JPH07620B2 - 縮合イミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は縮合イミダゾピリジン誘導体またはこれを含有
する向精神薬に関する。

従来の技術 ソ連特許第509,588号は1H−２−オキソ−３−フエニル
−７−メチルイミダゾ［4,5−ｃ］キノリンが生理活性
物質の合成中間体として有用であると開示している。ま
たAbbasiら、Monatsh.Chem.,111,963（1980）には３−
ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−８−メトキシ−９
−ニトロ−４−スチリル−2H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリンとその類似体が生理活性物質の合成中間体である
ことが記載されている。さらに、ヨーロツパ特許出願第
145,340号では２−ヒドロキシアルキル−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリン類は気管支拡張剤または抗ウイル
ス剤として有用であることが報告されているが、向精神
薬としての有用性の記載はない。また本発明の縮合イミ
ダゾキノリン誘導体は２位に芳香環を有しており、上に
挙げた化合物とは全く異なるものである。

発明の開示 本発明は一般式： （式中、Ｒは置換もしくは非置換のフエニル、置換もし
くは非置換の５員または６員のヘテロ環残基;Qは水素、
アルキル、アシル、アルキルスルホニルまたはアリルス
ルホニル、 R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、アルキ
ル、アルコキシまたはハロアルキルを表わし、Ｑは１、
３または５位の窒素原子の上に存在し、点線は環上の３
個の２重結合の組合わせを示しており、（2-3、3a-3b、
4-5）位、（1-3b、2-3、3a-4）位および（1-2、3a-3b、
4-5）位に存在することを意味する。） で示される化合物またはその塩、およびこれを有効成分
として含有する向精神薬に関する。

上記定義で用いる用語について説明すると、Ｒで示され
るフエニル上に存在しうる置換基としては、トリフルオ
ロメチル、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ニト
ロ、ハロゲン、アミノ、アルカノイルアミノおよびアル
コキシカルボニルが例示され、これらの置換基は１また
は２個存在してもよい。５員または６員のヘテロ環残基
上に存在しうる置換基としては、アルキル、アルコキシ
およびハロゲンが例示される。これらの置換基も１また
は２個存在してもよい。アルキルとしては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、１−メチルイソ
ブチルなどが例示される。アルコキシとしては、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、ペンチルオキシなど、アルキルチオとしては、メチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソ
ブチルチオ、ネオペンチルチオなどが例示される。アル
カノイルアミノとしては、ホルミルアミノ、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリン
アミノ、イソバレリンアミノが例示される。アルコキシ
カルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ペンチルオキシカルボニルが例示される。アシルと
しては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ベンゾイル、トルオイル
またはプロピルベンゾイルなどが挙げられ、アルキルス
ルホニルとしては、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、プロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ペン
チルスルホニルなどが挙げられ、アリールスルホニルと
しては、フエニルスルホニル、トリルスルホニル、キシ
リルスルホニル、ナフチルスルホニルなどが挙げられ
る。ハロアルキルとしては、フルオロメチル、クロロエ
チル、ブロモプロピル、ヨードブチル、トリフルオロメ
チルなどが例示され、ハロゲンとしては、フツ素、塩
素、臭素、ヨウ素などが例示される。５員または６員環
のヘテロ環残基としては、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミ
ダゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニ
ル、フリル、ピリジルなどか挙げられる。またR¹、R²、
R³、R⁴で示されるハロゲン、アルキル、アルコキシおよ
びハロアルキルの例示も上記と同様である。

本発明の化合物（Ｉ）は一般式 （式中、Ｑ′は水素またはアルキルを表わし、 は前記と同意義を有する。） で示されるジアミンをアシル化し、得られる一般式 （式中、Ｑ′、Ｒ、および は前記と同意義を有する。） で示されるアミドを閉環させたのち、必要なら、Ｑ′が
水素の場合、閉環生成物をアルキル化、アシル化または
スルホニル化に付して得られる。

すなわち、化合物（Ｉ）の製造法は次式によつて示され
る。

（式中、Ｑ′は水素またはアルキル;Q、Ｒ、および は前記と同意義を有する。） 第１工程 アミド体（III）はジアミン体（II）にアシル化剤を反
応させることにより得られる。本反応は比較的低温（例
えば、−10〜５℃）で行なえばよく、一般には適当な溶
媒中、所望のアシル基に相当するアシル化剤を使用す
る。

溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ヘキサメチルホスホラミド、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、およびそれらの混合物などが
挙げられる。

アシル化剤としては、酸クロリド、酸ブロミドなどの酸
ハロゲニド；酸無水物；カルボン酸とクロル炭酸エチル
との混合物；カルボン酸と塩化チオニル、または、DC
C、ポリリン酸など縮合剤との混合物を用いればよい。

第２工程 上記のアミド体（III）を約50〜250℃の温度で、好まし
くは、100〜250℃で、閉環剤の存在下あるいは不存在下
に適当な溶媒中で閉環させれば、化合物（Ia）が得られ
る。

閉環剤としては、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、硫
酸、酢酸、五酸化リンなどが挙げられる。

溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、ジフエニル
エーテル、グリセリントリエチルエーテル、ブチルエー
テル、イソアミルエーテル、ジエチレングリコール、ト
リエチレングリコール、ダウサームＡ（Dow Chemical C
o.）などが挙げられる。

第３工程 必要ならば、Ｑ′が水素の場合の化合物（Ia）はアルキ
ル化、アシル化またはスルホニル化に付してもよい。反
応は、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウムなど）またはアルカリ金属アルコキ
シド（例えば、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、ナトリウムイソプロポキシなど）のような塩基の
存在下、適当な溶媒中30〜120℃にてアルキル化剤、ア
シル化剤、またはスルホニル化剤を用いて行なう。

アルキル化剤としては、ヨウ化メチル、臭化エチル、塩
化ブロピル、ヨウ化ブチルなどのハロゲン化アルキル；
硫酸ジメチル、硫酸ジエチルなどの硫酸ジアルキルなど
が挙げられる。

アシル化剤としては、アセチルクロリド、臭化プロピオ
ニル、塩化ブチリル、塩化ベンゾイルなどのハロゲン化
アシル；無水酢酸、無水ブロピオン酸などの酸無水物が
挙げられる。

スルホニル化剤としては、塩化メシル、塩化ブチルスル
ホニル、塩化トシルなどが挙げられる。

溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグ
リム、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、エタノー
ルなどが例示される。

原料物質として使用されるジアミン（II）は、例えば文
献G.B.Bachmanら、J.Am.Chem.Soc.,69,365（1947）、お
よびA.R.Surreyら、J.Am.Chem.Soc.,73,2413（1951）に
記載の方法に従つて、以下のようにして得られる。

（式中、Acはアセチル、 およびＱ′は前記と同意義を有する。） 化合物（Ｉ）には次に示す３種の化合物が含まれる。

（式中、 Ｑ、およぴＲは前記と同意義を有する。） 化合物（Ｉ）は製剤学的に適当な酸付加塩に変換するこ
とができる。そのような酸としては、塩酸、硫酸、リン
酸、または硝酸のような無機酸；酢酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、またはメタンスル
ホン酸などの有機酸が例示される。

化合物（Ｉ）または製剤学的に適当な酸付加塩はベンゾ
ジアゼピンレセプターに高い親和性を示し、精神機能賦
活薬または抗不安薬のような向精神薬として有用であ
る。

化合物（Ｉ）は経口または非経口投与によつてヒトまた
は哺乳類に投与できる。それらは、製剤上の常法によ
り、錠剤、カプセル剤、丸剤、粒剤、注射剤、座剤、シ
ロツプ剤に製剤することができる。製剤上許容される担
体、希釈剤、賦形剤としては、乳糖、シヨ糖、小麦でん
ぷん、じやがいもでんぷん、ステアリン酸マグネシウ
ム、ゼラチン、メチルセルロース、寒天、水などが例示
される。必要に応じて、適宜安定剤、乳化剤、湿展剤、
緩衝剤、その他の製剤助剤を添加してもよい。１日当り
の投与量は、経口投与で0.1〜500mg、注射の場合0.1〜3
00mgが適当である。

以下に実施例、参考例および製剤例を示して、本発明の
態様を明らかにする。

実施例、参考例および表で用いた略字は以下に示す意味
を表わす。

HMPA:ヘキサメチルホスホラミド； Me:メチル;Et:エチル;AcOH:酢酸； PPA:ポリリン酸;PPE:ポリリン酸エステル； MeCN:アセトニトリル;MeOH:メタノール； EtOH:エタノール；Et₂O：エーテル； AcOEt:酢酸エチル； DMF:ジメチルホルムアミド；（ｄ）：分解 Ｑが水素の場合、化合物（Ia）と（Ib）は相互に互変異
性体であるが、便宜上（Ia）と命名する。例えば、実施
例１の２−（３−トリフルオロメチルフエニル）−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₁ は、２−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−3H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリンとして命名してもよい。

実施例１ ２−（３−トリフルオロメチルフエニル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリンC₁ ３−トリフルオロメチル安息香酸500mgの無水HMPA6ml−
無水MeCN0.6ml溶液に窒素気流下で塩化チオニル305mgを
−５〜０℃の温度に保ちながら滴下する。同温度で30分
間攪拌後、3,4−ジアミノキノリンA₁ 380mgを加え、０〜
５℃で３時間攪拌する。反応液を氷水で希釈し、飽和重
ソウ水で中和する。析出する結晶を濾取し、水洗乾燥す
ると４−アミノ−３−（３−トリフルオロメチルベンゾ
イルアミノ）キノリンB₁ の粗結晶780mgを得る。B₁ をPPA
15gに懸濁させ、窒素気流下に120℃で４時間攪拌する。
反応液を氷水に加え、1N水酸化ナトリウム水溶液で中和
する。析出する固体を濾取、水洗乾燥する。次いでシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム
−メタノール（10:1 v/v）で溶出する。得られる油状物
をｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化するとC₁ の結晶
350mg（A₁ からの収率47％）を得る。本品を酢酸エチル
から再結晶すると、融点254-256℃の無色結晶となる。

元素分析：C₁₇H₁₀N₃F₃ 計算値（％）:C,65.18;H,3.22;N,13.41;F,18.19 実測値（％）:C,64.74;H,3.54;N,13.20;F,18.30 実施例２〜３ 実施例１と同様にして、表１に示す反応条件により目的
物質を得る。物性は表３に記載する。

実施例４ ２−（５−メチルチオフエン−２−イル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリンC₄ ５−メチル−２−チオフエンカルボン酸555mgの無水HMP
A9ml−無水MeCN0.9ml溶液に窒素気流下、塩化チオニル4
55mgを−５〜０℃で滴下する。同温度で30分間攪拌後、
3,4−ジアミノキノリンA₁ 570mgを加え、０〜５℃で４時
間攪拌する。反応液を実施例１と同様に処理すると900m
gの白色固体として４−アミノ−３−（５−メチルチオ
フエン−２−カルボニルアミノ）キノリンB₄ が得られ
る。これを15gのPPEに懸濁し、125℃で３時間攪拌す
る。反応液を氷水で希釈、1N水酸化ナトリウム水溶液で
中和後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩
水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。酢酸エ
チルを留去し、得られる残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーに付し精製する。クロロホルム−メタノ
ール（10:1 v/v）で溶出する画分を濃縮し、ｎ−ヘキサ
ンで結晶化させると456mg（収率48％）のC₄ を得る。本
品をエタノールで再結晶すると融点293-295℃（分解）
の淡黄色結晶となる。

元素分析：C₁₅H₁₁N₃Sとして 計算値（％）:C,67.90;H,4.18;N,15.84;S,12.08 実測値（％）:C,68.16;H,4.25;N,15.76;S,11.63 実施例５ ２−（４−ピリジニル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キ
ノリンC₅ イソニコチン酸325mgの無水HMPA8ml−無水MeCN0.8ml溶
液に塩化チオニル305mgを窒素気流下に−５〜０℃で滴
下し、45分間攪拌後、3,4−ジアミノキノリンA₁ 380mgを
加え、０℃で4.5時間攪拌する。実施例１と同様に後処
理を行なうと560mgのB₅ の粗結晶を得る。これを酢酸10m
lに溶かし、４時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃
縮、残渣に氷水を加え、飽和重ソウ水で中和する。析出
する結晶を濾取、水洗乾燥すると510mg（収率87％）のC
₅ を得る。本品を酢酸エチル−メタノールから再結晶す
ると融点270-272℃の無色結晶となる。

元素分析：C₁₅H₁₀N₄として 計算値（％）:C,73.16;H,4.09;N,22.75 実測値（％）:C,72.79;H,4.20;N,22.37 実施例６ ２−（４−トリフルオロメチルフエニル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｃ］キノリンC₆ ４−トリフルオロメチル安息香酸395mgの無水HMPA5ml−
無水MeCN0.5ml溶液に塩化チオニル240mgを窒素気流下に
−５〜０℃で滴下する。30分間攪拌後、3,4−ジアミノ
キノリンA₁ 300mgを加え、０〜５℃で４時間攪拌する。
実施例１と同様に処理すると605mgのB₆ の粗結晶を得
る。B₆ を無水HMPA10ml−酢酸2.5mlに懸濁し、窒素気流
下に155℃で15分間攪拌する。反応液を冷却後、水で希
釈し、飽和重ソウ水で中和する。析出する固体を濾取
し、水洗乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフイー
にて精製する。クロロホルム−メタノール（10:1 v/v）
で溶出し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルから結晶化すると
440mg（収率75％）のC₆ を得る。本品をエタノールから
再結晶すると融点340℃以上の無色結晶となる。

元素分析：C₁₇H₁₀N₃F₃として 計算値（％）:C,65.18;H,3.22;N,13.41;F,18.19 実測値（％）:C,64.95;H,3.44;N,13.24;F,18.10 実施例7-93 実施例６と同様の方法で、表２に示す反応条件により目
的物質を得る。目的物質の物性を表３に示す。

実施例94 ２−（４−アミノフエニル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリンC₉₄ ２−（４−アセチルアミノフエニル）−1H−イミダゾ
［4,5−ｃ］キノリンC₁₉ 320mgを1N水酸化ナトリウム水
溶液10mlに懸濁し、1.5時間還流する。反応液を冷却
し、酢酸で中和する。析出する結晶を濾取し、水、エタ
ノールで順次洗浄し、乾燥すると195mg（収率71％）のC
₉₄ が得られる。本品をエタノールから再結晶すると融点
340℃以上の無色結晶となる。

元素分析：C₁₆H₁₂N₄・1/8C₂H₅OHとして 計算値（％）:C,73.36;H,4.83;N,21.06 実測値（％）:C,73.44;H,4.93;N,20.95 実施例95 ２−（４−メチルフエニル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリンC₉₅ ４−メチル安息香酸326mgと3,4−ジアミノキノリン318m
gをPPA10g中に懸濁し、窒素気流下に180℃で４時間攪拌
する。放冷後、氷水を加え水酸化ナトリウム水溶液で中
和し、生成する固体を濾取し、水洗乾燥する。これをシ
リカゲルクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メ
タノール（25:1 v/v）で溶出して得られた結晶をエタノ
ールから再結晶してC₉₅ の無色結晶430mg（収率83％）を
得る。

融点326-329℃（分解） 元素分析：C₁₇H₁₃N₃・1/3H₂Oとして 計算値（％）:C,76.96;H,5.19;N,15.84 実測値（％）:C,76.86;H,4.84;N,15.52 実施例96 ２−（４−クロロフエニル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｃ］キノリンC₉₆ ４−クロロ安息香酸239mgと3,4−ジアミノキノリン470m
gをPPA9gに懸濁し窒素気流下に185℃で４時間攪拌す
る。実施例95と同様の後処理を行い、得られた粗結晶を
エタノールから再結晶してC₉₆ の無色結晶248mg（収率59
％）を得る。

融点335-337℃（分解） 元素分析：C₁₆H₁₀N₃Clとして 計算値（％）:C,68.70;H,3.60;N,15.02;Cl,12.68 実測値（％）:C,68.42;H,3.71;N,14.83;Cl,12.76 実施例97 ２−（４−フルオロフエニル）−１−メチル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₉₇ ４−フルオロ安息香酸390mgの無水HMPA6ml−無水アセト
ニトリル0.6ml溶液に窒素気流下、塩化チオニル320mgを
−５〜０℃の温度を保ちながら滴下する。同温度で30分
間攪拌後、３−アミノ−４−メチルアミノキノリンA₁₅ 4
40mgの無水HMPA4ml溶液を加え、０℃で2.5時間攪拌す
る。反応液を実施例１と同様の処理をするとB₉₇ の白色
固体750mgが得られる。次いでこれを酢酸10mlに溶か
し、１時間加熱還流する。反応液を減圧下に濃縮し、残
留物を酢酸エチル−飽和重ソウ水に分配する。酢酸エチ
ル層を分離、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥する。酢酸エチルを留去し、得られる残渣
をｎ−ヘキサンで結晶化させると610mg（87％）のC₉₇ を
得る。本品を酢酸エチルから再結晶すると、融点185-18
7℃の無色結晶となる。

元素分析：C₁₇H₁₂N₃Fとして 計算値（％）:C,73.63;H,4.36;N,15.15;F,6.85 実測値（％）:C,73.73;H,4.36;N,15.15;F,6.77 実施例98 １−エチル−２−（５−メチルチオフエン−２−イル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₉₈ ５−メチル−２−チオフエンカルボン酸270mgの無水HMP
A5ml−無水アセトニトリル0.5ml溶液に窒素気流下、塩
化チオニル215mgを−５〜０℃で滴下する。同温度で30
分間攪拌後、３−アミノ−４−エチルアミノキノリンA
₁₆ 320mgの無水HMPA0.5ml溶液を加える。０−５℃で３時
間攪拌後、実施例１と同様の後処理を行ない510mgの白
色固体B₉₈ を得る。B₉₈ を酢酸10mlに懸濁、１時間加熱還
流する。反応液を濃縮後、残留物を酢酸エチル−飽和重
ソウ水に分配し、酢酸エチル層を分離、水、飽和食塩水
で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを
留去し得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し精製する。クロロホルム−メタノール（2
0:1 v/v）で溶出する画分を濃縮し、ｎ−ヘキサンで結
晶化させると380mg（収率76％）のC₉₈ を得る。本品を酢
酸エチルで再結晶すると融点205-206℃の無色結晶とな
る。

元素分析：C₁₇H₁₅N₃Sとして 計算値（％）:C,69.60;H,5.15;N,14.32;S,10.93 実測値（％）:C,69.66;H,4.96;N,14.30;S,10.88 実施例99 ２−（４−メチルオキサゾール−５−イル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₉₉ ４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸300mgの無水H
MPA4ml−無水MeCN0.4ml溶液に塩化チオニル268mgを−５
〜０℃で加え、同温度で30分間攪拌後、3,4−ジアミノ
キノリンA₁ 340mgを加え、０〜５℃で３時間攪拌する。
反応液を氷水で希釈し、飽和重ソウ水で中和し、析出し
た結晶を濾取すると４−アミノ−３−（４−メチルオキ
サゾール−５−カルボニルアミノ）キノリンの粗結晶42
5mgを得る。この結晶400mgをダウサームA12mlに懸濁
し、2.5時間還流する。放冷後、ヘキサン50mlで希釈
し、析出した結晶を濾取する。これをシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付し、CH₂Cl₂‐MeOH（20:1 v/v）
で溶出し、溶出液を濃縮する。得られた結晶を酢酸エチ
ル−メタノールから再結晶してC₉₉ の淡黄色結晶297mgを
得る。

融点289-292℃（分解） 元素分析：C₁₄H₁₀N₄O・1/8H₂Oとして 計算値（％）:C,66.59;H,4.09;N,22.19 実測値（％）:C,66.86;H,4.18;N,21.98 実施例100 ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン塩酸塩C₁₀₀ ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₄₅ 300mgをエタノールに
溶かし、塩化水素−エーテル溶液を加えた後、溶媒を留
去する。残渣をアセトンで洗浄してC₁₀₀ を得た。

融点248.5〜252℃（分解） 元素分析：C₁₄H₁₁N₄OCl・1/3H₂Oとして 計算値（％）:C,57.45;H,4.02;N,19.14;Cl,12.11 実測値（％）:C,57.64;H,4.27;N,18.90;Cl,12.23 実施例101 ３−メタンスルホニル−２−（３−メチルイソオキサゾ
ール−５−イル）−3H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC
₁₀₁ ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−1H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₄₅ 300mgをTHF20mlに溶か
し、60％油性水素化ナトリウム56mgを加え、75℃で２時
間攪拌する。反応液を氷浴で冷やし、塩化メタンスルホ
ニル180mgを滴下し、０〜５℃で２時間攪拌する。溶媒
を留去し、残留物に氷水を加え、析出する結晶を濾取す
る。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
し、CH₂Cl₂‐MeOH（50:1 v/v）で溶出し、得られる結晶
を酢酸エチルから再結晶してC₁₀₁ の無色結晶157mg（収
率40％）を得る。

融点167.5〜169℃（分解） 元素分析：C₁₅H₁₂N₄O₃Sとして 計算値（％）:C,54.86;H,3.68;N,17.06 実測値（％）:C,54.95;H,3.97;N,16.79 なおクロマトグラフイーの後の溶出部よりC₄₅ 135mg（収
率45％）を回収した。

実施例102 １−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−
イル）−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₁₀₂ ３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸254mgの
無水HMPA20ml−無水MeCN0.4ml溶液へ−５〜０℃で塩化
チオニル226mgを加え、30分間攪拌する。３−アミノ−
４−メチルアミノキノリンA₁₅ 330mgを加え、０〜５℃で
５時間攪拌する。反応液を氷水50mlで希釈し、飽和重ソ
ウ水で中和する。析出した結晶を濾取し、水洗乾燥して
４−メチルアミノ−３−（３−メチルイソオキサゾール
−５−カルボニルアミノ）キノリンの固体361mg（収率6
7％）を得る。この固体350mgをHMPA4ml、酢酸1mlに懸濁
し、浴温180℃で40分間加熱攪拌する。放冷後、反応液
を氷水100mlへ注ぎ、重ソウ水で中和する。析出した結
晶を濾取し、水洗乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーで精製し、CH₂Cl₂‐MeOH（25:1 v/v）で溶出す
る。得られた結晶をCHCl₃‐MeOHから再結晶してC₁₀₂ の
無色結晶294mg（収率90％）を得る。

融点281〜284℃（分解） 元素分析：C₁₅H₁₂N₄Oとして 計算値（％）:C,68.17;H,4.57;N,21.19 実測値（％）:C,68.29;H,4.57;N,21.21 NMR（CDCl₃‐CD₃OD）：δ2.46（3H,s）,4.57（3H,s）,
6.99（1H,s）,7.6〜8.7（4H,m）,9.23（1H,s）ppm 実施例103 ２−（４−フルオロフエニル）−３−メチル−3H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₁₀₃ 、 ２−（４−フルオロフエニル）−１−メチル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₉₇ 及び２−（４−フルオロフ
エニル）−５−メチル−5H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノ
リンC₁₀₄ 金属ナトリウム70mgと無水エタノール10mlより調製した
ナトリウムエチラート溶液に室温で窒素気流下にC₃ 520m
gを加え、５分間攪拌する。次にヨウ化メチル0.5mlを加
え、50℃で１時間攪拌する。反応液を大量の氷水中に加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で
順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去
し、得られる残留物をシリカゲルクロマトグルフィーに
付し精製する。クロロホルム−メタノール（30:1 v/v）
にて溶出する。Rf値0.35に対応する画分を濃縮し、得ら
れる残留物をｎ−ヘキサンで結晶化すると、90mg（収率
16％）のC₁₀₃ が得られる。本品を酢酸エチル−ｎ−ヘキ
サンで再結晶すると、融点168-170℃の無色結晶とな
る。

元素分析：C₁₇H₁₂N₃Fとして 計算値（％）:C,73.63;H,4.36;N,15.15;F,6.85 実測値（％）:C,73.86;H,4.56;N,15.13;F,6.86 NMR（CDCl₃）：δ4.02（s,3H）,7.17-8.77（m,8H）,9.1
0（s,1H） 次にRf値0.27に対応する画分を濃縮し、得られる残留物
をｎ−ヘキサンで結晶化すると60mg（収率11％）のC₉₇
が得られる。本品は実施例97で別途合成した化合物C₉₇
と融点及びNMRが完全に一致し同一のものである。更にR
f値0.12に対応する画分を濃縮し、得られる残留物を酢
酸エチルで結晶化すると340mg（収率62％）のC₁₀₄ が得
られる。本品を酢酸エチル−メタノールで再結晶する
と、融点277-278℃の無色結晶となる。

元素分析：C₁₇H₁₂N₃Fとして 計算値（％）:C,73.63;H,4.36;N,15.15;F,6.85 実測値（％）:C,73.64;H,4.36;N,15.05;F,6.76 NMR（CDCl₃）：δ4.23（s,3H）,7.03-8.93（m,8H）,8.5
6（s,1H）． 実施例104 ３−メチル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−
イル）−3H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₁₀₅ ,1−メ
チル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）
−1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₁₀₂ および５−メ
チル−２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）
−5H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₁₀₆ ２−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−3H−
イミダゾ［4,5−ｃ］キノリンC₄₅ 450mgのTHF（30ml）溶
液へ60％油性水素化ナトリウム80mgを加え、60℃に1.5
時間攪拌する。０〜５℃でヨウ化メチル385mgのTHF（2m
l）溶液を滴下し、その温度で30分間攪拌後、さらに40
℃で４時間攪拌する。反応液を減圧乾固し、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付す。CH₂Cl₂‐Me
OH（50:1 v/v）の溶出部より得られた結晶を酢酸エチル
から再結晶して３−メチル体C₁₀₅ の無色結晶58mg（収率
12％）を得る。

融点179.5〜182℃ 元素分析：C₁₅H₁₂N₄O・1/4H₂Oとして 計算値（％）:C,67.03;H,4.69;N,20.84 実測値（％）:C,67.16;H,4.98;N,20.62 NMR（CDCl₃‐CD₃OD）：δ2.46（3H,s）,4.35（3H,s）,
7.13（1H,s）,7.6〜8.7（4H,m）,9.13（1H,s）ppm 同混合溶媒で溶出される画分より１−メチル体C₁₀₂ 42mg
（収率９％）を得る。これは実施例102で得られた化合
物と一致した。

さらにCH₂Cl₂‐MeOH（25:1 v/v）で溶出し、溶出液を濃
縮する。得られた結晶を酢酸エチル−メタノールで再結
晶し、5-Me体C₁₀₆ の無色結晶322mg（68％）を得る。

融点308〜309（分解） 元素分析：C₁₅H₁₂N₄Oとして 計算値（％）:C,68.17;H,4.57;N,21.19 実測値（％）:C,68.14;H,4.76;N,21.12 NMR（CDCl₃‐CD₃OD）：δ2.42（3H,s）,4.40（3H,s）,
6.99（1H,s）,7.6〜8.9（4H,m）,9.07（1H,s）ppm 実施例105 ２−（４−フルオロフエニル）−７−メチル−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｄ］チエノ［2,3−ｂ］ピリジンF₁ ４−フルオロ安息香酸308mgの無水HMPA5ml−無水MeCN0.
5ml溶液に窒素気流下に塩化チオニル250mgを−５〜０℃
の温度を保ちながら滴下する。同温度で30分間攪拌後、
ジアミノチエノピリジンD₁ 358mgを加え、０〜５℃で３
時間攪拌する。反応液を氷水で希釈し、飽和重ソウ水で
中和し、析出した結晶を濾取、水洗乾燥して４−アミノ
−２−メチル−３−（４−フルオロベンゾイルアミノ）
−チエノ［2,3−ｂ］キノリンE₁の粗結晶630mgを得る。
これをPPA15mlに懸濁し、窒素気流下に140℃で１時間攪
拌する。

放冷後、氷水を加え、水酸化ナトリウム水溶液で中和
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗乾燥後、溶媒
を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム−メタノール（25:1 v/
v）より溶出される画分よりF₁ の結晶457mg（収率81％）
を得る。これをエタノールから再結晶すると融点313-31
6℃の無色結晶を得る。

元素分析：C₁₅H₁₀N₃SFとして 計算値（％）:C,63.58;H,3.55;N,14.83;S,11.31 実測値（％）:C,63.32;H,3.79;N,14.61;S,11.09 実施例106 ２−（２−チエニル）−７−メチル−1H−イミダゾ［4,
5−ｄ］チエノ［2,3−ｂ］ピリジンF₂ ２−チオフエンカルボン酸212mgのHMPA4ml−アセトニト
リル0.4ml溶液へ窒素気流下に塩化チオニル188mgを−５
〜０℃で滴下し、同温度で30分間攪拌する。ジアミノチ
エノピリジンD₁ 269mgを加え０〜５℃で３時間攪拌し、
実施例105と同様の処理をしてE₂の粗結晶403mgを得る。
これをダウサームA20mlに懸濁し、窒素気流下に３時間
還流する。放冷後、ヘキサンで希釈して析出する結晶を
濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−メタノール（25:1 v/v）から溶出される
画分からF₂ の結晶286mg（収率70％）を得る。本品をメ
タノール−酢酸エチルから再結晶すると融点284-287℃
の無色結晶となる。

元素分析：C₁₃H₉N₃S₂として 計算値（％）:C,57.54;H,3.34;N,15.48;S,23.68 実測値（％）:C,57.46;H,3.60;N,15.39;S,23.67 実施例107-114 実施例106と同様にして表４に示す反応条件で目的物質
を得る。目的物質の物性を表５に示す。

実施例115 ２−フエニル−1H−イミダゾ［4,5−ｄ］チエノ［3,4−
ｂ］ピリジンH₁ 安息香酸187mgの無水HMPA5ml−無水MeCN0.5mlの溶液へ
窒素気流下に塩化チオニル174mgを０℃で滴下し、同温
度で30分間攪拌する。ジアミノチエノピリジンD₃ 230mg
を加え、さらに３時間攪拌し、氷水で希釈し、重ソウ水
で中和後、析出した結晶を濾取し、水洗乾燥するとG₁の
粗結晶280mgを得る。これをHMPA4.2ml−酢酸1.1mlに懸
濁し、170℃で30分間加温する。放冷後、氷水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗乾燥した後、
溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール（50:2
v/v）から溶出される画分からH₁ の結晶170mg（収率51
％）を得る。本品を酢酸エチル−メタノールから再結晶
すると融点308-312℃（分解）の無色結晶となる。

元素分析：C₁₄H₉N₃S・1/3H₂O 計算値（％）:C,65.35;H,3.79;N,16.33 実測値（％）:C,65.29;H,3.73;N,16.13 実施例116 ２−（４−フルオロフエニル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｄ］チエノ［3,4−ｂ］ピリジンH₂ 実施例115と同様にして４−フルオロ安息香酸281mgとジ
アミノチエノピリジンD₃ 300mgから出発してH₂ の結晶240
mg（収率50％）を得る。メタノール−酢酸エチルから再
結晶すると融点302-305℃の無色結晶となる。

元素分析：C₁₄H₈N₃SFとして 計算値（％）:C,62.44;H,2.99;N,15.60 実測値（％）:C,62.23;H,3.26;N,15.28 実施例117 ２−（５−クロロチオフエン−２−イル）−1H−イミダ
ゾ［4,5−ｄ］チエノ［3,4−ｂ］ピリジンH₃ 実施例115と同様にして５−クロロ−２−チオフエンカ
ルボン酸325mgとジアミノチエノピリジンD₃ 300mgから出
発してH₃ の結晶259mg（収率46％）を得る。酢酸エチル
−メタノールから再結晶すると融点301-304℃（分解）
の無色結晶となる。

元素分析：C₁₂H₆N₃ClS₂として 計算値（％）:C,49.39;H,2.07;N,14.40 実測値（％）:C,49.09;H,2.17;N,14.16 実施例118 ２−（４−メトキシフエニル）−1H−イミダゾ［4,5−
ｄ］チエノ［3,2−ｂ］ピリジンK₁ ４−メトキシ安息香酸233mgのHMPA4ml−MeCN0.4ml溶液
に０℃で塩化チオニル174mgを加え、同温度で30分間攪
拌する。次にジアミノチエノピリジンD₄ 230mgを加え、
４時間攪拌後、氷水で希釈、重ソウ水で中和する。析出
した結晶を濾取し、水洗乾燥するとJ₁の結晶（融点122-
6℃（分解））348mg（収率84％）を得る。次にJ₁ 330mg
をダウサームA6.6ml中で２時間還流し、放冷後、ヘキサ
ンを加え、放置して析出した結晶を濾取し、K₁ の結晶30
0mg（収率95％）を得る。本品を酢酸エチル−メタノー
ルから再結晶すると融点285-287℃の無色結晶となる。

元素分析：C₁₅H₁₁N₃OS・1/5CH₃OOC₂H₅として 計算値（％）:C,63.48;H,4.25;N,14.06 実測値（％）:C,63.20;H,4.38;N,13.86 実施例119-123 実施例118と同様にして、表６に示す反応条件で目的物
質を得る。目的物質の物性を表７に示す。

3,4−ジアミノキノリン類 原料の3,4−ジアミノキノリン類は文献（J.Am.Chem.So
c.,69,365（1947）;J.Am.Chem.Soc.,73,2413（1951））
に記載の方法に準じて、３−ニトロ−４−ヒドロキシキ
ノリン類からクロル化、アミノ化、還元によつて合成し
た。下の表にそれらの融点を示す。

参考例１ ３−アミノ−４−メチルアミノキノリンA₁₅ ４−クロロ−３−ニトロキノリン2.0gを無水エタノール
20mlに懸濁し、30％メチルアミン−エタノール溶液15ml
を加える。室温で30分間攪拌後、反応液を減圧濃縮す
る。残渣に水を加え、析出する結晶を濾取、水洗乾燥す
ると1.82g（収率93％）の４−メチルアミノ−３−ニト
ロキノリンが得られる。本品を酢酸エチルで再結晶する
と、融点172-173℃の黄色結晶となる（元素分析：C₁₀H₉
N₃O₂として、計算値:C,59.11;H,4.46;N,20.68;実測値:
C,59.33;H,4.59;N,20.67）。４−メチルアミノ−３−ニ
トロキノリン1.7gを75mlのエタノールに懸濁し、10％パ
ラジウム炭素300mgを加え、接触還元に付す。理論量の
水素吸収後、反応液から触媒を除き、減圧濃縮する。得
られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに
付して精製する。クロロホルム−メタノール（2:1 v/
v）で溶出すると600mg（収率41％）の３−アミノ−４−
メチルアミノキノリンA₁₅ が油状物として得られる。

NMR（CD₃OD）：δ3.05（s,3H）,7.17-7.50（m,2H）7.60
-8.15（m,2H）,8.38（s,1H）． 参考例２ ３−アミノ−４−エチルアミノキノリンA₁₆ ４−クロロ−３−ニトロキノリン1.40gの無水エタノー
ル30ml懸濁液に室温下過剰のエチルアミンガスを導入
し、３時間攪拌する。反応液を実施例98と同様の処理を
行なうと1.41g（収率97％）の４−エチルアミノ−３−
ニトロキノリンが得られる。本品を酢酸エチル−ｎ−ヘ
キサンで再結晶すると、融点151-152℃の黄色結晶とな
る（元素分析：C₁₁H₁₁N₃O₂としての計算値:C,60.82;H,
5.10;N,19.34;実測値:C,60.93;H,5.07;N,19.27）。４−
エチルアミノ−３−ニトロキノリン1.34gをエタノール4
0mlに懸濁し、10％パラジウム炭素200mgを加え、参考例
１と同様にして接触還元に付し、精製すると0.95g（82
％）の３−アミノ−４−エチルアミノキノリンA₁₆ が油
状物として得られる。

NMR（CD₃OD）：δ1.24（t,3H）,3.35（q,2H）,7.33-7.6
3（m,2H）,7.77-8.03（m,2H）,8.30（s,1H） 参考例３ （１）５−ニトロ−２−メチルチエノ［2,3−ｂ］ピリ
ジン−４（7H）−オン 2 ２−メチルチエノ［2,3−ｂ］ピリジン−４（7H）−オ
ン 1 1.65gの酢酸45ml溶液へ約110℃で濃硝酸（ｄ＝1.
38）1.24gの酢酸5ml溶液を滴下する。反応液を同温度で
10分間攪拌後、放冷し、析出した結晶を濾取、酢酸エチ
ルで洗浄すると2の淡黄色結晶1.07g（収率51％）を得
る。

融点280-282℃（分解） 元素分析：C₈H₆N₂O₃Sとして 計算値（％）:C,45.71;H,2.87;N,13.32;S,15.25 実測値（％）:C,45.64;H,3.42;N,13.20;S,15.20 （２）４−クロロ−５−ニトロ−２−メチルチエノ［2,
3−ｂ］ピリジン 3 ５−ニトロ−２−メチルチエノ［2,3−ｂ］ピリジン−
４（7H）−オン 2 2.26gをオキシ塩化リン10ml中で１
時間還流する。これを減圧乾固し、得られる残渣を酢酸
エチルに溶かし、水、アンモニア水、水で順次洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性炭を加え、濾過す
る。濾液を減圧濃縮し、得られる粗結晶を酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶して3の無色結晶1.90g（収率68％）
を得る。

融点96-98℃ 元素分析：C₈H₅N₂O₂SClとして 計算値（％）:C,42.02;H,2.20;N,12.25;S,14.02 実測値（％）:C,41.92;H,2.48;N,12.16;S,14.12 （３）４−アミノ−５−ニトロ−２−メチルチエノ［2,
3−ｂ］ピリジン 4 ４−クロロ−５−ニトロ−２−メチルチエノ［2,3−
ｂ］ピリジン 3 1.60gのイソプロパノール50ml溶液へ
約55℃でアンモニアガスを通じながら４時間攪拌する。
これを減圧乾固し、得られる残渣をエーテルで洗浄後、
水に懸濁し、1N水酸化ナトリウム7mlを加えて攪拌す
る。結晶を濾取し、水および少量のエタノールで洗浄す
ると4のオレンジ色結晶1.37g（収率93％）を得る。

融点238-240℃ 元素分析：C₈H₇N₃O₂Sとして 計算値（％）:C,45.92;H,3.37;.N,20.08;S,15.32 実測値（％）:C,45.71;H,3.40;N,19.84;S,15.44 （４）4,5−ジアミノ−２−メチルチエノ［2,3−ｂ］ピ
リジンD₁ ４−アミノ−５−ニトロ−２−メチルチエノ［2,3−
ｂ］ピリジン4 1.25gと10％パラジウム炭素360mgのエタ
ノール40ml懸濁液を室温にて水素気流下に２時間攪拌す
る。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、得られる残渣をク
ロロホルムで洗浄し、D₁ の無色結晶866mg（収率81％）
を得る。

融点204-209℃ 元素分析：C₈H₉N₃Sとして 計算値（％）:C,53.60;H,5.06;N,23.44;S,17.88 実測値（％）:C,53.56;H,5.11;N,23.24;S,18.01 参考例４ （１）５−ニトロ−チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−４（7
H）−オン 6 チエノ［2,3−ｂ］ピリジン−４（7H）−オン 5 3.4g
とプロピオン酸105mlの溶液へ100℃で濃硝酸（ｄ＝1.3
8）2.79gを加え、浴温130℃で１時間攪拌する。放冷
後、析出した結晶を濾取、水、メタノール、アセトンで
順次洗浄すると6の淡黄色結晶3.4g（収率77％）が得ら
れる。

融点288-291℃ （２）４−クロロ−５−ニトロチエノ［2,3−ｂ］ピリ
ジン7 6 3.4gとオキシ塩化リン34mlの混合物を浴温115℃で１
時間攪拌する。減圧乾固し、得られる残渣をクロロホル
ムに溶かし、氷水で洗浄後、乾燥し、溶媒を留去する。
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（塩化メチレン−エーテル50:1 v/v）で精製すると7の
結晶3.51g（収率94％）が得られる。融点110-113℃ （３）４−アミノ−５−ニトロチエノ［2,3−ｂ］ピリ
ジン8 7 3.36gのｉ−プロパノール160ml懸濁液にアンモニアガ
スを45-50℃で４時間通じる。溶媒を留去し、残渣に水
を加え、濾過し、水、冷エーテルで洗浄すると8の結晶
2.65g（収率87％）を得る。

融点227-228.5℃（メタノール−エーテルより） （４）4,5−ジアミノチエノ［2,3−ｂ］ピリジンD₂ 8 2.57gのアルコール溶液に塩化第１スズ11.1gを加え、
75℃で３時間攪拌する。反応液に活性炭を加え、濾過
し、濾液を減圧濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶か
し、炭酸水素ナトリウム9.2gの５％水溶液で塩基性と
し、酢酸エチル抽出する。酢酸エチル層を希塩酸で抽
出、希塩酸層を活性炭処理後、10％水酸化ナトリウムで
pH10とする。再び酢酸エチルで抽出を行い、抽出液を乾
燥し、濃縮し、得られる残渣を酢酸エチル−エーテルか
ら再結晶して、D₂ の淡黄色結晶1.65g（収率76％）を得
る。

融点159-160.5℃ 元素分析：C₇H₇N₃S・1/8H₂Oとして 計算値（％）:C,50.20;H,4.36;N,25.09 実測値（％）:C,50.54;H,4.24;N,24.95 参考例５ （１）３−ニトロチエノ［3,4−ｂ］ピリジン−４（1
H）−オン 10 チエノ［3,4−ｂ］ピリジン−４（1H）−オン 9 4.00g
の酢酸120ml懸濁液に硝酸（ｄ＝1.38）3.00gを加え、70
℃で30分間加温する。放冷後、析出した結晶を濾取し、
水、メタノール−エーテルで洗浄すると10の結晶2.51g
（収率48％）が得られる。本品はジメチルスルホキシド
−メタノールで再結晶すると融点329-332℃の黄色結晶
となる。

元素分析：C₇H₄N₂O₃Sとして 計算値（％）:C,42.85;H,2.05;N,14.27 実測値（％）:C,42.75;H,2.30;N,14.13 （２）４−クロロ−３−ニトロチエノ［3,4−ｂ］ピリ
ジン 11 ３−ニトロチエノ［3,4−ｂ］ピリジン−４（1H）−オ
ン 10 3.00gをオキシ塩化リン9ml中で浴温105℃に１時
間攪拌する。これを減圧乾固し、得られる残渣をクロロ
ホルムに溶かし、アンモニア水、水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残渣
をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン
−エーテル（50:1 v/v）から溶出される画分より11の結
晶2.02g（収率62％）を得る。本品をエーテル−石油エ
ーテルから再結晶すると融点139-140℃の無色結晶とな
る 元素分析：C₇H₃N₂O₂ClS・1/8H₂Oとして 計算値（％）:C,38.77;H,1.51;N,12.92 実測値（％）:C,38.60;H,1.55;N,12.79 （３）４−アミノ−３−ニトロチエノ［3,4−ｂ］ピリ
ジン12 ４−クロロ−３−ニトロチエノ［3,4−ｂ］ピリジン 1
1 1.25gのイソプロパノール37mlの懸濁液へ室温でアン
モニアガスを通じながら３時間攪拌する。反応液を減圧
乾固し、残渣に水を加えて攪拌後、結晶を濾取、水洗
し、乾燥すると12の結晶1.09g（収率62％）を得る。本
品をクロロホルム−メタノールから再結晶すると融点30
7-309℃の黄色結晶となる。

元素分析：C₇H₅N₃O₂Sとして 計算値（％）:C,43.07;H,2.58;N,21.52 実測値（％）:C,42.93;H,2.69;N,21.36 （４）3,4−ジアミノチエノ［3,4−ｂ］ピリジンD₃ ４−アミノ−３−ニトロチエノ［3,4−ｂ］ピリジン12
620mgをエタノール50mlに溶かし塩化第一スズ・水和物
3.59gを加え、70℃で１時間攪拌する。溶媒を減圧留去
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、重ソウ水で中和後、析
出した結晶を濾別、酢酸エチル−水でよく洗浄する。濾
液および洗液を濃縮し、得られる残渣をアルミナカラム
クロマトグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール
（20:1 v/v）から溶出される画分よりD₃ の結晶490mg
（収率93％）を得る。本品をエーテル−メタノールから
再結晶すると融点140-144℃の無色結晶となる。

元素分析：C₇H₇N₃S・2/3H₂Oとして 計算値（％）:C,47.44;H,4.74;N,23.71 実測値（％）:C,47.68;H,4.85;N,23.24 参考例６ （１）６−ニトロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−７（4
H）−オン 14 チエノ［3,2−ｂ］ピリジン−７（4H）−オン 13 3.1g
をプロピオン酸90ml中で110℃に加熱、発煙硝酸1.5mlを
加えて１時間還流する。放冷後、エーテル50mlで希釈
し、析出した結晶を濾取、水、エーテル−メタノールで
洗浄し14の結晶3.13g（収率78％）を得る。本品をジメ
チルスルホキシド−メタノールから再結晶すると融点32
8-331℃（分解）の無色結晶となる。

元素分析：C₇H₄N₂O₃Sとして 計算値（％）:C,42.85;H,2.05;N,14.27 実測値（％）:C,42.88;H,2.17;N,14.21 （２）７−クロロ−６−ニトロチエノ−［3,2−ｂ］ピ
リジン 15 ６−ニトロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン−７（4H）−オ
ン 14 2.7gをオキシ塩化リン中110℃で１時間攪拌す
る。反応液を減圧乾固し、得られる残渣を塩化メチレン
に溶かし、アンモニア水で中和し、塩化メチレンで抽出
する。抽出液を水洗乾燥後、溶媒を留去して得られる粗
結晶をシリカゲルクロマトグラフイーに付し、塩化メチ
レン−エーテル（50:1 v/v）で溶出する画分から15の結
晶2.64g（収率90％）を得る。本品をエーテルから再結
晶すると融点124-125.5℃の無色結晶となる。

元素分析：C₇H₃N₂O₂ClSとして 計算値（％）:C,39.17;H,1.40;N,13.05 実測値（％）:C,38.96;H,1.70;N,12.92 （３）７−アミノ−６−ニトロチエノ［3,2−ｂ］ピリ
ジン16 ７−クロロ−６−ニトロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン 1
5 2.55gのイソプロパノール130ml懸濁液にアンモニアガ
スを通じながら室温で15分間、さらに浴温45℃で４時間
攪拌する。反応液を濃縮し、残渣に水を加え、攪拌後、
結晶を濾取して水およびエーテルで洗浄すると16の結晶
2.30g（収率99％）が得られる。本品をクロロホルム−
メタノールから再結晶すると融点266-268.5℃の黄色結
晶となる。

元素分析：C₇H₅N₃O₂Sとして 計算値（％）:C,43.07;H,2.58;N,21.52 実測値（％）:C,43.02;H,2.76;N,21.46 （４）6,7−ジアミノチエノ［3,2−ｂ］ピリジンD₄ ７−アミノ−６−ニトロチエノ［3,2−ｂ］ピリジン16
2.3gの無水エタノール160ml溶液へ塩化第一スズ・水和
物12.5gを加え、70℃で1.5時間攪拌する。溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチルに溶かし、重ソウ水で中和後、析
出する結晶を濾別、酢酸エチル−水でよく洗浄する。濾
液および洗液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルム−メタノール（10:1
v/v）から溶出される画分からD₄ の結晶1.91g（収率97
％）を得る。本品をメタノール−エーテルから再結晶す
ると融点157-159℃の無色結晶となる。

元素分析：C₇H₇N₃S・1/4H₂O 計算値（％）:C,49.54;H,4.45;N,24.76 実測値（％）:C,49.79;H,4.35;N,24.43 製剤例 ２−（３−メチルイソオキサゾ−５−イル）−1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン ……10mg 小麦でんぷん ……48mg ステアリン酸マグネシウム……2mg 上記の成分を混和してカプセル剤とする。

発明の効果 本発明化合物はベンゾジアゼピン・レセプターに対する
高い親和性を示す。このレセプターに結合する薬物はそ
の調節作用の相違によつて三種類に分類されている。す
なわち、アゴニストは抗不安薬や抗痙攣薬、アンタゴニ
ストはベンゾジアゼピン中毒や過剰摂取事故の処置薬、
インバースアゴニストは精神機能賦活薬としての用途が
それぞれ期待される。

以下に本発明化合物についての試験例を示すが、被験化
合物番号は実施例および表中で用いたものと対応する。

試験例１ ベンゾジアゼピンレセプター結合試験 Ｍhler＆Okada,Science,198,849-851（1977）の方法
を一部改変して行なつた。11〜13週令のウイスター系雄
性ラツトの大脳皮質からレセプター標品を作製し、これ
に対するトリチウム標識ジアゼパムの特異的結合を指標
にして被験化合物の阻害力を以下の方法で求めた。すな
わち、2nMのトリチウム標識ジアゼパムおよび５〜６種
の濃度の異なる被験化合物の水溶液を温度０℃で60分間
インキユベートした。得られた濃度・作用曲線から50％
阻害濃度（IC 50）を求め、さらにトリチウム標識ジア
ゼパムの解離定数（Kd）および濃度（Ｌ）から被験化合
物の抑制定数（Ki）を求めた。結果を下記表に示す。

試験例２ ベンチレンテトラゾール痙攣抑制試験 この試験でアゴニスト作用を調べた。被験化合物を１群
８〜16匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ベンチレンテ
トラゾール125mg/kgを皮下投与した。その後２時間の観
察から痙攣による死亡数50％抑制する用量（ED₅₀）をPr
obit法で求めた。

試験例３ ベンチレンテトラゾール痙攣増強試験 この試験でインバースアゴニスト作用を調べた。被験化
合物を１群８〜16匹の雄性マウスに静脈内投与直後、ベ
ンチレンテトラゾール90mg/kg（痙攣発現閾値以下の用
量）を皮下投与した。その後２時間の観察から痙攣によ
る死亡数が50％の被験動物に発現する用量（ED₅₀）をPr
obit法で求めた。

筋弛緩作用（Traction Test） Courvoisierらの方法（S.Courvoiserら、“Psychotropi
c Drugs",S.Garattini,R.Ducrot編、373頁、Elsevier P
ublishing Co.,Amsterdam,1957）に準じて行なつた。一
群10匹のDS系雄性マウスに被験化合物を経口投与し、30
分後に直径1mmの針金にぶらさげ、10秒以内に片足をか
けた場合、筋弛緩作用なしと判定した。Probit法により
ED₅₀を算出した。

抗コンフリクト作用 Gellerらの方法［I.Geller and J.Seifter,Psychopharm
acol.,1,482（1960）］に従つてコンフリクト行動が完
成している一群５匹以上のウィスター系雄性ラツトを使
用した。被験化合物経口投与30分後から１時間にわたる
試験の間に罰期で受ける電気刺激が12回以上の場合を有
効と判定した。Probit法によりED₅₀を算出した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式： （式中、Ｒは、トリフルオロメチル、アルキル、アルコ
   キシ、アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アル
   カノイルアミノおよびアルコキシカルボニルから選択さ
   れる１または２個により置換されていてもよいフエニ
   ル、またはアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選
   択される１または２個により置換されていてもよく、イ
   ソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサ
   ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、
   オキサジアゾリル、チエニル、フリルおよびピリジルか
   ら選択されるヘテロ環残基;Qは水素、アルキル、アシ
   ル、アルキルスルホニルまたはアリルスルホニル、 R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、アルキ
   ル、アルコキシまたはハロアルキルを表わし、Ｑは１、
   ３または５位の窒素原子の上に存在し、点線は環上の３
   個の２重結合の組合わせを示しており、（2-3、3a-3b、
   4-5）位、（1-3b、2-3、3a-4）位および（1-2、3a-3b、
   4-5）位に存在することを意味する。） で示される化合物またはその塩。
2. 【請求項２】一般式： （式中、Ｒは、トリフルオロメチル、アルキル、アルコ
   キシ、アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、アミノ、アル
   カノイルアミノおよびアルコキシカルボニルから選択さ
   れる１または２個により置換されていてもよいフエニ
   ル、またはアルキル、アルコキシおよびハロゲンから選
   択される１または２個により置換されていてもよく、イ
   ソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサ
   ゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、
   オキサジアゾリル、チエニル、フリルおよびピリジルか
   ら選択されるヘテロ環残基;Qは水素、アルキル、アシ
   ル、アルキルスルホニルまたはアリルスルホニル、 R¹、R²、R³およびR⁴はそれぞれ水素、ハロゲン、アルキ
   ル、アルコキシまたはハロアルキルを表わし、Ｑは１、
   ３または５位の窒素原子の上に存在し、点線は環上の３
   個の２重結合の組合わせを示しており、（2-3、3a-3b、
   4-5）位、（1-3b、2-3、3a-4）位および（1-2、3a-3b、
   4-5）位に存在することを意味する。） で示される化合物またはその塩を含有することを特徴と
   する向精神薬。