskendezése után. Az állatok tonikus görcsét előidéző és az állatok
HU 218 950 Β
50%-os pusztulását előidéző ED50-dózist 2 órás megfigyelési periódus alatt probitmódszerrel számítottuk ki. A 3. táblázat a kísérleti eredményeket mutatja.
3. táblázat
| Tesztvegyület | ED50 (mg/kg) |
| Ib-7 | 1,27 |
| Id-1 | 0,40 |
| le—1 | 0,25 |
| If-1 | 0,96 |
A fentiek szerint a találmány szerint előállított vegyületek igen nagyfokú affinitást mutatnak a benzodiazepinreceptor irányában, és a központi idegrendszerre gátlólag vagy gyorsítólag hatnak.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyület - aholR jelentése adott esetben halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazol-3- vagy 5-il-, vagy szubsztituálatlan tienil-, fiiril- vagy piridilcsoport, azA gyűrű 5-7 tagú aliciklusos vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, mely a piridingyűrűvel közös szénatomot kivéve telített, és a heterogyűrű egy oxigén-, kénatomot, SO, SO2 vagy -NR1 csoportot tartalmaz, ahol R1 jelentése az alkilrészben 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és az A gyűrű adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált - vagy sója.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R jelentése adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazolilcsoport.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az A gyűrű dihidro-tio-pirano-, ciklohexeno- vagy dihidropirano-gyűrű.
- 4. Az 1. igénypont szerinti vegyület, amely 2-(3izoxazolil)-l,6,7,9-tetrahidro-imidazo[4,5-d]pirano[4,3-b]piridin vagy sója.
- 5. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1. igénypont szerinti vegyületet vagy sóját tartalmazza hatóanyagként megfelelő hordozóval vagy segédanyagokkal összekeverve.
- 6. Az 5. igénypont szerinti készítmény mint pszichotropikus rendellensségek elleni szer.
- 7. Az 5. igénypont szerinti készítmén, mint szorongásgátló szer.
- 8. Az 5. igénypont szerinti készítmény mint anesztéziaantagonista szer.
- 9. Az 5. igénypont szerinti készítmény mint agyműködés-aktivátor.
- 10. Eljárás (I) általános képletű vegyület - aholRjelentése adott esetben halogénatommal, 1-7 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy adott esetben 1-7 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált izoxazol-3- vagy 5-il-, vagy szubsztituálatlan tienil-, furil- vagy piridilcsoport, azA gyűrű 5-7 tagú aliciklusos vagy 6 tagú heterociklusos gyűrű, mely a piridingyűrűvel közös szénatomot kivéve telített, és a heterogyűrű egy oxigén-, kénatomot, SO, SO2 vagy -NR1 csoportot tartalmaz, ahol R1 jelentése az alkilrészben 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és az A gyűrű adott esetben 1 vagy 2 metilcsoporttal szubsztituált - és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy al) egy (112) általános képletű vegyületet gyűrűbe zárunk - ahol R és az A gyűrű jelentése a fenti, vagy a2) egy (III) általános képletű vegyületet R csoport bevitelére alkalmas reagenssel acilezünk, majd a kapott vegyületet gyűrűbe zárjuk, ahol R és azA gyűrű jelentése a fenti, vagyb) egy (III3) általános képletű vegyületet, ahol R és az A gyűrű jelentése a fenti, gyűrűbe zárunk, és a kapott terméket kívánt esetben sóvá alakítjuk, vagy az a-b) eljárással kapott sóból az (I) képletű vegyületet kívánt esetben felszabadítjuk.
- 11. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 10. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol A és R jelentése az 1. igénypont szerinti, gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk, és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5934792 | 1992-02-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9300376D0 HU9300376D0 (en) | 1993-04-28 |
| HUT70035A HUT70035A (en) | 1995-09-28 |
| HU218950B true HU218950B (hu) | 2001-01-29 |
Family
ID=13110672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9300376A HU218950B (hu) | 1992-02-12 | 1993-02-12 | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5378848A (hu) |
| EP (1) | EP0556008B1 (hu) |
| JP (1) | JP2863396B2 (hu) |
| KR (1) | KR100242398B1 (hu) |
| AT (1) | ATE153023T1 (hu) |
| CA (1) | CA2088798C (hu) |
| DE (1) | DE69310563T2 (hu) |
| DK (1) | DK0556008T3 (hu) |
| ES (1) | ES2105099T3 (hu) |
| GR (1) | GR3023498T3 (hu) |
| HU (1) | HU218950B (hu) |
| TW (1) | TW221435B (hu) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6780873B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-08-24 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6784188B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6888000B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-05-03 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US10071156B2 (en) | 2005-02-04 | 2018-09-11 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9711257D0 (en) * | 1997-05-30 | 1997-07-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9720052D0 (en) * | 1997-09-19 | 1997-11-19 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| TW550080B (en) * | 1998-11-17 | 2003-09-01 | Shionogi & Co | Transdermic preparation comprising cerebral function activating agent |
| MXPA02009460A (es) | 2000-03-30 | 2003-02-12 | Shionogi & Co | Nuevo proceso para producir derivados de imidazopiridina condensados y nuevas formas de cristales. |
| MXPA04000449A (es) | 2001-07-16 | 2004-03-18 | Shionogi & Co | Procedimiento para preparacion de derivados de amidina. |
| EP1554572B1 (en) | 2001-07-25 | 2009-10-14 | Raptor Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for modulating blood-brain barrier transport |
| WO2003028723A1 (fr) * | 2001-09-27 | 2003-04-10 | Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions pharmaceutiques destinee a l'absorption par voie percutanee contenant des derives d'imidazopyridine fondus |
| WO2004078173A1 (ja) * | 2003-02-05 | 2004-09-16 | Shionogi & Co., Ltd. | 溶出性の改善された錠剤 |
| EP1617845A4 (en) * | 2003-04-28 | 2006-09-20 | 3M Innovative Properties Co | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INDUCING OPOID RECEPTORS |
| US7176214B2 (en) | 2003-05-21 | 2007-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Imidazo-fused oxazolo[4,5-β]pyridine and imidazo-fused thiazolo[4,5-β]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same |
| TW200510412A (en) * | 2003-08-12 | 2005-03-16 | 3M Innovative Properties Co | Oxime substituted imidazo-containing compounds |
| AR045529A1 (es) * | 2003-08-27 | 2005-11-02 | 3M Innovative Properties Co | Imidazoquinolinas sustituidas con grupos ariloxi o arilalquilenoxi |
| CA2537763A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Treatment for cd5+ b cell lymphoma |
| WO2005032484A2 (en) * | 2003-10-03 | 2005-04-14 | 3M Innovative Properties Company | Alkoxy substituted imidazoquinolines |
| US7544697B2 (en) * | 2003-10-03 | 2009-06-09 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and analogs thereof |
| US20090075980A1 (en) * | 2003-10-03 | 2009-03-19 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridines and Analogs Thereof |
| JP2007511527A (ja) | 2003-11-14 | 2007-05-10 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | オキシム置換イミダゾ環化合物 |
| EP1682544A4 (en) * | 2003-11-14 | 2009-05-06 | 3M Innovative Properties Co | HYDROXYLAMINE SUBSTITUTED IMIDAZO RING COMPOUNDS |
| AU2004293078B2 (en) * | 2003-11-25 | 2012-01-19 | 3M Innovative Properties Company | Substituted imidazo ring systems and methods |
| US8802853B2 (en) * | 2003-12-29 | 2014-08-12 | 3M Innovative Properties Company | Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines |
| EP1699788A2 (en) * | 2003-12-30 | 2006-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl and imidazonaphthyridinyl sulfonamides |
| EP1730143A2 (en) * | 2004-03-24 | 2006-12-13 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines |
| US8017779B2 (en) * | 2004-06-15 | 2011-09-13 | 3M Innovative Properties Company | Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines |
| US8026366B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-09-27 | 3M Innovative Properties Company | Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines |
| WO2006065280A2 (en) * | 2004-06-18 | 2006-06-22 | 3M Innovative Properties Company | Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and methods |
| US7897609B2 (en) * | 2004-06-18 | 2011-03-01 | 3M Innovative Properties Company | Aryl substituted imidazonaphthyridines |
| US20070259881A1 (en) * | 2004-06-18 | 2007-11-08 | Dellaria Joseph F Jr | Substituted Imidazo Ring Systems and Methods |
| US20090270443A1 (en) * | 2004-09-02 | 2009-10-29 | Doris Stoermer | 1-amino imidazo-containing compounds and methods |
| US20110070575A1 (en) * | 2004-12-08 | 2011-03-24 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Immunomodulatory Compositions, Combinations and Methods |
| AU2005322898B2 (en) * | 2004-12-30 | 2011-11-24 | 3M Innovative Properties Company | Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds |
| WO2006083440A2 (en) | 2004-12-30 | 2006-08-10 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds |
| US7968563B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-06-28 | 3M Innovative Properties Company | Oxime and hydroxylamine substituted imidazo[4,5-c] ring compounds and methods |
| CA2602590A1 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases |
| WO2006107853A2 (en) | 2005-04-01 | 2006-10-12 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof |
| JP2008539047A (ja) | 2005-04-28 | 2008-11-13 | プロテウス バイオメディカル インコーポレイテッド | ファーマインフォーマティックスシステム |
| KR20080048551A (ko) * | 2005-09-23 | 2008-06-02 | 콜레이 파마시티컬 그룹, 인코포레이티드 | 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]피리딘 및 그의 유사체의 제조법 |
| US7906506B2 (en) * | 2006-07-12 | 2011-03-15 | 3M Innovative Properties Company | Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods |
| KR20090071598A (ko) | 2006-09-18 | 2009-07-01 | 랩터 파마슈티컬 인코포레이티드 | 수용체 결합 단백질(ｒａｐ)-접합체 투여에 의한 간 질환의 치료 |
| TWI321503B (en) | 2007-06-15 | 2010-03-11 | Univ Nat Taiwan Science Tech | The analytical method of the effective polishing frequency and number of times towards the polishing pads having different grooves and profiles |
| PT2398500T (pt) | 2009-02-20 | 2019-06-14 | 2 Bbb Medicines B V | Sistema de entrega de medicamentos à base de glutationas |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| EP2523957A1 (en) * | 2010-01-12 | 2012-11-21 | F. Hoffmann-La Roche AG | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1263651A (en) * | 1984-07-09 | 1989-12-05 | Ciba-Geigy Ag | Certain ring-fused pyrazolo ¬3,4-d|-pyridin-3-one derivatives |
| CA1306260C (en) * | 1985-10-18 | 1992-08-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Condensed imidazopyridine derivatives |
-
1993
- 1993-02-02 US US08/012,424 patent/US5378848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-04 CA CA002088798A patent/CA2088798C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-04 TW TW082100759A patent/TW221435B/zh active
- 1993-02-08 EP EP93300901A patent/EP0556008B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-08 AT AT93300901T patent/ATE153023T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-02-08 ES ES93300901T patent/ES2105099T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-02-08 DE DE69310563T patent/DE69310563T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-08 DK DK93300901.1T patent/DK0556008T3/da active
- 1993-02-10 JP JP5022444A patent/JP2863396B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-11 KR KR1019930001859A patent/KR100242398B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-02-12 HU HU9300376A patent/HU218950B/hu not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-08-30 US US08/297,885 patent/US5461062A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-20 GR GR970401147T patent/GR3023498T3/el unknown
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6756382B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-06-29 | 3M Innovative Properties Company | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6780873B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-08-24 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6784188B2 (en) | 1999-06-10 | 2004-08-31 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US6897221B2 (en) | 1999-06-10 | 2005-05-24 | 3M Innovative Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US7157453B2 (en) | 1999-06-10 | 2007-01-02 | 3M Innovation Properties Company | Urea substituted imidazoquinolines |
| US7393859B2 (en) | 1999-06-10 | 2008-07-01 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Amide substituted imidazoquinolines |
| US6888000B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-05-03 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US6924293B2 (en) | 2001-12-21 | 2005-08-02 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US7199131B2 (en) | 2001-12-21 | 2007-04-03 | 3M Innovative Properties Company | Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines |
| US10071156B2 (en) | 2005-02-04 | 2018-09-11 | 3M Innovative Properties Company | Aqueous gel formulations containing immune response modifiers |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05286973A (ja) | 1993-11-02 |
| EP0556008A1 (en) | 1993-08-18 |
| KR100242398B1 (ko) | 2000-03-02 |
| TW221435B (hu) | 1994-03-01 |
| CA2088798A1 (en) | 1993-08-23 |
| US5461062A (en) | 1995-10-24 |
| HU9300376D0 (en) | 1993-04-28 |
| JP2863396B2 (ja) | 1999-03-03 |
| DE69310563T2 (de) | 1997-11-13 |
| ATE153023T1 (de) | 1997-05-15 |
| US5378848A (en) | 1995-01-03 |
| DE69310563D1 (de) | 1997-06-19 |
| DK0556008T3 (da) | 1997-06-09 |
| CA2088798C (en) | 2003-08-05 |
| KR930017904A (ko) | 1993-09-20 |
| ES2105099T3 (es) | 1997-10-16 |
| GR3023498T3 (en) | 1997-08-29 |
| EP0556008B1 (en) | 1997-05-14 |
| HUT70035A (en) | 1995-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU218950B (hu) | Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra | |
| EP0223420B1 (en) | Condensed imidazopyridine derivatives | |
| AU721139B2 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
| RU2139873C1 (ru) | Имидазодиазепины, способ их получения и лекарственное средство | |
| PT760819E (pt) | Derivado dicarbonilicos triciclicos | |
| HU197330B (en) | Process for preparing thienoimidazole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| KR100523422B1 (ko) | 테트라히드로피리도 화합물 | |
| CS258483B2 (en) | Method of new thienopyridones production | |
| JPS59130882A (ja) | 複素環縮合ピラゾロ〔３，４−ｄ〕ピリジン−３−オン | |
| JP2006504632A (ja) | チェックポイントキナーゼ（Ｗｅｅ１およびＣｈｋ１）の阻害剤 | |
| AU2006273692A1 (en) | 1,4-Dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them | |
| EP0417790B1 (en) | S-triazolo[3,4-i]purine derivatives | |
| AU2002325493B2 (en) | Condensed Polycyclic Compounds | |
| JP2006515350A (ja) | 新規な三環式アゼピン化合物類、それらの製造方法、およびそれらを含有する医薬組成物類 | |
| AU705938B2 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
| Kaliraj et al. | Synthesis and cytotoxic evaluation of novel benzimidazole fused condensed thienopyrimdines derivatives | |
| KR930009011B1 (ko) | 9-(치환된 티오)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 유도체의 제조방법 | |
| EP0039920A2 (en) | Triazaloquinoxalin-1,4-diones | |
| US6214826B1 (en) | Pyridazino quinoline compounds | |
| KR100379585B1 (ko) | 아넬화β-카르볼린 | |
| Savelli et al. | Synthesis of pyrido [3, 2‐e] pyrrolo [2, 1‐c][1, 2, 4] triazines from pyrido [3, 2‐e][1, 2, 4] triazine derivatives | |
| JPH07620B2 (ja) | 縮合イミダゾピリジン誘導体 | |
| HRP980147A2 (en) | Tetrahydropyrido compounds | |
| HK1190397B (en) | Tri- and tetracyclic pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds as antineoplastic agent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |