HU217115B - Eljárás taxánszármazékok előállítására - Google Patents
Eljárás taxánszármazékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU217115B HU217115B HU9400062A HU9400062A HU217115B HU 217115 B HU217115 B HU 217115B HU 9400062 A HU9400062 A HU 9400062A HU 9400062 A HU9400062 A HU 9400062A HU 217115 B HU217115 B HU 217115B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compound
- trichloroethoxy
- carbonyl
- taxane derivative
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 4
- -1 1-ethoxyethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-5-(2-bromo-2-nitroethenyl)furan Chemical compound [O-][N+](=O)C(Br)=CC1=CC=C(Br)O1 MJPPGVVIDGQOQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 abstract 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 abstract 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 4
- OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,13alpha-trihydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha,10beta-triyl 4,10-diacetate 2-benzoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@H](O)C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OVMSOCFBDVBLFW-VHLOTGQHSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 5beta,20-epoxy-1,7beta,10beta,13alpha-tetrahydroxy-9-oxotax-11-ene-2alpha,4alpha-diyl 4-acetate 2-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](O)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 YWLXLRUDGLRYDR-ZHPRIASZSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229930014667 baccatin III Natural products 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N (3r)-3-amino-2-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical class OC(=O)C(O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 RZARFIRJROUVLM-GVHYBUMESA-N 0.000 description 1
- TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 TYLVGQKNNUHXIP-MHHARFCSSA-N 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
A találmány új eljárás a (II) általánős képletű taxánszármazékelőállítására 2’R,3’S főrmában – a képletben R terc-bűtőxi- vagyfenilcsőpőrt és R’1 hidrőgénatőm vagy acetilcsőpőrt – egy (VI)általánős képletű taxánszármazéknak – a képletben R1 acetil- vagy(2,2,2-triklór-etőxi)-karbőnil-csőpőrt, G1 (2,2,2-triklór-etőxi)-karbőnil-csőpőrt, R2 jelentése metőxi-metil-, 1-etőxi-etil-, benzil-őxi-metil-, (ß-trimetil-szilil- etőxi)-metil- éstetrahidrőpiranilcsőpőrt közül kiválasztőtt, hidrőxilcsőpőrtőt védőcsőpőrt, és R a fenti jelentésű – erős szervetlen sav alkőhőlősőldatával történő kezelésével, a kapőtt (I) általánős képletű vegyület– a képletben R, R1 és G1 a fenti jelentésűek – tisztításával, majdalkőhőlős közegben ecetsav jelenlétében cinkkel 20 řC és a reak-cióelegy visszafőlyatási hőmérséklete között végzett kezeléssel és akapőtt termék elkülönítésével. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás a (II) általános képletű taxánszármazék előállítására 2’R,3’S formában - a képletben
R jelentése terc-butoxi- vagy fenilcsoport és R’ | jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport egy VI általános képletű taxánszármazéknak - a képletben
Rj jelentése acetil- vagy (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonilcsoport,
G] jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport,
R2 jelentése metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benzil-oximetil-, (B-trimetil-szilil-etoxi)-metil- és tetrahidropiranilcsoport közül kiválasztott, hidroxilcsoportot védő csoport, és
R a fenti jelentésű erős szervetlen sav alkoholos oldatával történő kezelésével, a kapott I általános képletű vegyület - a képletben R, R, és Gj a fenti jelentésűek - kromatografálással vagy kristályosítással történő tisztításával, majd alkoholos közegben ecetsav jelenlétében cinkkel 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között végzett kezeléssel és a kapott termék elkülönítésével.
Ha a II általános képletű vegyületben R fenilcsoport, akkor a vegyület a taxol, illetve dezacetil-taxol; ha R jelentése terc-butoxi-csoport, akkor a II általános képletű vegyület az EP-A-0 253 738 számú leírásban ismertetett vegyületnek felel meg.
A II általános képletű vegyületeknek jelentős tumor- és leukémiaellenes hatásuk van.
Az US-A 4924011 és az US-A 4924012 számú leírások szerint a II általános képletű vegyületeket ismert módon úgy állítják elő, hogy egy IV általános képletű β-fenil-izoszerin-származékot - a képletben R a fenti jelentésű és R2 metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benziloxi-metil-, (B-trimetil-szilil-etoxi)-metil- és tetrahidropiranilcsoport közül kiválasztott, hidroxilcsoportot védő csoport - V általános képletű baccatin III vagy 10-dezacetil-baccatin ΠΙ-származékkal - a képletben R3 jelentése acetilcsoport vagy (2,2,2-triklór-etoxi)karbonil- és tri(l - 3 szénatomos alkil)-szilil-csoport közül kiválasztott, hidroxilcsoportot védő csoport és
G’, jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil- és tri(1-3 szénatomos alkil)-szilil-csoport közül kiválasztott, hidroxilcsoportot védő csoport kondenzálnak, majd a hidroxilcsoportok védőcsoportjait eltávolítva hidrogénatomokra kicserélik.
A védőcsoportok eltávolítása jellegüktől függően valósítható meg. Ha a védőcsoportok közül legalább az egyik (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport, akkor az eltávolítást cinkkel ecetsav jelenlétében vagy 1 -3 szénatomos alifás alkoholos közegben ásványi vagy szerves savval, például sósavval vagy ecetsavval cink jelenlétében végzik; ha a védőcsoportok közül legalább az egyik trialkil-szilil-csoport, az eltávolítást 1-3 szénatomos alifás alkoholos közegben, 0 °C körüli hőmérsékleten savval, például sósavval végzik.
Az EP-A-0 336 841 számú leírás és a J. Am. Chem. Soc. 110, 5917-5919 (1988) közlemény 2’R,3’S formájú, II általános képletű taxol-származékok előállítására irányul. A 2-helyzetben hidroxilvédő csoporttal védett
2R,3S-B-fenil-izoszerin-származékot a 7- és 10-helyzetben hidroxilvédő csoportokkal védett taxánszármazékkal kondenzálnak. A kapott észter a 2’-, 7- és 10- helyzetekben hidroxilvédő csoportokat tartalmaz, és a kívánt vegyületet a 2’- és 7-helyzetű védőcsoportok egyidejű eltávolításával kapják.
Az ismert eljárásokkal előállított, II általános képletű vegyületeket tisztítani kell, ezt általában kromatografálással vagy átkristályosítással végzik, különösen, ha a 2’R,3’S és a 2’S,3’R epimer szétválasztásáról van szó. Ez a tisztítás, illetve szétválasztás ipari méretekben a II általános képletű vegyületek citotoxicitása miatt kényes művelet. Például olyan II általános képletű vegyület, amelynek képletében R\ hidrogénatom és R terc-butoxi-csoport, toxicitása (50%-os gátló hatás KBsejteken) 0,007 pg/ml.
Azt találtuk, hogy gyakorlatilag tiszta II általános képletű vegyületek állíthatók elő oly módon, hogy az előzőekben meghatározott VI általános képletű vegyületet erős szervetlen savval alkoholban, előnyösen etanolos sósavval, 0 és 30 °C között, kezelve először csak a 2’-helyzetű hidroxilcsoportot védő csoportot távolítjuk el - a 7- és 10-helyzetű, hidroxilcsoportot védő csoportok változatlanok -, így kapjuk az I általános képletű vegyületet, és ezt a vegyületet tisztítjuk, mielőtt a II általános képletű vegyületté alakítanánk át. Az I általános képletű vegyület lényegesen kevésbé citotoxikus, mint a II általános képletű termék, így tisztítása sokkal egyszerűbb. Például olyan I általános képletű vegyület, amelynek képletében R terc-butoxi-csoport, R, és G] jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport, citotoxicitása (50%-os gátló hatás KB-sejteken) 10 μg/ml, azaz a II általános képletű vegyületének kevesebb, mint ezredrésze.
Az I általános képletű vegyületet alkoholos közegben ecetsav jelenlétében cinkkel 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 65 °C körüli hőmérsékleten reagáltatva - a 7-helyzetű és adott esetben a 10-helyzetű, hidroxilcsoportot védő csoport eltávolításával, azaz hidrogénatomra történő kicserélésével - alakítjuk a II általános képletű vegyületté.
A VI általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet az US-A 4924011 és az US-A 4924012 számú leírásokban megadott körülmények között baccatin III vagy 10-dezacetil-baccatin III (VIII) általános képletű származékával - Rj és G, az előzőekben meghatározott reagáltatunk.
Az I általános képletű vegyületek nem citotoxikusak, ezért kromatografálással vagy átkristályosítással végzett tisztításuk nem igényel különleges ipari higiéniai óvintézkedéseket.
A találmány gyakorlati megvalósítását az alábbi - a találmány oltalmi körét nem korlátozó - példákon mutatjuk be.
1. példa
Keverővei és bevezetőcsővel felszerelt 500 cm3-es lombikba argonatmoszférában beadagolunk 23 g 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5B,20-epoxi-1 B-hidroxi-9-oxo2
HU217 115 Β
7B,10B-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-(karbonil-oxi)]-l 1-taxen-13a-il-(2R,3S)- {[3-(terc-butoxi-karbonil)-amino]2-(l-etoxi-etoxi)-3-fenil-propionát}-ot, 200 cm3 metanolt és 18,7 cm3 IN etanolos hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 30 percig 20 °C körüli hőmérsékleten keveijük, majd csökkentett nyomáson, 25 °C alatti hőmérsékleten 40 g nem teljesen száraz maradékig végzett bepárlás után a maradékot 200 cm3 metilén-dikloriddal felvesszük, és 100 cm3 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, leszűrjük, és csökkentett [25 Hgmm (3,3 kPa), majd 1 Hgmm (0,13 kPa)] nyomáson, 25 °C-os hőmérsékleten bepároljuk. Az így kapott 25 g színtelen olajat 610 g 40-60 gm szemcseméretű szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk, ehhez eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 14,2 g 4acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5B,20-epoxi-1 -hidroxi-9-oxo7B,10B-bisz[(2,2,2-triklór-etoxi)-(karbonil-oxi)]-l 1-taxen-13a-il-(2R,3S)-[[3-(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2hidroxi-3-fenil-propionát}-ot kapunk. Rf [ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyében]=0,29.
2. példa
Keverővei felszerelt háromnyakú lombikba argonatmoszférában betöltünk 11,9 g, az 1. példa szerint előállított észtert, majd 200 cm3 1:1 térfogatarányú metanol/ecetsav elegyet, és hozzáadunk 6 g cinkport. A keveréket 2 órán át 60 °C-on melegítjük, majd 25 °C-ra hűtjük. Leszűrés után a szüredéket négyszer 20 cm3 1:1 térfogatarányú metanol/ecetsav eleggyel mossuk. A szűrletet és a mosóoldatokat összeöntve szárazra pároljuk. A maradékot 200 cm3 toluollal felvesszük, és csökkentett nyomáson [25 Hgmm (3,3 kPa) 35 °C-on, majd 1 Hgmm (0,13 kPa) 25 °C-on] szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 200 cm3 etil-acetáttal felvesszük. Az oldatot 50 cm3 telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 100 cm3 desztillált vízzel mossuk, a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. Leszűrés után csökkentett nyomáson [25 Hgmm (3,3 kPa) 35 °C-on, majd 1 Hgmm (0,13 kPa) 25 °C-on] szárazra párolva 10 g 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5B,20-epoxi1,7B, 10B-trihidroxi-9-oxo-11 -taxen-13a-il-(2R,3 S)- {[3(terc-butoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát]-ot kapunk fehér por alakjában, ezt szilikagélen kromatográfiával tisztítjuk.
Az így kapott termék 99,5% tisztaságú.
3. példa
20,3 g (16,55 mmol) 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5B,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7B,10B-bisz[2,2,2-triklóretoxi)-(karbonil-oxi)]-11 -taxen-13a-il-(2R,3 S)- {[3-(tercbutoxi-karbonil)-amino]-2-(l-etoxi-etoxi)-3-fenil-propionát}-ot 180 cm3 abszolút etanolban oldunk, és 20 °C körüli hőmérsékleten 10 perc alatt hozzáadunk 16,6 cm3 IN etanolos hidrogén-klorid-oldatot. 30 perc elteltével a reakcióelegyet térfogatának körülbelül 4/5 részére bepároljuk. A kapott olajos maradékot állandó, erőteljes keverés közben 200 cm3 vízbe öntjük, amely annyi nátriumhidrogén-karbonátot tartalmaz, amennyi a sósav feleslegének semlegesítéséhez elegendő. Világossárga csapadék válik ki. Ezt szűrés után ioncserével tisztított vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, majd a kapott 25 g nyersterméket szilikagél oszlopon tisztítjuk, és ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyével eluáljuk. Ily módon 14,5 g 4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)5B,20-epoxi-l-hidroxi-9-oxo-7B,10B-bisz[(2,2,2-triklóretoxi)-karbonil-oxi]-11 -taxen-13a-il-(2R,3S)- {[3-(tercbutoxi-karbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát}-ot kapunk fehér por alakjában, amelynek olvadáspontja 185 °C, forgatóképessége pedig [a]D= -32,4° (C=0,794; metanol).
4. példa
A fenti 3. példában kapott észterből 5 g-ot (4,33 mmol) ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyében oldva inért atmoszférában 50 °C-ra melegítünk, és hozzáadunk 2,67 g (40,8 mmol) aktivált cinkport. A reakcióelegyet 1 órán át 50 °C-on keverjük, majd lehűlés után leszűijük, és a szüredéket 10 cm3 metanollal mossuk. A szűrleteket összeöntve csökkentett nyomáson, 30 °C-on bepároljuk. A kapott maradékot 50 cm3 toluollal felvesszük, majd ismét szárazra pároljuk. A laza, fehér maradékot 100 cm3 etil-acetátban oldjuk. A kapott oldatot 25 cm 1M vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd háromszor 50 cm3 vízzel mossuk. Ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, leszűijük és szárazra pároljuk, így 3,34 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Ezt etanol és víz elegyéből átkristályosítva 2,7 g
4-acetoxi-2a-(benzoil-oxi)-5B,20-epoxi-l,7B,10B-trihidroxi-9-oxo-11 -taxen-13a-il-(2R,3 S)- {[3-(terc-butoxikarbonil)-amino]-2-hidroxi-3-fenil-propionát}-ot kapunk fehér, szilárd anyag alakjában, amelynek olvadáspontja 196 °C.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (II) általános képletű taxánszármazék előállítására 2’R,3’S formában - a képletbenR jelentése terc-butoxi- vagy fenilcsoport és R’i jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport azzal jellemezve, hogy egy (VI) általános képletű taxánszármazékot - a képletbenRí jelentése acetil- vagy (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonilcsoport,G] jelentése (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport,R2 jelentése metoxi-metil-, 1-etoxi-etil-, benzil-oximetil-, (B-trimetil-szilil-etoxi)-metil- és tetrahidropiranilcsoport közül kiválasztott, hidroxilcsoportot védő csoport, ésR a fenti jelentésű erős szervetlen sav alkoholos oldatával kezelünk, a kapott (I) általános képletű vegyületet - a képletben R, R, és Gt a fenti jelentésűek - kromatografálással vagy kristályosítással tisztítjuk, majd alkoholos közegben ecetsav jelenlétében cinkkel 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten kezeljük és a kapott terméket elkülönítjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (VI) általános képletű vegyületet etanolos sósavval kezeljük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9108673A FR2678930B1 (fr) | 1991-07-10 | 1991-07-10 | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9400062D0 HU9400062D0 (en) | 1994-05-30 |
| HUT66018A HUT66018A (en) | 1994-08-29 |
| HU217115B true HU217115B (hu) | 1999-11-29 |
Family
ID=9414931
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9400062A HU217115B (hu) | 1991-07-10 | 1992-07-08 | Eljárás taxánszármazékok előállítására |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5578739A (hu) |
| EP (2) | EP0522958A1 (hu) |
| JP (1) | JP3085710B2 (hu) |
| KR (1) | KR100206458B1 (hu) |
| AT (1) | ATE132145T1 (hu) |
| AU (1) | AU662346B2 (hu) |
| CA (1) | CA2111319C (hu) |
| CZ (1) | CZ281288B6 (hu) |
| DE (1) | DE69207194T2 (hu) |
| DK (1) | DK0593641T3 (hu) |
| ES (1) | ES2081120T3 (hu) |
| FI (1) | FI109792B (hu) |
| FR (1) | FR2678930B1 (hu) |
| GR (1) | GR3018543T3 (hu) |
| HU (1) | HU217115B (hu) |
| IE (1) | IE73637B1 (hu) |
| MX (1) | MX9204029A (hu) |
| NO (2) | NO302521B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ243491A (hu) |
| PL (1) | PL169780B1 (hu) |
| RU (1) | RU2088578C1 (hu) |
| SK (1) | SK281560B6 (hu) |
| WO (1) | WO1993001179A1 (hu) |
| YU (1) | YU49175B (hu) |
| ZA (1) | ZA925098B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6794523B2 (en) | 1991-09-23 | 2004-09-21 | Florida State University | Taxanes having t-butoxycarbonyl substituted side-chains and pharmaceutical compositions containing them |
| US5272171A (en) * | 1992-02-13 | 1993-12-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxy and carbonate derivatives of taxol |
| US5294637A (en) * | 1992-07-01 | 1994-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Fluoro taxols |
| US5380751A (en) * | 1992-12-04 | 1995-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | 6,7-modified paclitaxels |
| CA2111527C (en) * | 1992-12-24 | 2000-07-18 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| US5646176A (en) * | 1992-12-24 | 1997-07-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Phosphonooxymethyl ethers of taxane derivatives |
| FR2703049B1 (fr) * | 1993-03-22 | 1995-04-21 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de purification des taxoïdes. |
| CA2129288C (en) * | 1993-08-17 | 2000-05-16 | Jerzy Golik | Phosphonooxymethyl esters of taxane derivatives |
| FR2718135B1 (fr) * | 1994-04-05 | 1996-04-26 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation d'hydroxy-7 taxanes. |
| US5580899A (en) * | 1995-01-09 | 1996-12-03 | The Liposome Company, Inc. | Hydrophobic taxane derivatives |
| US6107332A (en) | 1995-09-12 | 2000-08-22 | The Liposome Company, Inc. | Hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| US6051600A (en) * | 1995-09-12 | 2000-04-18 | Mayhew; Eric | Liposomal hydrolysis-promoting hydrophobic taxane derivatives |
| FR2740451B1 (fr) * | 1995-10-27 | 1998-01-16 | Seripharm | Nouveaux intermediaires pour l'hemisynthese de taxanes, leurs procedes de preparation et leur utilisation dans la synthese generale des taxanes |
| FR2742751B1 (fr) * | 1995-12-22 | 1998-01-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveaux taxoides, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US7288665B1 (en) * | 1997-08-18 | 2007-10-30 | Florida State University | Process for selective derivatization of taxanes |
| EP1019347B1 (en) * | 1997-08-21 | 2003-03-19 | Florida State University | Method for the synthesis of taxanes |
| US5917062A (en) * | 1997-11-21 | 1999-06-29 | Indena S.P.A | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
| DK1068192T3 (da) * | 1998-01-14 | 2002-10-14 | Bristol Myers Squibb Co | Hidtil ukendte krystallinske komplekser af baccatin III med imidazol, 2-methylimidazol eller isopropanol |
| IL139316A0 (en) * | 1998-05-01 | 2001-11-25 | Napro Biotherapeutics Inc | Methods and intermediate compounds for preparing paclitaxel |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| IT1319168B1 (it) * | 2000-03-17 | 2003-09-26 | Indena Spa | Derivati di condensazione ad attivita' antitumorale, loro metodo dipreparazione e formulazioni che li contengono. |
| AU2007227224A1 (en) | 2006-03-23 | 2007-09-27 | Novartis Ag | Anti-tumor cell antigen antibody therapeutics |
| DE102008013929B3 (de) * | 2008-03-12 | 2009-04-09 | Wieland-Werke Ag | Verdampferrohr mit optimierten Hinterschneidungen am Nutengrund |
| CN101531645B (zh) * | 2009-04-29 | 2012-08-22 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种多西他赛的合成方法 |
| JP6427097B2 (ja) | 2012-06-15 | 2018-11-21 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． | 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法 |
| US10426753B2 (en) | 2014-04-03 | 2019-10-01 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2629818B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation du taxol |
| FR2629819B1 (fr) * | 1988-04-06 | 1990-11-16 | Rhone Poulenc Sante | Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii |
-
1991
- 1991-07-10 FR FR9108673A patent/FR2678930B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-07-08 PL PL92302030A patent/PL169780B1/pl unknown
- 1992-07-08 EP EP92401958A patent/EP0522958A1/fr active Pending
- 1992-07-08 DE DE69207194T patent/DE69207194T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 ES ES92915477T patent/ES2081120T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 JP JP05502037A patent/JP3085710B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 AU AU23280/92A patent/AU662346B2/en not_active Expired
- 1992-07-08 SK SK17-94A patent/SK281560B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 KR KR1019940700046A patent/KR100206458B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 DK DK92915477.1T patent/DK0593641T3/da active
- 1992-07-08 WO PCT/FR1992/000649 patent/WO1993001179A1/fr not_active Ceased
- 1992-07-08 CA CA002111319A patent/CA2111319C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 EP EP92915477A patent/EP0593641B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1992-07-08 AT AT92915477T patent/ATE132145T1/de active
- 1992-07-08 RU RU9294016161A patent/RU2088578C1/ru active
- 1992-07-08 CZ CZ9431A patent/CZ281288B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-07-08 ZA ZA925098A patent/ZA925098B/xx unknown
- 1992-07-08 HU HU9400062A patent/HU217115B/hu unknown
- 1992-07-09 IE IE922234A patent/IE73637B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-09 NZ NZ243491A patent/NZ243491A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-07-09 MX MX9204029A patent/MX9204029A/es unknown
- 1992-07-10 YU YU68792A patent/YU49175B/sh unknown
-
1993
- 1993-12-08 NO NO934485A patent/NO302521B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-12-08 NO NO934485D patent/NO934485D0/no unknown
-
1994
- 1994-01-07 FI FI940075A patent/FI109792B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-07-06 US US08/498,613 patent/US5578739A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-28 GR GR950402328T patent/GR3018543T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU217115B (hu) | Eljárás taxánszármazékok előállítására | |
| FI112478B (fi) | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisten 3'-alkoksikarbonyyliamino-substituoitujen taksaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| HU208003B (en) | Process for producing taxol with beta-lactames | |
| AU684218B2 (en) | Semi-synthetic taxanes with anti-tumoural activity | |
| HU209299B (en) | Process for producing taxol with utilizing oxazion | |
| EP1049686B9 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| JP4068663B2 (ja) | バッカチン誘導体の選択的保護のための方法及びタキサン合成へのその適用 | |
| IL187855A (en) | Dustaxel preparation processes | |
| CN101128448A (zh) | 制备紫杉醇的方法 | |
| Bełzecki et al. | An Approach to A 1-Oxacephem Skeleton from D-Galactose | |
| IL109356A (en) | N-substituted-2-azetidinones and their use in the preparation of N-unsubstituted-2-azetidinones | |
| EA007012B1 (ru) | Способ получения 4-окситетрагидропиран-2-онов | |
| HU217978B (hu) | Eljárás taxánszármazékok előállítására (2R,3S)-béta-fenil-izoszerin alkalmazásával | |
| HK1028046B (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
| CA2479828A1 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA KFT., HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI I, HU |