[go: up one dir, main page]

HU218276B - Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them - Google Patents

Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them Download PDF

Info

Publication number
HU218276B
HU218276B HU075/90A HU807590A HU218276B HU 218276 B HU218276 B HU 218276B HU 075/90 A HU075/90 A HU 075/90A HU 807590 A HU807590 A HU 807590A HU 218276 B HU218276 B HU 218276B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
indole
group
carboxamide
Prior art date
Application number
HU075/90A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT59400A (en
HU908075D0 (en
Inventor
Jean Pierre Bras
Daniel Frehel
Danielle Gully
Gerard Valette
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26227714&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU218276(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR8916122A external-priority patent/FR2655344B1/fr
Priority claimed from FR9005669A external-priority patent/FR2661677B1/fr
Application filed filed Critical
Publication of HU908075D0 publication Critical patent/HU908075D0/hu
Publication of HUT59400A publication Critical patent/HUT59400A/hu
Publication of HU218276B publication Critical patent/HU218276B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és evegyületek sói, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények, továbbáelőállításuk – a képletben R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoportvagy dialkil-amino-alkil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom vagyalkilcsoport; R3 jelentése ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, utóbbiegy–három szubsztituenst hordozhat a következők közül: halogénatom,trifluor-metil-, alkil-, alkoxi-, hidroxil- vagy alkanoil-amino-csoport; vagy olyan fenil- csoport, amely egy cikloalkilcsoporttal vanszubsztituálva; vagy 5 vagy 6 tagú, egy nitrogén- vagy egy kénatomottartalmazó aromás heterociklusos csoport, amely egy vagy kétalkilcsoporttal lehet szubsz- tituálva; vagy R2 és R3 együttesjelentése (a) általános képletű csoport, amelynek fenilszénatomja azR2 szubsztituens helyén és –(CH2)q-- szénlánca az R3 szubsztituenshelyén kapcsolódik az alapvázhoz, ahol q jelentése 1–4, Xp jelentésealkoxi- vagy alkilcsoport, np jelentése 0–2; Z jelentése 5 vagy 6tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó aromás vagy részben telítettheterociklusos csoport, amely a szénatomokon keresztül egy 5 vagy 6tagú aromás gyűrűvel van ortokondenzálva, amely aromás gyűrű egykénatomot tartalmazhat, és a benzolgyűrű egy-két szubsztituensttartalmazhat a következők közül: halogénatom, alkoxi-, nitro-, amino-vagy benzil-oxicsoport; a gyűrűrendszer reakcióképes nitrogénatomjaalkanoil-, terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, alkil-, ciano-etil-, hidroxi-alkil-, kar- boxi-alkil-, karbamoil-alkil-, alkoxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, dialkil-amino-alkil- vagy tetra-hidropiranilcsoporttal lehet szubsztituálva. Az (I) általános képletűvegyületek kolecisztokinin- és gasztrinantagonista hatásúak. ŕ

Description

A találmány az (I) általános képletű vegyületekre és ezek savakkal és bázisokkal képezett sóira, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre, valamint a fentiek előállítására vonatkozik.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kolecisztokinin- és gasztrinantagonista hatást fejtenek ki.
A kolecisztokinin- (CCK) polipeptidből álló hormon vegyület, amely 8-39 aminosavat tartalmazó, különböző formákban van in vivő jelen. E hormon többféle fiziológiai hatást fejt ki, így az epevezetékre, a gasztrointesztinális traktusra, a központi és a perifériás idegrendszerre hat [Morley J. E. Life Science, 30. kötet, 479-493. (1982), ahol is e hormon tulajdonságai részletesen le vannak írva]. A CCK-receptoroknak két különféle típusa ismeretes, ezek specifikus antagonisták alkalmazásával mutathatók ki. Az A típus elsősorban a pankreasban, az epehólyagban és a központi idegrendszer bizonyos területein található. Ezzel szemben a B típusú receptorok a központi idegrendszerben találhatók.
A gasztrinpolipeptidekből álló hormon, amely elsősorban a gyomorsav-szekrécióra hat, e vegyületben lévő 5 C-terminális aminosavak azonosak a CCK-ban találhatókkal.
A gasztrin- és/vagy CCK-antagonista vegyületek közül említjük meg a proglumidet, a p-klór-benzoil-Ltriptofánt, újabban ismertté váltak olyan benzodiazepinszármazékok, amelyek a CCK A receptorok specifikus antagonistáiként viselkednek. Ezek közül említjük meg a 3S(-)-N-[l-metil-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lHl,4-benzodiazepin-3-il]-indol-2-karboxamidot (Eur. J. Pharmacology 162., 273-280. (1989)], továbbá a CCK B receptorként ismert 3R(+)-N-[l-metil-2-oxo-5-fenil2,3-dihidro-l Η-1,4-benzodiazepin-3-il]-N ’-(3-metil-fenil]-karbamidot.
A találmány szerinti eljárással előállított karbonilamino-tiazol-származékok (I) általános képletében
R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy di(l -4 szénatomos alkil)-amino(2-4 szénatomos alkilj-csoport;
R2 jelentése hidrogénatom 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, utóbbi egy-három szubsztituenst hordozhat a következők közül: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport; vagy olyan fenilcsoport, amely egy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal van szubsztituálva; vagy 5 vagy 6 tagú, egy nitrogén- vagy egy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, amely egy vagy két, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva; vagy
R2 és R3 együttes jelentése (a) általános képletű csoport, amelynek fenilszénatomja az R2 szubsztituens helyén és -(CH2)q-szénlánca az R3 szubsztituens helyén kapcsolódik az alapvázhoz, ahol q jelentése 1-4, Xp jelentése 1-3 szénatomos alkoxi- vagy alkilcsoport, np jelentése 0-2;
Z jelentése 5 vagy 6 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó aromás vagy részben telített heterociklusos csoport, amely a szénatomokon keresztül egy 5 vagy 6 tagú aromás gyűrűvel van ortokondenzálva, amely aromás gyűrű egy kénatomot tartalmazhat, és a benzolgyűrű egy-két szubsztituenst tartalmazhat, a következők közül: halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- vagy benzil-oxi-csoport; a gyűrűrendszer reakcióképes nitrogénatomja 2-4 szénatomos alkanoil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-etil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy tetrahidropiranilcsoporttal lehet szubsztituálva.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal vagy bázisokkal szokásos módon addíciós sóvá alakíthatjuk, célszerűen a gyógyászatilag megfelelő, nem toxikus sókat állítjuk elő, de előállíthatunk egyéb sókat is a vegyületek tisztítása, elkülönítése során.
A fentiekben említett alkil-, alkilén-, alkoxi- vagy tioalkoxicsoportok egyenes láncúak vagy elágazók lehetnek.
Z jelentése kinolil-, izokinolil-, tieno[2,3-b]piridil-, tieno[2,3-c]piridil- vagy tieno[3,2-c]piridil-, indolilvagy indolinilcsoport, ahol az indolil- és indolinilcsoportok nitrogénatomja adott esetben egy 2-4 szénatomos alkanoil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-etil-, hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos)alkoxi-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, di(1-4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)-, tetrahidropiranilcsoporttal lehet szubsztituálva.
Az (I) általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat állítjuk elő, amelyekben Rt jelentése hidrogénatom, alkil- vagy dialkil-amino-alkil-csoport, továbbá ezek közül célszerűen azokat állítjuk elő, amelyek képletében Z jelentése indolilcsoport, és amelyben a nitrogénatom adott esetben szubsztituenst hordoz. Az R3 célszerű jelentése közül előnyösen az orto-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot említjük meg, ez esetben R2 jelentése hidrogénatom.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű aminotiazol-származékot az aminvegyületek szokásos acilezési körülményei között egy Z’COOH általános képletű savval reagáltatjuk. A képletben Z’ jelentése Z jelentésével azonos vagy a Z csoport származékát jelentheti, ahol a Z csoportban lévő reakcióképes csoportok védőcsoporttal vannak ellátva. Rt, R2, R3 és Z jelentése az (I) általános képletnél megadottakkal azonos; a (II) általános képletű vegyületet reagáltathatjuk a Z’COOH általános képletű sav aktivált alakjával, így például savhalo2
HU 218 276 Β geniddel, anhidriddel, célszerűen vegyes anhidriddel, mint hangyasavanhidriddel, aktivált észterével; e reagenseket a peptidkémiában ismert módon állíthatjuk elő.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek Z helyében Z’-t tartalmaznak, szintén a találmány köréhez tartozó közbenső termékekhez tartoznak; továbbá a találmány szerinti vegyületekhez tartoznak azok a származékok is, amelyek in vivő azonos terápiás hatást mutató vegyületet képeznek, amikor is a metabolikus átalakulás során (I) általános képletű vegyületté alakulnak.
Abban az esetben, ha védőcsoporttal ellátott vegyülettel dolgozunk, a védőcsoport eltávolítását célszerűen a kondenzációs reakció után végezzük el.
A (II) általános képletű amino-tiazol-származékok részben ismertek.
Az új amino-tiazol-származékokat ismert módon állíthatjuk elő [Bull. Soc. Chim. (C), 2498-2503. (1063)].
A (II) általános képletű vegyületeket általában úgy állítják elő, hogy tiokarbamidszármazékokat alfa-halogénezett, célszerűen alfa-brómozott ketonokkal reagáltatják az A reakcióvázlat szerint. Az A reakcióvázlatban Rb R2 és R3 jelentése a (II) általános képletnél megadottal azonos.
A (II) általános képletű vegyületek előállítását a 0 283 390 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti.
Az α-halogénezett ketonokat és a tiokarbamidokat ismert módon állíthatjuk elő. így például az alfahelyzetben brómozott (IV) általános képletű ketonokat úgy állíthatjuk elő, hogy R2CH2COR3 általános képletű vegyületeket ecetsavas közegben brómozunk vagy R2CH2COR3 általános képletű vegyületet réz-bromiddal kezelünk szerves oldószeres közegben. Szerves oldószerként használhatunk etil-acetátot, klórozott oldószert vagy ezek elegyét. A kiindulási anyagként alkalmazott aromás ketonokat általában Friedel-Crafts-reakció segítségével állíthatjuk elő, ugyanakkor az alifás metil-ketonokat diazometán és a megfelelő karbonsavklorid reakciójával állíthatjuk elő. E reakció során diazoketéneket kapunk, amit hidrolizálunk.
Az α-klór aromás ketonokat Friedel-Crafts-reakcióval lehet előállítani, kiindulási anyagként a megfelelő α-helyzetben klóratomot tartalmazó savkloridot használnak; vagy Ν,Ν-dimetil-klór-acetamidot klóracetileznek, ez esetben R2 jelentése hidrogénatom.
A H2NCSNHCH2COOR6, (III) általános képletű szubsztituált tiokarbamidokat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, kereskedelemben kapható savat észterezzük, a megfelelő savat amiddá alakítva lehet a H2NCSNHCH2CONR4R5 általános képletű vegyületeket előállítani. Az RiNH2 általános képletű amint (CH3)2-C-CO-N=C = S vagy C6H5-CO-N=C = S képletű vegyülettel reagáltatva további kiindulási vegyületek állíthatók elő.
Ez utóbbi vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy pivaloil- vagy benzoil-kloridot kálium-tiocianáttal reagáltatunk vízmentes közömbös oldószerben. Közömbös oldószerként használhatunk ketont; az R[NH2 általános képletű aminnal végzett reakciót az izotiocianátszármazék elkülönítése nélkül hajtjuk végre.
Abban az esetben, ha R[ jelentése alkoxi-karbonilcsoport, célszerű pivaloilszármazékot alkalmazni az acil-tiokarbamid hidrolízisénél, amit vízmentes erős savas közegben végzünk, így az alkoxi-karbonil-csoport hidrolízise elkerülhető. A benzoil-tiokarbamid-csoport hidrolízisét általában vizes oldatban végezzük valamely szervetlen bázis, így például nátrium-hidroxid segítségével.
A ZCOOH és a Z’COOH általános képletű savszármazékok részben ismertek, és a kereskedelemben beszerezhetők, vagy pedig az analóg vegyületek ismert előállítási módszere szerint állíthatók elő.
így az (1) általános képletű Z”COOH indol-karbonsavat, amely képletben R9 jelentése alkoxi-karbonilalkil-csoport, indol-karbonsavból kiindulva állíthatjuk elő. E vegyület a kereskedelemben beszerezhető, vagy ismert módon állítható elő a (B) reakcióvázlat szerint. A reakcióvázlatban X jelentése halogénatom, Q’ jelentése benzilcsoport.
A (B) reakcióvázlatban szereplő benzil-észtereket oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat benzil-alkohollal reagáltatjuk a savcsoportot aktiváló szer jelenlétében. Erre a célra a peptidszintézisben általában ismert vegyületeket használunk. Ezek közül említjük meg az alábbi vegyületeket:
- l,l’-karbonil-diimidazol [Synthesis 833. (1982)],
- Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid 4-(dimetil-amino)piridin jelenlétében [J. Org. Chem. 55. (4), 1390. (1990)],
- N-etil-N’-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében; [J. Org. Chem. 47., 1962. (1982)],
- N,N-bisz(2-oxo-3-oxazolidinil)-foszfor-diamidklorid [Synthesis 547. (1980)] és
- benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino-foszfónium)-hexafluor-foszfát [Synthesis 413. (1977)].
A fentiek szerint aktivált savat elkülöníthetjük a benzil-alkohollal való reakciót megelőzően.
A (B) reakcióvázlatban feltüntetett benzil-észtereket oly módon is előállíthatjuk, hogy indol-karbonsavat és alkoholt reagáltatunk, a reakciót foszfóniumszármazékkal aktiválva. A műveletet ismert módon végezzük [(Tetrahedron 2409. (1989) vagy Synthesis, 1., (1981)].
A benzil-észter nitrogénatomján az R9 csoport megkötésekor célszerűen vízmentes erős bázist használunk. Erős bázisként szerepelhet alkálifém-hidrid; oldószerként poláros aprotonos oldószert alkalmazunk, amely az erős bázis jelenlétében stabil. így például használhatunk dimetil-formamidot vagy dimetoxi-etánt; a reakciót célszerűen mintegy 15 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Az N-alkilezést követően a benzilcsoportot eltávolítjuk. Ezt a műveletet ismert módon végezzük katalizátor jelenlétében, legalább egy ekvivalens mennyiségű hidrogénatommal végezve a leszakítást. Katalizátorként használhatunk aktív szenes palládiumot, a hidrogénezést alkoholos vagy dimetil-formamidos közegben végezzük, szükség esetén nyomás alatt.
i
HU 218 276 Β
Azokat a Z”COOH általános képletű indol-karbonsavakat, amelyek képletében R9 jelentése hidroxi-alkil-, alkoxi-alkil-, amino-alkil-, ciano-alkil- vagy karbamoil-alkil-csoport, a (B) reakcióvázlat szerint végezzük. A képletekben Q jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport; az észtercsoport hidrolízisét savas vagy lúgos közegben végezzük, így például szervetlen bázist alkalmazunk vizes vagy alkoholos közegben 40 °C és a reakcióelegy forráspontjának hőmérséklete között anélkül, hogy az R9 csoportot leszakítanánk.
A ZCOOH általános képletű savak közül némely vegyület alacsony stabilitást mutat, vagy olyan funkciós csoportot hordoz, amely az amino-tiazollal végzett kondenzációs reakció során reakcióba lépne; ezért célszerű e vegyületek helyett a védőcsoportot hordozó Z’COOH vegyületeket használni.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése (c) általános képletű csoport, és amelyekben (Χ;)ηί csoport jelentése egy adott esetben jelen lévő szubsztituens, oly módon állíthatjuk elő, hogy az amino-tiazol-származékokat Z’COOH (4) általános képletű indolinil-karbonsavval reagáltatunk. A (4) általános képletben Q jelentése az NH2-csoport védelmére szolgáló védőcsoport. Erre a célra az aminosavaknál használatos védőcsoportokat, így például COO(terc-C4H9)-et alkalmazunk. A reakció végén kapott (V) általános képletű vegyületről a Q védőcsoportot eltávolítjuk; e műveletet vízmentes közegben, erős savval, így például CF3COO2H-val diklór-metilénben vagy CH3CO2C2H5-vel közegben, sósavval végezzük.
Abban az esetben, ha Z jelentése (c’j általános képletű csoport, az indol-karbonsav nitrogénatomját védőcsoporttal látjuk el az amino-tiazollal való reakcióhoz. Védőcsoportként szerepelhet tetrahidropiranil-, acilcsoport, így például acetil- vagy karboxilcsoport, így benzil-oxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. A védőcsoportokat a nitrogénatomra kapcsoljuk, majd a reakciót követően eltávolítjuk. A védőcsoport leszakítását ismert módon végezzük híg, vizes savas oldattal - tetrahidropiranilszármazék esetében; vízmentes savval - terc-butil-karbamát esetében; katalitikus hidrogénezéssel - benzil-karbamátnál vagy hidrolízissel acetilszármazékok esetében, ez utóbbi műveletet lúgos közegben végezzük.
Azokat a Z”COOH általános képletű savakat, amelyek képletében R9 jelentése COOC(CH3)3 vagy COOCH2C6H5, oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő klór-hangyasavas-észtert, így C1COOC(CH3) vagy C1COOCH2C6H5 olyan Z”COOH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelynek képletében R9 jelentése hidrogénatom; a műveletet valamely bázis jelenlétében végezzük. Bázisként szerepelhet trietil-amin vagy 4-dimetil-amino-piridin, oldószerként alkalmazhatunk acetonitrilt vagy metilén-kloridot.
Az R9 helyében acilcsoportot tartalmazó Z”COOH általános képletű savakat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely savkloridot vagy savanhidridet R9 helyében hidrogénatomot tartalmazó Z”COOH vegyülettel reagáltatunk. A műveletet egy ekvivalens mennyiségű trietil-amin vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük, oldószerként használhatunk metilén-kloridot.
A ZCOC1, Z’COCl vagy Z”COC1 általános képletű savkloridokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat SOCl2-vel vagy POC13 és P2O5 elegyével reagáltatjuk. A műveletet általában oldószer nélkül végezzük az elegy fonáspontjának hőmérsékletén.
A ZCOOCOY’, Z’COOCOY’ vagy Z”COOCOY’ általános képletű vegyes anhidrideket, amelyek képletében Y’ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat klórhangyasavas-alkil-észterrel reagáltatjuk bázis jelenlétében; bázisként általában egy tercier amint, így például trietil-amint használunk. A műveletet célszerűen oldószerben, így például diklór-metán, diklór-etán vagy kloroform jelenlétében végezzük.
A ZCOOY”, Z’COOY” vagy Z”COOY általános képletű aktivált észtereket, amelyek képletében Y” jelentése egy (d) általános képletű csoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő savat 1-hidroxi-benzotriazollal reagáltatjuk diciklohexil-karbodiimid jelenlétében az irodalomban leírtak szerint [J. Am. Chem. Soc. 93., 6318-6319. (1971)], vagy pedig benzotriazolil-l-oxitrisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot reagáltatunk az irodalomban leírtak szerint; [Synthesis 751-752. (1976)].
Azokat a vegyületeket, amelyek képletében Y” jelentése (e) általános képletű csoport, N,N-bisz(2-oxo-3oxazolidinil)-foszfor-diamid-kloridból kiindulva állíthatjuk elő [J. Am. Chem. Soc. 107., 4342-4343. (1985)].
A (II) általános képletű amino-tiazol-származékoknak savakkal - célszerűen aktivált észter formájában lévő savakkal - való reakcióját oldószerben végezzük; az oldószert a vegyületek oldékonyságától és a savcsoport aktiválásának fajtájától függően választjuk meg; célszerűen bázis jelenlétében végezzük a műveletet. Bázisként használhatunk tercier amint, így például trietil-amint. A reakciót célszerűen 0 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten végezzük.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R, vagy Z helyében karboxilcsoport áll, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű észterszármazékot hidrolizáljuk. A hidrolízist végezhetjük savas közegben, vagy előnyösen bázikus közegben; a hidrolízist célszerűen szervetlen bázis, így alkálifémhidroxid segítségével végezzük vizes/alkoholos közegben.
Abban az esetben, ha Z jelentése nitrogénatomon hidrogént hordozó, vagyis szubsztituálatlan indolilcsoport, előnyös az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VI) általános képletű vegyület dehidrogénezésével előállítani. A (VI) általános képletben Rb R2, R3, (Xj)ni jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A reakciót általában használatos dehidrogénezőszerek segítségével végezzük. Erre a célra használhatunk 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinont (p-kloranil), 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont (DDQ) vagy ciklohexént; a műveletet palládium jelenlétében, közömbös, magas forráspontú oldószerben végezzük; oldószerként
HU 218 276 Β használhatunk difenil-étert, xilolt, 1,2-dimetoxi-etánt vagy 2-metoxi-etil-étert. A reakciót célszerűen a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük.
Az (I) általános képletü vegyületek addíciós sóit oly módon állíthatjuk elő, hogy savat vagy bázist adunk az (I) általános képletü vegyület oldatához. A sót a kapott vegyület oldékonyságát figyelembe véve különítjük el az oldószer ledesztillálása vagy a végterméket nem oldó oldószer hozzáadása után.
Az (I) általános képletü vegyületek és e vegyületek sói kolecisztokininantagonista hatást mutatnak; kisebbnagyobb mértékben szelektív hatást fejtenek ki az A vagy B típusú receptorokra; ezenkívül az (I) általános képletü vegyületek hatásos gasztrinantagonisták.
Az (I) általános képletü vegyületeknek a CCK A receptorokra kifejtett affinitását in vitro határozzuk meg az irodalomban leírtak szerint [Life Sciences 37., (26) 2483-2490. (1985)]. Az eljárás lényege, hogy meghatározzuk a jódozott CCK 8S leszakítását a receptorkötésből. A vizsgálatokhoz patkánypankreas-homogenátumot használunk. Pankreasmembránt tartalmazó szuszpenzióból aliquot mennyiségeket veszünk ki (100 mg protein/ml). A szuszpenziót 50 mmol-os Tris.HCl-pufferoldattal (7,4 pH) készítjük; a pufferoldat 5 mmol magnézium-kloridot, 0,1 mg/ml bacitracint és 0,1 mg/ml metil-fenil-metánszulfonil-fluoridot tartalmaz.
A szuszpenziót 40 percig 25 °C hőmérsékleten inkubáljuk jódozott CCK 8S jelenlétében (2000 Ci/mmol vagy 50 pM a végső koncentráció). A vizsgálati vegyületet növekvő koncentráció mellett ellenőrizzük. A reakciót 40 perc után centrifugálás segítségével leállítjuk. A felülúszót eltávolítva mérjük az üledék radioaktivitását. A nem specifikus kötődést CCK 8S jelenlétében határozzuk meg 1 pmol koncentrációnál.
A fenti körülmények között a megkötést 50%-ban inhibitáló koncentráció a találmány szerinti vegyületeknél 10~7 mol-nál kisebb; számos találmány szerinti vegyület 10 9 molos értéket mutat. Fenti körülményekkel megegyező viszonyok között mérve az ismert karboxamin-benzodiazepin-származékokat, ezek CI50-értéke mintegy KE8 mólnál van.
A CCK B receptorokra való affinitást tanulmányozzuk oly módon, hogy a találmány szerinti vegyületek segítségével a jódozott CCK 8S-t a specifikus receptorokról eltávolítjuk. A specifikus receptorok tengerimalacok cortexéből készült homogenizátumban találhatók. A vizsgálat megegyezik a CCK A receptoroknál alkalmazott módszerrel. A membránszuszpenzió 600 pg protein/ml-t, ezenkívül 6,5 pH-jú HEPES (10 mmol) puffért, továbbá 130 mmol nátrium-kloridot, 5 mmol magnézium-kloridot, 1 mmol EDTA-t és 250 mg/1 bacitracint tartalmaz. A szuszpenziót 2 óra hosszat inkubáljuk.
10~5 mól koncentrációnál a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a jelzett CCK 8S-nek több mint 25%-át leszakítják a B receptorokról. A vizsgált vegyületek közül több vegyület CI50-értéke 10-8 molnál van, ez az érték alacsonyabb, mint a racém benzodiazepin-karbamidnál mért értékek.
A gasztrinreceptorokhoz való affinitását vizsgáljuk a CCK B-re leginkább specifikus vegyületeknél a fentiekben leírtak szerint. A vizsgálat elve ismert [J. Receptor. Rés. 3. (5), 647-655. (1983)]. A tengerimalac gyomormirigyéből aliquot részeket készítünk, ehhez
7,4 pH-jú, 24,5 mmol-os HEPES pufferoldatot használunk; ez az oldat 98 mmol nátrium-kloridot, 6 mmol kálium-kloridot, 2,5 mmol NaH2PO4-et, 5 mmol piroszőlősavas sót, 5 mmol glutamátot, 0,5 mmol kalciumkloridot, 1 mmol magnézium-kloridot, 11,5 mmol glükózt, 1 mmol glutamint, továbbá 0,4 g/100 ml marhaalbumint tartalmaz. Az inkubálást 90 percig folytatjuk 37 °C hőmérsékletű vízfürdő segítségével, jódozott gasztrin (2-17) jelenlétében (2000 Cl/mmol; 70 pM). A vizsgálati vegyületeket növekvő koncentrációban alkalmazzuk. A reakciót centrifugálással leállítjuk, és mérjük az üledék radioaktivitását. A nem specifikus kötést 1 pm gasztrin (2-17) jelenlétében határozzuk meg. A találmány szerinti vegyületek CI50-értéke 10~5 és 10~8 mól között van.
A vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a CCK-ra antagonista hatást fejtenek ki. Ez kimutatható volt in vitro az inhibitálás mérésénél; a vizsgálatoknál patkánypankreas acinusos sejtjeinek amilázszekrécióját ellenőriztük CCK 8S-sel való stimulálást követően. A vizsgálatot ismert módon végeztük [J. Bioi. Chem. 254. (12), 5321-5327, (1979)]. A vizsgálatokhoz tengerimalacpankreas-szövetet használtunk. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek CI50-értéke 10~6—10~7 mól; a CI50-érték nagyságrendje a racém benzodiazepin-karboxamid-származékoknál ennél alacsonyabb.
In vivő, egereken végzett vizsgálatok során azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek kedvező affinitást mutatnak a gasztrinreceptorokkal szemben, gastricuskiválasztó hatást váltanak ki, amely hatást a szubkután adagolt CCK 8S inhibitálja. A vizsgálatokat ismert módon végezzük [Life Sciences, 39., 1631-1638. (1986)]. A hatásos dózis (ED50) értéke lényegesen alacsonyabb, mint a proglumidnél, az ismert gasztrinantagonistánál mért érték.
A találmány szerinti vegyületek alacsony toxicitást mutatnak, ezért gyógyászati készítményekben alkalmazhatók. A gyógyászati készítmények segítségével olyan fiziológiai rendellenességeket kezelhetünk, amelyek a fentiekben említett peptidek hiperszekréciójából adódnak vagy a biológiai hormonrendszer zavaraiból származnak. A CCK- és gasztrinantagonistáknak a terápiás alkalmazása ismert [„Proceedings of International Symposium on Gastrin and Cholecystokinin”, szeptember 7-11., 1987, J. P. Bab, J. Martinez, Elsevier Science].
A CCK-antagonistákat eredményesen lehet alkalmazni az intesztinális dyskinesis kezelésére, idetartozik a túlérzékeny bélszindróma kezelése, az akut vagy krónikus pankreatitis kezelése vagy a pankreas karcinóma kezelése, ezenkívül eredményesen alkalmazhatók az étvágy szabályozására, vagy ópiumanalgetikumokkal kombinálva fájdalom kezelésére.
A nagyobb szelektivitást mutató gasztrinantagonistákat a gyomorfekély prevenciójára lehet alkalmazni, ezenkívül a Zollinger-Ellison-szindróma kezelésére, továbbá a G-sejtek túlfejlődésének kezelésére. Továbbá a
HU 218 276 Β nyelőcső, a gyomor vagy a belek rákos megbetegedésének kezelésére.
Az A receptorokra hatásos kolecisztokininantagonisták közül célszerűen az alábbi vegyületeket alkalmazhatjuk:
- N-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, előnyösen azok a vegyületek, ahol szubsztituensként 1 -4 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, -CH2COOR csoport található, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen metilcsoport, továbbá ahol a -(CH2)2NR10Rn csoport van jelen szubsztituensként, ahol R10 és Ru jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen metilcsoport;
- N-[4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2karboxamid és e vegyületeknek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, ahol a szubsztituens előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metil-, -CH2COOR csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, célszerűen metilcsoport;
- N-[4-(2,6-dimetil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, célszerűen azok a vegyületek, ahol a szubsztituens -CH2COOR csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport;
- N-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, célszerűen ahol a szubsztituens jelentése -CH2COOR csoport, ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport;
- N-[4-(2,6-diklór-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, ahol a szubsztituens jelentése előnyösen -CH2COOH vagy -(CH2)2NR10Rh csoport, ahol Rlo és Rn jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, így például metilcsoport;
- N-[4-(2-metil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, ahol szubsztituensként előnyösen -CH2COOH csoport szerepel;
- N-[4-(2-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, ahol a szubsztituens előnyösen CH2COOH csoport;
- N-[4-(2-klór-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, ahol a szubsztituens célszerűen -CH2COOR csoport, amelyben R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metilcsoport;
- N-[4-(4-metil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid, továbbá
- N-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid.
A B receptorokra ható kolecisztokininantagonisták közül előnyösen a következő vegyületeket említjük meg:
- N-[4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, ahol szubsztituensként célszerűen -CH2COOR csoport szerepel, amely képletben R jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkil-, így például metilcsoport;
- N-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2karboxamid és e vegyületnek az indolcsoport nitrogénatomján szubsztituenst hordozó származékai, ahol szubsztituensként célszerűen -CH2COOR szerepel, amely képletben R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, előnyösen -CH3- csoport vagy
- l-karboxi-metil-N-[4-(2-klór-fenil)-2-tiazolil]indol-2-karboxamid.
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítményekben legalább egy (I) általános képletű vegyület vagy e vegyület gyógyászatilag megfelelő sója, továbbá szokásos segéd- és vivőanyagok vannak. A gyógyászati készítményeket ismert módon orálisan, parenterálisan, a nyálkahártyán keresztül vagy rektálisan adhatjuk be. A beadott dózis nagysága függ a betegség fajtájától, súlyosságától, a beadott vegyülettől és a beadás módjától. A napi dózis értéke általában 20 és 100 mg között van felnőtt személy esetében, ha a beadást orálisan végezzük; a napi dózis 3-10 mg, ha injekció formájában adagoljuk a vegyületeket.
Az orális beadásra szánt gyógyászati készítményeket készíthetjük tabletta, pirula, kapszula, granula, oldat, szuszpenzió vagy gél formájában. A parenterális beadásra szánt vegyületeket oldat, szuszpenzió, emulzió, olajos emulzió formájában készíthetjük el; ezekhez használhatunk olajat vagy injekciós célra alkalmas oldószereket, célszerűen vízalapú oldószereket, amelyek a megfelelő adjuvánsokat tartalmazzák.
A találmány szerinti vegyületeket adhatjuk lokálisan a bőrön vagy nyálkahártyán keresztül, erre a célra krémeket, kenőcsöket, a bőrön át ható készítményeket állítunk elő; a rektális beadáshoz kúpokat vagy rektális kapszulákat készítünk.
A találmány szerinti megoldást az alább következő példák szemléltetik. A II és IV közbenső termékek előállítását mutatják be az alább következő előállítási példák. A példákban szereplő olvadáspontértékeket kapillárismódszerrel határozzuk meg. Az NMR-spektrumot tetrametil-szilánra vonatkoztatva állapítjuk meg.
(IV) általános képletű a-bróm-keton-származékok előállítása
A) 2,4,6-Trimetil-fenil-bröm-metil-keton [A (IV) általános képletben R2=H, R3 =2,4,6(CH3)3C6H2-J g 2,4,6-trimetil-fenil-metil-ketont 200 ml jégecetben oldunk fel, és 31,8 g brómot hozzácsepegtetünk. A reakcióelegyet -10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. Az adagolás végén a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízhez öntjük, majd a vizes fázist dietiléterrel extraháljuk. A szerves extraktumot telített vizes
HU 218 276 Β nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd sós vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így olajos maradékot kapunk, amit tovább tisztítunk a következő lépésben.
B) 2,4,6-Trimetoxi-fenil-bróm-metil-keton [A (IV) általános képletben R2 = H, R3 =2,4,6(OCH3)3C6H2-]
45,3 g CuBr2-nak 150 ml etil-acetáttal készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával forrásba hozzuk. Ehhez az oldathoz 25,1 g 2,4,6-trimetoxi-fenilmetil-ketonnak 150 ml kloroformmal készült oldatát adjuk gyorsan; nagy mennyiségű, zöldessárga színű csapadék válik le. A reakcióelegyet a fenti körülmények között 2,5 óra hosszat tovább forraljuk, ezután a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd az oldhatatlan sókat szűréssel elkülönítjük, etil-acetáttal mossuk. A szerves fázist állati csontból származó aktív szénnel kezeljük. A keletkező szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletet betöményítjük csökkentett nyomáson, ily módon olajat kapunk. A kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként ciklohexán/etil-acetát 6:4 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk.
Hozam: 60%.
Olajos terméket kapunk.
C) Ciklohexil-bróm-metil-keton [A (IV) általános képletben R2=H, R3=(f) képletű csoport]
7.2 g ciklohexán-karbonsav-kloridot 50 ml dietiléterben oldunk fel. Az oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 0,1 mól diazo-metánnak 100 ml dietil-éterrel készült oldatával kezeljük [ezt 21,5 g p-tolilszulfonilmetil-nitrozamid (Diazald®-ból) kiindulva állítjuk elő az Organic Synthesis Coll. IV. kötet 250. oldalán leírtak szerint]. A kapott elegyet 24 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk. 9,1 ml 48% (tömeg/térfogat) vizes hidrogén-bromid-oldatot adunk a fentiek szerint kapott diazo-keton-oldathoz, miközben az elegy hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. A keverést 12 óra hosszat tovább folytatjuk szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vízhez öntjük. A szerves fázist dekantáljuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert bepároljuk; így olajos termék marad vissza, amit a következő lépésben leírtak szerint tisztítunk.
D) 2,6-Dimetoxi-4-etil-fenil-klór-metil-keton [A (IV) általános képletben R2 = H, R3 = 2,6(OCH3)2-4-C2H5C6H2 és Cl áll Br helyett]
8.3 g 3,5-dimetoxi-etil-benzolt és 6,1 g tetrametilén-diamint 100 ml hexánban feloldunk, majd 32,8 ml butil-lítiumot adunk hozzá 0 °C hőmérsékleten. 1 óra hosszat 10 °C hőmérsékleten tartjuk az elegyet, majd a sűrű szuszpenziót 6,1 g N-metil-N-metoxi-klór-acetamidnak 50 ml tetrahidrofuránnal készült, -10 °C hőmérsékletű oldatához adjuk. Az elegy hőmérsékletét 1 óra hosszat 0 °C hőmérséklet alatt tartjuk, majd hagyjuk, hogy az elegy szobahőmérsékletre felmelegedjen. Ezt követően 100 ml vizet adunk hozzá. A cím szerinti vegyületet etil-éter alkalmazásával extraháljuk, majd a kapott szerves oldatot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk.
Olvadáspont: 72 °C.
E) N-Metil-pirrolil-klór-metil-keton [A (IV) általános képletben R2=H, R3=(g) képletű csoport, és Cl áll Br helyett]
A cím szerinti vegyületet a Synthesisben (212-213,1990) leírtak szerint állítjuk elő.
F) 2,6-Dimetoxi-4-hidroxi-fenil-klór-metil-keton és
2,4-dimetoxi-6-hidroxi-fenil-klör-metil-keton
E vegyületeket az irodalomban leírtak szerint állítjuk elő. [J. Chem. Soc., 3112. oldal (1957)]. Az I. táblázatban felsorolt bróm-keton-származékokat a fenti A vagy B eljárással állítottuk elő.
I. táblázat (IV) Általános képletű vegyületek
Eljá- rás Olvadáspont, °C Hozam
(h) képletű csoport B olaj 88%
(i) képletű csoport B olaj 92%
H (j) képletű csoport A 57 100%
H (k) képletű csoport A 54 90%
H (1) képletű csoport A 45 90%
H (m) képletű csoport B 252 (HCl) 87%
H (n) képletű csoport A olaj 96%
H (o) képletű csoport B 70 85%
(p) képletű csoport B olaj 90%
H (r) képletű csoport B 45 95%
H (s) képletű csoport B 102 92%
H (t) képletű csoport B 50 68%
H (u) képletű csoport C olaj 63%
H (v) képletű csoport A olaj 90%
CHj (z) képletű csoport A olaj 90%
H (x) képletű csoport B olaj 87%
ch3 (y) képletű csoport B olvadáspont =74/ 35 Pa 90%
H (aa) képletű csoport A olaj 80%
H (bb) képletű csoport A olaj 97%
H (aa) képletű csoport A olaj 80%
H (cc) képletű csoport B olaj 70%
H (dd) képletű csoport B 146 80%
(ee) képletű csoport A
H (ff) képletű csoport A
H (gg) képletű csoport A forráspont =80/ 350 Pa 76%
HU 218 276 Β
A (II) általános képletű amino-tiazol-származékok előállítása
a) 2-Amino-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-tiazol előállítása [A (II) általános képletben Rj =R2=H,
R3=(hh) képletű csoport] g 2,4,6-trimetil-fenil-bróm-metil-ketont és 35 g tiokarbamidot 250 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, a keletkező csapadékot leszűrjük, majd dietil-éterrel alaposan mossuk. A szűrletet betöményítjük eredeti térfogatának 1/3 részére, így újabb kristályokat kapunk.
Hozam: 70%.
Olvadáspont: 168 °C.
HBr hozzáadásával hidrogén-bromid-sót állítunk elő; olvadáspont: 295 °C.
b) 4-(2,4,6-Trimetoxi-fenil)-2-metil-amino-tiazol előállítása [A (II) általános képletben Rj=CH3, R2=H,
R3=(ii) képletű csoport] g 2,4,6-trimetoxi-fenil-bróm-metil-ketont és 1,72 g N-metil-tiokarbamidot 40 ml metanolban feloldunk, majd az oldatot 8 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet szárazra betöményítjük, a kapott kristályokat etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 83%.
A hidrogén-bromid-só olvadáspontja 246 °C.
A (II) általános képletű amino-tiazol-vegyületeket - amelyek képletében R, jelentése hidrogénatom - a II. táblázatban soroljuk fel. E vegyületeket a fenti módon állítottuk elő.
II. táblázat
Rj helyében hidrogénatomot tartalmazó, (II) általános képletű vegyületek
r3 Olvadáspont, °C (Só) Ho- zam
(h) képletű csoport 206 (HBr) 50%
(i) képletű csoport 230 (HBr) 80%
H (ff) képletű csoport 225 (HBr) 87%
H (f) képletű csoport 146 70%
H (j) képletű csoport 166 (HBr) 53%
H (k) képletű csoport 180 (HBr) 55%
H (m) képletű csoport 240 (HBr) 86%
H (n) képletű csoport 210 (HBr) 60%
H (1) képletű csoport 134 (HBr) 62%
H (gg) képletű csoport 167 (HBr) 86%
H (o) képletű csoport 240 (HBr) 88%
(p) képletű csoport 250 (HBr) 67%
H (r) képletű csoport 240 (HBr) 72%
H (s) képletű csoport 265 (HBr) 82%
H (t) képletű csoport 238 (HBr) 65%
H (n) képletű csoport 270 (HBr) 84%
r2 Rj Olvadáspont, °C (Só) Ho- zam
CHj (z) képletű csoport 117 50%
Η (v) képletű csoport 200 (HBr) 33%
H (x) képletű csoport 128 77%
CHj (y) képletű csoport 172 (HBr) 93%
H (aa) képletű csoport 188 (HBr) 80%
H (jj) képletű csoport 210 70%
H (kk) képletű csoport 134 28%
H (11) képletű csoport 163 65%
(mm) képletű csoport >260 (HBr) 78%
H (nn) képletű csoport >250 (HC1) 76%
H (oo) képletű csoport 236 (HC1) 95%
H (g) képletű csoport 199 (HC1) 70%
H (cc) képletű csoport 140 88%
H (dd) képletű csoport 208 (HC1) 70%
H (bb) képletű csoport 196 (HBr) 70%
Indol-karbonsav előállítása A ’) Indol-2-karbonsav-benzil-észter előállítása g Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt adunk 5 g indol-2karbonsavnak 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 3,7 g benzil-alkoholt adunk a reakcióelegyhez, és visszafolyató hűtő alkalmazásával ezt 8 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk csökkentett nyomáson. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, a szerves fázist vizes n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd szárítjuk, ezután betöményítjük.
A sárga színű maradékot izopropanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 136 °C.
Hozam: 85%.
B ) (l-Metoxi-karbonil-metil)-indol-2-karbonsav-benzil-észter előállítása [Z”COOQ: (3) általános képletű vegyület;
R,-CH2COOCH3, X,=H; Q=CóH5] g indol-2-karbonsav-benzil-észtert 20 ml dimetilformamidban feloldunk, a kapott oldatot 1 g nátriumhidridnek 30 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához adjuk. Az elegyhez 3,1 g bróm-ecetsav-metilésztert adunk. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd az elegyet jeges vízhez öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A vízmentes szerves fázist betöményítjük, a maradékot vizes etanollal átkristályosítjuk (95 térfogat%).
Olvadáspont: 94 °C.
Hozam: 87%.
C) l-(Metoxi-karbonil-metil)-indol-2-karbonsav előállítása [Z”COOH: R9=CH2COOCH3] g B’) pont szerint előállított észtert 50 ml etanol és 10 ml dimetil-formamid elegyében feloldunk. Az elegy8
HU 218 276 Β hez 300 mg aktív szenes palládiumot adunk (5%-os). Az elegyet szobahőmérsékleten 0,1 MPa nyomáson hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel megszűnte után az elegyet gázmentesítjük, és talkumon leszűrjük. A szűrletet betöményítjük, majd a maradékot diizopropil-éterrel mossuk. Olvadáspont: 194 °C, hozam: 90%.
D ’) l-[2-(N,N-Dimetil-amino)-etil]-indol-2-karbonsav előállítása [Z”COOH: R9=(CH2)2N(CH3)2]
a) Etil-észter g indol-2-karbonsav-etil-észtemek 40 ml dimetilformamiddal készített oldatához közömbös atmoszférában részletekben 2,8 g nátrium-hidridet adunk; a hidrogénfejlődés befejeződése után kis adagokban 4,2 g N-(2-klór-etil)-N,N-dimetil-amin-hidrogén-kloridot adunk az elegyhez. Az elegyet ezután 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakcióelegyet jeges vízhez öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott olajos termék hozama 90%.
b) Savszármazék g a) pont szerint kapott olajos terméket 50 ml vizes etanolban (95 térfogat%) feloldunk, ehhez 2 g szilárd kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 1 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 150 ml vízben feloldjuk, majd szén-dioxid-gázt áramoltatunk át rajta 1 óra hosszat. A keletkezett csapadékot elkülönítjük. Olvadáspont: 228 °C, hozam: 83%.
E ) l-[3-(N,N-dimetil-amino)-propil]-indol-2-karbonsav előállítása [R9=(CH2)3N(CH3)2]
A cím szerinti vegyületet a D’) pontban leírtak szerint állítjuk elő. Olvadáspont: 160 °C, hozam: 70%.
F’) l-(2-Metoxi-etil)-indol-2-karbonsav előállítása [Z”COOH: R9=CH2CH2OCH3]
1.4 g nátrium-hidridet szuszpendálunk 10 ml dimetil-formamidban, majd ehhez 5 g indol-2-karbonsavetil-észtemek 25 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 1 óra hosszat, majd 5 °C-ra lehűtjük, és az elegyhez 4,04 g l-metoxi-2-bróm-etánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 12 óra hosszat, majd 1 óra hosszat 60 °C-ra melegítjük, ezután lehűtjük, majd jeges vízhez öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízmentesítjük és betöményítjük.
A kapott maradékot 50 ml etanollal felvesszük (az etanolban 1,7 g nátrium-hidroxid van oldva), majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat forraljuk.
Ezután az elegyet vízhez öntjük, pH=2 értékűre savanyítjuk vizes n sósavoldat hozzáadásával. A képződött sav lecsapódik, olvadáspont: 150 °C, hozam: 82%.
G ) l-(2-Tetrahidropiranil)-indol-2-karbonsav előállítása [Z”COOH: R9=2-tetrahidropiranil]
1.5 g nátrium-hidridet adunk részletekben 5 g indol2-karbonsav-etil-észtemek 40 ml dimetil-formamiddal készült oldatához; a gázképződés megszűnte után az elegyet 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd ehhez lassan
4,5 g 2-klór-tetrahidropiránnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát adagoljuk. Az elegyet 12 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd jeges vízhez öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd betöményítjük, így olajos terméket kapunk, ami l-(2-tetrahidropiranil)-indol-2-karbonsav-etil-észterből áll.
Hozam: 95%.
A dihidropiránt sósavval 0 °C hőmérsékleten telítve állítjuk elő a 2-klór-tetrahidropiránt; forráspont: 40 °C/2000 Pa.
A kapott olajos észterterméket 80 ml etanolban feloldjuk (az etanol 1,6 g nátrium-hidroxidot tartalmaz), az elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot 50 ml vízben feloldjuk, ezután az oldatot 10 g kationcserélő gyantával kezeljük [H+ alak (Amberlite IRN77)], majd ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, az maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 216 °C, hozam: 86%.
H) l-(terc-Butoxi-karbonil)-indol-2-karbonsav előállítása g di-terc-butil-dikarbonátnak 30 ml acetonitrillel készült oldatát 30 ml alábbi oldathoz csepegtetjük: az oldatban 4 g indol-2-karbonsav, 4 ml trietil-amin és 0,4 g 4-(dimetil-amino)-piridin van. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a keletkezett csapadékot elkülönítjük, az acetonitrilt desztillációval eltávolítjuk, a maradékot metilén-kloriddal feloldjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Olvadáspont: 117 °C; hozam: 66%.
Γ) l-Benzil-oxi-karbonil-indol-2-karbonsav előállítása
A kapott termék olvadáspontja 40 °C alatt van. A vegyületet a fentiek szerint állítjuk elő.
1. példa
N-[4-(4-Metoxi-fenil)-2-tiazolil]-l-metil-indol-2karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: R1=R2=H, R3=(o) képletű csoport, Z=(pp) képletű csoport) g 2-amino-4-(4-metoxi-fenil)-tiazolt 20 ml dimetil-formamidban oldunk fel, majd egymást követően 0,6 g l-metil-indol-2-karbonsavat, ezután 1,6 g 1-benzotriazolil-oxi-trisz-(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfonátot (BOP), majd 0,7 g trietil-amint adunk a reakcióelegyhez szobahőmérsékleten. Ezután az elegyet keverés közben szobahőmérsékleten tároljuk 12 óra hosszat. Ezt követően 100 ml jeges vízhez öntjük. A vizes fázist 50 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A szilárd maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk, ehhez szilikagéllel töltött oszlopot (eluálószerként CH2Cl2-ot használunk). Hozam: 25%.
Olvadáspont: 100 °C.
H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): 8=3,8 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 6,9-8,0 (m, 10H); 12,7 (s, 1H).
HU 218 276 Β
2. példa
N-Metil-N-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tiazolil] kinolin-3-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben R,=CH3, R2=H, R3=(hh) képletű csoport, Z=(rr) képletű csoport] g N-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-amino-tiazolt oldunk fel 20 ml dimetil-formamidban, ehhez 1,6 g trietil-amint, majd 0,73 g kinolil-3-karbonsav-kloridhidrogén-kloridnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. A reakcióelegyet ezután 50 °C-ra felmelegítjük, ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 óra hosszat, majd szárazra pároljuk; a maradékot 100 ml diklór-metánnal felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. Az olajos maradékot flashkromatográfiával tisztítjuk. Ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként etil-acetát és diklór-metán 1/9 arányú elegyét használjuk.
Hozam: 45%.
Az aminra számítva egy mólekvivalens mennyiségű CF3COOH-val diklór-metános oldatban aminnal kezelünk. Ily módon 160 °C hőmérsékleten olvadó trifluor-acetát-származékot kapunk.
•H-NMR (80 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,2 (s, 6H); 2,4 (s, 3H); 3,8 (s, 3H); 7,0 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,7-8,3 (m, 4H); 8,9 (s, 1H); 9,3 (s, 1H).
Az 1. példa szerint eljárva állíthatjuk elő a III. táblázatban felsorolt vegyületeket.
111. táblázat (I) általános képletű vegyületek
A példák száma R. r2 r3 Z Olva- dáspont, °C Hozam
3. H H (hh) (rr) 220 59%
4. H H (hh) (PP) 278 27%
5. H H (hh) (ss) 328 44%
6. H H (hh) («) 196 50%
7. H H (hh) (uu) 252 45%
8. H H (1) (rr) 210 35%
9. H P (rr) 270 60%
10. H P (PP) 242 26%
11. H h (rr) 265 56%
12. H h (ss) 276 12%
13. H h (PP) 202 40%
14. H H (ü) (tt) 250 75%
15. H H (ü) (PP) 230 45%
16. H H (o) (rr) 310 72%
17. H H (i) (rr) 346 44%
18. H H (v) (PP) 256 44%
19. H H (w) (rr) 150 12%
A példák száma Rt r2 r3 Z Olva- dáspont, °C Hozam
20. H H (ü) (zz) 140 10%
21. H H (ii) (xx) 250 30%
22. H (ee) (yy) 218 70%
23. H H (H) (yy) 216 85%
24. H H (ü) (yy) >250 14%
25. H H (ü) (yy) 170 63%
26. (referenciapélda) H H (ii) (aaa) 170 80%
27. (referenciapélda) H H (ii) (bbb) 100 76%
28. H H (ii) (ccc) 220 20%
29. H H (ii) (ddd) 242 14%
30. H H (oo) (ccc) >250 11%
31. H H (nn) (ccc) >250 37%
32. példa
N-[4-(2,6-Dimetoxi-4-etil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2karboxatnid előállítása [Az (I) általános képletben Ri=R2=H,
R3=(ll) képletű csoport, Z=(ss) képletű csoport] ml 2 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk
1,4 g 23. példa szerinti vegyületnek 150 ml vizes etanollal (96 térfogat%-os) készült oldatához. [Az (I) általános képletben Z jelentése (yy) képletű csoport.] Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, ezután 1,9 ml koncentrált vizes sósavoldatot adunk hozzá. A keletkezett csapadékot elkülönítjük, etanollal, majd izopropil-éterrel mossuk.
Olvadáspont: >260°C.
Hozam: 85%.
33. példa
N-[4-(2,4-trietoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben Ri=R2=H,
R3=(jj) képletű csoport, Z=(ss) képletű csoport]
A fenti vegyületet a 32. példában leírtak szerint kapjuk a 21. példa szerinti vegyületből.
Olvadáspont: 270 °C.
Hozam: 90%.
34. példa [Az (I) általános képletben R|-H, R2-R3=(ee) képletű csoport, Z=(ss) képletű csoport]
A fentiekben leírt vegyületet a 22. példa szerinti vegyületből kiindulva állíthatjuk elő a 32. példában leírtak szerint.
HU 218 276 Β
Olvadáspont: >260 °C
Hozam: 80
35. példa
N-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-l-terc-butoxi-karbonil-indolin-2-karboxamid előállítása [Az (V) általános képletben Ri=H, R2=H,
R3=(hh) képletű csoport, ni=O és Q= - COOC(CH3)3 képletű csoport] g l-terc-butoxi-karbonil-indolin-2-karbonsavat,
35,2 g l-benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino-foszfónium-hexafluor-foszfátot (BOP), majd 24,2 g trietilamint adunk egymást követően 23,5 g 2-amino-4(2,4,6-trimetil-fenil)-tiazol-hidrogén-bromidnak 250 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 150 ml etil-acetátot adunk, a szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáttal szárítjuk. A kapott szilárd anyagot diizopropil-éterrel mossuk.
Hozam: 95%.
Olvadáspont: 206 °C.
Az alább következő IV. táblázatban felsorolt (V) általános képletű vegyületeket a fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő.
Az (V) általános képletben ni értéke O és Q jelentése -COOC(CH3)3 általános képletű csoport.
IV. Táblázat
A példák száma Rí r2 r3 Olvadás- pont, °C Hozam
36. H H (Π) 200 74%
37. H H (m) 206 75%
38. H H (i) 230 32%
39. H H (n) 206 89%
40. H H (k) 203 71%
41. H -ch3 (z) 208 42%
42. H (P) 250 67%
43. H (h) 270 70%
44. H (i) 200 95%
45. H H (0 174 74%
46. H H (ü) 205 95%
47. H H (o) 216 73%
48. H H (r) 195 95%
49. H H (s) 198 90%
50. H H (U) 189 95%
51. H H (t) 190 73%
52. H H (v) 230 80%
53. -ch3 H (ff) 136 70%
54. H -ch3 (bb) 125 60%
55. H -ch3 (o) 174 95%
56. H -ch3 (ü) 91 80%
57. H CH, (j) 206 92%
A példák száma R, r2 Ra Olvadás- pont, °C Hozam
58. H H (y) 150 70%
59. H H (v) 230 90%
60. példa
N-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-indolin-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: Rt=R2=H,
R3=(hh) képletű csoport, Z=(ss’) képletű csoport] g N-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tiazolil]-l-terc-butoxi-karbonil-indolin-2-karboxamidot 200 ml vízmentes diklór-metánban feloldunk, az oldathoz 40 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd nátrium-kloriddal telített vizes oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az etil-acetátot ledesztilláljuk, a kapott terméket sóvá alakítjuk gáz-halmazállapotú sósav segítségével izopropanolos oldatban. A sósavas só olvadáspontja: 212 °C.
A só jellemzői: hozam: 88%.
'H-NMR (80 MHz, DMSO-d6): δ=2,1 (s, 6H);
2,4 (s, 3H); 3,2-3,8 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 6,0 (s, 1H); 6,9-7,6 (m, 7H); 12,1 (s, 1H).
61. példa
N-[4-(4-Metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indolin-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: R, =R2=H,
R3=(o) képletű csoport, Z=(ss’) képletű csoport]
2,9 g N-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil-l-terc-butoxi-karbonil-indolin-2-karboxamidot 200 ml etil-acetátban oldunk. Az oldathoz 50 ml 5 n vízmentes sósavat tartalmazó etil-acetátos oldatot csepegtetünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, a keletkezett szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, majd dietil-éterrel mossuk. A végtermék dihidrogén-kloridsója 214 °C hőmérsékleten olvad, hozam: 75%.
A só 'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) adatai: 3,2-3,7 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 5,0 (m, 1H), 6,0 (s, 1H), 6,7-7,9 (m, 9H), 12,1 (s, 1H).
Az V. táblázatban felsorolt vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a 60. és 61. példában leírtak szerint a védőcsoportot eltávolítjuk a nitrogénen COOC(CH3)3mal szubsztituált indolinszármazékokról.
V. Táblázat
Z helyében (ss’) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek
A példák száma Rl r2 r3 Olvadás- pont, °C Hozam
62. H H (1) 177 61%
63. H H (m) 200 (HC1) 46%
HU 218 276 Β
V. táblázat (folytatás)
A példák száma Rí r2 R3 Olvadás- pont, °C Hozam
64. H H (j) 185 91%
65. H H (n) 240 78%
66. H H (k) 178 71%
67. H ch3 (z) 180 60%
68. H (p) 174 85%
69. H (h) 182 80%
70. H (i) 190 72%
71. H H (f) 150 53%
72. H H (ü) 210 90%
73. H H (o) 214 (HCl) 75%
74. H H (r) 163 89%
75. H H (s) 140 63%
76. H H (U) 210 79%
n. H H (t) 134 83%
78. H H (V) 172 80%
79. -ch3 H (hh) 176 65%
80. H H (ff) 120 75%
81. H -ch3 (y) 157 82%
82. H -ch3 (o) 166 75%
83. -ch3 -ch3 (ii) 230 80%
84. H -ch3 (i) 150 (HCl) 82%
85. H H (y) 160 (HCl) 77%
86. H H (v) 262 (HCl) 74%
87. példa
N-[4-(4-Metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben Rj =R2=H,
R3=(o) képletű csoport, Z=(ss) képletű csoport]
a) Palládium(C)ciklohexén rendszerrel végzett dehidrogénezés
0,5 g N-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indolin-2-karboxamidot 50 ml difenil-éterben oldunk fel, majd az oldatot 0,3 g 10% palládiumot tartalmazó aktív szénnel és 2 ml ciklohexénnel kezeljük. A reakcióelegyet 5 óra hosszat 160 °C hőmérsékleten tartjuk. A katalizátort a még forró elegyből leszűrjük, dimetil-formamiddal mossuk. A szűrletet bepároljuk, a kapott maradékot kromatográfiás úton tisztítjuk. Ehhez szilikagéllel töltött oszlopot és eluálószerként diklór-metánt használunk.
Hozam: 50%.
Olvadáspont: 252 °C.
H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 3,8 (s, 3H); 7,0-7,9 (m, 10H); 11,9 (s, 1H); 12,1 (s, 1H).
b) Kloranillal végzett oxidáció (klóranil = 2,3,5,6tetraklór-1,4-benzokinon)
0,2 g N-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indolin-2-karboxamidot oldunk fel 20 ml xilolban, 0,2 g kloranilt adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő segítségével forraljuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot újra diklór-metánban feloldjuk. A szerves oldatot egymást követően vizes n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, és éterrel alaposan átmossuk. Csaknem fehér színű kristályos anyagot kapunk.
Hozam: 60%.
Olvadáspont: 252 °C.
88. példa
N-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben: R!=R2=H,
R3=(hh) képletű csoport, Z=(ss) képletű csoport] g N-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tiazolil]-indolin-2karboxamidot oldunk fel 50 ml 1,2-dimetoxi-etánban, majd az oldathoz 4,1 g 2,3-diklór-5,6-diciano-benzokinont (DDQ) adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, a reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot etil-acetáttal felvesszük. A szerves oldatot vizes n nátrium-hidroxid-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szűrletet betöményítjük, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük. A kapott szilárd anyagot diizopropil-éterrel alaposan átmossuk. Csaknem fehér színű kristályokat kapunk.
Hozam: 82%.
Olvadáspont: 265 °C.
'H-NMR (250 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 2,07 (s, 6H); 2,69 (s, 3H); 6,92-7,69 (m, 8H); 11,92 (s, 1H); 12,77 (s, 1H).
A Z helyében (ss) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a 87. és 88. példa szerint eljárva indolinszármazékokból állíthatjuk elő.
VI. táblázat
A példák száma R. r2 r3 Olvadás- pont, °C Hozam
89. H H 0) 265 58%
90. H H (m) 320 14%
91. H H (1) 278 40%
92. H H (n) 275 72%
93. H H (k) 286 33%
94. H ch3 (z) 220 52%
95. H (p) (P) 283 45%
96. H (h) (h) 276 70%
97. H (i) (i) 270 50%
98. H H (0 233 61%
99. H H (ü) 270 78%
100. H H (r) 250 79%
HU 218 276 Β
VI. táblázat (folytatás)
A példák száma Ri r2 r3 Olvadás- pont, °C Hozam
101. H H (s) 252 75%
102. H H (m) 250 (HC1) 90%
103. H H (0 260 73%
104. H H (v) 262 (HC1) 75%
105. H H (ff) 215 72%
106. H -ch3 (y) 283 76%
107. H ch3 (o) 250 80%
108. H -ch3 (j) 278 75%
109. H H (y) 231 69%
Az alább következő példákban a Z helyében (eee) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük.
110. példa
2-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil-amino-karbonil]-l-indolil-ecetsav-metil-észter előállítása [Az (I) általános képletben Rj =R2=H, R3=2,4,6-(CH3)3C6H2, Z=(eee) általános képletű csoport, ahol R9=CH2COOCH3]
1,34 g l-metoxl-karbonil-metil-indol-2-karbonsavat, 1,9 g trietil-amint és 2,7 g benzotriazolil-oxitrisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfátot (BOP) adunk egymást követően 1,7 g 4-(2,4,6-trimetilfenil)-2-amino-tiazol-hidrogén-bromidnak 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához.
A reakcióelegyet egy éjszakán át 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízhez öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd betöményítjük, az így kapott maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 206 °C.
Hozam: 82%.
111. példa
2-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil-amino-karbonilj-l-indolil-ecetsav előállítása [Az (I) általános képletben R, =R2=H, R3=2,4,6-(CH3)3C6H2, Z=(eee) általános képletű csoport, ahol R9=CH2COOH]
A 110. példában kapott észterből 1 g-ot 15 ml metanolban feloldunk, ehhez 1,8 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 1 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, a maradékot 15 ml vízzel felvesszük. A vizes oldatot pH=4-re savanyítjuk vizes sósavoldat hozzáadásával. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük.
Olvadáspont: 244 °C.
Hozam: 81%.
112. példa
N-[4-(2,4,6- Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-l-(2-tetrahidropiranil)-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben Rj=R2=H, R3=2,4,6-(CH3)3C6H2, Z=(eee) általános képletű csoport, ahol R9=(fff) képletű csoport]
2,45 g trietil-amint, 2 g l-(2-tetrahidropiranil)-(indol-2-karbonsavat és 3,6 g BOP-ot adunk egymást követően 2,44 g 4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-amino-tiazolhidrogén-bromidnak 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához. Az elegyet 20 °C hőmérsékleten 12 óra hosszat keverjük, a reakcióelegyet ezután jeges vízhez öntjük. A keletkező csapadékot szűréssel elkülönítjük, majd etanollal átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 188 °C.
Hozam: 80%.
113. példa
N-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben Rj =R2=H, R3=2,4,6-(CH3)3C6H2, Z=(eee) általános képletű csoport, ahol R9=H]
A 112. példa szerint előállított vegyületből 1 g-ot 50 ml metanolban feloldunk, majd az oldathoz 5 ml 6 n vizes sósavoldatot adunk. Az oldatot 4 óra hosszat 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az oldat hőmérsékletét 20 °C-ra csökkentjük, a keletkező csapadékot elkülönítjük.
Olvadáspont: 265 °C.
Hozam: 95%.
114. példa
N-[4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2-tiazolil]-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-indol-2-karboxamid előállítása [Az (I) általános képletben Rj = R2=H, R3=2,4,6-(CH3)3C6H2, Z=(eee) általános képletű csoport, ahol R9=(CH2)2N(CH3)2] g l-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-indol-2-karbonsavnak 75 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 3,86 g 4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-amino-tiazol-hidrogénbromidot, 2,59 g trietil-amint és 5,7 g BOP-ot adunk egymást követően. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keveijük egy éjszakán át, majd jeges vízhez öntjük, ezután etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás után a szerves extraktumot betöményítjük. A kapott szilárd maradékot etil-acetátból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 100 °C.
Hozam: 72%.
A kapott vegyületet etanolos sósavval kezelve sósavas sót állítunk elő.
Olvadáspont: 270 °C.
A 110-114. példákban leírtak szerint eljárva állíthatjuk elő a Z helyében (eee) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket. E vegyületeket a VII. és VIII. táblázatban soroljuk fel.
HU 218 276 Β
VII. táblázat
Z helyében (eee) képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek
A példák száma R1 r2 R3 R, Olvadáspont, °C Hozam
115. H H (hh) -(CH2)3N(CH3)2 258 (HC1) 68%
116. H H (m) -(CH2)2N(CH3)2 288 (HC1) 72%
117. H H (x) -(CH2)2N(CH3)2 168 69%
118. H -ch3 (y) -(CH2)2N(CH3)2 274 (HC1) 75%
119. H H (ii) -(CH2)2N(CH3)2 218 (HC1) 80%
120. H H (n) -(CH2)2N(CH3)2 258 (HC1) 78%
121. (PPP) H (hh) -(CH2)2N(CH3)2 180 (HC1) 70%
122. (PPP) H (hh) H 185 71%
123. H H (hh) ch2cooch3 206 82%
124. H H (ü) ch2cooch3 186 77%
125. H H (ü) ch2cooh 232 62%
126. H H (m) -ch2cooch3 230 (HC1) 60%
127. H H (m) -ch2cooh 222 65%
128. H H (n) ch2cooch3 130 62%
129. H H (n) CH,COOH 255 63%
130. H H (u) CH2COOCH3 188 78%
131. H H (U) ch2cooh 238 80%
132. H H (dd) -CH2COOCH3 272 74%
133. H H (dd) -ch2cooh 209 93%
134. H H (x) ch2cooch3 183 74%
135. H H (x) -ch2cooh 212 83%
136. H H (aa) -CH2COOCHj 145 61%
137. H H (aa) ch2cooh 172 80%
138. H H (hh) (CH2)2OCH3 170 74%
139. H H (hh) (ggg) 188 80%
140. H H (hh) CH(CH3)COOCH3 142 78%
141. H H (hh) -ch2conh2 286 82%
142. H H (t) (ggg) 181 80%
143. H H (hh) -CH2CH2OH 180 90%
144. H H (g) (ggg) 180 79%
145. -ch3 H (ü) -CH2COOCH3 157 81%
146. H H (bb) CH2COOH 253 (HC1) 78%
147. H H (bb) CH2COOCH3 196 89%
148. H H (hh) -CH(CH3)COOH 188 87%
149. H H (hh) ch2ch2cn 230 78%
150. H H (bb) (ggg) 183 80%
151. H H (cc) -CH2COOCH3 184 80%
152. H H (cc) -CHjCOOH 197 76%
VIII. táblázat (I) általános képletű vegyületek
A példák száma R. r2 R3 Z Olvadáspont, °C
153. H H (ü) (hhh) 120
154. H H (Jj) (hhh) 122
HU 218 276 Β
Vili. táblázat (folytatás)
A példák száma Rí r2 r3 z Olvadáspont, °C
155. H H (jj) (iii) 210
156. H H (ü) (iii) >250
157. H H (ü) (111) 238
158. H H (ii) (ramrn) >250
159. H H (kk) (ss) >260
160. H H (bb) (ss) 257 (HCI)
161. H H (hh) (nnn) 240 (HCI)
162. H H (hh) (ooo) 310
163. H H (cc) (ss) 249 (HCI)
164. H H (aa) (ss) 223
165. H H (gg) (ss) 203
166. H H (kkk) (ss) 165
167. H ch3 (1) (ss) 280
168. (referenciapélda) H H (hh) (aaa) 173
Az előző táblázatban felsorolt vegyületek NMRspektrumát a IX. táblázat tartalmazza. A táblázatban fel- 25 tüntetjük az észlelt kémiai eltolódást, valamint az alkalmazott frekvenciát és oldószert.
IX. táblázat
A példák száma δ (ppm)
3. (80 MHz, DMSOd6): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 7,0-8,2 (m, 7H); 9,2 (d, 1H); 9,6 (d, 1H); 13,1 (s, 1H).
4. (80 MHz, DMSO-d6): 2,2 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 4,2 (s, 3H); 7,0-7,9 (m, 8H); 12,8 (s, 1H).
5. (250 MHz, DMSO-d6): 2,0 (s, 6H); 2,2 (s, 3H); 6,9-8,6 (m, 8H); 11,9 (s, 1H); 12,3 (s, 1H).
6. (80 MHz, CDClj): 2,1 (s, 6H); 2,4 (s, 3H); 6,8-8,4 (m, 9H); 11,5 (s, 1H).
7. (80 MHz, DMSO-d6): 2,2 (s, 6H); 2,5 (s, 3H); 7,0 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,9-8,4 (m, 6H); 12,7 (s, 1H).
8. (80 MHz, DMSO-d6): 2,4 (s, 3H); 7,3-8,3 (m, 9H); 9,5 (s, 1H); 9,6 (s, 1H); 13,0 (s, 1H).
9. (250 MHz, DMSO-d6): 3,0 (m, 4H); 7,1-9,4 (m, 10H); 13,0 (s, 1H).
10. (250 MHz, DMSO-d6): 2,9-3,1 (m, 4H); 4,1 (s, 3H); 7,1-7,9 (m, 9H); 12,7 (s, 1H).
11. (80 MHz, DMSO-d,,): 2,1-3,5 (m, 6H); 7,2-9,4 (m, 10H); 13,0 (s, 1H).
12. (250 MHz, DMSO-d6): 2,1 -3,0 (m, 6H); 7,1-8,0 (m, 9H); 11,9 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
A példák száma δ (ppm)
13. (250 MHz, DMSO-d6): 2,1-3,0 (m, 6H); 4,1 (s, 3H); 7,0-7,8 (m, 9H); 12,7 (s, 1H).
14. (80 MHz, DMSO-d6): 3,7 (s, 6H); 3,9 (s, 3H); 6,3 (s, 2H); 7,1 (s, 1H); 7,7-8,3 (m, 4H); 9,3 (d, 1H); 9,7 (d, 1H); 13,0 (s, 1H).
15. (250 MHz, DMSO-d6): 3,7 (s, 6H); 3.9 (s, 3H); 4,1 (s, 3H); 6,3 (s, 2H); 6.9 (s, 1H); 7,1-7,7 (m, 5H); 12,7 (s, 1H).
16. (250 MHz, DMSO-d6): 3,8 (s, 3H); 7,0-9,4 (m, 11H); 12,7 (s, 1H).
17. (80 MHz, DMSO-d6):: 7,2-9,6 (m, 11H); 13,0 (s, 1H).
18. (250 MHz, DMSO-d6): 1,1 (d, 12H); 1,3 (d, 6H); 2,6 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 4,1 (s, 3H); 7-7,7 (m, 8H); 12,7 (s, 1H).
19. (250 MHz, DMSO-d6): 2,0 (s, 6H); 5,8 (s, 2H); 7,3 (s, 1H); 7,7-8,3 (m, 4H); 9,2 (s, 1H); 9,4 (s, 1H); 13,1 (s, 1H).
20. (200 MHz, DMSO-d6): 1,40 (s, 9H); 3,60 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 6,20 (s, 2H); 6,80 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,20 (t, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,60 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 12,05 (s, 1H).
21. (200 MHz, DMSO-d6): 1,20 (2t, 9H); 4,00 (m, 6H); 5,20 (s, 2H); 6,20 (s, 2H); de 7,0 á 7,80 (m, 10H); 8,10 (d, 1H); 12,10 (s, 1H).
22. (200 MHz, DMSO-d6): 2,60 (s, 3H); 2,90 (m, 4H); 3,80 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 6,65 (s, 2H); 7,15 (m, 2H); 7,40 (t, 1H); 7,50 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 12,80 (s, 1H).
HU 218 276 Β
IX. táblázat (folytatás)
A példák száma δ (ppm)
23. (200 MHz, DMSO-d6): 1,23 (t,3H); 2,60 (m, 5H); 3,68 (s, 6H); 6,60 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,20 (m, 3H); 7,80 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 13,00 (s, 1H).
24. (200 MHz, DMSO-d6): 2,70 (s, 3H); 3,68 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 6,30 (s, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,40 (m, 2H); 8,40 (m, 2H); 9,00 (s, 1H); 12,30 (s, 1H).
25. (200 MHz, DMSO-d6): 2,80 (s, 3H); 3,70 (s, 6H); 3,90 (s, 3H); 6,30 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,40 (m, 3H); 7,80 (d, 1H); 8,10 (d, 1H); 13,00 (m, 1H).
26. (200 MHz, DMSO-d„): 3,30 (s, 6H); 3.80 (s, 3H); 6,20 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,45 (t, 1H); 7,70 (d, 1H); 7.80 (d, 1H); 8,00 (s, 1H); 12,80 (s, 1H).
27. (200 MHz, DMSO-d6): 2,60 (s, 3H); 3,62 (s, 6H); 3,80 (s, 3H); 6,25 (s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,30 (t, 1H); 7,42 (t, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,80 (d, 1H); 12,60 (s, 1H).
28. (200 MHz, DMSO-d6): 3,72 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 6,30 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,30 (d, 1H); 8,70 (s, 1H); 12,00 (s, 1H).
29. (200 MHz, DMSO-d6): 3,68 (s, 6H); 3,82 (s, 3H); 6,15 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,95 (s, 1H); 12,10 (s, 1H).
30. (200 MHz DMSO-dg): 3,65 (s, 6H); 3.80 (s, 3H); 6,05 (m, 2H); 7,60 (s, 1H); 7.80 (d, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 12,60 (s, 1H); 13,10 (s, 1H).
31. (200 MHz, DMSO-d6): 3,70 (s, 6H); 6,20 (s, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,80 (s, 1H); 9,50 (s, 1H); 11,00 (s, 1H); 12,60 (s, 1H).
32. (200 MHz, DMSO-d6): 1,20 (t, 3H); 2,60 (q, 2H); 3,72 (s, 6H); 6,60 (s, 2H); 7,05 (m, 2H); 7,23 (t, 1H); 7,32 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 11,50 (s, 1H); 12,60 (s, 1H).
33. (200 MHz, DMSO-d6): 1,12 (t,6H); I, 30 (t, 3H); 3,90 (q, 4H); 4,00 (q, 2H); 6.20 (s, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,00 (t, 1H); 7.20 (t, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,60 (m, 2H); II, 80 (s, 1H); 12,20 (s, 1H).
34. (200 MHz, DMSO-d6): 2,70 (m, 4H); 3,65 (s, 6H); 6,80 (m, 2H); 6,85 (m, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,46 (d, 1H); 11,50 (s, 1H).
A példák száma δ (ppm)
80. (200 MHz, DMSO-d6): 3,15 (m, 1H); 3.35 (m, 1H); 3,69 (s, 3H); 3,84 (s, 6H); 4,66 (m, 1H); 6,66-7,72 (m, 8H); 12.35 (in, 1H).
81. (200 MHz, DMSO-cU): 2,14 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,31 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 6,05 (m, 1H); 6,57-7,11 (m,7H); 11,95 (s, 1H).
82. (250 MHz, DMSO d6): 2,43 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,79 (s, 3H); 4,55 (m, 1H); 6,01 (d, 1H); 6,54-7,59 (m, 8H); 11,95 (s, 1H).
83. (200 MHz, DMSO-d6): 3,15-3,40 (m, 2H); 3,66 (s, 6H); 3,67 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,05 (m, 1H); 6,05 (s, 1H); 6,29 (s, 2H); 6,57-6,62 (m, 2H); 6,92-7,03 (m, 3H).
84. (200 MHz, DMSO-d6): 2,51 (s, 3H); 3,15 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,65 (m, 1H); 6,84-7,70 (m, 9H); 11,85 (s, 1H).
85. (250 MHz, DMSO-d„): 2,91 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 3,30 (m, 1H); 3,55 (m, 1H); 4,90 (m, 1H); 7,04-7,49 (m, 9H); 10,55 (m, 2H).
86. (250 MHz, DMSO-dé): 1,15 (s, 12H); 1,25 (s, 6H); 2,55 (m, 2H); 2,80 (m, 1H); 3,15-3,35 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,05 (s, 1H); 6,65-7,45 (m, 8H); 12,25 (s, 1H).
89. (250 MHz, DMSO-d6): 2,3 (s, 3H); 7,1-7,9 (m, 10H); 12,9 (s, 1H); 12,8 (s, 1H).
90. (250 MHz, DMSO-d6): 2,3 (s, 6H); 6,4-8,5 (m, 8H); 12,0 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
91. (250 MHz, DMSO-d6): 7,0 (m, 10H); 11,9 (s, 1H); 12,8 (s, 1H).
92. (250 MHz, DMSO-d6): 7,0-7,8 (m, 9H); 11,9 (s, 1H); 12,8 (s, 1H).
93. (250 MHz, DMSO-dj): 7,0-8,2 (m, 9H); 11,8 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
94. (250 MHz DMSO-d6): 2,5 (s, 3H); 7,0-7,9 (m, 10H); 11,8 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
95. (250 MHz, DMSO-d6): 2,8-3,1 (m, 4H); 7,0-8,0 (m, 9H); 12,1 (s, 1H); 13,0 (s, 1H).
97. (250 MHz, DMSO-dí): 2,0-3,0 (m, 6H); 6,9-7,9 (m, 7H); 11,9 (s, 1H); 12,5 (s, 1H).
98. (250 MHz, DMSO-dó): 1,2-2,6 (m, 1H); 6.7 (s, 1H); 7,0-7,7 (m, 5H); 11,7 (s, 1H); 12.7 (s, 1H).
99. (250 MHz, DMSO-d6): 3,7 (s, 6H); 3,8 (s, 3H); 6,3 (s, 2H); 6,9-7,8 (m, 6H); 11,8 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
HU 218 276 Β
IX. táblázat (folytatás)
A példák száma δ (ppm)
100. (250 MHz, DMSO-d6): 3,9 (s, 3H); 7,0-8,0 (m, 10H); 11,8 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
101. (250 MHz, DMSO-d6): 3,6 (s, 3H); 3,9 (s, 3H); 6,7-8,1 (m, 9H); 11,7 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
102. (250 MHz, DMSO-d6): 3,7 (s, 6H); 6,8-7,8 (m, 9H); 11,9 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
103. (250 MHz, DMSO-d6): 2,1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 6,7-7,6 (m, 8H); 11,9 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
104. (250 MHz, DMSO-d6): 1,1 (d, 12H); 1,3 (d, 6H); 2,6 (m, 2H); 2,9 (m, 1H); 7,1-7,7 (m, 8H); 11,9 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
105. (200 MHz, DMSO-d6): 3,71 (s, 3H); 3,87 (s, 6H); 7,06-7,71 (m, 8H); 11,93 (s, 1H); 12,79 (s, 1H).
106. (200 MHz, DMSO-d6): 2,18 (s, 3H); 2,21 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 7,04-7,69 (m, 8H); ll,90(s, 1H); 12,59 (s, 1H).
107. (200 MHz, DMSO-d6): 2,49 (s, 3H); 3,81 (s, 3H); 7,016-7,68 (m, 9H); 11,91 (s, 1H); 12,65 (s, 1H).
108. (200 MHz, DMSO-d6): 2,51 (s, 3H); 7,26-7,74 (m, 9H); 11,92 (s, 1H); 12,71 (s, 1H).
109. (200 MHz, DMSO-d6): 2,31 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 7,06-7,70 (m, 9H); 11,92 (s, 1H); 12,77 (s, 1H).
111. (200 MHz, DMSO-d6): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 5,4 (s, 2H); 6,9-7,9 (m, 8H); 12,9 (s, 2H).
112. (200 MHz, DMSO-d6): 1,5-2,4 (m, 6H); 2.1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 3,7 (m, 1H); 4.1 (m, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,9-7,9 (m, 8H); 12,8 (s, 1H).
113. (250 MHz, DMSO-d6): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 6,7-7,7 (m, 8H); 11,8 (s, 1H); 12,7 (s, 1H).
114. (200 MHz, DMSO-d6): 2,1 (s, 6H); 2,2 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 2,6 (t, 2H); 4,7 (t, 2H); 6,9-7,6 (m, 8H).
115. (200 MHz, DMSO-d6): 2,07 (s, 6H); 2,27 (m, 5H); 2,75 (d, 6H); 3,16 (t, 2H); 4,72 (t, 2H); 6,93 (s, 2H); 7,06-7,77 (m, 6H); 10,75 (m, 1H); 12,9 (m, 1H).
116. (200 MHz, DMSO-d6): 2,31 (s, 6H); 2,90 (s, 6H); 3,48 (t, 2H); 4,95 (t, 2H); 7,21-7,76 (m, 3H); 8,68 (s, 2H); 11,43 (m, 1H); 13,00 (m, 1H).
117. (200 MHz, DMSO-d6): 2,2 (s, 6H); 2,4 (s, 3H); 2,7 (t, 2H); 4,7 (t, 2H); 7,0-7,7 (m, 8H); 13,4 (m, 1H).
A példák száma δ (ppm)
118. (200 MHz, DMSO-d6): 2,18 (d, 6H); 2,32 (s, 3H); 2,86 (s, 6H); 3,44 (t, 2H); 5,06 (t, 2H); 7,04-7,95 (m, 8H); 11,60 (m, 1H).
119. (200 MHz, DMSO-d6): 2,88 (d, 6H); 3,46 (t, 2H); 3,71 (s, 6H); 3,81 (s, 3H); 5,05 (t, 2H); 5,7 (m, 1H); 6,32 (s, 2H); 7,028-7,91 (m, 6H); 11,13 (m, 1H).
120. (200 MHz, DMSO-d,,): 2,23 (s, 6H); 2,65 (t, 2H); 4,75 (t, 2H); 7,11-7,72 (m, 9H); 13,00 (m, 1H).
121. (200 MHz, DMSO-d6): 2,09-5,12 (m, 29H); 6,97-7,89 (m, 8H); 11,10 (m, 1H); 11,47 (m, 1H).
122. (200 MHz, DMSO-d6): 2,09-2,12 (m, 12H); 2,28 (s, 3H); 2,70 (t, 2H); 4,59 (t, 2H); 6,95-7,65 (m, 8H); 12,21 (s, 1H).
123. (200 MHz, DMSO-d„): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 6,9-7,8 (m, 8H); 12,8 (s, 1H).
124. (200 MHz, DMSO-d6): 3,69 (s, 9H); 3,84 (s, 3H); 5,50 (s, 2H); 6,30 (s, 2H); 6,92-7,75 (m, 6H); 12,73 (s, 1H).
125. (200 MHz, DMSO-d6): 3,69 (s, 6H); 3,83 (s, 3H); 5,41 (s, 2H); 6,30 (s, 2H); 6,93-7,74 (m, 6H); 12,80 (m, 2H).
126. (200 MHz, DMSO-d6): 2,35 (s, 6H); 3,69 (s, 3H); 5,49 (s, 2H); 7,63-7,82 (m, 8H); 13,0 (m, 1H).
127. (200 MHz, DMSO-d6): 2,15 (s, 6H); 5,35 (s, 2H); 7,16-7,74 (m, 6H); 8,37 (s, 2H); 13,05 (m, 1H).
128. (200 MHz, DMSO-d6): 3,70 (s, 3H); 5,50 (s, 2H); 7,18-7,81 (m, 9H); 12,93 (s, 1H).
129. (200 MHz, DMSO-d6): 5,09 (s, 2H); 7,09-7,68 (m, 9H); 13,70 (m, 1H).
130. (200 MHz, DMSO-ds): 3,7 (s, 9H); 5,5 (s, 2H); 6,7-7,9 (m, 9H); 12,8 (s, ÍH).
131. (200 MHz, DMSO-d6): 3,7 (s, 6H); 5,4 (s, 2H); 6,7-7,9 (m, 9H).
132. (200 MHz, DMSO-d6): 2,1 (s, 9H); 3,7 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 7,0-7,8 (m, 8H); 9,9 (s, 9H); 12,8 (s, 1H).
133. (200 MHz, DMSO-d6): 2,1 (s, 9H); 5,4 (s, 2H); 7,1-7,8 (m, 8H); 9,9 (s, 1H).
134. (200 MHz, DMSO-d6): 2,4 (s, 3H); 3,7 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 7,0-7,9 (m, 8H); 12,9 (s, 1H).
135. (200 MHz, DMSO-d6): 2,4 (s, 3H); 5,4 (m, 2H); 7,0-7,9 (m, 8H); 12,8 (m, 2H).
136. (200 MHz, DMSO-d6): 2,48 (s, 3H); 3,71 (s, 3H); 5,51 (s, 2H); 7,31-7,85 (m, 10H).
HU 218 276 Β
IX. táblázat (folytatás)
A példák száma δ (ppm)
137. (200 MHz, DMSO-d6): 2,46 (s, 3H); 5,38 (s, 2H); 7,29-7,79 (m, 9H); 12,83 (m, 2H).
138. (250 MHz, DMSO-d6): 2,07 (s, 6H); 2,26 (s, 3H); 3,17 (s, 3H); 3,69 (t, 2H); 4,80 (t, 2H); 6,92 (s, 2H); 7,04-7,69 (m, 6H); 12,73 (s, 1H).
139. (200 MHz, DMSO-d6): 1,73-2,27 (m, 19H); 2,07 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 3,6 (m, 1H); 3,78 (s, 3H); 4,4 (m, 1H); 6,35 (m, 1H) 6,93-7,81 (m, 7H); 12,8 (s, 1H).
140. (200 MHz, DMSO-d6): 1,7 (d, 3H); 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 3,6 (s, 3H); 6,1 (q, 1H); 6,9-7,5 (m, 8H); 12,8 (s, 1H).
141. (200 MHz, DMSO-d6): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,9-7,7 (m, 8H); 12,7 (s, 1H).
142. (200 MHz, DMSO-d6): 1,5-2,5 (m, 6H); 2.1 (s, 3H); 2,3 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 4.2 (m, 1H); 6,4 (m, 1H); 6,7-7,9 (m, 8H); 12,8 (s, 1H).
143. (200 MHz, DMSO-d6): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 3.7 (t, 2H); 4,7 (t, 2H); 6,9-7,7 (m, 8H); 12.7 (s, 1H).
144. (200 MHz, DMSO-d6): 1,5-2,4 (m, 6H); 3,7 (m, 1H); 3,9 (s, 3H); 4,1 (m, 1H); 6,1-7,9 (m, 10H); 12,8 (s, 1H).
145. (200 MHz, DMSO-d6): 3,7 (s, 9H); 3,84 (s, 3H); 3,85 (s, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,3 (s, 2H); 7,1-7,8 (m, 6H).
146. (200 Mhz, DMSO-d6): 2,11 (s, 6H); 5,40 (s, 2H); 7,12-7,76 (m, 9H).
147. (200 MHz, DMSO-d6): 2,11 (s, 6H); 3,70 (s, 3H); 5,50 (s, 2H); 7,10-7,14 (m, 9H); 12,8 (s, 1H).
148. (200 MHz, DMSO-d6): 1,7 (d, 3H); 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 6,1 (q, 1H); 6,9-7,7 (m, 8H); 12,8 (s, 2H).
149. (200 MHz, DMSO-d6): 2,1 (s, 6H); 2,3 (s, 3H); 3,1 (t, 2H); 4,9 (t, 2H); 6,9-7,8 (m, 8H); 12,8 (s, 1H).
150. (250 MHz, DMSO-d6): 1,7-2,50 (m, 6H); 2,2 (s, 6H); 3,75 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 6,5 (m, 1H); 7,2-8,05 (m, 9H); 12,9 (s, 1H).
151. (200 MHz, DMSO-d6): 3,7 (s, 3H); 5,5 (s, 2H); 7,2-7,9 (m, 10H); 12,9 (s, 1H).
152. (200 MHz, DMSO-d6): 5,3 (s, 2H); 7,1-7,9 (m, 10H); 13,1 (s, 2H).
153. (200 MHz, DMSO-d6): 1,46 (s,9H); 3,75 (s, 6H); 3,90 (2s, 6H); 5,40 (s, 2H); 6,38 (s, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 12,80 (s, 1H).
A példák száma δ (ppm)
154. (200 MHz, DMSO-d6): 1,10 (t, 6H); 1,40 (t, 3H); 1,50 (s, 9H); 3,80 (s, 3H); 4,00 (q, 4H); 4,16 (q, 2H); 5,40 (s, 2H); 6,30 (s, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 12,60 (s, 1H).
155. (200 MHz, DMSO-d6): 1,20 (t,6H); 1,40 (t, 3H); 3,82 (s, 3H); 4,00 (q, 4H); 4,10 (q, 2H); 5,40 (s, 2H); 6,20 (s, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,05 (g, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,60 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 12,70 (s, 1H)
156. (200 MHz, DMSO-d6): 3,80 (s, 6H); 3,92 (s, 3H); 5,50 (s, 2H); 6,40 (s, 2H); 6,50 (d, 1H); 7,00 (m, 3H); 7,70 (s, 1H); 11,20 (s, 1H); 12,80 (s, 1H).
157. (200 MHz, DMSO-d6): 3,70 (s, 6H); 3.80 (s, 3H); 3,82 (s, 3H); 5,18 (s, 2H); 6,37 (s, 2H); 6,90 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,50 (m, 6H); 11,60 (s, 1H); 12.80 (s, 1H).
158. (200 MHz, DMSO-d6): 3,80 (s, 6H); 3,84 (s, 3H); 6,40 (s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,40 (t, 1H); 7,80 (s, 1H); 8,40 (2d, 2H); 11,50 (s, 1H); 12,70 (s, 1H).
159. (200 MHz, DMSO1,04 (t, 6H); 1,25 (t, 3H); 2,40 (q, 4H); 2,70 (q, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,30 (t, 1H); 7,55 (d, 1H); 7,70 (m, 2H); 11,50 (s, 1H); 12,60 (s, 1H).
160. (200 MHz, DMSO-d6): 2,12 (s, 6H); 7,05-7,70 (m, 9H); 11,96 (s, 1H).
161. (200 MHz, DMSO-dé): 2,08 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 11,83 (s, 1H).
162. (200 MHz, DMSO-d6): 2,07 (s, 6H); 2,28 (s, 3H); 6,92-7,77 (m, 8H); 12,18 (s, 1H).
163. (200 MHz, DMSO-d6): 7,1-8,0 (m, 10H); 9,0 (s, 2H); 11,9 (s, 1H).
164. (200 MHz, DMSO-d6): 2,48 (s, 3H); 7,09-7,71 (m, 10H); 11,94 (s, 1H); 12,79 (s, 1H).
165. (200 MHz, DMSO-d^: 7,05-7,88 (m, 10H); 11,93 (s, 1H); 12,82 (s, 1H).
166. (200 MHz, DMSO-d6): 1,29-1,82 (m, 10H); 2,5 (m, 1H); 3,25 (m, 1H); 3,50 (m, 1H); 4,80 (m, 1H); 6,86-7,83 (m, 9H); 9,29 (m, 2H); 12,50 (m, 1H).
167. (200 MHz, DMSO-d6): 2,35 (s, 3H); 2,49 (s, 3H); 7,05-7,69 (m, 9H); 11,91 (s, 1H); 12,67 (s, 1H).
168. (200 MHz, DMSO-d6): 2,078 (s, 6H); 2,27 (s, 3H); 6,93-8,05 (m, 8H); 13,04 (s, 1H).
HU 218 276 Β

Claims (26)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű acil-amino-tiazolszármazék és e vegyület sóinak előállítására - a képletben
    Rí jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy di(l—4 szénatomos alkilj-amino(2-4 szénatomos alkilj-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, utóbbi egy-három szubsztituenst hordozhat a következők közül: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport; vagy olyan fenilcsoport, amely egy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal van szubsztituálva; vagy 5 vagy 6 tagú, egy nitrogén- vagy egy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, amely egy vagy két, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva; vagy
    R2 és R3 együttes jelentése (a) általános képletű csoport, amelynek -(CH2)q-szénlánca az R3 szubsztituens helyén kapcsolódik az alapvázhoz, ahol q jelentése 1-4, Xp jelentése 1-3 szénatomos alkoxi- vagy alkilcsoport, np jelentése 0-2;
    Z jelentése 5 vagy 6 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó aromás vagy részben telített heterociklusos csoport, amely a szénatomokon keresztül egy 5 vagy 6 tagú aromás gyűrűvel van ortokondenzálva, amely aromás gyűrű egy kénatomot tartalmazhat, és a benzolgyűrű egy-két szubsztituenst tartalmazhat a következők közül: halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, amino- vagy benzil-oxi-csoport; a gyűrűrendszer reakcióképes nitrogénatomja 2-4 szénatomos alkanoil-, tercbutoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-etil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l -4 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy tetrahidropiranilcsoporttal lehet szubsztituálva;
    azzaljellemezve, hogy valamely Z’COOH általános képletű sav aktivált alakját - a képletben Z’ jelentése Z-nek az (I) általános képieméi megadott jelentésével azonos, vagy Z valamely származékát jelenti, ahol a Z-ben lévő reakcióképes csoportok kívánt esetben védőcsoportot hordoznak -, valamely (II) általános képletű amino-tiazollal reagáltatunk - a képletben Rb R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadottal azonos, majd kívánt esetben egy olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése (c’) általános képletű csoport, ahol X, jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro- vagy aminocsoport, és ni jelentése 0 és 2 közötti egész szám, egy, Z helyén (c) általános képletű csoportot tartalmazó, megfelelő (I) általános képletű vegyületet oxidálunk vagy dehidrogénezünk, az adott esetben jelen lévő védőcsoportokat eltávolítjuk, majd kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű észtert elszappanosítunk, majd kívánt esetben a kapott vegyületet sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése kinolil-, izokinolil-, tieno[2,3-b]piridil-, tieno[2,3-c]piridil- vagy tieno[3,2-c]piridil-, indolilvagy indolinilcsoport, ahol az indolil- és indolinilcsoportok nitrogénatomja kívánt esetben egy 2-4 szénatomos alkanoil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-etil-, hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, di(l —4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy tetrahidropiranilcsoporttal lehet szubsztituálva és
    Rb R2 és R3 helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletében
    R2 jelentése hidrogénatom,
    R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilvagy di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-(2-4 szénatomos alkilj-csoport;
    Z jelentése a nitrogénatomon kívánt esetben a 2. igénypont szerint szubsztituált indolilcsoport és
    R3 jelentése fenilcsoport, amely legalább az ortohelyzetben az 1. igénypont szerinti szubsztituenseket hordoz, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és ennek indolnitrogénatomján -CH3-, -CH2COOH-, -CH2COOCH3vagy -(CH2)2-N(CH3)2-csoporttal helyettesített származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(2,4,6trimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és ennek indol-nitrogénatomján -CH3-, -CH2COOH-, -CH2COOCH3- vagy -(CH2)2-N(CH3)2-csoporttal helyettesített származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(2,6-dimetilfenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és ennek indolnitrogénatomján -CH2COOH- vagy -CH2COOCH3csoporttal helyettesített származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és ennek indolnitrogénatomján -CH2COOH- vagy -CH2COOCH3csoporttal helyettesített származékai előállítására, azzal
    HU 218 276 Β jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(2,6-diklórfenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és ennek indolnitrogénatomján -CH2COOH- vagy -(CH2)-N(CH3)2csoporttal helyettesített származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(2-metilfenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid, N- [4-(2-metoxifenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid, N-[4-(2-klórfenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és ennek indolnitrogénatomján -CH2COOH-csoporttal helyettesített származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-[4-(4-metilfenil)-2-tiazolil]-indol-karboxamid és N-[4-(4-metoxifenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1-karboxi-metilN-[4-(2-klór-fenil)-3-tiazolil]-indol-2-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket reagáltatjuk.
  12. 12. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében Z jelentése indolilcsoport, amelyben a nitrogénatom szubsztituálatlan, és amely kívánt esetben a benzolgyűrűn az 1. igénypont szerinti helyettesítőt hordoz, és Rb R2 és R3 helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerinti (II) általános képletű amino-tiazolt egy (4) általános képletű vegyület aktivált alakjával acilezünk - a képletben Q jelentése védőcsoport, Xs jelentése halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitrovagy aminocsoport, η értéke 0-2, majd a kapott vegyületet dehidrogénezzük és a védőcsoportot eltávolítjuk.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakcióhoz Q helyén -COO(terc-C4H9)-csoportot tartalmazó, (4) általános képletű vegyületet használunk, és a dehidrogénezést közömbös oldószerben, 100 °C-nál magasabb hőmérsékleten, Pd jelenlétében 2,3,5,6-tetraklór-l,4-benzokinonnal, 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinonnal vagy ciklohexénnel végezzük.
  14. 14. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-11. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy e vegyület gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben Rb R2, R3 és Z jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos - a gyógyászatban szokásos hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
  15. 15. (I) általános képletű acil-amino-tiazol-származék és e vegyület sói - a képletben
    Rt jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino(2-4 szénatomos alkilj-csoport;
    R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport, utóbbi egy-három szubsztituenst hordozhat a következők közül: halogénatom, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxi-, hidroxil- vagy (1-4 szénatomos alkanoil)-amino-csoport; vagy olyan fenilcsoport, amely egy 5-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal van szubsztituálva; vagy 5 vagy 6 tagú, egy nitrogén- vagy egy kénatomot tartalmazó aromás heterociklusos csoport, amely egy vagy két, 1-3 szénatomos alkilcsoporttal lehet szubsztituálva; vagy
    R2 és R3 együttes jelentése (a) általános képletű csoport, amelynek -(CH2)q-szénlánca az R3 szubsztituens helyén kapcsolódik az alapvázhoz, ahol q jelentése 1-4, Xp jelentése 1-3 szénatomos alkoxi- vagy alkilcsoport, np jelentése 0-2;
    Z jelentése 5 vagy 6 tagú, egy nitrogénatomot tartalmazó aromás vagy részben telített heterociklusos csoport, amely a szénatomokon keresztül egy 5 vagy 6 tagú aromás gyűrűvel van ortokondenzálva, amely aromás gyűrű egy kénatomot tartalmazhat, és a benzolgyűrű egy vagy két szubsztituenst tartalmazhat a következők közül: halogénatom, 1-3 szénatomos alkoxi-, nitro-, aminovagy benzil-oxi-csoport; a gyűrűrendszer reakcióképes nitrogénatomja 2-4 szénatomos alkanoil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-etil-, hidroxi(1-4 szénatomos alkil)-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, di(l—4 szénatomos alkil)-amino(1-4 szénatomos alkil)- vagy tetrahidropiranilcsoporttal lehet szubsztituálva.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében Z jelentése kívánt esetben a 15. igénypont szerinti csoportokkal helyettesített indolil- vagy indolinilcsoport, vagy kinolil-, izokinolil-, tieno[2,3-b]-piridil-, tieno[2,3-c]piridil-, vagy tieno[3,2-c]piridil-csoport, ahol az indolil- és indolinilcsoportok a nitrogénatomon kívánt esetben a 15. igénypont szerinti csoportokkal helyettesítettek, az Rb R2 és R3 helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében R2 jelentése hidrogénatom, R, jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy di( 1 -4 szénatomos alkil)-amino-alkil-csoport, R3 jelentése legalább orto-helyzetben helyettesített fenilcsoport és Z jelentése indolilcsoport, amelynek a nitrogénatomja 2-4 szénatomos alkanoil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, 1 -4 szénatomos alkil-, ciano-etil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karboxi-(l-4 szénatomos alkil)-, karbamoil-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-, (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-(l-4 szénatomos alkil)-, dí(l—4 szénatomos alkil)-amino-(l-4 szénatomos alkil)- vagy tetrahidropiranil-csoporttal lehet szubsztituálva.
  18. 18. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-[4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tia20
    HU 218 276 Β zolil]-indol-2-karboxamid és ennek indol-nitrogénatomján -CH3-, -CH2COOH-, -CH2COOCH3- vagy -(CH2)2-N(CH3)2-csoporttal helyettesített származékai.
  19. 19. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-[4-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2tiazolil]-indol-2-karboxamid és ennek indol-nitrogénatomján -CH3-, -CH2COOH-, -CH2COOCH3- vagy -(CH2)2-N(CH3)2-csoporttal helyettesített származékai.
  20. 20. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-[4-(2,6-dimetil-fenil)-2-tiazolil]indol-2-karboxamid és ennek indol-nitrogénatomján -CH2COOH- vagy -CH2COOCH3-csoportot hordozó származékai.
  21. 21. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-[4-(2,6-dimetoxi-fenil)-2-tiazolil]indol-2-karboxamid és ennek indol-nitrogénatomján -CH2COOH- vagy -CH2COOCH3-csoportot hordozó származékai.
  22. 22. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-[4-(2,6-diklór-fenil)-2-tiazolil]indol-2-karboxamid és ennek indol-nitrogénatomján
    -CH2COOH- vagy -(CH2)-N(CH3)2-csoportot hordozó származékai.
  23. 23. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-[4-(2-metil-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid és az N-[4-(2-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol-2-karboxamid.
  24. 24. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az N-[4-(4-metil-fenil)-2-tiazolil]-indolkarboxamid és N-[4-(4-metoxi-fenil)-2-tiazolil]-indol2-karboxamid, N-[4-(2-klór-fenil)-tiazolil]-indol-2-karboxamid és ezek indol-nitrogénatomján -CH2COOHcsoportot hordozó származékai.
  25. 25. A 15. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az l-karboxi-metil-N-[4-(2-klór-fenil)2-tiazolil]-indol-2-karboxamid.
  26. 26. Gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy legalább egy, a 16-25. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag megfelelő sóját - a képletben Rb R2, R3 és Z jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos -, továbbá legalább egy, a gyógyászatban szokásos hordozó- és/vagy segédanyagot tartalmaz.
HU075/90A 1989-12-06 1990-12-05 Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them HU218276B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8916122A FR2655344B1 (fr) 1989-12-06 1989-12-06 Derives heterocycliques d'acylaminothiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR9005669A FR2661677B1 (fr) 1990-05-04 1990-05-04 Derives heterocycliques d'acylaminothiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU908075D0 HU908075D0 (en) 1991-06-28
HUT59400A HUT59400A (en) 1992-05-28
HU218276B true HU218276B (en) 2000-07-28

Family

ID=26227714

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU075/90A HU218276B (en) 1989-12-06 1990-12-05 Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them
HU95P/P00526P HU211866A9 (en) 1989-12-06 1995-06-29 Process for producing of acylamino-thiazole derivatives substituted by heterocyclic groups and pharmaceutical compositions containing the same

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00526P HU211866A9 (en) 1989-12-06 1995-06-29 Process for producing of acylamino-thiazole derivatives substituted by heterocyclic groups and pharmaceutical compositions containing the same

Country Status (19)

Country Link
US (2) US5189049A (hu)
EP (1) EP0432040B2 (hu)
JP (2) JP2760903B2 (hu)
KR (1) KR0147281B1 (hu)
AR (1) AR248138A1 (hu)
AT (1) ATE109145T1 (hu)
AU (1) AU628696B2 (hu)
CA (1) CA2031463C (hu)
DE (1) DE69011059T3 (hu)
DK (1) DK0432040T3 (hu)
ES (1) ES2057490T5 (hu)
FI (1) FI94249C (hu)
GR (1) GR3025940T3 (hu)
HU (2) HU218276B (hu)
IE (1) IE68593B1 (hu)
IL (1) IL96577A (hu)
LV (1) LV5802B4 (hu)
MX (1) MX9203027A (hu)
NO (1) NO179584C (hu)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
US6558952B1 (en) * 1992-12-14 2003-05-06 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2714059B1 (fr) * 1993-12-21 1996-03-08 Sanofi Elf Dérivés amino ramifiés du thiazole, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
FR2754258B1 (fr) 1996-10-08 1998-12-31 Sanofi Sa Derives d'aminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
CO4970713A1 (es) * 1997-09-19 2000-11-07 Sanofi Synthelabo Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen
FR2768737B1 (fr) * 1997-09-19 2000-05-19 Sanofi Sa Derives de carboxamidothiazoles, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
ID24372A (id) 1997-10-27 2000-07-13 Agouron Pharma SENYAWA-SENYAWA 4-AMINO-TIAZOL-2-IL SEBAGAI PENGHAMBAT-PENGHAMBAT CDKs
FR2781227B1 (fr) * 1998-07-20 2002-02-22 Sanofi Sa Procede pour la preparation du sel potassique du lintitript
US20040037818A1 (en) * 1998-07-30 2004-02-26 Brand Stephen J. Treatment for diabetes
DE19908538A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
DE19908537A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von polycyclischen 2-Amino-Thiazol Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
US6989379B1 (en) 1999-04-22 2006-01-24 H. Lundbick A/S Selective NPY (Y5) antagonists
DE60034783T2 (de) 1999-04-22 2008-01-31 H. Lundbeck A/S, Valby Selektive npy(y5)-antagonisten
US6218408B1 (en) 1999-06-30 2001-04-17 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US6222040B1 (en) 1999-06-30 2001-04-24 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US6214853B1 (en) 1999-06-30 2001-04-10 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (bicyclics)
US6225330B1 (en) 1999-06-30 2001-05-01 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (tricyclics)
US7273880B2 (en) 1999-06-30 2007-09-25 H. Lunbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
CA2399791A1 (en) 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2004505048A (ja) * 2000-08-01 2004-02-19 ユニバーシティー　オブ　ヴァージニア　パテント　ファウンデーション 血管新生を処理するための、選択的アデノシンａ１受容体アゴニスト、アンタゴニストおよびアロステリックエンハンサーの使用
JP2004520345A (ja) * 2001-01-12 2004-07-08 ワラター・ファーマシューティカルズ・インク 糖尿病を有する被験者にガストリン／ｃｃｋ受容体リガンド及びｅｇｆ受容体リガンド組成物を用いた島細胞新生治療方法の効果持続
JP4145654B2 (ja) * 2001-01-26 2008-09-03 塩野義製薬株式会社 トロンボポエチン受容体アゴニスト作用を有する環状化合物
JPWO2002062775A1 (ja) * 2001-02-02 2004-06-10 山之内製薬株式会社 ２−アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
EP1314733A1 (en) * 2001-11-22 2003-05-28 Aventis Pharma Deutschland GmbH Indole-2-carboxamides as factor Xa inhibitors
WO2003061655A1 (en) * 2002-01-16 2003-07-31 University Of Virginia Patent Foundation 2-aminothiazole allosteric enhancers of a1 adenosine receptors
US20050261298A1 (en) * 2002-01-18 2005-11-24 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an Edg-7 receptor
DK1466912T3 (da) 2002-01-18 2013-07-01 Astellas Pharma Inc 2-acylaminothiazolderivat eller salt deraf
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
KR20050037508A (ko) * 2002-05-24 2005-04-22 와라타 파마수티컬즈, 인크. 당뇨병의 치료
EP1837031B1 (en) * 2002-06-07 2009-10-14 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating diabetes
MXPA05000130A (es) 2002-06-27 2005-02-17 Novo Nordisk As Derivados de aril-carbonilo como agentes terapeuticos.
US20040229810A1 (en) * 2002-10-22 2004-11-18 Antonio Cruz Gastrin compositions and formulations, and methods of use and preparation
US20080039379A1 (en) * 2003-05-27 2008-02-14 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Compositions Comprising Gastrin Compounds and Their Use in Diabetes
US7737133B2 (en) * 2003-09-03 2010-06-15 Agi Therapeutics Ltd. Formulations and methods of treating inflammatory bowel disease
EP1532980A1 (en) * 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
AU2004309279B2 (en) * 2003-12-26 2010-07-15 Kyowa Kirin Co., Ltd. Thiazole derivative
PL1723128T3 (pl) 2004-01-06 2013-04-30 Novo Nordisk As Pochodne heteroarylowe mocznika oraz ich zastosowanie jako aktywatory glukokinazy
JP2008508336A (ja) * 2004-08-05 2008-03-21 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー 置換されたｎ−アシル−２−アミノチアゾール
JP2008509923A (ja) * 2004-08-13 2008-04-03 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ａｔｐ利用酵素のチアゾールベースのインヒビター
WO2006080406A1 (ja) * 2005-01-28 2006-08-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 三環性化合物
CA2601777A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US20100280023A1 (en) * 2005-06-23 2010-11-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thiazole derivatives
ATE547396T1 (de) 2005-07-08 2012-03-15 Novo Nordisk As Dicycloalkylcarbamoyl-harnstoffe als glucokinase- aktivatoren
US7884210B2 (en) 2005-07-14 2011-02-08 Novo Nordisk A/S Ureido-thiazole glucokinase activators
US20070203153A1 (en) * 2005-11-08 2007-08-30 Astellas Pharma Inc. Compositions and methods for treating thrombocytopenia
AU2006326443A1 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds
CN101096363B (zh) * 2006-06-27 2011-05-11 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 2,4,5-三取代噻唑类化合物、其制备方法、药物组合物及其制药用途
JP2010500361A (ja) * 2006-08-08 2010-01-07 アカークス，インコーポレーテッド ヒトの血小板レベルを増加させるための組成物および方法
US8138185B2 (en) 2007-01-09 2012-03-20 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
EP2099777B1 (en) 2007-01-11 2015-08-12 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
CA2758424C (en) 2008-04-21 2018-03-06 Signum Biosciences, Inc. Tryptamine derivatives as pp2a methylation modulators
US20110166112A1 (en) * 2009-08-14 2011-07-07 Eisai, Inc. Method for stimulating platelet production
DE102011083271A1 (de) * 2011-09-23 2013-03-28 Beiersdorf Ag Aromatische Amidothiazole, deren kosmetische oder dermatologische Verwendung sowie kosmetische oder dermatologische Zubereitungen mit einem Gehalt an solchen Aromatischen Amidothiazolen
CA2914620C (en) * 2013-06-05 2021-06-15 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and use thereof
US9914740B2 (en) 2013-07-02 2018-03-13 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
ES2634628T3 (es) 2013-07-02 2017-09-28 Bristol-Myers Squibb Company Derivados tricíclicos de pirido-carboxamida como inhibidores ROCK
CN113321640B (zh) * 2017-06-22 2023-06-09 中国科学院广州生物医药与健康研究院 一种吲哚类化合物及其应用
EP4487909A3 (en) 2018-06-12 2025-03-19 vTv Therapeutics LLC Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs
US12391658B2 (en) 2020-02-18 2025-08-19 Vtv Therapeutics Llc Sulfoxide and sulfone glucokinase activators and methods of use thereof
KR20230048502A (ko) 2020-06-08 2023-04-11 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 ｛2-[3-사이클로헥실-3-(트랜스-4-프로폭시-사이클로헥실)-우레이도]-티아졸-5-일설파닐｝-아세트산의 염 또는 공결정 및 그의 용도

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2340092A2 (fr) * 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
AT367871B (de) * 1980-05-16 1982-08-10 Hoerbiger Ventilwerke Ag Anordnung zur selbsttaetigen druckentlastung von verdichtern
FR2482596A1 (fr) * 1980-05-19 1981-11-20 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
JPS5978171A (ja) * 1982-10-26 1984-05-04 Ikeda Mohandou:Kk 複素環式化合物
FR2566405B1 (fr) * 1984-06-25 1986-09-26 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2 par une fonction aminee, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions les renfermant et les intermediaires nouveaux obtenus
ATE67185T1 (de) * 1985-07-09 1991-09-15 Pfizer Substituierte oxindol-3-carboxamine als entzuendungshemmendes und schmerzstillendes mittel.
DE3705934A1 (de) * 1987-02-25 1988-09-08 Nattermann A & Cie Indolyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4971978A (en) * 1987-09-21 1990-11-20 Nadzan Alex M Derivatives of D-glutamic acid and D-aspartic acid
EP0348523A4 (en) * 1987-12-22 1991-10-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Thienodiazepine compounds and their medicinal use
GB8804448D0 (en) * 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2701708B1 (fr) * 1993-02-19 1995-05-19 Sanofi Elf Dérivés de 2-amido-4-phénylthiazoles polysubstitués, procédé de préparation, composition pharmaceutique et utilisation de ces dérivés pour la préparation d'un médicament.
FR2703995B1 (fr) * 1993-04-16 1995-07-21 Sanofi Elf 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.

Also Published As

Publication number Publication date
AU6777990A (en) 1991-06-20
CA2031463C (en) 2000-07-25
JP2760903B2 (ja) 1998-06-04
GR3025940T3 (en) 1998-04-30
NO905255D0 (no) 1990-12-05
ATE109145T1 (de) 1994-08-15
AR248138A1 (es) 1995-06-30
FI905941A0 (fi) 1990-12-03
EP0432040A1 (fr) 1991-06-12
LV5802B4 (lv) 1997-08-20
JPH10130147A (ja) 1998-05-19
IE68593B1 (en) 1996-06-26
ES2057490T3 (es) 1994-10-16
AU628696B2 (en) 1992-09-17
DE69011059T3 (de) 1998-04-09
NO905255L (no) 1991-06-07
HK1002030A1 (en) 1998-07-24
HUT59400A (en) 1992-05-28
JPH03279374A (ja) 1991-12-10
US5189049A (en) 1993-02-23
HU908075D0 (en) 1991-06-28
KR910011814A (ko) 1991-08-07
NO179584B (no) 1996-07-29
JP3035253B2 (ja) 2000-04-24
ES2057490T5 (es) 1998-03-16
IL96577A0 (en) 1991-09-16
FI905941A7 (fi) 1991-06-07
EP0432040B2 (fr) 1997-12-17
LV5802A4 (lv) 1997-02-20
DE69011059D1 (de) 1994-09-01
FI94249B (fi) 1995-04-28
DK0432040T3 (da) 1994-10-31
EP0432040B1 (fr) 1994-07-27
USRE37094E1 (en) 2001-03-13
KR0147281B1 (ko) 1998-08-17
NO179584C (no) 1996-11-06
IL96577A (en) 1994-06-24
FI94249C (fi) 1995-08-10
HU211866A9 (en) 1995-12-28
IE904310A1 (en) 1991-06-19
CA2031463A1 (en) 1991-06-07
DE69011059T2 (de) 1995-03-02
MX9203027A (es) 1992-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218276B (en) Carbonyl-amino-thiazole derivatives substituted with heterocyclic group, pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient, as well as process for producing them
RU2059637C1 (ru) Гетероциклические производные замещенных 2-ациламино-5-тиазолов, способы их получения, производное замещенного 2-аминотиазола, производные 2-амино-4-фенилтиазола
RU2099331C1 (ru) N-замещенные гетероциклические производные или их соли, промежуточные производные пиримидина и имидазолина и фармацевтическая композиция на основе замещенных гетероциклических производных
RU2007406C1 (ru) Трициклические соединения или их фармацевтически приемлемые соли
NZ503339A (en) Carboxamidothiazole derivatives for treating cholecystokinin CCK-A receptor mediated diseases
US20030130278A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds
CZ300127B6 (cs) Zpusob prípravy meziproduktu inhibujících proteázy retroviru
US20050245548A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds
CN103443076B (zh) 在3位双取代的吲哚-2-酮衍生物、其制备和其治疗应用
JP4348014B2 (ja) Ｎ−アリールスルホニルアミノ酸オメガ−アミド
FR2703995A1 (fr) 5-acylamino 1,2,4-thiadiazoles, leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
JP2007527904A (ja) グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としてのピロロピリジン−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
JPH11130750A (ja) 新規誘導体
JP2007527903A (ja) インドール−２−カルボン酸ヒドラジド化合物
HU202506B (en) Process for producing benzoxazolone derivatives
WO2003033477A1 (en) Alkynlated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitor
JP4078494B2 (ja) Ｃ型肝炎治療薬
JP2002128769A (ja) ベンゾチアジン−３−オン誘導体
JPH09151183A (ja) チエニルアミド化合物
JP2003510309A (ja) 置換ベンゾイミダゾール誘導体、その製造方法及びその医薬組成物としての使用
JPH07242646A (ja) ２−［４−（置換アミジノ）ベンゾイルイミノ］チアゾリン誘導体
EP2074090A1 (en) Vinylogous acids derivatives as chymase inhibitors
JPH08198875A (ja) インドリジノン誘導体
JPH07119204B2 (ja) フェニルスルフィニルアルキルカルボン酸誘導体
JPWO1995032963A1 (ja) チエニルアゾール化合物およびチエノトリアゾロジアゼピン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
HPC4 Succession in title of patentee

Owner name: SANOFI-SYNTHELABO S.A., FR

HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee