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WO2006080406A1 - 三環性化合物 - Google Patents

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Publication number
WO2006080406A1
WO2006080406A1 PCT/JP2006/301248 JP2006301248W WO2006080406A1 WO 2006080406 A1 WO2006080406 A1 WO 2006080406A1 JP 2006301248 W JP2006301248 W JP 2006301248W WO 2006080406 A1 WO2006080406 A1 WO 2006080406A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
formula
ring
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2006/301248
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Minoru Taguchi
Ryo Suzuki
Ayako Mikami
Koji Yamamoto
Takumi Sekine
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2006080406A1 publication Critical patent/WO2006080406A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/84—Naphthothiazoles
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    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel tricyclic compound. Specifically, it is a novel tricyclic compound that suppresses the expression of SREBP-lc. More specifically, by suppressing the expression of SREBP-lc, it has the effect of lowering triglycerides in the liver and lowering blood glucose levels, resulting in diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, obesity, glucose intolerance, diabetic complications (Eg, nephropathy, neuropathy, retinopathy, etc.), metabolic syndrome, and syndrome X
  • SREBPs are transcription factors belonging to the basic helix loop one helix bite icin zipper (bHLH-Zip) family.
  • SRE sterol regulatory element
  • SREBP-la SREBP-la
  • lc SREBP-1 and SREBP-2
  • SREBP-1 and SREBP-2 show about 47% amino acid homology.
  • SREBP-lc is a repo-enzyme gene group related to synthesizing a fatty acid such as acety ⁇ CoA carb oxylase, fatty acia synthase ⁇ glycerol- «3-phosphate phosphatetransferase
  • SREBP-2 is HMG-CoA reductase, LDL receptor It has been reported that cholesterol metabolism-related genes such as SREBP-la are involved in both of these transcriptional controls (Non-patent Document 2).
  • SREBP-la and SREBP-lc are regulated by different promoters existing in the same gene. Due to this alternative splicing, the first exon is expressed as a different isoform, and SREBP-la has a longer region bound to acidic amino acids, which are transcriptional active domains located on the N-terminal side than SREBP-lc. It has strong transcriptional activity and induces not only fatty acid synthesis system but also cholesterol synthesis system.
  • SREBP-la is a highly expressed medium in lymphoid tissues such as spleen and thymus, and mucosal epithelium of the intestinal tract. Expression is elevated in highly proliferative cells such as feeder cells, and it is thought that lipids required for division are supplied. In tissues such as the liver, SREBP-lc is expressed more than REBP-la, and it is known to play a role as a master regulator of the reposienic enzyme responsible for fatty acid synthesis. (Non-Patent Document 3)
  • Nicotinic acid preparations, fibrates and the like exist as compounds having a triglyceride lowering action.
  • nicotinic acid preparations are known to rather deteriorate glucose tolerance, and for fibrate drugs, bezafibrate improves insulin resistance, resulting in hypoglycemic effects such as sulfonylurea drugs used in combination.
  • hypoglycemic effects such as sulfonylurea drugs used in combination.
  • sulfo-urea drugs As compounds having hypoglycemic activity, sulfo-urea drugs, thiazolidine derivatives, biguanides, darcosidase inhibitors, etc. are present. Other than thiazolidine derivatives have action on lipids! ,. Thiazolidine derivatives are known as compounds having a triglyceride lowering action and a blood glucose level lowering action, but all have a chemical structure different from that of the compound of the present invention.
  • Non-Patent Document 1 Brown, M.S., et al., Cell, 89, 331-40 (1997)
  • Non-Patent Document 2 Horton, J.D., et al., J. Clin. Invest., 101, 2331-9 (1998)
  • Non-Patent Document 3 Shimano, H “et al, J. Biol. Chem., 274, 35832-35839 (1999)
  • Non-Patent Document 4 Shimomura, I., et al" Genes Dev., 12, 3182-94 ( 1998)
  • Non-Patent Document 5 Hasty, A.H., et al "J. Biol. Chem., 275, 31069-31077 (2000) Disclosure of the Invention
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • a ring is represented by the following formula:
  • R 2 is a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 6 carbon atoms, an amide group having 1 to 10 carbon atoms (provided that N, O-dimethylhydroxy And a nitrile group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an amino group, an acylamino group having 2 to 6 carbon atoms, or a hydroxyiminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.)
  • ring B is represented by the following formula: [0017] [Chemical 3]
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • W represents the formula -CH- or the formula-(CH)-.
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • W represents the formula —CH—
  • R 1 represents hydrogen.
  • An atom and the B ring is of the formula B-
  • R 3 and R 4 are not hydrogen compounds, alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and compounds having 1 to 6 carbon atoms.
  • Ring A represents Formula A-1
  • R 2 represents an amide group having 1 to 10 carbon atoms (excluding N, O-dimethylhydroxycarboxamide group) or -tolyl group, and W is- CH-
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • ring B represents formula B-1.
  • R 3 and R 4 are not hydrogen compounds. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the A ring is the formula A-1
  • R 2 is a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • W is the formula -CH 2-
  • the B ring is the formula B-1.
  • R 1 is a hydrogen atom or a carbon atom number 1 to 6
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 are substituted alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, represented by the above formula (I).
  • Compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the A ring is the formula A-1
  • R 2 is an acyl group
  • W is —CH 2 —
  • the B ring is the formula A-1
  • R 2 is an acyl group
  • W is —CH 2 —
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 are independently a cetoxy group or a carbon atom.
  • R 1 is a substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 and R 4 are independently A tricyclic compound represented by the above formula (I), which is an elementary atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acetoxy group, or a substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable product thereof. It is a salt.
  • the present invention is a SREBP-lc expression inhibitor comprising as an active ingredient a tricyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention is a triglyceride lowering agent comprising as an active ingredient a tricyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention is also a blood glucose level-lowering agent comprising as an active ingredient a tricyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, obesity, which comprises a tricyclic compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Glucose intolerance, diabetic complications Glucose intolerance, diabetic complications
  • the present invention is also a triglyceride lowering agent that also has a compound power having an SREBP-lc expression inhibitory action.
  • the present invention is also a hypoglycemic agent that also has a compound ability to suppress SREBP-lc expression.
  • the present invention also relates to the prevention or prevention of diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, obesity, glucose intolerance, diabetic complications, metabolic syndrome, syndrome X comprising a compound having a SREBP-lc expression inhibitory action. It is a therapeutic agent.
  • the tricyclic compound of the present invention that suppresses the expression of SREBP-lc has a triglyceride lowering action and a blood sugar level lowering action in the liver, and it has diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, obesity. Syndrome, glucose intolerance, diabetic complications (eg nephropathy, neuropathy, retinopathy, etc.), metabolic syndrome, syndrome X prevention and Z or therapeutic effects.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear, branched or cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, Propyl group, t-butyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cyclopentylmethyl group Can be mentioned.
  • the acyl group having 2 to 6 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic acyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group. And cyclopentyl carbo yl group.
  • the amide group having 1 to 10 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic amide group having 1 to 10 carbon atoms, for example, a rubamoyl group, a methylamide group, a propylamide group. , T-butylamide group, cyclopentylamide group, dimethylamide group, and arylide group.
  • the acyl group having 2 to 6 carbon atoms is a linear, branched or cyclic acyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes, for example, an acetylamino group, a propio-lamino group, an isobutylylamino group, And a cyclopentylcarbo-lamino group.
  • the hydroxyiminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms represents a linear, branched or cyclic hydroxyiminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a hydroxyiminomethyl group, Examples include 1-hydroxyiminoethyl group, 1-hydroxyiminopropyl group, and (hydroxyimino) monocyclopentylmethyl group.
  • the alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as methoxy group, ethoxy group, propoxy group, t- Examples include butoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and cyclopentylmethyloxy.
  • the substituent of the substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms includes a halogen atom, a hydroxyl group, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an unsubstituted or substituted amino group, an amide group, a cyano group, and the number of carbon atoms. It may be substituted with a 2 to 6 acyl group, a carboxy group, a C2 to C6 alkoxycarbonyl group, a phenoxy group, a phenolthio group, a C1 to C6 alkyl group, or a halogen atom.
  • the substituted amino group refers to an amino group substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a methylamino group, an ethylamino group, and a dimethylamino group. Further, a methanesulfonamino group, an acetylamino group, a pyrrolidi- Group, piperidyl group or morpholinyl group.
  • the amide group is as described above.
  • an amide group that is substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms that may be substituted with a hydroxyl group such as (hydroxymethyl) amide group, ) Amido group, and (N, O dimethylhydroxycarboxamide group, t-butoxycarboxamide group, and amide group)
  • Alkoxycarbonyl group having 2 to 6 carbon atoms is linear or branched.
  • a linear or cyclic C2-C6 alkoxy carbonyl group is exemplified, and examples thereof include a methoxy carbo ol group, an ethoxy carbo ol group, a propoxy carbo ol group and a t-butoxy carbo ol group.
  • the acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms means a linear, branched or cyclic acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, such as an acetoxy group, a propio-loxy group, isobutyryl. An oxy group, and a cyclopentylcarbo-loxy group.
  • the alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms refers to a linear, branched or cyclic alkylsulfoxy group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methanesulfoxy group.
  • the pharmaceutically acceptable salt in the present invention is an acid or alkali addition salt.
  • Acids include salts with mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, and phosphoric acid, and salts with organic acids such as acetic acid, oxalic acid, lactic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid.
  • alkali include metal ions such as sodium and potassium, and ammonium ions such as alkyl ammonium.
  • the compound of the present invention may be a single compound or a mixture of stereoisomers.
  • the compound of this invention can exist also as various solvates. It may also be a surface hydrate of applicability as a medicine.
  • the compounds of the present invention also include compounds in which one or more hydrogen atoms, carbon atoms, nitrogen atoms, oxygen atoms, sulfur atoms are substituted with radioactive isotopes or stable isotopes. These labeled compounds are useful for metabolic and pharmacokinetic studies, or for biological analysis as receptor ligands.
  • the compound of the present invention can be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents to form a pharmaceutical preparation.
  • the above carrier, excipient and diluent Examples include water, lactose, dextrose, fructose, sucrose, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, propylene glycol, starch, gum, gelatin, alginate, calcium silicate, calcium phosphate, cellulose, water syrup, methyl cellulose , Polybulurpyrrolidone, alkyl parahydroxybenzosorbate, tanolec, magnesium stearate, stearic acid, glycerin, sesame oil, olive oil, soybean oil, and other oils.
  • additives such as extenders, binders, disintegrants, pH adjusters, and solubilizers that are generally used as necessary are mixed with the above carriers, excipients, or diluents, so that usual preparations are mixed.
  • it can be prepared as an oral or parenteral pharmaceutical such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, emulsions, suspensions, ointments, injections, skin patches and the like.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally to an adult patient in an amount of 0.001 to 500 mg once or several times a day. The dose can be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated, the age, weight, symptoms, etc. of the patient.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to the method shown below.
  • WSC 'HCl is 1-ethyl 3- (3 dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride
  • DCC is dicyclohexylcarbodiimide
  • HOBt is 1-hydroxybenzotriazole
  • DEAD is jetyl.
  • Azodicarboxylate, Boc represents a t-butoxycarbonyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B-1.
  • Method A a method in which a phenol intermediate (1) and a substituted alkyl halide are reacted in the presence of a base
  • Method B a method in which a phenol intermediate (1) and a substituted alcohol are reacted by Mitsunobu. This can be synthesized.
  • R 5 is an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • R 6 represents a substituted alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B-1
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents the formula [0048]
  • R 9 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 8 represents a formula
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the heel ring represents Formula A-1
  • R 2 represents carbon.
  • An acyl group having 2 to 6 atoms ring B represents formula B-1
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a formula [0057] [Chemical 9]
  • R 1Q is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 11 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
  • Compound (5) in which W represents the formula -CH 2- is a compound of the compound (4) as shown in Reaction Scheme 3.
  • a method for converting to amide a method using a condensing agent such as WSC 'HC1, DCC, or a method via acid chloride can be used.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B-1
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents the formula [0064] [Chemical 12]
  • R 13 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms or an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • W represents the formula —CH 2 — (7 )
  • R 5 has the same meaning as described above, and R 14 represents the formula
  • R 15 is the formula
  • R 13 is as defined above.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B-1
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents the formula [0073]
  • hydrolysis method examples include a method using t-butyl alcohol in potassium butyl alcohol and a method of heating in hydrochloric acid.
  • R 5 has the same meaning as described above, and R 16 represents the formula
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B-1
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents the formula [0082] [Chemical 20]
  • clotting agent thiolucyl lide, methanesulfol sulfide, carbon tetrachloride triphenylphosphine, phosphoryl chloride and the like can be used.
  • R 5 has the same meaning as described above, and R 18 represents the formula
  • R 19 is the formula
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the A ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an amide group having 1 to 10 carbon atoms (provided that ⁇ , ⁇ -dimethylhydroxycarboxamide group)
  • the ring represents formula B-1
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 represents carbon.
  • Compound (13) which represents an alkyl group having 1 to 6 atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and wherein W represents the formula —CH 2 — is represented by Reaction Scheme 7
  • R ° represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 21 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or carbon.
  • An alkoxy group having 1 to 6 atoms is represented
  • R 22 represents an amide group having 1 to 10 carbon atoms (excluding ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylhydroxycarboxamide group).
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the heel ring represents Formula A-1
  • R 2 represents a -tolyl group
  • the B ring represents Formula B-1
  • R 3 represents A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • W represents the formula -CH 2-(14)
  • compound (12) can be obtained by subjecting compound (12) to a condensation reaction with aqueous ammonia to convert it into strong rubamoyl and dehydrating it.
  • dianhydride pentalin, phosphorus pentachloride, thionyl chloride, methanesulfonyl chloride, salt cyanur and the like can be used as dehydrating agents for amides.
  • R A 1 is as defined above.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the A ring represents Formula A-1
  • R 2 represents the formula
  • Ring B represents formula B-1
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 1 represents an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • W represents the formula —CH 2 —
  • R 2 °, R 21 is as defined above, and represents an alkyl group having 6 carbon atoms
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B-1
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • W represents the formula -CH-
  • compound (17) reduces the carbo group of compound (16). You can get it by doing.
  • hydrazine, triethylsilane, zinc amalgam, or the like can be used as the reducing agent.
  • ⁇ is as defined above, and represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms, and R ′ b represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents a hydroxyiminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B
  • R 3 represents an elementary atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 4 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • W represents a formula —CH 2 — (18 ) Is a compound (16) as shown in Reaction Scheme 11.
  • ⁇ R z R is as defined above, and represents a hydroxyiminoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the ⁇ ring represents Formula A-2
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • the B ring represents Formula B-1.
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • W represents a compound represented by the formula —CH 2 — (20 ) Is 2-acetyltetra, as shown in Reaction Scheme 12.
  • R z represents independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and R 29 represents 2 to 6 carbon atoms. Represents the acyl group.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the ⁇ ring represents Formula A-3
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • the B ring represents Formula B-1
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • W represents a compound represented by the formula —CH 2 — (23 ) Is obtained by the method shown in Reaction Scheme 13.
  • the compound (22) can be obtained by alkylation after conversion to the amide of Winelev.
  • a metal lithium reagent such as methyl reagent or methyl lithium can be used.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B-2
  • Formula B-3 or Formula B-4 is shown
  • W is formula- Compound (26) showing CH 2-is obtained by the method shown in Reaction Scheme 14.
  • the Ron derivative (24) is subjected to Vilsmeier reaction, reacted with thioglycolic acid ethyl ester, and the ester is hydrolyzed to obtain the compound (25).
  • the compound (26) can be obtained by converting to amide of wine lev and alkylating.
  • the above-mentioned reagents can be used as the alkylating agent.
  • ring B represents the formula B-2, the formula B-3 or the formula B-4, and is as defined above.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B-1
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • W represents — (CH 2) 2 — 29) is a tetralone derivative (27) as shown in Reaction Scheme 15.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • a ring represents formula A -1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • B The ring represents Formula B-1
  • R 3 and R 4 1S independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • W represents the formula -CH Compound (32) indicating-is as shown in Reaction Scheme 16.
  • tetralone derivative (30) force can also be obtained using the same method as described above.
  • R z R z is as defined above, and represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • the ⁇ ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • the B ring represents Formula B-1
  • R 4 represents a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group
  • W represents the formula —CH 2 — is shown in Reaction Scheme 17.
  • Te Tolonone derivative (33) force Can be obtained using the same method as described above.
  • R 31 represents a hydrogen atom, a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group
  • R 32 represents a trifluoromethyl group or a trifluoromethoxy group.
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms
  • B ring represents Formula B-1
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, an alkylsulfooxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenylsulfo-loxy group, or p-tolylsulfo-oxyloxy.
  • Compound (36) which represents a group and W represents the formula —CH 2 —, can be obtained from phenol derivative (1) as shown in Reaction Scheme 18.
  • R 5 is as defined above, and R 33 is an acyloxy group having 2 to 6 carbon atoms, an alkylsulfo-oxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenylsulfo-loxy group, or p-tolyl sulfo-loxy group.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • a ring represents Formula A-1
  • R 2 represents a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • the ring B is Formula Bl, Formula B-2, Formula B-3 or Formula B-4, wherein R 3 and R 4 forces are independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and 1 to 6 carbon atoms.
  • W represents the formula —CH—
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • ring B
  • R 3 and R 4 exclude a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 exclude a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • sodium hydrogen hydride, lithium aluminum hydride, or the like can be used as the reducing agent.
  • ring B represents formula Bl, formula B-2, formula B-3 or formula B-4, and R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a carbon atom number of 1
  • R 34 has 1 carbon atom.
  • ring A represents formula A-1
  • R 2 represents a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • ring B represents formula B-1
  • R 3 and R 4 represent , Independently represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms
  • W represents the formula -CH-
  • R 1 represents a hydrogen atom. Excluding things. )
  • trifluorophosphine was added to a solution of 0.20 g of 2 fluoroethanol in 50 ml of tetrahydrofuran.
  • 1- (7-hydroxy-1,4,5 dihydronaphtho [1,2, -b] chen-2-yl) ethanone 0.50 g was added, and DEAD1.4 ml of tetrahydrofuran 1 Oml was added dropwise. Thereafter, the mixture was stirred overnight at room temperature. After the reaction, water was added and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Test example SREBP-lc mRNA expression suppression test
  • Chang Liver cells were cultured for 24 hours in the presence of 10% FBS in Dulbecco's modified Eagle medium in the presence of 5% carbon dioxide at 37 ° C in the presence of the specimen. After completion of the culture, RNA was collected from the cells using an RNeasy 96 kit (Qiagen), and the expression level of SREBP-lc mRNA was quantified from real-time RT-PCR.
  • ABI PRISM7700 (Applied Biosystems) was used for the reaction. First, a reverse transcription reaction at 60 ° C for 30 minutes, an inactivation reaction at 95 ° C for 5 minutes, and then at 94 ° C for 20 minutes. Second, the reaction for 1 minute at 62 ° C was repeated 40 cycles. Usually modified at the 5 'end of the TaqMan probe The fluorescent dye FAM is also quenched by the fluorescent dye TAMRA modified at the 3 'end. The fluorescent dye FAM is released by the exonuclease activity accompanying the amplification reaction with the thermostable DNA polymerase. Since the amount depends on the amount of template mRNA, SREBP-lc expression can be quantified. Using the above method, the SREBP-lc expression inhibitory action of the compounds of Examples 70, 72, 74, 80, and 81 was evaluated.

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Abstract

高トリグリセリド血症、糖尿病、耐糖能異常、肥満、脂肪肝などの疾患は生活習慣病と定義される複合的な症候群である。これら疾患の基盤として、内臓脂肪蓄積が存在し、その原因として肝臓あるいは脂肪組織における脂肪酸代謝亢進が考えられる。SREBP-1cはリポジェニック酵素系を包括的に制御している転写因子であり、この作用を抑制することにより、脂肪酸合成能の亢進を総括的に改善することが可能になると考えられ、より効率的な脂肪酸合成低下作用が期待できる。本発明は、新規三環性化合物又はその医薬上許容される塩であり、SREBP-1cの発現を抑制することにより、肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症（例えば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリックシンドローム、シンドロームＸの予防・治療薬として有用である。

Description

明 細 書
三環性化合物
技術分野
[0001] 本発明は、新規三環性ィ匕合物に関する。詳しくは、 SREBP-lcの発現を抑制する新 規三環性ィ匕合物である。より詳しくは、 SREBP-lcの発現を抑制することにより、肝臓 中のトリグリセリド低下作用および血糖値低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、脂肪 肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症 (例えば腎症、神経障害、網膜症等)、メタ ボリックシンドローム、シンドローム Xの予防 ·治療薬として有用な新規三環性ィ匕合物 に関する。
背景技術
[0002] SREBPsは塩基性へリックス ループ一へリックス一口イシンジッパー（bHLH- Zip)フ アミリーに属する転写因子である。最初、コレステロール代謝研究、特に LDL受容体 遺伝子の転写制御に関する研究力 発見され、転写制御を受ける遺伝子のプロモ 一ター上の SRE (sterol regulatory element)配列のような特定の配列に結合すること により、転写活性を促進させる作用があることが報告されている (非特許文献 1)。
[0003] SREBPのァイソフォームとして、 SREBP- la, lc, 2の 3種類が存在し、 SREBP- 1およ び SREBP- 2は約 47%のアミノ酸相同性を示す。そして、 SREBP- lcは acety卜 CoA carb oxylase、 fatty acia synthase ^ glycerol— «3— phosphate acyltransferaseなどの月旨肪酸合 成に関連するリポジエニック酵素遺伝子群、 SREBP- 2は HMG- CoA reductase、 LDL receptorなどのコレステロール代謝関連遺伝子群、そして SREBP-laはこれら両方の 転写制御に関与していることが報告されている (非特許文献 2)。
[0004] SREBP-laおよび SREBP-lcは同一の遺伝子に存在する力 異なるプロモーターに より発現が制御されている。このオルタナティブスプライシングにより、第 1ェクソンが 異なるァイソフォームとして発現され、 SREBP-laの方が SREBP-lcよりも N末端側部 分に存在する転写活性ドメインである酸性アミノ酸にとむ領域が長いことにより、強い 転写活性を有し、脂肪酸合成系だけでなくコレステロール合成系の発現も誘導する。
[0005] SREBP-laは脾臓、胸腺などのリンパ組織、腸管の粘膜上皮などに発現が多ぐ培 養細胞などの増殖性の高い細胞で発現が上昇しており、分裂時に必要な脂質を供 給していると考えられる。肝臓などの組織では SREBP-lc力 REBP-laよりも多く発現 しており、脂肪酸合成を担うリポジエニック酵素のマスターレギュレーターとしての役 割を持つことが知られている。 （非特許文献 3)
[0006] SREBP-lcを脂肪組織特異的に発現させたトランスジエニックマウスでは、脂肪萎縮 型の糖尿病を呈し、高インスリン血症、インスリン抵抗性、脂肪肝を引き起こす事が知 られている（非特許文献 4)。また、高スクロース負荷時には SREBP-lcの発現が上昇 するが、 SREBP-1ノックアウトマウスではその誘導が欠失して!/、ることが報告されて！ヽ る (非特許文献 3)。
[0007] さらに、マウス肝由来の細胞株 H2.35で発現を評価した場合、グルコース濃度依存 的に SREBP-lcの発現レベルが上昇することが報告されている（非特許文献 5)。
[0008] トリグリセリド低下作用を持つ化合物にはニコチン酸製剤、フイブレート系薬剤等が 存在する。しかし、ニコチン酸製剤はむしろ耐糖能を悪化させることが知られており、 フイブレート系薬剤についてはベザフイブラートがインスリン抵抗性を改善することに より、併用されるスルホニルゥレア系薬剤などの血糖降下作用を強化することはある 力 それ自身が血糖降下作用を示すことはない。
[0009] 血糖降下作用を有する化合物としては、スルホ -ルゥレア系薬剤、チアゾリジン誘 導体、ビグアナイド、 ひダルコシダーゼ阻害薬などが存在する力 チアゾリジン誘導 体以外は脂質への作用を有して!/、な 、。トリグリセリド低下作用および血糖値低下作 用を有する化合物としてチアゾリジン誘導体が知られているが、いずれも本発明の化 合物と化学構造が異なる。
[0010] 非特許文献 1： Brown, M.S., et al.， Cell, 89, 331-40 (1997)
非特許文献 2 : Horton, J.D., et al.， J. Clin. Invest., 101, 2331-9 (1998)
非特許文献 3 : Shimano, H" et al, J. Biol. Chem., 274, 35832-35839 (1999) 非特許文献 4 : Shimomura, I., et al" Genes Dev., 12, 3182-94 (1998)
非特許文献 5 : Hasty, A.H., et al" J. Biol. Chem., 275, 31069-31077 (2000) 発明の開示
発明が解決しょうとする課題 [0011] 高トリグリセリド血症、糖尿病、耐糖能異常、肥満、脂肪肝などの疾患は生活習慣病 と定義される複合的な症候群である。これら疾患の基盤として、内臓脂肪蓄積が存在 し、その原因として肝臓あるいは脂肪組織における脂肪酸代謝亢進が考えられる。 S REBP-lcはリポジエニック酵素系を包括的に制御している転写因子であり、この作用 を抑制することにより、脂肪酸合成能の亢進を総括的に改善することが可能になると 考えられ、また、複雑な脂質代謝経路の単一酵素の阻害をターゲットとした薬剤より も、より効率的な脂肪酸合成低下作用が期待でき、また中間代謝物の蓄積といった 副作用の懸念も少ない可能性が考えられる。よって、 SREBP-lcの発現を抑制し、副 作用の懸念の少ない新規な化合物を提供することである。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは前記課題を達成するために鋭意研究を進めた結果、ある種の三環性 化合物が SREBP-lcの発現を抑制することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、式 (I)
[0013] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[0014] (式中、 R1は、水素原子又は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、
A環は、下記式
[0015] [化 2]
Figure imgf000004_0002
は Ν
A- 1 A- 2 Α-3
[0016] (式中、 R2は、炭素原子数 1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素原子数 2〜6のァシル 基、炭素原子数 1〜10のアミド基 (但し、 N, O—ジメチルヒドロキシカルボキサミド基 を除く）、二トリル基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、アミノ基、炭素原子数 2〜6のァ シルァミノ基又は炭素原子数 1〜6のヒドロキシィミノアルキル基を示す。 )を示し、 B環は、下記式 [0017] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[0018] (式中、 R3及び R4は、独立して、水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原 子 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6の置換アルコキシ基、炭素原子数 2〜6の ァシロキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、炭素原子数 1〜6アルキ ルスルホ -ルォキシ基、フエ-ルスルホ-ル基、 p—トリルスルホ -ルォキシ基又はトリ フルォロメタンスルホ -ル基を示す。）を示し、 Wは、式 - CH -又は式 - (CH ) -を示
2 2 2 す。 但し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子 数 2〜6のァシル基を示し、 Wが式 - CH -を示し、 R1が水素原子を示し、 B環が式 B-
2
1を示す場合、 R3及び R4が水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基及び炭素原子 数 1〜6のアルコキシ基を示すィ匕合物を除く。また、 A環が式 A-1を示し、 R2は、炭素 原子数 1〜10のアミド基 (但し、 N, O—ジメチルヒドロキシカルボキサミド基を除く）又 は-トリル基を示し、 Wが- CH -を示し、 R1が水素原子を示し、 B環が式 B-1を示す場
2
合、 R3及び R4が水素原子を示すィヒ合物を除く。）で表される三環性化合物又はその 医薬上許容される塩である。
[0019] 好ましくは、 A環が式 A-1であり、 R2が炭素原子数 1〜6のヒドロキシアルキル基であ り、 Wが式 -CH -であり、 B環が式 B-1であり、 R1が水素原子又は炭素原子数 1〜6
2
のアルキル基であり、 R1が水素原子の時、 R3及び R4は炭素原子数 1〜6の置換アルコ キシ基であり、 R1が炭素原子数 1〜6のアルキル基の時、 R3及び R4は、独立して、水 素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6の置換アルコキシ基 である上記式 (I)で表される三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩である。
[0020] より好ましくは、 A環が式 A-1であり、 R2がァシル基であり、 Wが- CH -であり、 B環
2
が式 B-1であり、 R1が水素原子又は炭素原子数 1〜6のアルキル基であり、 R1が水素 原子の時、 R3及び R4は、独立して、ァセトキシ基又は炭素原子数 1〜6の置換アルコ キシ基であり、 R1が炭素原子数 1〜6のアルキル基の時、 R3及び R4は、独立して、水 素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基、ァセトキシ基又は炭素原子数 1〜6の置換 アルコキシ基である上記式 (I)で表される三環性ィヒ合物又はその医薬上許容される 塩である。
[0021] また本発明は、上記式 (I)で表される三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩 を有効成分とする SREBP-lc発現抑制剤である。
[0022] また本発明は、上記式 (I)で表される三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩 を有効成分とするトリグリセライド低下剤である。
[0023] また本発明は、上記式 (I)で表される三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩 を有効成分とする血糖値低下剤である。
[0024] また本発明は、上記式 (I)で表される三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩 を有効成分とする糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症
、メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予防又は治療剤である。
[0025] また本発明は、 SREBP-lc発現抑制作用を有する化合物力もなるトリグリセライド低 下剤である。
[0026] また本発明は、 SREBP-lc発現抑制作用を有する化合物力もなる血糖低下剤であ る。
[0027] また本発明は、 SREBP-lc発現抑制作用を有する化合物からなる糖尿病、高脂血 症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、シンドロ ーム Xの予防又は治療剤である。
発明の効果
[0028] SREBP-lcの発現を抑制する本発明の三環性ィ匕合物は、肝臓中のトリグリセリド低 下作用および血糖値低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能 不全、糖尿病合併症 (例えば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリックシンドローム、 シンドローム Xの予防及び Z又は治療効果を有する。
発明を実施するための最良の形態
[0029] 本発明において、炭素原子数 1〜6のアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環 状の炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、例えば、メチル基、ェチル基、プロピル 基、 t ブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロペンチルメチル基が 挙げられる。
[0030] 炭素原子数 2〜6のァシル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 2〜6 のァシル基を示し、例えば、ァセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル 基、シクロペンチルカルボ-ル基が挙げられる。
[0031] 炭素原子数 1〜10のアミド基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 1〜1 0のアミド基を示し、例えば、力ルバモイル基、メチルアミド基、プロピルアミド基、 t— ブチルアミド基、シクロペンチルアミド基、ジメチルアミド基、ァ -リド基が挙げられる。
[0032] 炭素原子数 2〜6のァシルァミノ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 2〜6のァシルアミノ基を示し、例えばァセチルァミノ基、プロピオ-ルァミノ基、イソブ チリルァミノ基、シクロペンチルカルボ-ルァミノ基があげられる。
[0033] 炭素原子数 1〜6のヒドロキシィミノアルキル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の 炭素原子数 1〜6のヒドロキシィミノアルキル基を示し、例えばヒドロキシィミノメチル基 、 1—ヒドロキシイミノエチル基、 1—ヒドロキシィミノプロピル基、（ヒドロキシィミノ)一シ クロペンチルメチル基が挙げられる。
[0034] 炭素原子数 1〜6のアルコキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 1 〜6のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、 t—ブトキ シ基、シクロペンチルォキシ基、シクロへキシルォキシ基、シクロペンチルメチルォキ シ基が挙げられる。
[0035] 炭素原子数 1〜6の置換アルコキシ基の置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、炭素 原子数 1〜6のアルコキシ基、無置換あるいは置換アミノ基、アミド基、シァノ基、炭素 原子数 2〜6のァシル基、カルボキシ基、炭素原子数 2〜6のアルコキシカルボ-ル 基、フエノキシ基、フエ-ルチオ基、炭素原子数 1〜6のアルキル基又はハロゲン原 子で置換されても良いフエニル基、ピリジル基、チェニル基、フリル基、ピロリル基、ィ ソォキサゾィル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロビラ-ル基、 2—ォキソォキサゾリ ジニル基若しくは 1, 3—ジォキサ-ル基が挙げられる。置換アミノ基とは、炭素原子 数 1〜6のアルキル基で置換されたアミノ基を示し、例えば、メチルァミノ基、ェチルァ ミノ基、ジメチルァミノ基が挙げられ、さらにメタンスルホンアミノ基、ァセチルァミノ基、 ピロリジ -ル基、ピペリジル基又はモルホリニル基が挙げられる。 アミド基とは、前述 の炭素原子数 1〜10のアミド基に加え、水酸基で置換されても良い炭素原子数 1〜 6のアルキル基で置換されるアミド基を示し、例えば、（ヒドロキシメチル)アミド基、（ヒ ドロキシェチル）アミド基が挙げられ、さらに（N, O ジメチルヒドロキシカルボキサミド 基、 t ブトキシカルボキサミド基、ァ -リド基が挙げられる。 炭素原子数 2〜6のァ ルコキシカルボニル基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 2〜6のアル コキシカルボ-ル基を示し、例えば、メトキシカルボ-ル基、エトキシカルボ-ル基、 プロポキシカルボ-ル基、 t ブトキシカルボ-ル基が挙げられる。
[0036] 炭素原子数 2〜6のァシロキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状の炭素原子数 2 〜6のァシ口キシ基を示し、例えばァセトキシ基、プロピオ-ルォキシ基、イソブチリル ォキシ基、シクロペンチルカルボ-ルォキシ基が挙げられる。
[0037] 炭素原子数 1〜6のアルキルスルホニルォキシ基とは、直鎖状、分岐鎖状又は環状 の炭素原子数 1〜6のアルキルスルホ -ルォキシ基を示し、例えば、メタンスルホ-ル ォキシ基、プロピルスルホ-ルォキシ基、 tーブチルスルホ -ルォキシ基、シクロへキ シルスルホ-ルォキシ基が挙げられる。
[0038] また、本発明において医薬上許容される塩としては、酸あるいはアルカリ付加塩を 示す。酸としては、硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シユウ酸、乳酸、酒石 酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸と の塩などが挙げることができ、アルカリとしては、ナトリウム、カリウムなどの金属イオン 、アルキルアンモ-ゥムなどのアンモ-ゥムイオンを挙げることができる。
[0039] 本発明の化合物は、単一の化合物であっても、あるいは立体異性体の混合物であ つてもよい。なお、本発明の化合物は、各種溶媒和物としても存在し得る。また、医薬 としての適用性の面力 水和物の場合もある。
[0040] 本発明の化合物には、一つ以上の水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫 黄原子が放射性同位元素や安定同位元素と置換されたィ匕合物も含まれる。これらの 標識ィ匕合物は、代謝や薬物動態研究、もしくは受容体のリガンドとして生物学的分析 に有用である。
[0041] 本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は 希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤 の例には、例えば水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マン 二トール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、 アルギネート、ケィ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチル セルロース、ポリビュルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルべート、タノレク、 ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、ォリーブ油、大豆油等の 各種油等が含まれる。
[0042] また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、 結合剤、崩壊剤、 pH調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によつ て錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、 皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。本発明の化合 物は成人患者に対して 0. 001〜500mgを 1日 1回又は数回に分けて経口又は非経 口で投与することが可能である。なお、この投与量は治療対象となる疾病の種類、患 者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。
[0043] 本発明の化合物は、例えば下記に示す方法に従って製造することができる。なお、 以下、本明細書中では、 WSC 'HClは 1—ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル） カルボジイミド塩酸塩、 DCCはジシクロへキシルカルボジイミド、 HOBtは 1ーヒドロキ シベンゾトリァゾール、 DEADはジェチルァゾジカルボキシレート、 Bocは t ブトキシ カルボ二ル基を表す。
[0044] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子を示し、 R4が炭 素原子数 1〜6の置換アルコキシ基を示し、 Wが式 -CH -を示す化合物（2)は反応
2
スキーム 1に示すように、 A法:フ ノール中間体（1)と置換アルキルノヽライドを塩基存 在下で反応させる方法又は B法：フ ノール中間体（1)と置換アルコールを光延反応 させる方法〖こより合成することができる。
反応スキーム 1
[0045] [化 4]
Figure imgf000010_0001
[0046] (式中、 R5は炭素原子数 2〜6のァシル基であり、 R6は炭素原子数 1〜6の置換アルコ キシ基を示す。 )
[0047] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子を示し、 R4が式 [0048] [化 5]
0
[0049] を示し、 Wが式 -CH -を示す化合物 (4)は反応スキーム 2に示すように、化合物（3)
2
の加水分解により得る事ができる。
反応スキーム 2
[0050] [化 6]
Figure imgf000010_0002
[0051] (式中 R5は前記と同意義であり、 R7は式
[0052] [化 7] Ύ
0
[0053] (式中、 R9は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示す。）を示し、 R8は式
[0054] [化 8]
[0055] を示す。）
[0056] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 Α環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子を示し、 R4が式 [0057] [化 9]
、。 ，
0
[0058] (式中、 R1Qは水素原子又は水酸基で置換されても良い炭素原子数 1〜6のアルキル 基であり、 R11は水酸基で置換されても良い炭素原子数 1〜6のアルキル基を示す。 ) を示し、 Wが式 -CH -を示す化合物（5)は反応スキーム 3に示すように化合物 (4)の
2
アミドィ匕により得る事ができる。ここでアミドへ変換する方法としては WSC 'HC1、 DCC などの縮合剤を用いる方法、あるいは酸クロライドを経由する方法などを用いる事が できる。
反応スキーム 3
[0059] [化 10]
Figure imgf000011_0001
[0060] (式中、 R5、 R9は前記と同意義であり、 R12は式
[0061] [化 11]
、0 R，
0
[0062] (R1Q、 R11は前記と同意義である。 )を示す。 )
[0063] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子を示し、 R4が式 [0064] [化 12]
、0^^瞧 13
[0065] (式中、 R13は炭素原子数 2〜6のァシル基又は炭素原子数 1〜6のアルキルスルホ二 ル基を示す。 )を示し、 Wが式 -CH -を示す化合物（7)は反応スキーム 4に示すよう
2
に、化合物 (6)を脱保護させた後、アミドィ匕することで得ることができる。 反応スキーム 4
[0066] [化 13]
Figure imgf000012_0001
[0067] (式中、 R5は前記と同意義であり、 R14は式
[0068] [化 14]
[0069] を示し、 R15は式
[0070] [化 15]
、0^^隱 13
[0071] (式中、 R13は前記と同意義である。 )を示す。 )
[0072] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子を示し、 R4が式 [0073] [化 16]
[0074] を示し、 Wが式 -CH -を示す化合物（9)は反応スキーム 5に示すように、化合物（8)
2
を加水分解する事により得る事ができる。ここで加水分解する方法としては t ブチル アルコール中水酸ィ匕カリウムを用いる方法、塩酸中加温する方法などが挙げられる。 反応スキーム 5
[0075] [化 17]
Figure imgf000012_0002
[0076] (式中、 R5は前記と同意義であり、 R16は式
[0077] [化 18] [0078] を示し、 R17は式
[0079] [化 19]
[0080] を示す。）
[0081] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子を示し、 R4が式 [0082] [化 20]
[0083] を示し、 Wが式 -CH -を示す化合物（11)は反応スキーム 6に示すように、化合物（1
2
0)をクロ口化する事により得る事ができる。ここでクロ口化剤としてはチォユルク口ライ ド、メタンスルホユルク口ライド、四塩化炭素 トリフエ-ルホスフィン、塩化ホスホリル などを用いることができる。
反応スキーム 6
[0084] [化 21]
Figure imgf000013_0001
[0085] (式中、 R5は前記と同意義であり、 R18は式
[0086] [化 22]
[0087] を示し、 R19は式
[0088] [化 23]
[0089] を示す。） [0090] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 1〜10のアミド基 (但し、 Ν,Ο—ジメチルヒドロキシカルボキサミド基を除く）を示 し、 Β環が式 B-1を示し、 R3が水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原 子数 1〜6のアルコキシ基を示し、 R4が炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子 数 1〜6のアルコキシ基を示し、 Wが式 - CH -を示す化合物（13)は反応スキーム 7
2
に示すように、化合物（12)をアミドィ匕する事により得る事ができる。ここでアミドへ変 換する方法としては前述の方法を用いる事ができる。
反応スキーム 7
[0091] [化 24]
Figure imgf000014_0001
[0092] (式中、 R °は水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアル コキシ基を示し、 R21は炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアルコ キシ基を示し、 R22は炭素原子数 1〜10のアミド基 (但し、 Ν,Ο—ジメチルヒドロキシカ ルボキサミド基を除く）を示す。 )
[0093] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 Α環が式 A-1を示し、 R2が-トリ ル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3は水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又 は炭素原子数 1〜6のアルコキシ基を示し、 R4は炭素原子数 1〜6のアルキル基又は 炭素原子数 1〜6のアルコキシ基を示し、 Wが式 -CH -を示す化合物（14)は反応ス
2
キーム 8に示すように、化合物（12)をアンモニア水と縮合反応させて力ルバモイルに 変換し、力ルバモイルを脱水する事により得る事ができる。ここでアミドの脱水ィ匕剤と して五酸ィ匕ニりん、五塩化りん、チォニルクロライド、メタンスルホニルクロライド、塩ィ匕 シァヌルなどを用いる事ができる。
反応スキーム 8
[0094] [化 25]
Figure imgf000015_0001
[0095] (式中、 RA 1は前記と同意義である。 )
本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2は式
[0096] [化 26]
0
Figure imgf000015_0002
[0097] (式中、 は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示す。 )を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアルコキシ 基を示し、 R4が炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアルコキシ基 を示し、 Wが式 -CH -を示す化合物（15)は反応スキーム 9に示すように、化合物（1
2
2)をクルチユース転位反応し、脱保護する事でァミンに変換し、その後アミドィ匕する 事により得る事ができる。ここでアミドへ変換する方法としては前述の方法を用いる事 ができる。
反応スキーム 9
[0098] [化 27]
Figure imgf000015_0003
23
[0099] (式中、 R2°、 R21は前記と同意義であり、 は炭素原子数 6のアルキル基を示す,
)
[0100] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 1〜6のアルキル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアルコキシ基を示し、 R4は炭素原子数 1 〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアルコキシ基を示し、 Wが式 - CH -を示
2 す化合物（17)は反応スキーム 10に示すように、化合物（16)のカルボ-ル基を還元 する事により得る事ができる。ここで還元剤としてはヒドラジン、トリェチルシラン、亜鉛 アマルガムなどを用いる事ができる。
反応スキーム 10
[0101] [化 28]
Figure imgf000016_0001
[0102] (式中、 ί は前記と同意義であり、 Ι ま炭素原子数 2〜6のァシル基を示し、 R'b は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示す。 )
[0103] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 1〜6のヒドロキシィミノアルキル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が素原子 又は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、 R4が炭素原子数 1〜6のアルキル基を示 し、 Wが式 -CH -を示す化合物（18)は反応スキーム 11に示すように、化合物（16)
2
力 得る事ができる。
反応スキーム 11
[0104] [化 29]
Figure imgf000016_0002
[0105] (式中、 ί Rz R ま前記と同意義であり、 Ι ま炭素原子数 1〜6のヒドロキシィミノ アルキル基を示す。 )
[0106] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 Α環が式 A-2を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3及び R4が、独立して、水素原 子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアルコキシ基を示し、 W が式 -CH -を示す化合物（20)は反応スキーム 12に示すように、 2—ァセチルテトラ
2
ロン誘導体（ 19)力 得る事ができる。
反応スキーム 12 [0107] [化 30]
Figure imgf000017_0001
[0108] (式中、 Rz ま、独立して、水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原 子数 1〜6のアルコキシ基を示し、 R29は炭素原子数 2〜6のァシル基を示す。 )
[0109] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 Α環が式 A-3を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3及び R4が、独立して、水素原 子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアルコキシ基を示し、 W が式 -CH -を示す化合物（23)は反応スキーム 13に示す方法で得られる。すなわち
2
テトラロン誘導体（21)のカルボ-ル基の α位をブロモ化、ェチルチオォキサメートと 反応させチアゾール環を構築後、エステルを加水分解する事でィヒ合物（22)が得ら れる。次にワインレブのアミドに変換後アルキルィ匕する事でィ匕合物（23)を得る事が ル試薬やメチルリチウムのような金属リチウム試薬が用いる事ができる。
反応スキーム 13
[0110] [化 31]
Figure imgf000017_0002
[0111] (式中、 、 R28、 R29は前記と同意義である。 )
[0112] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-2、式 B-3又は式 B-4を示し、 Wが式 - CH -を示す化合物（26)は反応スキーム 14に示す方法で得られる。すなわちテトラ
2
ロン誘導体（24)をビルスマイヤー反応させ、チォグリコール酸ェチルと反応し、エス テルを加水分解する事で化合物（25)が得られる。次にワインレブのアミドに変換後 アルキルィ匕する事でィ匕合物（26)を得る事ができる。ここでアルキル化剤としては前 述した試薬を用いる事ができる。
反応スキーム 14
[0113] [化 32]
Figure imgf000018_0001
[0114] (式中、 B環は前記の式 B-2、式 B-3又は式 B-4を示し、 は前記と同意義である。
)
[0115] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3及び R4が、独立して、水素原 子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアルコキシ基を示し、 W が- (CH ) -を示す化合物（29)は反応スキーム 15に示すようにテトラロン誘導体（27)
2 2
から前述と同様の方法で得る事ができる。
反応スキーム 15
[0116] [化 33]
Figure imgf000019_0001
[0117] (式中、 、 R28、 R29は前記と同意義である。 )
[0118] 本発明の化合物において、 R1が炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、 A環が式 A -1を示し、 R2が炭素原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3及び R4 1S 独立して、水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のァ ルコキシ基を示し、 Wが式 - CH -を示す化合物（32)は反応スキーム 16に示すよう
2
にテトラロン誘導体（30)力も前述と同様の方法を用いて得る事ができる。
反応スキーム 16
[0119] [化 34]
Figure imgf000019_0002
[0120] (式中、 Rz Rz は前記と同意義であり、 Ι ま炭素原子数 1〜6のアルキル基を示 す。）
本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 Α環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子、トリフルォロメ チル基又はトリフルォロメトキシ基を示し、 R4がトリフルォロメチル基又はトリフルォロメ トキシ基を示し、 Wが式 -CH -を示す化合物（35)は反応スキーム 17に示すようにテ トラロン誘導体 (33)力 前述と同様の方法を用いて得る事ができる。
反応スキ
[0122] [化 35]
Figure imgf000020_0001
[0123] (式中、 R2 ま前記と同意義であり、 R31は水素原子、トリフルォロメチル基又はトリフル ォロメトキシ基を示し、 R32はトリフルォロメチル基又はトリフルォロメトキシ基を示す。 )
[0124] 本発明の化合物において、 R1が水素原子を示し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素 原子数 2〜6のァシル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3が水素原子を示し、 R4が炭 素原子数 2〜6のァシロキシ基、炭素原子数 1〜6のアルキルスルホ-ルォキシ基、フ ェ-ルスルホ -ルォキシ基又は p—トリルスルホ-ルォキシ基を示し、 Wが式 - CH2- を示す化合物（36)は反応スキーム 18に示すようにフ ノール誘導体（1)より得る事 ができる。
反応スキーム 18
[0125] [化 36]
Figure imgf000020_0002
[0126] (式中、 R5は前記と同意義であり、 R33は炭素原子数 2〜6のァシロキシ基、炭素原子 数 1〜6のアルキルスルホ-ルォキシ基、フエ-ルスルホ -ルォキシ基又は p—トリル スルホ -ルォキシ基を示す。 )
[0127] 本発明の化合物において、 R1が水素原子又は炭素原子数 1〜6アルキル基を示し 、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素原子数 1〜6のヒドロキシアルキル基を示し、 B環が 式 B-l、式 B-2、式 B-3又は式 B-4を示し、 R3及び R4力 独立して、水素原子、炭素 原子数 1〜6のアルキル基、炭素原子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6の 置換アルコキシ基、トリフルォロメチル又はトリフルォロメトキシ基を示し、 Wが式 - CH -又は式 - (CH ) -を示す化合物（38) (但し A環が式 A-1を示し、 R2が炭素原子数 1
2 2 2
〜6のヒドロキシアルキル基を示し、 Wが式 - CH -を示し、 R1が水素原子を示し、 B環
2
が式 B-1を示す場合 R3及び R4は、水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基及び炭 素原子数 1〜6のアルコキシ基を除く。）は反応スキーム 19に示すように、化合物（37 )のカルボ二ル基を還元する事により得る事ができる。ここで還元剤としては水素化ホ ゥ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いる事ができる。
反応スキーム 19
[0128] [化 37]
Figure imgf000021_0001
[0129] (式中、 、
Figure imgf000021_0002
Wは前記と同意義であり、 B環は式 B-l、式 B-2、式 B-3又は式 B- 4を示し、 R3及び R4は、独立して、水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原 子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6の置換アルコキシ基、ァセトキシ基、トリ フルォロメチル基又はトリフルォロメトキシ基を示し、 R34は炭素原子数 1〜6のヒドロキ シアルキル基を示す。但し、化合物（38)は、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素原子数 1 〜6のヒドロキシアルキル基を示し、 B環が式 B-1を示し、 R3及び R4が、独立して、水 素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6のアルコキシ基を示し 、 Wが式 -CH -を示し、 R1が水素原子を示すィ匕合物を除く。 )
2
[0130] 以下、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例
[0131] 実施例 1
(A法）
2— [(2—ァセチルー 4,5—ジヒドロナフト [1,2— b]チェンー7—ィル)ォキシ]ァセトァ ミドの製造
1ー(7 ヒドロキシ 4, 5 ジヒドロナフト [1, 2—b]チェン 2—ィノレ)エタノン 0. 51 gのジメチルホルムアミド 5ml溶液に 2 ブロモアセトアミド 0. 20g、炭酸カリウム 0. 4 3gを加え、 80°Cで 2時間攪拌した。反応後水を加え、結晶を濾取し、水、酢酸ェチ ルで洗浄後乾燥し、 2— [(2 ァセチル 4, 5 ジヒドロナフト [ 1 , 2— b]チェン— 7 ィ ル)ォキシ]ァセトアミドの黄色結晶 0. 65gを得た。
[0132] 実施例 2
(B法）
1— [7— (2 フルォロエトキシ) 4, 5 ジヒドロナフト [1, 2— b]チェン一 2—ィル] エタノンの製造
窒素置換下、 2 フルォロエタノール 0. 20gのテトラヒドロフラン 50ml溶液にトリフ ェ-ルホスフィンを加えた。次に氷冷下、 1— (7—ヒドロキシ一 4, 5 ジヒドロナフト [1 , 2—b]チェン一 2—ィル)エタノン 0. 50gをカロえ、 DEAD1. 4mlのテトラヒドロフラン 1 Oml溶液を滴下後、室温で一晩攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩 水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカ ゲルクロマトグラフィー（50%酢酸ェチルーへキサン）で精製後、エタノールで再結晶 し、 1— [7— (2 フルォロエトキシ) 4, 5 ジヒドロナフト [1, 2— b]チェン— 2—ィ ル]エタノンの黄色結晶 0. 22gを得た。
[0133] 実施例 3〜36
実施例 1 (A法)又は実施例 2 (B法）と同様の方法により表 1 1〜表 1 8に示すィ匕 合物を得た。
[0134] [表 1-1] 実施例 方法 構造式 データ
1 A MS m/z： 324 (M+Na)+
¾ NMR (300 MHz, dmso-d6) 5(ppm):
H2N丫 0 A>S" 2.50 (s, 3 H), 2.72-2.98 (m, 4 H), 4.47 (s, 2
H)， 6.86 (dd， J=2.6, 8.4H¾ 1 H)， 6.94 (d, 7=2.6 Uz, 1 H), 7.43 (d, J=S .4 Hz, 1 H), 7.54 (brs, 2 H), 7.80 (s， 1 H)
2 B MS m/z： 31 3 (M+Na)+
¾NM (200MHz, CDC13) 5(ppm): 2.54(s, 3H), 2.73-3.03(m, 4 H), 4. 13-4.36(m, 2H), 4.60-4.93 (m, 2H), 6.73-6.87(m, 2H), 7.35-7.45 (m, IH), 7.48(s, I H)
3 A MS m/z： 31 1 (M+Na)+
¾ NMR (300 H¾ CDC13) 5(ppm): 2.54 (s, 3 H), 2.73-3.00 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H), 0 5.20 (s, 2 H), 6.85-6.99 (m, 2 H), 7.40 (d, ■7=9.3 1 H)3 7.48 (s, 1 H)
4 A MS m/z： 31 1 (M+Na)+
^NMR (200MHz, CDC S(ppm): 2.54(s，
H。 13)
3H), 2.72-3.02(m, 4H), 3.89-4.04(m, 2H): 4.06- 4. 19(m， 2H), 6.73-6.86(m, 2H), 7.32-7.47(m, IH), 7.48(s, I H)
5 A MS m/z： 380 (M+Na)+
¾ NMR (300 MHz, CDC13) S(ppm): 2.54 (s, 3 H), 2.56-2.62 (m, 4 H), 2.77-2.87 (m, 4 H), 2.88-2.99 (m, 2 H), 3.69-3.78 (m, 4 H), 4. 14 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 6.70-6.84 (m， 2 H)， 7.33-7.43 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H) 1-2] 実施例 方法 構造式 データ
6 A MS m/z： 31 6 (M+H)+
¾ NMR (300 MHz, CDC13) 6(ppm): 2.34 (s, 6 ¥ ), 2.55 (s, 3 H), 2.75 (t, J=5.8 Hz, 2 H)， 2.68-2.79 (m， 4 H)， 4.06 (t, J=5.8 Hz, 2 H), 6.75-6.83 (m, 2 H), 7.20 (d, 7=8.4 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H)
7 A MS m/z： 343 (M+H)+
¾ NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm): 1.35-1.77 (m, 5 H), 1.82-1 .98 (m, 1 H)， 0 2.55 (s, 3 H), 2.64-2.96 (m, 4 H), 3.45-3.59
(m, 1 H), 3.63-3.77 (m, 1 H), 3.834. 14 (m, 3 H), 6.65 -6.86 (m, 2 H), 7.38 (d, J=8.3 H¾ 1 H), 7.48(s, I H)
8 A MS m/z： 336 (M+H)+
¾ NMR (300 MHz, CDC13) 5(ppm): 2.55 (s, 3 H), 2.70-3.03 (m, 4 H), 5.07 (s, 2 H)， 6.83-6.92 (m, 2 H)， 7.30-7.45 (m, 2 H)， 7.49 (s, 1 H)， 7.69-7.87 (m, 1 H)， 8.60 (dd, •7=1.5, 4.6Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H)
9 A MS m/z： 329 (M+H)+
¾ NMR (200 MHz, CDC13) 5(ppm): 1.69-2.21 (m, 4 H), 2.55 (s, 3 H), 2.58-2.99 (m, 4 H), 3.69-4.02 (m, 4 H), 4. 194.37 (m, 1 H), 6.65 -6.86 (m， 2 H)， 7.39 (d, J= 7.9 H¾ 1 H), 7.49 (s: 1 H)
1 0 A MS m/z： 301 (M+H)+
'HNMR (200MH¾ CDC ) 5(ppm): 2.29(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.69-3.07(n¾ 4H), 4.57(s, 2H) 6.62-6.89(m, 2H)， 7.40(d, J=7.9H¾ IH), 7.48(s, IH) 1-3]
/ O 90さ 8090SAV
Figure imgf000025_0001
？so
Figure imgf000026_0001
1-5]
Figure imgf000027_0001
1-6]
Figure imgf000028_0001
1-7]
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
8 O£/900Zdf/ェ:) d 83 90t080/900Z OAV
Figure imgf000030_0001
[0142] 実施例 37
[(2—ァセチルー 4, 5—ジヒドロナフト [1, 2—b]チェンー6—ィル)ォキシ]酢酸の製 造
実施例 34で得られた化合物 2. 7gのエタノール 40ml、テトラヒドロフラン 40ml混合 溶液に氷冷下、水酸化カリウム 0. 96gの水溶液 10mlを滴下し、室温で 2時間攪拌し た。反応後、減圧下溶媒留去し 2N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水で 洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー（2%メタノール一クロ口ホルム）で精製し、 [(2—ァセチルー 4, 5—ジヒ ドロナフト [1, 2—b]チェン— 6—ィル)ォキシ]酢酸の黄色粉末 1. 9gを得た。
[0143] 実施例 38〜39
実施例 37と同様の方法により表 2に示すィ匕合物を得た。
[0144] [表 2]
実施例 構造式 データ
3 7 MS m/z : 301 (M-H)"
NMR (200 MHz, dmso-d6) 6(ppm):
OH
2.49(s, 3H), 2.74-3.02(m, 4H), 4.76(s, 2H), 6.89(d, J=7.9Hz, 1H)， 7.14(d, J=7.9Hz, 1 H), 7.24(t, J=7.9Hz, 1H), 7.84(s: 1 H)
3 8 MS m/z : 301 (M-H)"
o
'H NMR (300 MHz, dmso-d6) (ppm): 2.51(s, 3H), 2.74-3.03(m, 4H), 4.74(s, 2 H), 6.85(dd, J=2.9, 8.5H¾ 1 H), 6.99(d, J=2.9Hz, 1 H), 7.24(d, J= 8.5H¾ 1H), 7.84{s, 1H) ノ ο
3 9 MS m/z： 303 (M+H)+
lK NMR (300 MHz, dmso-d6) 6(ppm): 2.50 (s， 3 H)， 2.65-2.99 (m, 4 H)， 4.56 (s, 2 H), 6.78 (dd, 7=2.5, 8.4 Hz, 1 H), 6.86 (d, 7=2.5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H)
[0145] 実施例 40
2— [(2 ァセチノレ 4, 5 ジヒドロナフト [ 1 , 2— b]チェン 7 ィノレ)ォキシ] N— メチルァセトアミドの製造
実施例 39で得られた化合物 0. 47gとメチルァミン (40%水溶液) 0. 13g、 1—ヒド ロキシベンゾトリアゾール 0. 23gのジメチルホルムアミド 5ml溶液に 1—ェチル—3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 0. 30gを加え室温で 2日間攪拌し た。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残 留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50%酢酸ェチルーへキサン、 2%メタノー ルークロロホルム）で精製し、 2— [(2 ァセチルー 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チェ ン— 7—ィル)ォキシ]— N—メチルァセトアミドの黄色粉末 0. 40gを得た。
[0146] 実施例 41〜44
実施例 40と同様の方法により表 3に示すィ匕合物を得た。
[0147] [表 3]
Figure imgf000032_0001
実施例 45
N— {3— [(2 ァセチルー 4, 5 ジヒドロナフト [1, 2— b]チェン一 7—ィル)ォキシ] プロピル }ァセトアミドの製造
実施例 35で得られた化合物 2. 8gの酢酸ェチル 20ml溶液に 4N塩酸 酢酸ェチ ル溶液 20mlを滴下し、室温で一晩攪拌した。反応後濾取し、酢酸ェチルを用いて 洗浄し、 1— [7— (3—ァミノプロボキシ)— 4, 5—ジヒドロナフト [ 1 , 2— b]チェン— 2—ィ ル]エタノン塩酸塩の黄色粉末 1. 8gを得た。
[0149] ここで得られた化合物 0. 50gのクロ口ホルム 5ml溶液に氷冷下、トリェチルァミン 5 ml、無水酢酸 0. 20mlを滴下し、室温で一晩攪拌した。反応後水を加え、 30分間攪 拌した後に有機層を単離し、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄 した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグ ラフィー（10%メタノール一クロ口ホルム）で精製後、エタノールで再結晶し、 N— {3— [(2—ァセチルー 4, 5—ジヒドロナフト [1, 2—b]チェンー7—ィル)ォキシ]プロピル }ァ セトアミドの無色結晶 0. 25gを得た。
[0150] 実施例 46〜47
実施例 45と同様の方法により表 4に示す化合物を得た。
[0151] [表 4]
Figure imgf000033_0001
[0152] 実施例 48
4— [(2 ァセチルー 4, 5 ジヒドロナフト [1, 2— b]チェン一 7—ィル)ォキシ]ブタン アミドの製造
実施例 17で得られた化合物 0. 55gと水酸化カリウム 0. 50gの t ブタノール 5ml 溶液を 1時間加熱還流した。反応後、室温に戻してから飽和食塩水 (10ml)へあけ、 クロ口ホルムで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留 去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（35%メタノール一クロ口ホルム）で 精製し、 4— [(2 ァセチルー 4, 5 ジヒドロナフト [1, 2— b]チェン— 7—ィル)ォキシ ]ブタンアミドの黄色粉末 0. 18gを得た。
[0153] [表 5]
Figure imgf000034_0001
[0154] 実施例 49
1 [7—（2 クロ口エトキシ )ー4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チェンー2—ィノレ]ェタノ ンの製造
実施例 4で得られた化合物 1. 7gのクロ口ホルム 20ml溶液に氷冷下、メタンスルホ ニルクロライド 0. 50ml、トリェチルァミン 0. 97mlを滴下し、室温で 1. 5時間攪拌し た。反応後氷冷下水を加え、 30分間攪拌した後に有機層を単離し、飽和食塩水で 洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロ マトグラフィー（5%酢酸ェチル—へキサン)で精製後、エタノールで再結晶し、 1 -[7 — (2 クロ口エトキシ) 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チェン一 2—ィル]エタノンの黄 色粉末 0. 21gを得た。
[0155] [表 6] 実施例 構造式 データ
4 9 MS m/z： 307 (M+H)+
^NMR (200 MH¾ CDC13) 5(ppm): 2.54(s, 3H), 2.70-3.05(m, 4H), 3.83(t, J=5.8Hz, 2H), 4.26(t, J=5. mz, 2H), 6.71-6.84(111, 2H), 7.30-7.45(m, 1H), 7.48(s, 1H)
[0156] 実施例 50
N,N,6,8—テトラメチル一 4,5—ジヒドロナフト [1, 2— b]チォフェン一 2—カルボキ シアミドの製造
6, 8—ジメチルー 4, 5—ジヒドロナフト [1, 2— b]チォフェン一 2—カルボン酸 0. 50 gとジメチノレアミン（50%水溶液） 0. 21g、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾーノレ 0. 36gの ジメチルホルムアミド 7ml溶液に 1ーェチルー 3—（ 3—ジメチルァミノプロピル）カル ポジイミド塩酸塩 0. 45gを加え室温で 14時間攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した 。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物にへキサンを加え、室温 で 30分攪拌洗浄した。結晶を濾取し、乾燥を行い N,N,6,8—テトラメチル— 4,5—ジ ヒドロナフト [1, 2— b]チォフェン— 2—カルボキシアミドの無色粉末 0. 41gを得た。
[0157] 実施例 51〜52
実施例 50と同様の方法により表 7に示すィ匕合物を得た。
[0158] [表 7]
Figure imgf000036_0001
実施例 53
6,8—ジメチルー 4, 5—ジヒドロナフト [1,2— b]チォフェン— 2—カルボ-トリルの製 造
6, 8—ジメチルー 4,5—ジヒドロナフト [1,2— b]チォフェンー2—力ルボン酸 2. 5gと アンモニア（28%水溶液） 2. 6ml、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1. 8gのジメチル ホルムアミド 30ml溶液に 1—ェチル— 3 - (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミ ド塩酸塩 2. 2gを加え室温で一晩攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナ トリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物に酢酸ェチルを加え、室温で 30分攪 拌洗浄した。結晶を濾取し、乾燥し、 6, 8—ジメチルー 4, 5—ジヒドロナフト [1, 2-b ]チォフェン— 2—カルボキシアミドの無色粉末 1. 86gを得た。
ここで得られた化合物 0. 89gと塩化シァヌル 0. 39gのジメチルホルムアミド 10ml溶 液を室温で 3時間攪拌した後にさらに塩ィ匕シァヌル 0. 39gを加え室温で 2時間攪拌 した。反応後氷冷下水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順 次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（30%酢酸ェチル キサン）で精製し、 6,8 ジメチルー 4 , 5 ジヒドロナフト [1,2— b]チォフェン— 2—カルボ-トリルの無色粉末 0. 73gを得 た。
[表 8]
Figure imgf000037_0001
[0161] 実施例 54
N-(6, 8 ジメチノレー 4, 5 ジヒドロナフト [1, 2—b]チェン 2—ィノレ)ァセトアミド の製造
6, 8 ジメチルー 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チォフェンー2—力ルボン酸 1. Ogの クロ口ホルム 20ml、テトラヒドロフラン 40ml混合溶液にチォユルク口ライド 0. 42mlを 加え、 5時間加熱還流した。室温に戻した後減圧下溶媒留去し、クロ口ホルム 30ml テトラプチルアンモ -ゥムブロマイド 15mgをカ卩え、氷冷下アジ化ナトリウム 0. 76gの 水溶液 5mlを滴下し、 1時間攪拌した。反応後水にあけてクロ口ホルムで抽出し、有 機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、 t ブチルアル コールを 5. 8gカ卩え、 9時間加熱還流した。反応後水にあけてクロ口ホルムで抽出し、 有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒 留去し、 tert ブチル（6, 8 ジメチルー 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チェンー2—ィ ル)力ルバマートの茶色粉末 1. lgを得た。
[0162] ここで得られた化合物 1. lgの酢酸ェチル 10ml溶液に 4N塩酸 酢酸ェチル溶液 20mlを滴下し、室温で一晩攪拌した。反応後濾取し、酢酸ェチルを用いて洗浄し、 6,8-ジメチル 4, 5 ジヒドロナフト [ 1 , 2— b]チォフェン 2 ァミン塩酸塩の薄茶 色粉末 0. 41gを得た。
[0163] ここで得られた化合物 0. 23gのクロ口ホルム 10ml溶液に氷冷下、無水酢酸 0. 14 ml、トリェチルァミン 5mlを滴下し、室温で一晩攪拌した。反応後氷冷下水を加え、 3 0分間攪拌した後に有機層を単離し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで 乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（50%酢酸ェチ ル—へキサン）で精製後、エタノールで再結晶し、 N— (6, 8—ジメチルー 4, 5—ジヒ ドロナフト [1, 2— b]チェン— 2—ィル)ァセトアミドの茶色粉末 75mgを得た。
[0164] [表 9]
Figure imgf000038_0001
[0165] 実施例 55
2 ェチルー 6, 8 ジメチルー 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チォフェンの製造 1ー(6, 8 ジメチルー 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チェンー2 ィル)エタノン 1. Og のエチレングリコール 10ml溶液にヒドラジン 1水和物 10ml、水酸化カリウム 0. 66gを 加え、 3時間加熱還流した。反応後水にあけて酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル キサン）で精製し、 2—ェチ ルー 6, 8 ジメチルー 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チォフェンの黄色油状物質 0. 10 gを得た。
[0166] [表 10]
Figure imgf000038_0002
[0167] 実施例 56
1— (6, 8 ジメチルー 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チェン 2 ィル)エタノンォキ シムの製造
1ー(6,8—ジメチルー4,5—ジヒドロナフト[1,2—1)]チェンー2—ィル)ェタノン1.48 とヒドロキシルァミン塩酸塩 1. 2gのエタノール 30ml溶液に 70%水酸化ナトリウム水 溶液 3mlを滴下し、室温で 1時間攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出した 。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去しジ ァステレオマー混合物として 1ー(6, 8 ジメチルー 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チェ ン— 2—ィル)エタノンォキシムの黄色粉末 1. 4gを得た。
[0168] [表 11]
Figure imgf000039_0001
[0169] 実施例 57
2 -ァセチル 3 メチル 4, 5 ジヒドロ 2H ベンゾ [g]インダゾールの製造 2 -ァセチル 3,4 ジヒドロナフタレン一 1(2H) -オン 1. Ogのエタノール 20ml溶 液にヒドラジン 1水和物 0. 34ml,酢酸 0. 40mlをカ卩え、室温でー晚攪拌した。反応 後減圧下溶媒留去し、水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し て 3—メチルー 4,5 ジヒドロー 2H べンゾ [g]インダゾールの無色油状物質 0. 98g を得た。
ここで得られた化合物 0. 50gのテトラヒドロン 10ml溶液に氷冷下、水素化ナトリウム 0 . 16gを加え 30分間攪拌した後に無水酢酸 0. 28mlを加え、室温で 2時間攪拌した 。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物を力 ラムクロマトグラフィー（5%酢酸ェチル一へキサン)で精製し、 2 ァセチル一 3—メ チル 4, 5 ジヒドロ 2H ベンゾ [g]インダゾールの無色粉末 0. 5 lgを得た。
[0170] [表 12]
Figure imgf000040_0001
[0171] 実施例 58
1ー(8—メトキシ 4,5 ジヒドロナフト [1,2— d][l, 3]チアゾールー 2 ィル)エタノン の製造
7—メトキシ— 1—テトラロン 10gの四塩ィ匕炭素 150ml溶液に臭素 2. 9mlを滴下し、 室温で 2. 5時間攪拌した。反応後氷冷下水を加え、 30分間攪拌した後に有機層を 単離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（20%酢酸 ェチル へキサン）で精製し、 2 ブロモー 7 メトキシ 3,4 ジヒドロナフタレン一 1 (2H) オンの無色粉末 9. 4gを得た。
[0172] ここで得られた化合物 2. Ogのジメチルホルムアミド 50ml溶液にェチルチオォキサ メート 1. 3gを加え、 130°Cで一晩攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し 、有機層を水、 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモ -ゥム水溶液、飽和食 塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物を力 ラムクロマトグラフィー（5%酢酸ェチル一へキサン)で精製し、ェチル 8—メトキシ一 4, 5 ジヒドロナフト [1 , 2-d][l, 3]チアゾール 2 カルボキシラートの黄色油状物質 0 . 26gを得た。
[0173] ここで得られた化合物 0. 26gのエタノール 5ml、水 0. 5mlの混合溶液に水酸化ナ トリウム 52mgを加え、一晩加熱還流した。反応後、減圧下溶媒留去し 1N塩酸を加え 析出した結晶を濾取し、 8—メトキシ 4,5 ジヒドロナフト [1,2— d][l, 3]チアゾール — 2—カルボキシリックアシッドの褐色粉末 0. 18gを得た。
[0174] ここで得られたカルボン酸 0. 18gと N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 81m g、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 120mg、トリエチルァミン 0. 13mlのジメチルホル ムアミド 10ml溶液に 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩 酸塩 170mgを加え室温下 5時間攪拌した。反応後水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネ シゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、 N,8—ジメトキシ—N—メチルー 4,5—ジヒドロ ナフト [1 , 2— d][l , 3]チアゾール - 2-カルボキサミドの褐色油状物質を得た。
[0175] ここで得られた化合物のテトラヒドロフラン 10ml溶液に氷冷下 3Mメチルマグネシゥ ムブロマイドのジェチルエーテル溶液 0. 57mlを加え、同温度下 2時間攪拌した。反 応後、氷冷下 10%塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー（20%酢酸ェチル—へキサン)で精製後、エタノールで再結晶し、 1一 ( 8—メトキシ 4,5 ジヒドロナフト [1,2— d][l, 3]チアゾールー 2 ィル)エタノンの褐 色結晶 55mgを得た。
[0176] [表 13]
Figure imgf000041_0001
実施例 59
1— (4,5, 5a,6, 7,8, 9, 9a—ォクタヒドロナフト [1,2— b]チェンー2 ィル)エタノンの 製造
氷冷下ジメチルホルムアミド 5. 1mlにォキシ塩化リン 4. Omlを滴下後、室温に昇温 し 30分間攪拌した。そこにォクタヒドロナフタレン一 1(2H)—オン 1. Ogのクロ口ホルム 20ml溶液を室温下加え、一晩加熱還流した。反応後、水を加え 30分間攪拌した後 、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、 1—クロ口 3,4,4a,5,6,7,8,8a—ォクタヒド ロナフタレン 2—カルバルデヒドの褐色固体を得た。
[0178] ここで得られた化合物のァセトニトリル 100ml溶液にチォグリコール酸ェチル 0. 88 ml、炭酸カリウム 2. 4gを加え、室温下一晩攪拌した。反応後、酢酸ェチルを加え、 有機層を水、 10%水酸ィ匕ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、 1—クロ口 3,4,4a,5,6,7,8,8a—ォクタヒド ロナフタレン 2—カルバルデヒドの褐色固体を得た。
[0179] ここで得られたィ匕合物のエタノール 30ml、水 3mlの混合溶液に水酸ィ匕ナトリウム 0 . 42gを加え、 80°Cで一晩攪拌した。反応後、減圧下溶媒留去し 1M塩酸を加え析 出した結晶を濾取し、 4,5,5a,6,7,8,9,9a—ォクタヒドロナフト [1,2— b]チォフェン一 2—カルボキシリックアシッドの無色結晶 0. 5gを得た。
[0180] ここで得られたカルボン酸 0. 5gと N, O ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 0. 25g 、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 0. 37g、トリエチルァミン 0. 38mlのジメチルホルム アミド 20ml溶液〖こ 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸 塩 0. 53gを加え室温下 5時間攪拌した。反応後、酢酸ェチルを加え飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下 溶媒留去し、 N—メトキシ一 N—メチル 4,5, 5a,6, 7,8, 9, 9a—ォクタヒドロナフト [1,2 b]チォフェン 2—カルボキサミドの褐色固体を得た。
[0181] 窒素置換下、ここで得られたィ匕合物のテトラヒドロフラン 10ml溶液へ、氷冷下 3Mメ チルマグネシウムブロマイドのジェチルエーテル溶液 1. 8mlをカ卩え、同温度下 3時 間攪拌した。反応後、氷冷下 10%塩酸を加え酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和 食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（10%酢酸ェチルーへキサン)で精製後、エタノールで 再結晶し、 1ー(4,5,5&,6,7,8,9,9&—ォクタヒドロナフト[1,2—1)]チェンー2—ィノレ)ェ タノンの黄色結晶 0. 29gを得た。
[0182] 実施例 60〜66
実施例 59と同様の方法により表 14— 1〜表 14— 2に示すィ匕合物を得た。 [0183] [表 14-1]
Figure imgf000043_0001
[0184] [表 14-2] 実施例 構造式 データ
6 5 MS m/z : 319 (M+Na)+
^NMR (200MHz, CDC13) 6(ppm): 2.57 (s, 3H), 2.83-2.96(m, 2H), 2.98-3.09(m, 2H),
CF3 7.45(d, J=7.9Hz, 1 H), 7.48(dd, J=\. \ , 7.9H¾ m)， 7.67(d3 J=l. lHz, 1H), 7.64{s, 1H)
6 6 MS m/z 335 (M+Na)+
'HNMR (200MHZ, CDC13) S(ppm): 2.56(s， 3H), 2.78-3.07(m, 4H), 7.00-7.16(m, 2H):
0GF3 7.42-7.49(m, ΊΗ), 7.50(s, ΊΗ)
[0185] 実施例 67
2 -ァセチル 4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チェン一 7—ィルトリフルォロメタンスル ホナートの製造
1ー(7 ヒドロキシ 4, 5 ジヒドロナフト [1, 2—b]チェン 2—ィノレ)エタノン 5. Og のピリジン 50ml溶液に氷冷下トリフルォロ酢酸無水物 5. Omlを加え、同温度下で 2 時間攪拌した。反応後氷冷下水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 3M塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、残留 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（20%酢酸ェチル キサン)で精製し、 2- ァセチル 4, 5 ジヒドロナフト [ 1 , 2— b]チェン 7 ィルトリフルォロメタンスルホナ ートの黄色粉末 6. 2gを得た。
[0186] 実施例 68 69
実施例 67と同様の方法により表に示す化合物を得た。
[0187] [表 15]
Figure imgf000045_0001
[0188] 実施例 70
2— {[2—（1ーヒドロキシェチノレ )ー4,5 ジヒドロナフト [1,2— b]チェン 7—ィノレ]ォ キシ }ァセトアミドの製造
実施例 1で得られた化合物 0. 30gのエタノール 40ml、テトラヒドロフラン 80mlの混 合溶液に、窒素置換氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 95mgを加え、室温下 2時間攪拌 した。反応後、減圧下溶媒留去し、氷冷下飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（50%酢酸ェチルー へキサン）で精製し、 2—{[2—（1 ヒドロキシェチル) -4,5-ジヒドロナフト [1 , 2-b] チェン— 7—ィル]ォキシ }ァセトアミドの薄黄色粉末 0. 23gを得た。
[0189] 実施例 71〜102
実施例 70と同様の方法により表 16— 1〜表 16— 7に示す化合物を得た。
[0190] [表 16- 1]
Figure imgf000046_0001
16- 2] - 9ΐ挲] [26 TO]
Figure imgf000047_0001
8 O£/900Zdf/ェ:) d 917 90t080/900Z OAV
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0002
8 O£/900Zdf/ェ:) d IP 90t080/900Z OAV [S- 9ΐ挲] [ 0]
Figure imgf000049_0001
8 O£/900Zdf/ェ:) d 817 90t080/900Z OAV [9— 9ΐ挲] [36 TO]
Figure imgf000050_0001
8 O£/900Zdf/ェ:) d 617 90t080/900Z OAV /: O 83ϊοε1£さAV s
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Figure imgf000052_0001
[0197] 試験例 SREBP-lc mRNA発現抑制試験
ヒト肝臓由来 Chang Liver(ATCC #CCL- 13)を使用した。 Chang Liver細胞を検体の 存在下で、 10%FBSを含むダルベッコ改変イーグル培地を用いて 37°C、 5%炭酸ガス存 在下で 24時間培養した。培養終了後、 RNeasy96キット（キアゲン社)を用いて細胞か ら RNAを回収し、リアルタイム RT-PCR〖こより SREBP-lc mRNAの発現量を定量した。
[0198] TaqMan EZ RT- PCRキット（アプライドバイォシステムズ社製）を使用し、逆転写反 応と SREBP-lcの特異的増幅反応をワンステップで行った。増幅するためのプライマ 一は SREBP- 1の配列（Genbank Accession#°AH004383, U00968)を基に市販のソフ トウエア（Primer Express,アプライドバイオシステムズ社）を用いて設計し、フォワード 5 ' -ACGCCCCAAGGGCG-3 '、リバース 5 ' - GAAGCATGTCTTCGAAAGTGCA- 3 '、 TaqManプローブには 5，- CGCAGATCGCGGAGCCATGG -3，を使用した。
[0199] 反応は ABI PRISM7700 (アプライドバイオシステムズ社）を使用し、最初に 60°Cで 30 分の逆転写反応、 95°Cで 5分の不活化反応を行った後、 94°Cで 20秒、 62°Cで 1分間 の反応を 40サイクル繰り返した。通常、 TaqManプローブの 5'末端に修飾されている 蛍光色素 FAMは、同じく 3 '末端に修飾される蛍光色素 TAMRAによって消光されて いる力 耐熱性 DNAポリメラーゼによる増幅反応に伴うェキソヌクレアーゼ活性によつ て、蛍光色素 FAMが遊離する。その量がテンプレートとなる mRNA量に依存すること から、 SREBP-lc発現を定量することができる。以上の手法を用いて、実施例 70、 72 、 74、 80、 81の化合物の SREBP-lc発現抑制作用を評価した。
[0200] その結果を表 17に示す。
[0201] [表 17]
Figure imgf000053_0001
[0202] 本発明の各実施例の化合物は、 SREBP-lc発現抑制作用を示した。
産業上の利用可能性
[0203] SREBP-lcの発現を抑制することにより、肝臓中のトリグリセリド低下作用および血糖 値低下作用を有し、糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併 症 (例えば腎症、神経障害、網膜症等）、メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予 防'治療薬として利用できる。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000054_0001
(式中、 R1は、水素原子又は炭素原子数 1〜6のアルキル基を示し、
A環は、下記式
[化 2]
Figure imgf000054_0002
(式中、 R2は、炭素原子数 1〜6のヒドロキシアルキル基、炭素原子数 2〜6のァシル 基、炭素原子数 1〜10のアミド基 (但し、 N, O—ジメチルヒドロキシカルボキサミド基 を除く）、二トリル基、炭素原子数 1〜6のアルキル基、アミノ基、炭素原子数 2〜6のァ シルァミノ基又は炭素原子数 1〜6のヒドロキシィミノアルキル基を示す。 )を示し、 B環は、下記式
[化 3]
Figure imgf000054_0003
(式中、 R3及び R4は、独立して、水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基、炭素原 子数 1〜6のアルコキシ基、炭素原子数 1〜6の置換アルコキシ基、炭素原子数 2〜6 のァシロキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、炭素原子数 1〜6アル キルスルホ-ルォキシ基、フエ-ルスルホ-ル基、 p—トリルスルホ -ルォキシ基又は トリフルォロメタンスルホ -ル基を示す。）を示し、 Wは、式 - CH -又は式 - (CH ) -を
2 2 2 示す。 但し、 A環が式 A-1を示し、 R2が炭素原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原 子数 2〜6のァシル基を示し、 Wが式 -CH -を示し、 R1が水素原子を示し、 B環が式
2
B-1を示す場合、 R3及び R4が水素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基及び炭素原 子数 1〜6のアルコキシ基を示すィ匕合物を除く。また、 A環が式 A-1を示し、 R2は、炭 素原子数 1〜10のアミド基 (但し、 N, O—ジメチルヒドロキシカルボキサミド基を除く） 又は-トリル基を示し、 Wが- CH -を示し、 R1が水素原子を示し、 B環が式 B-1を示す
2
場合、 R3及び R4が水素原子を示すィヒ合物を除く。）で表される三環性化合物又はそ の医薬上許容される塩。
[2] A環が式 A-1であり、 R2が炭素原子数 1〜6のヒドロキシアルキル基であり、 Wが式 - CH -であり、 B環が式 B-1であり、 R1が水素原子又は炭素原子数 1〜6のアルキル基
2
であり、 R1が水素原子の時、 R3及び R4は炭素原子数 1〜6の置換アルコキシ基であり 、 R1が炭素原子数 1〜6のアルキル基の時、 R3及び R4は、独立して、水素原子、炭素 原子数 1〜6のアルキル基又は炭素原子数 1〜6の置換アルコキシ基である請求項 1 記載の三環性化合物又はその医薬上許容される塩。
[3] A環が式 A-1であり、 R2が炭素原子数 2〜6のァシル基であり、 Wが- CH -であり、 B
2 環が式 B-1であり、 R1が水素原子又は炭素原子数 1〜6のアルキル基であり、 R1が水 素原子の時、 R3及び R4は、独立して、ァセトキシ基又は炭素原子数 1〜6の置換アル コキシ基であり、 R1が炭素原子数 1〜6のアルキル基の時、 R3及び R4は、独立して、水 素原子、炭素原子数 1〜6のアルキル基、ァセトキシ基又は炭素原子数 1〜6の置換 アルコキシ基を示す請求項 1記載の三環性化合物又はその医薬上許容される塩。
[4] 請求項 1〜3のいずれかに記載の三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分とする SREBP-lc発現抑制剤。
[5] 請求項 1〜3のいずれかに記載の三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分とするトリグリセライド低下剤。
[6] 請求項 1〜3のいずれかに記載の三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩を有 効成分とする血糖値低下剤。
[7] 請求項 1〜3いずれかに記載の三環性ィ匕合物又はその医薬上許容される塩を有効 成分とする糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満症、耐糖能不全、糖尿病合併症、メタボ リックシンドローム、シンドローム Xの予防又は治療剤。
[8] SREBP-lc発現抑制作用を有する化合物からなるトリダリセライド低下剤。
[9] SREBP-lc発現抑制作用を有する化合物からなる血糖低下剤。
[10] SREBP-lc発現抑制作用を有する化合物からなる糖尿病、高脂血症、脂肪肝、肥満 症、耐糖能不全、糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、シンドローム Xの予防又 は治療剤。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008097835A2 (en) 2007-02-02 2008-08-14 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US20120302562A1 (en) * 2011-05-27 2012-11-29 Joseph Barbosa 4h-thieno[3,2-c]chromene-based inhibitors of notum pectinacetylesterase and methods of their use
WO2013114403A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted 4,5-dihydro-2h-benzo[e]indazole-9-carboxylates for the treatment of diabetes and related disorders
US9085566B2 (en) 2007-02-02 2015-07-21 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic and related disorders
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
US9212179B2 (en) 2007-02-02 2015-12-15 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9233941B2 (en) 2007-02-02 2016-01-12 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of body weight related disorders
US12312437B2 (en) 2016-04-15 2025-05-27 Beckman Coulter, Inc. Photoactive macromolecules and uses thereof

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2942003A (en) * 1957-06-06 1960-06-21 Gen Aniline & Film Corp Process for preparing naphtho [1, 2-d]-thiazoles
JPS61194081A (ja) * 1985-02-23 1986-08-28 ズイマ　ソシエテ　アノニム 三環式化合物
JPH03279374A (ja) * 1989-12-06 1991-12-10 Sanofi Sa 異項環置換アシルアミノチアゾール
WO1999042455A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
JP2002238499A (ja) * 2001-02-14 2002-08-27 Asahi Denka Kogyo Kk 高トリグリセリド血症治療剤
JP2002538117A (ja) * 1999-02-26 2002-11-12 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用
WO2003102019A2 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of sterol regulatory element-binding protein-1 expression
JP2004534097A (ja) * 2001-07-09 2004-11-11 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー ＴＣＦ−４とβ−カテニンの相互作用阻害剤
JP2005013215A (ja) * 2003-02-20 2005-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 転写制御シスエレメント及びそれに特異的に結合する転写調節因子並びにそれらの用途
JP2005015461A (ja) * 2002-11-08 2005-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 受容体機能調節剤
WO2005012284A1 (ja) * 2003-07-31 2005-02-10 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. ４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体
WO2005097767A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-20 Merck & Co., Inc. 2-aminothiazole compounds useful as aspartyl protease inhibitors
WO2006013054A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted n-acyl-2-aminothiazoles

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2942003A (en) * 1957-06-06 1960-06-21 Gen Aniline & Film Corp Process for preparing naphtho [1, 2-d]-thiazoles
JPS61194081A (ja) * 1985-02-23 1986-08-28 ズイマ　ソシエテ　アノニム 三環式化合物
JPH03279374A (ja) * 1989-12-06 1991-12-10 Sanofi Sa 異項環置換アシルアミノチアゾール
WO1999042455A1 (en) * 1998-02-19 1999-08-26 Tularik Inc. Antiviral agents
JP2002538117A (ja) * 1999-02-26 2002-11-12 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 肥満の予防または治療のための医薬の製造のための多環２−アミノチアゾール系の使用
JP2002238499A (ja) * 2001-02-14 2002-08-27 Asahi Denka Kogyo Kk 高トリグリセリド血症治療剤
JP2004534097A (ja) * 2001-07-09 2004-11-11 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー ＴＣＦ−４とβ−カテニンの相互作用阻害剤
WO2003102019A2 (en) * 2002-06-04 2003-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of sterol regulatory element-binding protein-1 expression
JP2005015461A (ja) * 2002-11-08 2005-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 受容体機能調節剤
JP2005013215A (ja) * 2003-02-20 2005-01-20 Takeda Chem Ind Ltd 転写制御シスエレメント及びそれに特異的に結合する転写調節因子並びにそれらの用途
WO2005012284A1 (ja) * 2003-07-31 2005-02-10 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. ４，５−ジヒドロナフト［１，２−ｂ］チオフェン誘導体
WO2005097767A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-20 Merck & Co., Inc. 2-aminothiazole compounds useful as aspartyl protease inhibitors
WO2006013054A1 (en) * 2004-08-05 2006-02-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted n-acyl-2-aminothiazoles

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CAPRATHE B.W. ET AL.: "Dopamine autoreceptor agonists as potential antipsychotics. 3. 6-Propyl-4,5,5a,6,7,8-hexahydrothiazole[4,5-f]quinolin-2-amine", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 34, no. 9, 1991, pages 2736 - 2746, XP002998679 *
CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 45, no. 5, 10 March 1951, Columbus, Ohio, US; abstract no. 1997F-I, KUCHEROV V.F.: "Amino derivatives of the heterocyclic series. III. Polycyclic analogs of aminothiazole" XP002998681 *
CHORDIA M.D. ET AL.: "2-Aminothiazoles: A new class of agonist allosteric enhancers of A1 adenosine receptors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 12, no. 12, 2002, pages 1563 - 1566, XP002352852 *
NAGARAPU L. ET AL.: "Synthesis of phenylimidazo thiazolo benzocycloheptene derivatives as potential antiinflammatory agent-IV", HETEROCYCLIC COMMUNICATIONS, vol. 7, no. 6, 2001, pages 535 - 540, XP002998680 *
RAMALINGAM K. ET AL.: "Synthesis and antimicrobial activity of azasteroid-type compounds and related systems. Effect of hydrophilic and lipophilic groups on activity", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 20, no. 5, 1977, pages 664 - 669, XP000915411 *
ZHURNAL OBSHCHEI KHIMII, vol. 20, 1950, pages 1658 - 1661 *

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9085566B2 (en) 2007-02-02 2015-07-21 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic and related disorders
EP2120580A4 (en) * 2007-02-02 2011-09-28 Baylor College Medicine COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF METABOLISM DISEASES
US8207196B2 (en) 2007-02-02 2012-06-26 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9713613B2 (en) 2007-02-02 2017-07-25 Motonari Uesugi Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
WO2008097835A2 (en) 2007-02-02 2008-08-14 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9233941B2 (en) 2007-02-02 2016-01-12 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of body weight related disorders
US9212179B2 (en) 2007-02-02 2015-12-15 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US8778976B2 (en) 2007-02-02 2014-07-15 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
US8927578B2 (en) 2007-02-02 2015-01-06 Baylor College Of Medicine Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2012166458A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4h-thieno[3,2-c]chromene-based inhibitors of notum pectinacetylesterase and methods of their use
JP2014517848A (ja) * 2011-05-27 2014-07-24 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ＮＯＴＵＭペクチンアセチルエステラーゼの４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］クロメン系阻害剤及びその使用方法
CN103649072A (zh) * 2011-05-27 2014-03-19 莱西肯医药有限公司 基于4h-噻吩并[3,2-c]色烯的背板胶质乙酰酯酶抑制剂及其用法
US20120302562A1 (en) * 2011-05-27 2012-11-29 Joseph Barbosa 4h-thieno[3,2-c]chromene-based inhibitors of notum pectinacetylesterase and methods of their use
US9096539B2 (en) 2012-01-31 2015-08-04 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted 4,5-dihydro-2H-benzo[e]indazole-9-carboxylates for the treatment of diabetes and related disorders
WO2013114403A1 (en) * 2012-01-31 2013-08-08 Council Of Scientific & Industrial Research Substituted 4,5-dihydro-2h-benzo[e]indazole-9-carboxylates for the treatment of diabetes and related disorders
US12312437B2 (en) 2016-04-15 2025-05-27 Beckman Coulter, Inc. Photoactive macromolecules and uses thereof

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