HU216637B - Eljárás neuroleptikus hatású perhidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-származékok előállítására - Google Patents
Eljárás neuroleptikus hatású perhidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-származékok előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU216637B HU216637B HU9302427A HU242793A HU216637B HU 216637 B HU216637 B HU 216637B HU 9302427 A HU9302427 A HU 9302427A HU 242793 A HU242793 A HU 242793A HU 216637 B HU216637 B HU 216637B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- dichloromethane
- mmol
- mixture
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 15
- ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine Chemical class C1CNCC2CCCCN21 ONHPOXROAPYCGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 9
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 116
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 58
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N chlorpropham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 19
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 8
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2,2-bis(chloromethyl)propane Chemical group ClCC(CCl)(CCl)CCl KPZGRMZPZLOPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 402
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 276
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 173
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 81
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 80
- -1 phenyl ester Chemical class 0.000 description 68
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 60
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 52
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 52
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 45
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 23
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 22
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 22
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 19
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 18
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 15
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N [Pt].[I] Chemical compound [Pt].[I] NPHRGEZGUMJYJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N azaspirodecanedione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCC1 YRTHJMQKDCXPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 7
- IUKDDYAECHPPRM-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethanol Chemical compound C1NCCN2CC(CO)CCC21 IUKDDYAECHPPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 6
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N salicylaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC=C1C=O SMQUZDBALVYZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NSC2=C1 BCPVKLRBQLRWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N dimethyl malonate Chemical compound COC(=O)CC(=O)OC BEPAFCGSDWSTEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- HIXUMZQBGZEFIF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCOS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(=O)C2=C1 HIXUMZQBGZEFIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 3
- INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=NOC2=C1 INWUFXPCLZRSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 8-oxaspiro[4.5]decane-7,9-dione Chemical compound C1C(=O)OC(=O)CC11CCCC1 GFWLMILMVMCJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N (S)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRUBUFZTYOPVAZ-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylpiperidine-2,6-dione Chemical compound CC1(C)CCC(=O)NC1=O LRUBUFZTYOPVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNIPRNMPSXNBDI-UHFFFAOYSA-N 3-azaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCCCC1 FNIPRNMPSXNBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVDVTIJHSFDVIE-UHFFFAOYSA-N [2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]methanol Chemical compound C1=CC=C2C(N3CC4CCC(CN4CC3)CO)=NOC2=C1 XVDVTIJHSFDVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N (+)-butaclamol Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@@H]1CN1CC[C@@](C(C)(C)C)(O)C[C@@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-TZBSWOFLSA-N 0.000 description 1
- ZDAGAXAGFIRGGV-NTSWFWBYSA-N (2r,5s)-5-methoxycarbonylpiperidine-2-carboxylic acid Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)NC1 ZDAGAXAGFIRGGV-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)-piperidin-4-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCNCC1 ABERUOJGWHYBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N (?)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@@H](C(O)=O)CC[C@@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-LDWIPMOCSA-N 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004293 19F NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GEFXJJJQUSEHLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2-diethoxyethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CC(OCC)OCC)C(=O)C2=C1 GEFXJJJQUSEHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWFLUYFYHANMCM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(CCO)C(=O)C2=C1 MWFLUYFYHANMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKXRUQHARAWHTR-KBPBESRZSA-N 2-[(7s,9as)-2-(1,2-benzoxazol-3-yl)-1,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC=C2C(N3C[C@@H]4CC[C@H](CN4CC3)CCN)=NOC2=C1 JKXRUQHARAWHTR-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetonitrile Chemical compound BrCC#N REXUYBKPWIPONM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- POPXRBHETNDMFP-UHFFFAOYSA-N 3,6-dichloro-1,2-benzoxazole Chemical compound ClC1=CC=C2C(Cl)=NOC2=C1 POPXRBHETNDMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHXQNVBODOJBCD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-yl)propan-1-ol Chemical compound OCCCC1CCC2N(CCNC2)C1 LHXQNVBODOJBCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-methylimidazo[1,2-a]pyrazine Chemical compound CC1=NC(Br)=CN2C=CN=C12 GXWNSJYVSIJRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXVYFIRLSWWDBP-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1,2-benzoxazole Chemical compound ClC1=CC=C2C=NOC2=C1 WXVYFIRLSWWDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XCMMEMBQQMTMME-UHFFFAOYSA-N C1CNCC2CC(CO)CCN21 Chemical compound C1CNCC2CC(CO)CCN21 XCMMEMBQQMTMME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010014557 Emotional poverty Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041243 Social avoidant behaviour Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical compound OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001990 dicarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SGOAVLHEGKCEHK-RNFRBKRXSA-N dimethyl (2r,5r)-piperidine-2,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C(=O)OC)NC1 SGOAVLHEGKCEHK-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 1
- YALYADXFMBZGKU-SWLSCSKDSA-N dimethyl (2r,5s)-1-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]piperidine-2,5-dicarboxylate Chemical compound C1[C@@H](C(=O)OC)CC[C@H](C(=O)OC)N1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YALYADXFMBZGKU-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- SGOAVLHEGKCEHK-NKWVEPMBSA-N dimethyl (2r,5s)-piperidine-2,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(=O)OC)NC1 SGOAVLHEGKCEHK-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- CTUPPQKYAMQIQC-UOERWJHTSA-N dimethyl (2r,5s)-piperidine-2,5-dicarboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H]1CC[C@H](C(=O)OC)NC1 CTUPPQKYAMQIQC-UOERWJHTSA-N 0.000 description 1
- CAFVGIPKHPBMJS-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2,2-dimethylpropanedioate Chemical class COC(=O)C(C)(C)C(=O)OC CAFVGIPKHPBMJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSHMLAKPDQWASY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazin-7-ylmethyl)propanedioate Chemical compound COC(=O)C(CC1CCC2N(CCNC2)C1)C(=O)OC BSHMLAKPDQWASY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- TVKOFNSTLWFQHY-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C(=O)OC)=C1 TVKOFNSTLWFQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl pyridine-2,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(C(=O)OC)N=C1 TUGSJNQAIMFEDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N dimethylmalonic acid Chemical class OC(=O)C(C)(C)C(O)=O OREAFAJWWJHCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- BRPXEPFCSRKAGN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-oxo-2,3,4,6,7,8,9,9a-octahydropyrido[1,2-a]pyrazine-7-carboxylate Chemical class C1C(C(=O)OC)CCC2N1CCNC2=O BRPXEPFCSRKAGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQXHPXOGUSHDX-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC(O)(O)O DEQXHPXOGUSHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- UQKAOOAFEFCDGT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyloctan-1-amine Chemical compound CCCCCCCCN(C)C UQKAOOAFEFCDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMCWNPAVVQIDBM-UHFFFAOYSA-N piperidine-1,2-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1CCCCN1C(O)=O SMCWNPAVVQIDBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N piperidine-2,6-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)N1 KNCYXPMJDCCGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 210000002637 putamen Anatomy 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical group N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003346 radioligand binding method Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003738 xylenes Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
A találmány tárgya az (I) általánős képletű, racém vagy őptikailagaktív perhidrő-1H-piridő[1,2–a]pirazin-származékők előállításátszőlgáló eljárás, ahől az (I) általánős képletben Y jelentése S vagyO, Z jelentése klór- vagy hidrőgénatőm, ha Y jelentése O, éshidrőgénatőm, ha Y jelentése S, n értéke 1, 2, 3 vagy 4, X jelentéseH, és ekkőr L jelentése R(CH2)mCO– képletű csőpőrt, ahől m értéke 0,1, 2 vagy 3, R jelentése tienil-, 3–7 szénatőmős ciklőalkil-, fenil-,naftil- vagy nőrbőrnilcsőpőrt vagy L és X együttesen ciklűsős, spirő-vagy heterőciklűsős gyűrűket képeznek. Az (I) általánős képletűvegyületek pszichőtikűs betegségek kezelésére alkalmasak. ŕ
Description
A jelen találmány tárgyát az alábbiakban meghatározott, új, (I) általános képletű perhidro-lH-pirido[l,2ajpirazin-származékok előállítását szolgáló eljárás képezi. Az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények alkalmasak pszichotikus (lelki) betegségek kezelésére.
Leírták, hogy a rokon szerkezetű, (A) általános képletű, ahol
X jelentése nitrogénatom vagy metincsoport, és La jelentése bizonyos pirazolil-, triazolil-, tetrazolil- vagy gyűrűs imidocsoport, perhidro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirazin-származékoknak szorongásoldó hatásuk van, lásd: Bright és Desai, WHO 90/08 144 számon közzétett PCT bejelentés.
Különféle vegyületekről leírták, hogy neuroleptikus hatásuk van, ezeket pszichotikus betegségek kezelésére lehet használni. Ilyen vegyületek például a (B) általános képletű, ahol t jelentése 1 vagy 2,
Ar jelentése naftilcsoport vagy valamely, többféle biciklusos heteroarilcsoport közül kiválasztott csoport, például benzizotiazolilcsoport, és
Xb és Yb együttes jelentése, azzal a fenilcsoporttal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy hasonló biciklusos heteroarilcsoport, piperidinszármazékok (Lowe III és munkatársai, 4,831,031 számú amerikai szabadalmi leírás); és a (C) általános képletű, ahol
Q jelentése valamely meghatározott biciklusos heteroarilcsoport,
Alk jelentése alkiléncsoport, és
Xc jelentése oxigénatom, kénatom vagy helyettesítetlen vagy helyettesített nitrogénatom, vegyületek (Kennis és munkatársai, 4,957,916 számú amerikai szabadalmi leírás).
A jelen találmány tárgyát az (I) általános képletű, ahol Y jelentése S vagy O,
Z jelentése klór- vagy hidrogénatom, ha Y jelentése O, és hidrogénatom, ha Y jelentése X, n értéke 1,2,3 vagy 4,
X jelentése H és ekkor L jelentése R(CH2)mCOképletű csoport, ahol m értéke 0, 1, 2 vagy 3, R jelentése tienil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, nafiilvagy norbomilcsoport, vagy
L és X jelentése együttesen (a) általános képletű csoport, ahol ha Y1 jelentése =CH2 csoport, akkor
Y2 és Y3 jelentése vagy hidrogénatom, vagy metilcsoport, vagy
Y2 és Y3 együttes jelentése egy (CH2)q csoport, ahol q jelentése 2, 3, 4 vagy 5, p jelentése 1 vagy 2, r jelentése 0 vagy 1, vagy ha Y1 jelentése S, akkor
Y2 és Y3 együttes jelentése egy (CH2)q csoport, ahol q jelentése 2, 3,4 vagy 5, és r jelentése 1, p jelentése 0 vagy 1, (b) általános képletű csoport, vagy (c) általános képletű csoport, ahol X1 jelentése nitrogénatom vagy (d) általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése vagy metilcsoport, vagy hidrogénatom és a szaggatott vonal további kötés hiányát, vagy újabb kémiai kötést jelent, vagy (í) vagy (g) általános képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése monohalogénezett fenilcsoport, racém vagy optikailag aktív perhidro- lH-pirido[ 1,2ajpirazin-származékok és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítása képezi.
E vegyületekben a pirido-pirazin gyűrűrendszer 7-es vagy 8-as helyzetében lévő helyettesítő vagy cisz-, vagy transz-térhelyzetben van a 9a helyzetű hidrogénatomhoz képest. Ha e helyettesítő a 8-as helyzethez kapcsolódik, akkor - könnyebb előállításuk és általában kedvezőbb biológiai hatásuk miatt - az előnyös vegyületekben e 8-as helyzetű helyettesítő és a 9a helyzetű hidrogénatom általában egymáshoz képest transz-térhelyzetben van, más szóval a 8-as és 9a helyzethez kapcsolódó hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-térállásúak.
Y és Z előnyös jelentése általában oxigénatom, illetve hidrogénatom. Ha L és X jelentését külön tekintjük, akkor
X jelentése hidrogénatom, és
L jelentése előnyösen R(CH2)mCO- általános képletű csoport, ahol
R jelentése fenilcsoport vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, és m jelentése 1 vagy 2.
Ha L és X jelentését együtt tekintjük, akkor
L és X együttes jelentése előnyösen (a) általános képletű csoport, és különösen olyan (a) általános képletű csoport, ahol
Y1 jelentése metiléncsoport, p és r jelentése egyaránt 1, és Y2 és Y3 jelentését együtt tekintjük.
A szakemberek számára nyilvánvaló, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek racém és optikailag aktív formában létezhetnek. A 7-es helyzetű hidrogénatomot a 9a helyzetű hidrogénatomhoz képest transz-térhelyzetben tartalmazó vegyületek, vagyis az (la) általános képlettel jellemezhető abszolút sztereokémiájú vegyületek általában hatásosabbak, mint az enantiomerjeik (tükörképi párjaik). Az (la) általános képletű vegyületek 9a helyzetének sztereokémiái jelölése minden esetben, kivétel nélkül 9aS, a 7-es helyzet sztereokémiái jelölése viszont az n, L és X helyettesítő konkrét jelentésétől függően változik. Abban az esetben, ha az (la) általános képletben n jelentése 2, akkor a 7-es helyzet sztereokémiái jelölése minden esetben 7S.
A jelen találmány szerinti eljárást egyszerűen kivitelezhetjük, miután több olyan műveletet tartalmaz, amelyeket általánosan lehet alkalmazni a jelen találmány szerinti (I) általános képletű antipszichotikus vegyületek előállítására.
Egészen általánosan használható köztitermékek a (VII) általános képletű, ahol n és Y jelentése a fenti,
HU 216 637 Β aminok. Ha az ezekből leszármaztatható (I) általános képletű vegyületekben L és X jelentését külön tekintjük, akkor az ezen aminokon átmenő reakcióút a végtermékek előállításának előnyös módja, ugyanis a (VII) általános képletű aminokat könnyen megacilezhetjük egy R(CH2)mCOOH általános képletű savnak valamely aktivált formájával vagy az (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoportnak megfelelő anhidriddel. Ilyen aktivált forma lehet például egy savklorid, egy savanhidrid vagy egy klasszikus vegyes anhidrid, amely utóbbit úgy állítjuk elő, hogy a savat egy klór-hangyasav-alkil-észterrel vagy klór-hangyasav-fenil-észterrel reagáltatjuk; vagy pedig aktiválhatjuk a savat úgy is, hogy valamely klasszikus, a peptidkötés kialakításához használatos reagenssel, például diciklohexil-karbodiimiddel hozzuk össze.
Ha L és X együttes jelentése (a), (e) általános képletű csoport vagy (f) képletű csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületeket hasonló módon, olyan köztitermékekből kiindulva állíthatjuk elő, amelyek nukleofil reakciókban könnyen lecserélhető csoportokat, például klóratomot, brómatomot vagy metán-szulfoniloxicsoportot tartalmaznak, ilyenkor a reakciót a melléktermékként keletkező savat semlegesíteni képes bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az ilyen nukleofil helyettesítési reakciók alkalmas körülményeit az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Ha L és X együttes jelentése (g) képletű csoport, akkor az (I) általános képletű vegyületeket a nukleofil reakciókban lecserélhető, alkalmas csoportokkal helyettesített, megfelelő szulfonsavakból kiindulva, két lépésben úgy állíthatjuk elő, hogy először nukleofil helyettesítési reakciót végzünk, majd a kapott amin-szulfonsavat - például fölös ecetsavanhidriddel való melegítés útján - gyűrűbe záijuk.
A szükséges amin köztitermékeket az alábbiakban példákkal bőségesen szemléltetett módszerekkel állítjuk elő.
Továbbá, egészen általánosan használható köztitermékek a (VIII) általános képletű, ahol n és Y jelentése a fenti, és
D jelentése valamely, nukleofil reakciókban lecserélhető csoport, például klóratom, brómatom vagy metán-szulfoniloxi-csoport, vegyületek. Előnyösek ezen utóbbi, úgynevezett mezilészterek, miután ezeket a megfelelő alkoholokból könynyen előállíthatjuk, az alkoholok előállítását pedig az alábbiakban számos példával szemléltetjük.
Ha az ezen köztitermékekből leszármaztatható (I) általános képletű vegyületekben L és X jelentését együtt tekintjük, akkor a végtermékek előállításának előnyös útja ezeket a köztitermékeket alkalmazza, ugyanis a szükséges nukleofil helyettesítő csoportokat tartalmazó vegyületek általában könnyen hozzáférhetők. Abban az esetben, ha
L és X együttes jelentése egy imid vagy egy gyűrűs szulfonamid, akkor az előnyös reagensek a megfelelő imidek anionos származékai, például a (X) vagy (XI) képletű vegyületek.
Ha L és X együttes jelentése egy egyszerű piperidinszármazékból, például egy (XII) általános képletű vegyületből vagy egy (XIII) képletű vegyületből vezethető le, akkor inkább a szabad aminokat, és nem a megfelelő anionos formákat használjuk. Az ilyen nukleofil helyettesítési reakciókat jellemző módon az egyik reagens fölöslegével hajtjuk végre, így segítjük elő, hogy a másodrendű reakció megfelelően rövid idő alatt teljesen lejátszódjon. Általában a legkönnyebben hozzáférhető reagenst használjuk fölöslegben, a jelen esetben ez többnyire az imid anionos formája vagy az amin. A melléktermékként egy mólegyenértéknyi mennyiségben keletkező sav semlegesítése érdekében a reakciót általában egy bázisnak legalább egy mólegyenértéknyi fölöslege jelenlétében végezzük. A bázis lehet maga az amin, vagy pedig egy erősebb, viszonylag kevéssé nukleofil bázis, mint például trietil-amin vagy 2,6-lutidin. A nukleofil helyettesítési reakciót általában valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, mégpedig előnyösen egy viszonylag poláros oldószerben végezzük, hogy így a reagensek könnyebben feloldódjanak, és ezáltal elősegítsük a reakció gyorsabb lejátszódását. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de általában szobahőmérséklet fölé esik, hogy ezáltal elősegítsük a reakció megfelelően gyors lefutását, viszont a hőmérséklet nem lehet olyan magas, amely már nemkívánatos mellékreakciókat és bomlást segítene elő.
A vegyületek előállítása során használt alkoholokat a megfelelő cisz- és transz-piperidin-dikarbonsav-észterekből kiindulva egyszerűen előállíthatjuk, amint ezt az alábbiakban számos példával szemléltetjük. Az ilyen alkoholokat elvileg, optikailag aktív savakkal diasztereomer észterekké alakítva, reszolválhatjuk. A kapott észtereket általában szét lehet választani, például a szokásos, önmagában ismert kromatográfiás módszerekkel. A szétválasztás után a diasztereomer észtereket elhidrolizálva a kívánt, optikailag aktív alkoholokhoz jutunk.
A harmadik általános módszer abban áll, hogy valamely (IX) általános képletű, ahol n, L és X jelentése a fenti, köztiterméket egy megfelelő, (XIV) általános képletű, ahol
Y és Z jelentése a fenti,
3-klór-benzo[d]izoxazollal(-izotiazollal) reagáltatunk. A reakciót lényegében a nukleofil helyettesítési reakciók ugyanolyan körülményei között végezzük el, mint amelyeket egyes piperidinszármazékoknak a (VIII) általános képletű halogén-, illetve meziloxivegyületekkel lejátszódó reakciójára a fentiekben megadtunk.
Ebben az esetben is, a szükséges (IX) általános képletű kiindulási aminokat általában a megfelelő ciszvagy transz-piperidin-dikarbonsav-észterekből kiindulva, önmagában ismert módszerekkel állítjuk elő. A (IX) általános képletű, bázikus aminovegyületek is alkalmasak arra, hogy valamely, önmagában ismert módszerrel reszolváljuk őket, például egy optikailag aktív savval képzett diasztereomer sók képzése útján.
Valamennyi, klinikailag hatásos antipszichotikus hatóanyag gátolja a dopamin kötődését a D-2 recepto3
HU 216 637 Β rokhoz, és funkcionális (működésbeli) antagonizmust mutat az állatok dopamin által közvetített magatartásformáival szemben. Habár a szokásos antipszichotikus hatóanyagok kölcsönhatásba lépnek igen sokféle neurotranszmitter (idegi ingerületátvivő anyag) receptorával, a dopaminnak a D-2 receptorokhoz való kötődésének a gátlása az egyetlen olyan tulajdonságuk, amely nagymértékben szignifikáns módon összhangban van az orális (szájon át beadott) klinikai dózisukkal [Creese és munkatársai, Science 192, 481-483 (1976)]. Az a vélemény alakult ki, hogy e klinikai hatás az előagyba átnyúló mezői imbikus-mezokortikális dopaminerg (dopamin által befolyásolt) idegpályarendszerekre kifejtett hatás eredménye, és különösen a megnövekedett receptorsűrűség által okozott dopamin hiperérzékenység gátlásának eredménye, amint ezt skizofréniás (tudathasadásos), elhunyt betegek agyának tanulmányozása útján kimutatták [Lee és munkatársai, Natúré 274, 897 (1978)].
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek azon képességének mértékét, hogy a D-2 receptorokról le tudják szorítani a ligandumot, az alábbiakban leírt szokásos, önmagában ismert radioligandum kötődési módszerrel, homogenátban határozzuk meg. Felnőtt hím Sprague-Dawley patkányok (meghatározásonként 3 állat) fejét levágjuk, agyukat gyorsan elkülönítjük, és a nucleus caudatust a putamennel együtt kimetsszük. A szövetet 50-szeres térfogatú jéghideg, 100 millimol nátrium-kloridot és 1 millimol magnézium-kloridot tartalmazó, pH=7,2-re állított, 50 millimólos trisz-(hidroxi-metil)-amino-metán-hidroklorid pufferoldattal homogenizáljuk. Az elegyet 20 000 g gyorsulással kétszer 15-15 percig centrifugáljuk, a felülúszót mindkét alkalommal elöntjük, a kiülepített anyagot pedig friss pufferoldatban szuszpendáljuk és homogenizáljuk. Az utolsó centrifugálás során kiülepített anyagot 5,6 mg/ml koncentrációban újra szuszpendáljuk a pufferoldatban. Ezt a szövetszuszpenziót mérjük ezután olyan kémcsövekbe, amelyek triciált spiroperidol meghatározott koncentrációját (0,2 nanomol) és a vizsgált vegyület különböző koncentrációit tartalmazzák. További kémcsövek vagy csak pufferoldatot tartalmaznak („teljes” minták), vagy a (+)-butaclamolnak a receptorok telítéséhez szükséges koncentrációját (10 millimol=„vak” minták). A mintákat (végső térfogat: 1,0 ml) 15 percig 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk, majd egy Brandell-féle sejtszűrőn (cell harvester) üvegszálas szűrőkön gyorsan leszűrjük, és a kiszűrt anyagot 12 ml jéghideg pufferoldattal mossuk. Ezután a szűrőket kivesszük és radioaktivitásukat egy szcintillációs számlálóval, 5 ml Beckman-féle „ReadySafe” szcintillációs folyadék segítségével megmérjük. A kapott beütésszámokból képezzük azután minden vizsgált vegyületre nézve az IC5ü-értékeket vagy extrapolálás útján meghatározzuk a vizsgált hatóanyagnak azt a koncentrációját, amely a kötődést 50%-ban gátolja [Leysen és munkatársai módszere: Biochemical Pharmacology 27, 307-316(1978)].
A jelen találmány szerinti vegyületek antipszichotikus hatását a szokásos, önmagában ismert eljárásokon alapuló módszerekkel meghatározható neuroleptikus hatásukkal is igazolhatjuk. Az egyik ilyen módszerben felnőtt hím Sprague-Dawley patkányokat szubkután (bőr alá adott) injekció formájában a vizsgálandó vegyület megfelelő dózisával előkezeljük. Fél óra múlva valamennyi állatnak intraperitoneálisan (a hasüregükbe) beadunk 1 mg/kg apomorfin-hidrokloridot 0,1 %-os aszkorbátoldatban feloldva, 5, 15, 25, 35 és 45 perccel az apomorfin injekció beadása után az állatok viselkedésmódját az alábbiak szerint pontozzuk:
0=éber, de nem mozog;
= mozog a ketrecben;
2=nem folyamatos szimatolás;
= folyamatos szimatolás, nem folyamatos szájmozgások;
4=folyamatos nyalogató és rágó mozgások.
A neuroleptikus hatású vegyületek a hatóanyaggal kezelt csoportban csökkentik a viselkedési összpontszámot a kezeletlen kontrollállatok pontszámához képest, mégpedig a dopamin receptoron kifejtett antagonista hatásuk erősségével arányos mértékben.
Biológiai hatásuk révén a jelen találmány szerinti vegyületeket embereken pszichotikus (lelki) zavarok kezelésére használhatjuk. így például e vegyületekkel kezelhetjük a skizofréniás típusú pszichotikus zavarokat, és különösen alkalmasak a szóban forgó vegyületek az olyan tünetek megszüntetésére vagy enyhítésére, mint például a szorongás, izgatottság, fölös mértékű agresszivitás, feszültség, továbbá a pszichotikus betegek társadalmi vagy érzelmi visszahúzódása.
Egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját embereknek adagolhatjuk önmagában, vagy pedig előnyösen - a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak megfelelően - egy gyógyászati készítményben, gyógyászatiig elfogadható vivőanyagok vagy hígítószerek kíséretében. Az ilyen készítményeket orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével) adagoljuk. A parenterális adagolás lehet például különösen intravénás (vénába) vagy intramuszkuláris (izomba). Továbbá, egy (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatiig elfogadható sóját tartalmazó gyógyászati készítményben a hatóanyag és a vivőanyag tömegének aránya általában 1:6 és 2:1 közé, és előnyösen 1:4 és 1:1 közé esik. Bármely konkrét esetben azonban ezt az arányt olyan tényezőktől függően választjuk meg, mint például a hatóanyag oldhatósága, az alkalmazni kívánt dózis nagysága és az adagolás módja.
Ha a jelen találmány szerinti valamely vegyületet orális neuroleptikus szerként kívánjuk használni, akkor e vegyületet például tabletták vagy kapszulák, vagy pedig vizes oldatok vagy szuszpenziók formájában adagolhatjuk. Az orális adagolásra szánt tablettákhoz használható vivőanyagok például a laktóz és a kukoricakeményítő, és a készítményhez adhatunk csúsztatószereket, például magnézium-sztearátot. Az orálisan adagolható kapszulákhoz használható hígítószerek például a laktóz és a szárított kukoricakeményítő. Ha vizes szuszpenziót kívánunk orálisan adagolni, akkor a hatóanyagot emulgeálószerekkel és szuszpendáló4
HU 216 637 Β szerekkel kombinálhatjuk. Kívánt esetben a készítményhez hozzáadhatunk bizonyos édesítőszereket és/vagy ízesítőszereket is. Intramuszkuláris és intravénás alkalmazás céljára elkészíthetjük a hatóanyag steril oldatait, az oldatok pH-ját alkalmas módon be kell állítanunk, és az elegyeket pufferolnunk kell. Az intravénásán alkalmazott készítményekben az oldott anyagok koncentrációját úgy kell beállítani, hogy a készítmény izotóniás (a vérrel azonos ozmózisnyomású legyen).
Ha a jelen találmány szerinti valamely vegyületet emberek pszichotikus zavarainak kezelésére kívánjuk használni, akkor a hatóanyag napi dózisát a kezelőorvos határozza meg. Ezenkívül, a dózis az egyes betegek életkorától, testtömegétől és egyéni válaszreakciójától, továbbá a beteg tüneteinek súlyosságától függően változik. A legtöbb esetben azonban egy pszichotikus zavar kezeléséhez szükséges, hatásos napi dózis körülbelül 1 mg és 500 mg közé, és előnyösen körülbelül 5 mg és 100 mg közé esik, egyszerre vagy több részre osztva, orálisan vagy parenterálisan beadva. Bizonyos esetekben szükséges lehet az ezen határértékeken kívül eső dózisokat alkalmazni.
A jelen találmány szerinti eljárást a továbbiakban, a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Az alkalmazott nevezéktan, beleértve a relatív sztereokémiái (R*,S*) és abszolút sztereokémiái (R, S) jelöléseket, megfelel az alábbi műben leírtnak: Rigaudy és munkatársai: IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry (A IUPAC szerves kémiai nevezéktana), 1979-es kiadás, Pergamon Press, New York.
1. példa
Racém transz-l-(2-ftálimido-etil)-piperidin-2,5dikarbonsav-dimetil-észter
500 g (4,72 mól) nátrium-karbonát 3 liter vízzel készült oldatának és 280 g (1,18 mól) transz-piperidin2,5-dikarbonsav-dimetil-észter 4,5 liter diklór-metánnal készült oldatának erélyesen kevert, kétfázisú elegyéhez 3 óra alatt, folyamatosan hozzáadagoljuk 417 g (1,29 mól) 2-ftálimido-etil-triflát (2-ftálimido-etiltrifluor-metán-szulfonát) 3 liter diklór-metánnal készült oldatát. Utána a szerves részt elválasztjuk, és a vizes részt 3 liter tiszta diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 3 liter vízzel, majd 3 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradék és 3 liter dietil-éter elegyét 15 percig erélyes keverés közben forraljuk. Utána az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 3 liter hexánba (izomerkeverék) öntjük, és az elegyet 18 órán át keverjük. A kivált színtelen, szilárd anyagot kiszűrjük, 1 liter hexánnal (izomerkeverék) mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 437,3 g (hozam: 99,1%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,5 (futtatóelegy: etil-acetát és diklór-metán 1:1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva).
2. példa
Racém (7R*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H,3Hpiridof1,2-aJpirazin- 1-on- 7-karbonsav-m etil-észter
194 g (0,52 mól), az 1. példa szerinti vegyület 3 liter metanollal készült, erélyesen kevert szuszpenziójához hozzáadunk 57,1 g (1,14 mól) hidrazin-monohidrátot. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2 liter diklór-metánt, és a kapott elegyet további 1 órán át erélyesen keverjük. A kapott fehér színű szilárd anyagot kiszűrjük, 1 liter diklór-metánnal mossuk, majd kidobjuk. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott színtelen, szilárd anyagot granuláljuk, majd 3 liter diklór-metánt adunk hozzá, és az elegyet 10 percig erélyes keverés közben forraljuk. Lehűtés után az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon elefántcsontszínű szilárd anyag formájában 89,4 g (hozam: 81,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,38 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva).
3. példa
Racém (7R*,9aS*)-perhidro-7-(hidroxi-metil)-lHpiridof1,2-a]pirazin
244 g (1,15 mól), a 2. példa szerinti amid-észter
5,5 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogénatmoszférában hozzácsepegtetünk 2,33 liter 1,0 mólos tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidridoldatot (2,33 mól), és eközben az elegy hőmérsékletét 40 °C alatt tartjuk. Utána a reakcióelegyet 18 órán át forraljuk. Ezután a szobahőmérsékletre hűtött elegyhez óvatosan hozzáadunk 90 ml vizet, ezt követően 90 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és végül további 270 ml vizet. Az elegyet 1 órán át keveijük, az oldatlan szervetlen sókat kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon világossárga színű, szilárd anyag formájában 179,4 g (hozam: 90,6%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely kellően tiszta ahhoz, hogy további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,19 (futtatóelegy: diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 3:1:0,1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva).
4. példa
Racém (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)perhidro-7-(hidroxi-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazin
179,4 g (1,05 mól), a 3. példa szerinti amino-alkohol, 194,2 g (1,26 mól) 3-klór-l,2-benzo[d]izoxazol és
197,9 g (1,30 mól) l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én (DBU) 400 ml piridinnel készült elegyét 18 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána 35 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk először 3 liter vizet, ezután 2,5 liter diklór-metánt, és végül 2 liter telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot. A kétfázisú elegyet 3 órán át erélyesen keveijük, a keverés során kivált, barna színű csapadékot kiszűrjük, 1 liter vízzel, majd
HU 216 637 Β liter hexánnal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A kapott anyag teljes mennyiségét (216 g) 630 ml izopropanollal eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon világosbarna színű, porszerű anyag formájában
154.5 g (hozam: 51%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely kellően tiszta ahhoz, hogy további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,50 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva). 13C-NMR-spektrum (CDClj) δ: 164,0, 161,1, 129,5,
122.3, 122,1, 116,2, 110,5, 66,3, 60,3, 58,7, 54,3, 53,7, 48,3,39,1,29,0, 26,7.
5. példa
Racém (7R*, 9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro- 7-(metán-szulfoniloxi-metil)-lH-pirido[1,2-a]pirazin
154,0 g (0,54 mól), a 4. példa szerinti vegyület és 81,76 ml (59,6 g, 0,589 mól) trietil-amin 3,0 liter diklórmetánnal készült, és lehűtött (5 °C) elegyéhez keverés közben, 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 43,55 ml (64,5 g, 0,563 mól) metánszulfonsav-klorid 350 ml diklór-metánnal készült oldatát. További félórás keverés után a reakcióelegy vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálata (fúttatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva) azt mutatja, hogy a reakció még nem játszódott le teljesen. Az elegyhez hozzácsepegtetünk további 8,23 ml (6,0 g, 59,3 millimol) trietil-amint és 4,32 ml (6,4 g,
55,9 millimol) metánszulfonsav-kloridot 20 ml diklórmetánban oldva. További félóra alatt a reakció már teljesen lejátszódik. Az elegyhez 3 liter vizet és 1,5 liter diklór-metánt adunk, a kétfázisú elegyet erélyesen összekeverjük, majd a fázisokat szétválasztjuk. A vizes részt
1.5 liter diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, kétszer 2 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon barna színű, szilárd anyag formájában 178,0 g (hozam: 90,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,24 (fúttatóelegy : diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva).
Tömegspektrum, molekulaion a C17H23N3O4S képlet alapján: m/e=365,l.
13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 164,0, 160,9, 129,6,
122.4, 122,1, 116,0, 110,5, 71,9, 59,9, 57,7, 54,0, 53,3,
48.1.37.4.35.9.28.4, 26,2.
6. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-7-(cianometil)-perhidro-l H-pirido[l ,2-a]pirazin
177,5 g (0,486 mól), az 5. példa szerinti mezilát és 35,7 g (0,729 mól) nátrium-cianid 3,0 liter N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát 18 órán át 110 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a barna színű, szilárd maradékot feloldjuk 2,5 liter víz és 2,5 liter diklór-metán kétfázisú elegyében. Az erélyesen kevert elegy pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk, a fázisokat szétválasztjuk, és a vizes részt 1,5 liter diklórmetánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket kétszer 1 liter telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon barna színű, szilárd anyag formájában 137,3 g (hozam: 95,3%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,20 (fúttatóelegy : etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva).
13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 164,0, 161,0, 129,6,
122,4, 122,0,117,9,116,0, 110,5,59,9,59,5,53,9, 53,3, 48,1,32,9, 29,6, 28,7, 22,1.
Ebben a vegyületben a 7 és 9a helyzetű hidrogénatomok szintén transz-térhelyzetben vannak.
Hasonló módon eljárva alakítjuk át a 24. példa szerinti mezilátot a megfelelő nitrillé, a racém (7R*,9aS*)2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-7-(ciano-propil)-perhidro-lHpirido-[l ,2-a]pirazinná, amelyben a 7 és 9a helyzetű hidrogénatomok szintén transz-térhelyzetben vannak.
7. példa
Racém (7S*,9aS*)-7-(2-amino-etil)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-lH-pirido[l ,2-a]pirazin
136,9 g (0,462 mól), a 6. példa szerinti nitril 3,5 liter vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához keverés közben, 1 óra alatt hozzácsepegtetünk 693 ml 1,0 mólos, tetrahidrofúrános lítium-alumínium-hidrid-oldatot (0,693 mól). A reakcióelegyet 6 órán át forraljuk, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez óvatosan hozzácsepegtetjük 26 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyét, utána 26 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot, és végül további 80 ml vizet. Az elegyet félórán át keveijük, majd hozzáadunk 400 g vízmentes nátriumszulfátot, és a szervetlen sókat kiszűrjük. A kiszűrt anyagot 800 ml tetrahidrofuránnal és 1 liter diklór-metánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon sárga színű, szilárd anyag formájában 131,9 g (hozam: 95%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,28 (fúttatóelegy : diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 9:1:0,1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva).
l3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 164,0, 161,1, 129,4,
122,2, 122,1, 116,2, 110,4, 61,7, 60,2, 54,2, 53,8, 48,3, 39,7, 38,7, 33,9, 30,7, 29,4.
Az előző példában említett 3-ciano-propil-származékot hasonló módon eljárva alakítjuk át a megfelelő 4-amino-butil-vegyületté, amelyet azután a 10-12. példákban leírt módon alakítunk a megfelelő imidszármazékokká.
8. példa
Optikailag aktív (7S,9aS)-7-(2-amino-etil)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin
131,5 g (0,438 mól), a 7. példa szerinti racém amint feloldunk 2,4 liter forró etanolban. Az oldathoz hozzá6
HU 216 637 Β adunk 66,6 g (0,438 mól) S-(+)-mandulasavat, a kapott tiszta oldatot hagyjuk lassan lehűlni, és 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált színtelen, kristályos anyagot kiszűrjük, háromszor 300 ml dietil-éterrel kimossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. így
92,6 g színtelen, kristályos (részlegesen reszolvált) sót kapunk, op.: 205-210 °C. A kapott anyag teljes menynyiségét 1,8 liter etanollal 1 órán át forraljuk, a kapott szuszpenziós oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, a szilárd részeket kiszűrjük, kétszer 300 ml dietil-éterrel kimossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 75,6 g színtelen, kristályos sót kapunk, op.: 214-217 °C. Tovább folytatjuk e minta reszolválását, és a 7S,9aS-(-)-enantiomert S-(+)-mandulasavval képzett sója formájában különítjük el. E célból a kapott anyag teljes mennyiségét 1,0 liter etanollal félórán át ismét forraljuk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd részeket kiszűrjük, dietil-éterrel kimossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. így 66,3 g színtelen, kristályos anyagot kapunk, op.: 216-218 °C. A fent leírt kristályosítási műveletet 1-1 liter etanol alkalmazásával még ötször megismételjük, ily módon a reszolvált 7S,9aS-(-)-enantiomer S-(+)-mandulasawal képzett sóját kapjuk, tömege: 45,1 g, op.: 223-224 °C.
Ezt az anyagot teljes egészében feloldjuk 2,5 liter diklór-metán és 1,4 liter víz kétfázisú elegyében, amelynek pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és 2 liter diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 29,9 g (hozam: 45,5%) cím szerinti, a 7 és 9a helyzetű hidrogénatomokat transztérhelyzetben tartalmazó vegyületet kapunk.
[a] $=-8,65° (c=3,73, diklór-metán).
l3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: azonos a racém amin spektrumával.
A racém (±)-aminnak az itt leírt 7S,9aS-(-)-aminná való reszolválását úgy is bizonyítjuk, hogy királis Mosher-amid-származékát 19F-NMR-spektroszkópiai vizsgálatokban összhasonlítjuk a 7R,9aR-(+)-izomer (a
9. példa szerinti vegyület) megfelelő származékával. Ez utóbbi Mosher-amid-származék egykristály formájának röntgendiffrakciós vizsgálata igazolja mind a jelen példa szerinti, mind a 9. példa szerinti vegyület abszolút sztereokémiáját.
9. példa
Optikailag aktív (7R,9aR)-7-(2-amino-etil)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin
1,40 g (3,79 millimol), a 7. példa szerinti racém amin és 577 mg (3,79 millimol) R-(-)-mandulasav 24 ml etanollal készült oldatát 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezalatt az elegy kristályos tömeggé alakul. A kristályos anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel kimossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Az így kapott 270 mg tömegű anyagot feloldjuk 5 ml forró etanolban, az oldatot csökkentett nyomáson 4 ml térfogatra betöményítjük, és 18 órán át szobahőmérésékleten kristályosodni hagyjuk. A kristályos anyagot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon a cím szerinti 7R,9aR-(+)-amin R-(-)-mandulasawal képzett sóját kapjuk, tömege: 107 mg (hozam: 12,5%), op.: 218-222 °C.
[a] 2d°=-19,6° (c=0,56, metanol).
A minta teljes mennyiségét feloldjuk 8 ml diklórmetán és 4 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegyében, amelynek pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldattal
9,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, azonos térfogatú vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 51 mg (összhozam: 7,3%) reszolvált, jobbra forgató amint kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,28 (futtatóelegy: diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 9:1:0,1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva).
[a] 2o = +7,85° (c=l,22, diklór-metán).
10. példa
A) kapcsolási módszer
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-[2-(3,3-tetrametilén-glutárimido)-etil]-IH-pirido[ 1,2-a]pirazin
465 mg (1,54 millimol), a 7. példa szerinti racém amin és 290 mg (1,70 millimol) 3,3-tetrametilénglutársavanhidrid (Aldrich Chemical Co.) 6 ml xilollal (izomerkeverék, forrpont-tartomány: 139-144 °C) készült elegyét 18 órán át erélyesen forraljuk. Utána a xilolos oldatot óvatosan leöntjük a reakció során képződött oldhatatlan, kátrányos részekről, és ez utóbbit 4 ml friss xilollal (izomerkeverék) alaposan kimossuk. Az egyesített xilolos részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot (0,65 g) 20 g flashszilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm), kromatografáljuk. Eluensként először etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyét használjuk, majd a kromatografálás során az eluens hexántartalmát csökkentve, végül tiszta etil-acetátot használunk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 75 mg (hozam: 10,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,25 (fúttató oldószer: etil-acetát, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
11. példa
B) kapcsolási módszer
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-[2-(3,3-trimetilén-glutárimido)-etil]-lH-pirido[1,2-a]pirazin mg (0,326 millimol), a 7. példa szerinti racém amin és 55 mg (0,359 millimol) 3,3-trimetilén-glutársavanhidrid 4,0 ml xilollal (izomerkeverék, forrpont-tartomány: 139-144 °C) készült elegyét 15 percig 150 °C hőmérsékleten keveijük. Utána a xilolt csökkentett nyomáson óvatosan ledesztilláljuk (eközben az elegy számottevő mértékben habzik), így borostyánsárga színű, szilárd anyag formájában a nyílt láncú karbonsavamidot
HU 216 637 Β mint köztiterméket kapjuk. A kapott anyag teljes mennyiségével úgy végezzük el a vízkilépéssel járó gyűrűzárást, hogy 1,0 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, és az elegyet 2,5 órán át 100-110 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 48,0 mg (hozam: 33,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 163,9-165,3 °C. l3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 171,7, 164,0, 161,0,
129,5, 122,2(2), 116,0, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7,
48,2, 44,9, 37,4, 35,1, 34,1,32,7, 31,1, 30,4, 29,3, 14,7.
12. példa
B) kapcsolási módszer
Optikailag aktív (7S,9aS)-2-(benzojd]izoxazol-3-il)perhidro-7-[2-(3,3-tetrametilén-glutárimido)-etil]-lHpirido[l,2-a]pirazin
1,53 g (5,09 millimol), a 8. példa szerinti 7S,9aS(-)-amin és 0,94 g (5,59 millimol) 3,3-tetrametilénglutársavanhidrid (Aldrich Chemical Co.) 60 ml xilollal (izomerkeverék, forrpont-tartomány: 139-144 °C) készült elegyét 15 percig 150 °C hőmérsékleten keveijük. Utána a xilolt csökkentett nyomáson óvatosan ledesztilláljuk (eközben az elegy számottevő mértékben habzik), így borostyánsárga színű, szilárd anyag formájában a nyílt láncú karbonsavamidot kapjuk [vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,45 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: jód-platinát reagenssel lefújva)], amely kellően tiszta ahhoz, hogy további tisztítás nélkül imiddé alakítsuk.
A minta teljes mennyiségéhez hozzáadunk 42 ml ecetsavanhidridet, és az elegyet 2,5 órán át 100-110 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 60 ml diklór-metán és 50 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegyében, amelynek pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 9,5-re állítjuk. Ezt követően a vizes részt elválasztjuk, és azonos térfogatú diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részekről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így sárga színű, szilárd anyagot kapunk. A kapott minta teljes mennyiségét 30 g flash-szilikagélen(szemcseméret: 0,34-0,157mm),kromatografáljuk. Eluensként először diklór-metánt használunk, utána az eluáló oldószer polaritásának növelése céljából metanolt adunk hozzá, az eluens végső összetétele: diklór-metán: metanol=97:3. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 1,40 g (hozam: 61%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek tisztaságát vékonyréteg-kromatográfiás módszerrel (különféle oldószerelegyekben futtatva és kálium-permanganát-oldattal végzett előhívást alkalmazva) ellenőrizzük.
[a] [/=-4,6° (c=2,3, diklór-metán).
Nagyfelbontású tömegspektrum: molekulaion a C26H34N4O3 képlet alapján: m/z=450,2639. 13C-NMR-spektrum (CDC13) 5: 172,1, 164,0, 161,1,
129,5, 122,2(2), 116,2, 110,5, 61,3, 60,2, 54,2, 53,7,
48,2, 44,9, 39,5, 37,5, 37,4, 34,2, 32,6, 30,4, 29,3, 24,2.
Az amorf termék 230 mg tömegű részletét 2-2 ml izopropanolból kétszer átkristályosítjuk, ily módon 150 mg (hozam: 65,2%) színtelen, kristályos anyagot kapunk, op.: 157-158 °C. Az amorf és a kristályos anyag spektroszkópiai jellemzői és optikai forgatóképessége megegyezik. Egy enantioszelektív, kvantitatív nagyfelbontású folyadékkromatográfiás meghatározás szerint (királis, AGP-, vagyis α-glikoprotein típusú oszlopon, mozgó fázis: 0,01 mólos vizes kálium-dihidrogén-foszfát, acetonitril és dimetil-oktil-amin 900:100:0,2 arányú elegye, áramlási sebesség: 0,9 ml/perc, detektálás ultraibolya fényelnyeléssel 215 nm hullámhossznál) a cím szerinti vegyület optikai tisztasága legalább 95%.
13. példa
Metémszulfonsavas só
69,6 mg (0,154 millimol), a 12. példa szerinti amorf terméket feloldunk 1 ml etil-acetátban. Hozzáadunk
16,6 mg (0,170 millimol) 98%-os metánszulfonsavat (Aldrich Chemical Co.), és a kapott oldatot 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezalatt az elegyből kristályos anyag válik ki. A szilárd terméket kiszűijük, dietil-éterrel kimossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon színtelen, tűs kristályok formájában a 12. példa szerinti vegyület monomezilát sóját kapjuk, hozam: 54 mg (63,9%), op.: 211-212 °C.
[a] [/=-3,7° (c=2,l, diklór-metán).
l3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 172,5, 164,2, 159,7,
130,2, 123,1, 121,4, 115,3, 110,7,61,4, 59,6, 52,3,50,5,
45,7,44,6, 39,6, 37,5, 36,0, 31,4, 31,1, 28,6, 26,1, 24,2.
A kísérletet nagyobb méretben (468 mg, 1,04 millimol) megismételve a fentivel azonos kristályos anyagot kapunk, hozam: 500 mg (88%).
E monomezilátsó optikai tisztasága a 12. példában leírt kvantitatív, enantioszelektív, nagyfelbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint legalább 98%.
14. példa
Optikailag aktív (7R,9aR)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)perhidro-7-[2-(3,3-tetrametilén-glutárimido)-etil]-lHpiridoj1,2-a]pirazin mg (0,083 millimol), a 9. példa szerinti, jobbra forgató amint a 12. példában leírt módon eljárva alakítunk a cím szerinti vegyületté, amelyet színtelen, amorf szilárd anyag formájában kapunk, hozam: 15 mg (40%).
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,25 (futtató oldószer: etil-acetát, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
[a] [/= + 3,63° (c=0,77, diklór-metán).
A cím szerinti vegyület optikai tisztasága a 12. példában leírt enantioszelektív, nagyfelbontású folyadékkromatográfiás vizsgálat szerint legalább 95%.
75. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-[2-(ciklohexil-metil-karbonil-amino)-etil]-lHpirido[1,2-aJpirazin mg (0,25 millimol) ciklohexil-ecetsav (Aldrich Chemical Co.) 2 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához erélyes keverés közben hozzáadunk 37 mg (0,25 millimol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 145 mg (0,34 millimol) 1 -ciklohexil-3 -(2-morfolino-etil)-karbodiimidmeto-p-toluol-szulfonátot (Aldrich Chemical Co.) és
HU 216 637 Β mg (0,17 millimol), a 7. példa szerinti amint, majd a kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 10 ml diklór-metán és 10 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegyében, amelynek pHját telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyag teljes mennyiségét 2,0 g flash-szilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk, eluensként diklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 12 mg (hozam: 17%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,40 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
Nagyfelbontású tömegspektrum: molekulaion a C25H36N4O2 képlet alapján: m/z=424,2854.
16. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro7-[2-(2-tenoil-amino)-etilJ-lH-pirido[l,2-a]pirazin
100 mg (0,33 millimol), a 7. példa szerinti amin, 0,051 ml (37,2 mg, 0,37 millimol) trietil-amin és 0,039 ml (53,5 mg, 0,37 millimol) 2-tenoil-klorid (Aldrich Chemical Co.) 5,0 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána hozzáadunk azonos térfogatú vizet, és az elegy pH-ját erélyes keverés közben telített vizes nátriumkarbonát-oldattal 9,5-re állítjuk. Ezután a vizes részt elválasztjuk, és azonos térfogatú diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 10 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradék teljes mennyiségét 3,8 g flash-szilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 16,8 mg (hozam: 12,3%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,51 (fúttatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 410,1759, ez megfelel a C22H26N4O2S összegképletű molekulaionnak.
17. példa
Racém (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-[(3,3-tetrametilén-glutárimido)-metil]-lH-pirido[1,2-a]pirazin
4,4 mg 60%-os, ásványi olajjal készült nátriumhidrid-diszperzió (2,64 mg nátrium-hidrid, 0,11 millimol) 0,5 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült szuszpenziójával erélyes keverés közben hozzáadunk 18,3 mg (0,11 millimol) 3,3-tetrametilén-glutárimidet. A reakcióelegyet 20 percig 60 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keveijük. Ezután hozzáadjuk 20 mg (0,55 millimol) 5. példa szerinti mezilát 1,0 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatát, és az így nyert reakcióelegyet 6 órán át 100 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot megosztjuk 15 ml diklór-metán és 15 ml viz erélyesen kevert, kétfázisú elegyében, melynek pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 10-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, csontszénnel derítjük, a szenet kiszűrjük, a reakcióelegyet vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így nyert színtelen, amorf anyag teljes mennyiségét izopropanolból átkristályosítjuk, ily módon 13,2 mg (hozam: 55%) cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 208-209 °C.
Nagyfelbontású tömegspektrum: 436,2466, ez megfelel a C25H32N4O3 összegképletű molekulaionnak.
18. példa
Racém (7S*,9aS*)-7-azido-metil-2-(benzo[d]izoxazol3-il)-perhidro-1 H-pirido[l ,2-a]pirazin
473 mg (1,29 millimol), az 5. példa szerinti mezilát és 170 mg (2,58 millimol) nátrium-azid 5,0 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát 17 órán át 100 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a heterogén reakcióelegyről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot megosztjuk 20 ml diklór-metán és 20 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegye között, amelynek pH-ját telített nátrium-karbonát oldattal 11,5-re állítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon világossárga színű, amorf anyag formájában 370 mg (hozam: 91,2%) cím szerinti vegyületet kapunk, melyben a 7 és 9a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térhelyzetben vannak.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,78 (futtatóelegy: etil-acetát, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 9:2:0,2 térfogatarányú elegye, előhívás : kálium-permanganát-oldattal lefújva).
Ugyanilyen eljárással alakítható át a 39. példa szerinti (8R*,9aS*)-8-(metil-szulfoniloxi-metil)-vegyület a megfelelő (8R*,9aS*)-8-(amino-metil)-származékká, amelyben a 8 és 9a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-térhelyzetben vannak.
19. példa
Racém(7S* ,9aS*)-7-(amino-metil)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin
A 18. példa szerinti azid 2 ml etil-alkohol és 1 ml metil-alkohol elegyével készült oldatát egy Parr-féle hidrogénező készülékben, 3,5 · 105 Pa nyomáson, 26 mg 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében
2,5 órán át hidrogénezzük. A katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, amorf anyag formájában 50 mg (hozam: 99%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,15 (fúttatóelegy: etil-acetát, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 9:2:0,2 térfogatarányú elegye, előhívás : kálium-permanganát-oldattal lefújva). 13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 164,0, 161,0, 129,5,
122,3, 122,2, 116,1, 110,4, 60,3, 59,6, 54,2, 53,7, 48,2, 46,4, 39,6, 29,0, 28,2.
HU 216 637 Β
Ugyanilyen eljárással alakíthatjuk át a megfelelő 8(azido-metil)-származékot a megfelelő 8-(amino-metil)-származékká.
20. példa
Racém (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-[(3,3-tetrametilén-glutárimido)-metil]-lH-pirido[l,2-a]pirazin mg (0,11 millimol), a 19. példa szerinti amin és 20 mg (0,12 millimol) 3,3-tetrametilén-glutársavanhidrid (Aldrich Chemical Co.) 1,0 ml xilollal (izomerkeverék, forrpont-tartomány: 139-144 °C) készült elegyét 10 percig 105 °C hőmérsékleten keveijük. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson, óvatosan ledesztilláljuk (az elegy erősen habzik). így színtelen, szilárd anyag formájában a nyílt láncú karbonsavamid köztiterméket kapjuk [vékonyrétegkromatográfiás rf-értéke: 0,39 (fúttatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva)], amelyet tisztítás nélkül használunk fel az imid kialakításához. A kapott anyag teljes mennyiségéhez hozzáadunk 2,0 ml ecetsavanhidridet, és az elegyet 3 órán át 105 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután az ecetsavanhidrid fölöslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot megosztjuk 10 ml diklór-metán és 5 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegyében, amelynek pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk. A szerves részt vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 33 mg szilárd maradék teljes mennyiségét 550 mg flashszilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk. Az elúciót diklór-metánnal kezdjük, majd az eluáló oldószer polaritásának növelése céljából metanolt adunk hozzá, az elegy végső összetétele: diklór-metán: metanol = 9:1. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 16,4 mg (hozam: 34,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,42 (fúttatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
Nagyfelbontású tömegspektrum: molekulaion a C25H32N4O3 képlet alapján: m/z=436,2466. HC-NMR-spektrum (CDC13) δ: 172,4, 164,0, 161,1,
129,5,122,2, 122,1,116,2,110,5,60,0,59,6, 54,3,53,7,
48,2,44,9,42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,1, 28,4, 24,3.
A tiszta, amorf tennék egy mintája izopropanolból jól kristályosodik, op.: 208-209 °C. A kristályos termék minden tekintetben azonos a 17. példa szerinti vegyülettel.
21. példa
Racém (7S*,9aS*)-7-(ciklohexil-metil-karbonil-amino-metil)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-lH-pirido[1,2-aJpirazin mg (0,16 millimol) ciklohexil-ecetsav (Aldrich Chemical Co.) 1 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához erélyes keverés közben hozzáadunk 25 mg (0,16 millimol) 1-hidroxi-benzotriazolt, 100 mg (0,25 millimol) l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)karbodiimid-meto-p-toluol-szulfonátot és 36 mg (0,13 millimol), a 19. példa szerinti amint. A kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 10 ml diklór-metán és 10 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegyében, amelynek pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 9-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot 2,0 g flash-szilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 10 mg (hozam: 19,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,43 (futtatóelegy : diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
Nagyfelbontású tömegspektrum: 410,2684, ez megfelel a C24H34N4O2 összegképletű molekulaionnak.
22. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-7-[4-(4fluor-benzoil)-piperidino-metil]-perhidro-lH-pirido[1,2-a]pirazin
11,9 mg (0,058 millimol) 4-(p-fluor-benzoil)-piperidin 0,2 ml metil-izobutil-ketonnal készült oldatához hozzáadunk 15,2 mg (0,14 millimol) nátrium-karbonátot, 1 mg kálium-jodidot, és 21 mg (0,058 millimol), az 5. példa szerinti mezilát 0,3 ml metil-izobutil-ketonnal készült oldatát. Az elegyet 4 órán át forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot megosztjuk 20 ml diklór-metán és 10 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegyében (pH=l 1). A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 25 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket aktív szénnel derítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott színtelen, szilárd anyagot izopropanolból kristályosítva
13,9 mg (hozam: 56,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 179-181 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,17 (futtatóelegy : etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
23. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-[2,2-di(metoxi-karbonil)-etil]-lH-pirido[l,2-a]pirazin
2,054 g (15,5 millimol) malonsav-dimetil-észter 80 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 0,77 g 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperziót (46 mg, 19,3 millimol nátrium-hidrid), és az elegyet 1 órán át 55 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 5,44 g (14,9 millimol), az 5. példa szerinti mezilátot, és a reakcióelegyet 42 órán át 100 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot feloldjuk 150 ml diklór-metán és 150 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegyében (pH=8,9). A szerves részt elválasztjuk, azonos térfogatú vízzel, majd ugyan10
HU 216 637 Β annyi telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradékot teljes egészében melegen feloldjuk etil-acetátban, majd az oldathoz kezdődő zavarosodásig hexánt adunk. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezalatt a termék kikristályosodik. Ily módon 2,60 g (hozam: 43,5%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 134-138°C.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,36 (futtató oldószer: etil-acetát, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
24. példa
Racém (7S*, 9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-[3-(metd-szulfoniloxi)-propd]-lH-pirido[l,2ajpirazin
0,65 g (1,62 millimol), a 23. példa szerinti malonsav-dimetil-észter-származék és tömény sósav elegyét 2 órán át erélyesen forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és pH-ját 10%-os lítium-hidroxidoldat hozzácsepegtetése útján 6,8-ra állítjuk. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így köztitermékként szilárd anyag formájában a racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-7-(2-karboxi-etil)perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin nyers lítiumsóját kapjuk. A kapott anyag teljes mennyiségéhez hozzáadunk 7,0 ml metanolt és 0,12 ml tömény kénsavat, és az elegyet 18 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és az olajos maradékot feloldjuk 25 ml etil-acetát és 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat kétfázisú elegyében (pH=7,8). A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 0,48 g olajat 25 g flash-szilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk, eluensként először diklór-metánt, majd diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 0,23 g (hozam: 41,8%) megfelelő, tiszta metil-észtert kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,20 (futtató oldószer: etil-acetát, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
3C-NMR-spektrum (CDClj) δ: 174,0, 164,0, 161,0,
129,5, 122,3, 122,1,116,1,110,5, 61,3, 60,2, 54,1,53,7,
51,6,48,2, 35,6, 31,5, 30,2, 29,5, 29,2.
mg (0,07 millimol) fenti metil-észter, iítium-alumínium-hidrid (0,167 ml, 1,0 mólos, tetrahidrofurános lítium-alumínium-hidrid-oldat, ez megfelel 0,17 millimól lítium-alumínium-hidridnek) és 0,5 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét 4 órán át forraljuk. Utána az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy hozzácsepegtetjük 7 csepp metanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyét. A szervetlen részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. így színtelen, amorf szilárd anyag formájában 15,9 mg (hozam: 75,4%) megfelelő alkoholt, vagyis racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-(3-hidroxi-propil)-lH-pirido[l,2ajpirazint kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,35 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva). 13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 165,1, 162,2, 131,2,
123,8, 123,7, 116,9, 111,0, 63,0, 62,5, 61,7, 55,0, 54,3,
48.9, 36,7,31,6,31,4,30,6, 29,9.
mg (0,06 millimol) fenti alkoholt az 5. példában leírt módon eljárva alakítunk a cím szerinti mezilát-észterré, amelyet amorf szilárd anyag formájában, kvantitatív hozammal kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,17 (futtató oldószer: etil-acetát, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
25. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(6-klór-benzo[d]izoxazol-3-il)perhidro-7-(hidroxi-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazin
A 4. példában leírt módon járunk el, és 203 mg (1,19 millimol), a 3. példa szerinti amino-alkoholból és
3,6-diklór-benzo[d]izoxazolból indulunk ki. Ily módon halványsárga színű, amorf szilárd anyag formájában 206 mg (hozam: 53,8%) cím szerinti vegyületet kapunk. E vegyületben a 7 és 9a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest továbbra is transz-térhelyzetben vannak.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,41 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva). 13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 164,2, 160,6, 136,1,
123,3, 122,8, 114,9, 110,8, 65,9, 60,2, 58,7, 54,1, 53,4, 48,0, 39,0, 28,8, 26,7.
26. példa
Racém (7R*,9aS*)-2-(6-klór-benzo[d]izoxazol-3-il)perhidro-7-[(3,3-tetrametilén-glutárimido)-metil]-lHpirido[1,2-a]pirazin
Az 5. és a 17. példában leírt módon járunk el, és 66 mg (0,165 millimol), a 25. példa szerinti alkoholból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet színtelen, szilárd anyag formájában különítjük el, hozam: 13,7 mg (17,6%).
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,64 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva). 13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 172,4, 164,4, 160,9, 136,0,123,2, 122,7, 115,1,110,8, 59,9, 59,5, 54,2, 53,6,
48.2.44.9, 42,8, 39,4, 37,7, 35,9, 29,0, 28,3, 24,3.
27. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(6-klór-benzo[d]izoxazol-3-il)perhidro-7-(hidroxi-metil)-lH-pirido[l ,2-a]pirazin
A 4. példában leírt módon járunk el, és 300 mg (1,76 millimol) [a WO 90/08144 számú közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 1-5. preparátum példájában leírt módon cisz-piperidin-2,5-dikarbonsav-dimetilészterből kiindulva előállított] racém (7S*,9aS*)-7(hidroxi-metil)-perhidro-1 H-pirido[ 1,2-a]pirazinból, más néven cisz-7-hidroxi-metil-2,3,4,6,7,8,9,9a-oktahidro-lH-pirido[l,2-a]pirazinból és 6-klór-benzo[djizoxazolból indulunk ki. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 369 mg (hozam: 65%) cím szerinti
HU 216 637 Β vegyületet kapunk. E vegyületben a 7 és 9a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-térhelyzetben vannak, erre utal a megadott 7S*,9aS*-sztereokémiai jelölés.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,30 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva). >3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 164,3, 160,6, 136,1,
123.3, 122,7, 114,9, 110,8, 67,6, 60,1, 58,2, 54,1, 53,6,
48.3, 34,4, 26,9, 26,3.
28. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(6-klór-benzo[d]izoxazol-3-il)perhidro- 7-[(3,3-tetrametilén-glutárimido)-metil]-lHpirido[l,2-a]pirazin
Az 5. és a 17. példában leírt módon járunk el, és 13,8 mg (0,04 millimol), a 27. példa szerinti alkoholból indulunk ki. A cím szerinti vegyületet színtelen, habos anyag formájában kapjuk, hozam: 20 mg (100%).
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,73 (fúttatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva). I3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 172,5, 164,4, 160,8, 136,0, 123,1, 122,8, 114,9, 115,1, 110,8, 60,4, 58,5,
54,1, 53,6, 48,2, 45,1, 39,4, 37,6, 32,9, 25,0, 24,8, 24,3.
29. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izotiazol-3-il)perhidro-7-(hidroxi-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazin
230 mg (1,38 millimol), az 58. példában leírt módon kapott keverék, 460 mg (2,78 millimol) 3-klór-l,2-benzizotiazol, 280 mg (2,78 millimol) nátrium-karbonát és 20 mg kálium-jodid 5,0 ml izoamil-alkohollal készült elegyét 18 órán át forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűijük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot teljes egészében 20 g flashszilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm)kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 15:2 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon amorf szilárd anyag formájában 49 mg (hozam: 17%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyet a transz-piperidin-2,5-dikarbonsav-észterből származtathatunk le, és így a 7 és 9a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest transz-térhelyzetben vannak.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,28 (fúttatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
Tömegspektrum: molekulaion a C17H23N3O4S képlet alapján: m/z=365,l.
I3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 141,8, 133,0, 132,0,
127,8, 126,7, 116,8, 110,0, 66,0, 61,8, 58,4, 55,9, 55,6, 39,0, 28,8, 26,6.
30. példa
Racém (7S*, 9aS*)-2-(benzo[d]izotiazol-3-il)-perhidro-7-(hidroxi-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazin
1,62 g (9,56 millimol) (a fentiekben idézett, WO 90/08 144 számú közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés 28. oldalán lévő 5. preparátum példában leírt módon előállított) racém (7S*,9aS*)-7-(hidroxi-metil]-lHpirido[l,2-a]pirazin, más néven cisz-7-(hidroxi-metil)perhidro-lH-pirido-[l,2-a]pirazin, 1,47 g (8,69 millimol) 3-klór-l,2-benzizotiazol, 2,20 g (19 millimol) nátrium-karbonát és 8,0 ml izoamil-alkohol elegyét 18 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 100 ml diklór-metánt, az oldatlan részeket kiszűijük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradék teljes mennyiségét 30 g flash-szilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk, eluensként először etil-acetátot, majd etil-acetát és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon amorf szilárd anyag formájában 700 mg (hozam: 26,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,34 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva). l3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 142,9, 133,5, 132,8,
127,8, 126,7, 116,7, 109,8, 65,6, 61,8, 61,6, 57,1, 56,0,
55,6, 34,7, 25,9, 25,8.
31. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benziloxi-karbonil)-perhidro-7(hidroxi-metil)-lH-pirido[1,2-ajpirazin
640 mg (3,76 millimol), a 3. példa szerinti vegyület 6,3 ml aceton és 2,2 ml víz elegyével készült oldatához néhány perc alatt hozzácsepegtetjük 0,61 ml (729 mg, 4,27 millimol) klór-hangyasav-benzil-észter 2,0 ml acetonnal készült oldatát, és eközben az elegy pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldat becsepegtetésével 9,5-ön tartjuk. Az adagolás befejeztével az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd az acetont csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 60 ml etil-acetátot és 30 ml vizet, és az elegy pH-ját erélyes keverés közben, nátrium-karbonáttal 9,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 940 mg olaj teljes mennyiségét 10 g flash-szilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk. Eluensként először etil-acetátot (100 ml), ezután etil-acetát és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét (100 ml), és végül etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét (200 ml) használjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 350 mg (hozam: 30,6%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,63 (fúttatóelegy: etil-acetát, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 9:2:0,2 térfogatarányú elegye).
32. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benziloxi-karbonil)-perhidro-7[(3,3-tetrametilén-glutárimido)-metil]-lH-pirido[1,2ajpirazin
328 mg (1,07 millimol), a 31. példa szerinti, a nitrogénatomon benziloxi-karbonil-csoporttal védett köztitermék és 0,164 ml (1,18 millimol) trietil-amin 7 ml diklórmetánnal készült, lehűtött (5 °C) oldatához hozzácsepegtetjük 0,087 ml (1,13 millimol) metán-szulfonil-klorid oldatát. A reakcióelegyet 15 percig szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 10 ml diklór-metánt és 15 ml vizet, majd az elegy pH-ját erélyes keverés köz12
HU 216 637 Β ben, 1 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, azonos térfogatú vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon köztitermékként a nyers mezilát-észtert kapjuk. A minta teljes mennyiségét feloldjuk 1,0 ml vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidban, és ezt az oldatot hozzáadjuk 198 mg (1,18 millimol) 3,3-tetrametilén-glutárimidből (Aldrich Chemical Co.) és 47 mg 60%-os, ásványi olajjal készült nátrium-hidrid-diszperzióból (28,2 mg, 1,18 millimol nátrium-hidrid) készített 3,3-tetrametilén-glutárimid-nátriumsó 3,0 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatához. A reakcióelegyet 19 órán át 90 °C hőmérsékleten keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot erélyes keverés közben feloldjuk 30 ml etilacetát és 30 ml víz kétfázisú elegyében, amelynek pH-ját 6 normál sósavval 2,0-ra állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és azonos térfogatú etil-acetáttal keveijük, a kétfázisú elegy pH-ját telített vizes nátrium-karbonát-oldattal 8,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradék 'H-NMR-spektrumának elemzése azt jelzi, hogy a terméket változatlan 3,3-tetrametilén-glutárimid szennyezi. Ezt további, bázissal végzett feldolgozás útján távolítjuk el (30 ml diklór-metán és 30 ml víz kétfázisú elegyében, amelynek pH-ját nátrium-karbonáttal 9,0-ra állítjuk). A vízmentes nátrium-szulfáton megszárított szerves részről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva színtelen, viszkózus olaj formájában 230 mg (hozam: 47,9%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,60 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
33. példa
Racém (7S*,9aS*)-7-[(3,3-tetrametilén-glutárimido)metil]-perhidro-IH-pirido[l,2-aJpirazin
230 mg (0,51 millimol), a 32. példa szerinti vegyület 10 ml etanol és 2 ml metanol elegyével készült oldatát Parr-készülékben, 110 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2 órán át
3,5 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort nitrogénatmoszférában kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, viszkózus olaj formájában 150 mg (hozam : 92%) cím szerinti vegyületet kapunk.
34. példa
Racém (7S*, 9aS*)-2-(benzo[d]izotiazol-3-il)-perhidro-7-[(3,3-tetrametilén-glutárimido)-metil]- IH-pirido[1,2-a]pirazin mg (0,28 millimol), a 33. példa szerinti vegyület, 95,2 mg (0,56 millimol) 3-klór-l,2-benzizotiazol és 60 mg (0,56 millimol) nátrium-karbonát 1,0 ml izoamilalkohollal készült elegyét 1 órán át 110 °C hőmérsékleten keveijük. Utána 50 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk további 95,2 mg (0,56 millimol) 3-klór-l,2-benzizotiazolt, és az elegyet további 3 órán át 120 °C hőmérsékleten keveijük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 10 ml diklór-metánt. Az oldatlan részeket kiszűijük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradék teljes mennyiségét 3 g flash-szilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk. Eluensként először etil-acetát és hexán elegyét, utána tiszta etil-acetátot, és végül etil-acetát, metanol és tömény vizes ammóniumhidroxid-oldat 9:2:0,1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 25 mg (hozam: 19,7%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,18 (futtatóelegy: etil-acetát és hexán 1:1 térfogatarányú elegye).
35. példa
Racém cisz-]-(ciano-metil)-piperidin-2,4-dikarbonsav-dimetil-észter
12,4 g (61,6 millimol), az 59. példa szerinti dikarbonsav-dimetil-észter, 5,15 ml (8,87 g, 73,9 millimol) bróm-acetonitril, 26 g (0,25 mól) vízmentes nátriumkarbonát és 1,73 g (10,4 millimol) kálium-jodid 283 ml metil-izobutil-ketonnal készült elegyét 18 órán át keverve forraljuk. Utána az oldatlan részeket kiszűijük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot erélyes keverés közben feloldjuk 200 ml diklór-metán és 100 ml víz kétfázisú elegyében. A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon viszkózus olaj formájában kvantitatív hozammal (14,8 g) kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,78 (füttatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 173,7, 171,8, 114,1,
62,1, 52,4, 51,9, 51,5,43,3, 39,8, 31,7, 27,4.
36. példa
Racém (8R*. 9aS*)-4,6,7,8,9,9a-hexahidro-2H, 3Hpirido[l,2-a]pirazin-l-on-8-karbonsav-metil-észter
14,80 g (61,6 millimol), a 35. példa szerinti vegyület 250 ml metanol és 100 ml etil-acetát elegyével készült oldatát Parr-készülékben, 25,2 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében, 18 órán át szobahőmérsékleten, 3,5-105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott amorf, szilárd anyag teljes mennyiségét izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon színtelen, kristályos szilárd anyag formájában 5,21 g (hozam: 39,9%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 185-186 °C.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,3 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
I3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 174,8, 170,6, 64,2,
54,8, 51,7, 50,8, 41,6, 40,9, 29,7, 27,6.
HU 216 637 Β
37. példa
Racém (8R*,9aS*)-8-(hidroxi-metil)-perhidro-lHpirido[l,2-ajpirazin
5,21 g (24,6 millimol), a 36. példa szerinti észteramidből kiindulva, és azt a 3. példában leírt módon redukálva színtelen, amorf szilárd anyag formájában 3,33 g (hozam: 81%) cím szerinti amino-alkoholt kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,24 (futtatóelegy: etil-acetát, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:1.0,15 térfogatarányú elegye). 13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 67,8, 60,4, 54,8, 54,7,
51.3.38.3, 32,8,30,3,28,5.
38. példa
Racém (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)perhidro-8-(hidroxi-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazin
20,0 g (117 millimol), a 37. példa szerinti amino-alkohol, 36,1 g (235 millimol) 3-klór-l,2-benzizoxazol és 25 ml (25,4 g, 167 millimol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 19,6 ml 2,6-lutidinnel készült elegyét 18 órán át 140 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk további 25 ml (25,4 g, 167 millimol) 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént és 20 ml 2,6-lutidint, és a reakcióelegyet további 7 órán át 140 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 200 ml diklór-metán és 200 ml víz erélyesen kevert, kétfázisú elegyében. A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket azonos térfogatú vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradék teljes mennyiségét 414 g flash-szilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd anyag formájában 15,7 g (hozam: 46,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyben a 8 és 9a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-térhelyzetben vannak.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,18 (futtatóelegy: etil-acetát és metanol 15:2 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva). l3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 163,9, 160,9, 129,6,
122.3, 122,2, 116,0, 110,4, 67,3, 59,6, 55,0, 53,7, 53,6,
48,1,38,1,32,5,28,4.
39. példa
Racém (8R*, 9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)perhidro-8-(metil-szulfoniloxi-metil)-lH-pirido[l,2ajpirazin
15,7 g (5,46 millimol), a 38. példa szerinti, a nitrogénatomon benzizoxazolil-csoporttal helyettesített alkoholt az 5. példában leírt módon eljárva alakítunk át a megfelelő meziláttá. Ily módon halványsárga színű, amorf szilárd anyag formájában 19 g (hozam: 95%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,53 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 163,8, 160,9, 129,5,
122,3, 122,1, 115,9, 110,3, 73,6, 58,9, 54,3, 53,7, 53,6,
48.2, 37,2,35,3,31,9,28,0.
40. példa
Racém (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-8(ciano-metil)-perhidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazin
2,0 g (5,47 millimol), a 39. példa szerinti mezilát és 805 mg (16,4 millimol) nátrium-cianid 32 ml N,Ndimetil-formamiddal készült elegyét 18 órán át 100 °C hőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot erélyes keverés közben feloldjuk 150 ml diklór-metán és 150 ml víz kétfázisú elegyében, amelynek pH-ját 6 normál vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9,5-re állítjuk. A vizes részt elválasztjuk, és kétszer 100 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott 1,53 g sárga színű, szilárd anyag teljes mennyiségét izopropanol és diklór-metán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 707 mg (hozam : 43,6%) tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 164-166 °C.
13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 164,0, 160,9, 129,6,
122,4,122,1, 118,2,116,0, 110,5,59,1,54,6,53,6, 53,5,
48.3.35.1.32.8.31.3.24.2.
41. példa
Racém (8R*,9aS*)-8-(2-amino-etil)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-1 H-pirido[1,2-a]pirazin
700 mg (2,36 millimol), a 40. példa szerinti nitrilt a 7. példában leírt módon eljárva redukálunk. Ily módon sárga színű olaj formájában 610 mg (hozam: 86%) cím szerinti vegyületet kapunk. E termékben a 8 és 9a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest cisz-térhelyzetben vannak.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,14 (futtatóelegy: etil-acetát, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid oldat 1:1:0,15 térfogatarányú elegye, előhívás : kálium-parmanganát-oldattal lefújva).
42. példa
Racém (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-iljperhidro-8-[2,2-di(metoxi-karbonil)-etil]-lHpiridof1,2-aJpirazin
19,0 g (52 millimol), a 39. példa szerinti mezilátot a 23. példában leírt módon eljárva alakítunk át a jelen példa szerinti, helyettesített malonsav-dimetil-észter származékká. Ily módon sárga színű, viszkózus olaj formájában 7,80 g (hozam: 37%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,54 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
43. példa
Racém (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-8-(3-hidroxi-propil)-lH-pirido[l ,2-a]pirazin
6,34 g (16 millimol), a 42. példa szerinti helyettesített malonsav-dimetil-észter-származékot a 24. példában leírt módon eljárva alakítunk át a jelen példa szerin14
HU 216 637 Β ti alkohollá. Ily módon sárga színű, viszkózus olaj formájában 0,95 g (hozam: 18,8%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,64 (fiittatóelegy: etil-acetát, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:1:0,15 térfogatarányú elegye, előhívás : kálium-permanganát-oldattal lefújva).
44. példa
Racém (8R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-8-[3-(metán-szulfoniloxi)-propil]-lH-pirido[1,2ajpirazin
0,95 g (3,01 millimol), a 43. példa szerinti alkoholt az 5. példában leírt módon eljárva alakítunk át a jelen példa szerinti vegyületté. Ily módon sárga színű olaj formájában 0,89 g (hozam: 75%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,50 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
További, a 8 és 9a helyzetű hidrogénatomot egymáshoz képest cisz-térhelyzetben tartalmazó, imidocsoporttal helyettesített végtermékeket úgy állítunk elő, hogy a fenti mezilátot a 17. példában leírt módon eljárva a megfelelő imid-nátriumsókkal reagáltatjuk.
45. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-(hidroxi-metil)-l H-pirido[l ,2-a]pirazin
500 mg (2,93 millimol) racém (7S*,9aS*)-7-(hidroxi-metil)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin (lásd a 27. példát), 890 mg (5,86 millimol) 3-klór-l,2-benzizoxazol és 0,438 ml (446 mg, 2,93 millimol) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 0,5 ml 2,6-lutidinnel készült elegyét 18 órán át 145 °C hőmérsékleten keveijük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kátrányos maradékot 150 ml diklór-metánnal alaposan kivonatoljuk. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A sötétbarna színű maradék teljes mennyiségét 20 g flashszilikagélen (szemcseméret: 0,34-0,157 mm) kromatografáljuk, eluensként etil-acetát és metanol 95:5 arányú elegyét használjuk. Ily módon színtelen, amorf szilárd formájában 350 mg (hozam: 41,7%) cím szerinti vegyületet kapunk, amelyben a 7 és 9a helyzetű hidrogénatomok egymáshoz képest továbbra is cisz-térhelyzetben vannak.
Nagyfelbontású tömegspektrum: 287,1639, ez megfelel a Ci6H2|N3O2 összegképletű molekulaionnak.
13C—NMR-spektrum (CDC13) δ: 164,0, 161,0, 129,5,
122.3, 122,1, 116,1, 110,5, 67,5, 60,2, 58,2, 54,2, 53,7,
48.3, 34,4, 26,9, 26,3.
46. példa
Racém (7S*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro7-(metil-szulfoniloxi-metil)-lH-pirido[l,2-a]pirazin
8,0 g (27,8 millimol), a 45. példa szerinti alkoholt az 5. példában leírt módon eljárva alakítunk át a jelen példa szerinti mezilát köztitermékké. Ily módon sárga színű, amorf szilárd anyag formájában 9,57 g (hozam: 94,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,76 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
l3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 163,9, 161,0, 129,5,
122,3, 122,2, 116,1, 110,4, 71,1, 60,2, 55,7, 54,0, 53,6,
48,3,37,1,33,4, 24,7, 24,2.
47. példa
Racém (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-7(ciano-metil)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin
3,39 g (9,28 millimol), a 46. példa szerinti mezilátot a 6. példában leirt módon eljárva alakítunk át a jelen példa szerinti nitrillé. Ily módon színtelen, szilárd anyag formájában 1,5 g (hozam: 54,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,72 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
I3C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 163,9, 161,0, 129,5,
122.3.122.1, 119,7, 116,1,110,4, 60,1,59,4,53,9,53,6,
48.3.31.2.26.8.24.1, 19,5.
48. példa
Racém (7R*,9aS*)-7-(2-amino-etil)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin
1,50 g (5,06 millimol), a 47. példa szerinti nitrilt a 7. példában leírt módon eljárva redukálunk a jelen példa szerinti aminná. Ily módon sárga színű, viszkózus olaj formájában 1,34 g (hozam: 88,2%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,20 (futtatóelegy: etil-acetát, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid oldat 1:1:0,15 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
További, a 7 és 9a helyzetű hidrogénatomot egymáshoz képest cisz-térhelyzetben tartalmazó, imidocsoporttal helyettesített végtermékeket úgy állítunk elő, hogy a fenti amint a 10-12. példákban leírt módon eljárva a megfelelő savanhidridekkel reagáltatjuk.
49. példa
Racém (7R*, 9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)perhidro-7-[2,2-di(metoxi-karbonil)-etil]-lHpirido[1,2-a]pirazin
9,57 g (26 millimol), a 46. példa szerinti mezilátot a 23. példában leírt módon eljárva alakítunk át a jelen példa szerinti malonsav-dimetil-észter-származékká. Ily módon világossárga színű olaj formájában 6,54 g (61,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,67 (futtatóéi egy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
13C-NMR-spektrum (CDC13) δ: 170,1, 169,9, 163,9,
161.1, 129,4, 122,2(2), 116,2, 110,4, 60,5, 58,7, 54,2,
53,6, 52,5, 50,1, 48,2, 31,3, 30,2, 27,2, 24,5.
HU 216 637 Β
50. példa
Racém (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-i!)-perhidro-7-(3-hidroxi-propil)-lH-pirido[l,2-a]pirazin
6,54 g (16 millimol), a 49. példa szerinti malonsavdimetil-észter-származékot a 24. példában leírt módon eljárva alakítunk át a jelen példa szerinti alkohollá. A cím szerinti vegyületet világossárga színű, amorf szilárd anyag formájában kapjuk, hozam: 897 mg (17,7%).
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,71 (futtatóelegy: etil-acetát, metanol és tömény ammónium-hidroxid-oldat 1:1:0,15 arányú elegye: előhívás: káliumpermanganát-oldattal lefújva).
51. példa
Racém (7R*,9aS*)-2-(benzo[d]izoxazol-3-il)-perhidro-7-[3-(metil-szulfoniloxi)-propil]-lH-pirido[l,2-a]pirazin
897 mg (2,85 millimol), az 50. példa szerinti alkoholt az 5. példában leírt módon eljárva alakítunk át a jelen példa szerinti meziláttá. A cím szerinti vegyületet viszkózus, sárga színű olaj formájában kapjuk, hozam:
1,02 g (90,5%).
Vékonyréteg-kromatográfiás rf-értéke: 0,35 (futtató oldószer: etil-acetát, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva).
52. példa
Az előző példákban leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban megadott további, (XV) általános képletű, cisz-7-helyettesített vegyületeket.
| (±)/(-) | A | Példa8 | Hozam | Jellemző adatokb |
| (±) | [4-(4-fluor-benzoil)-piperidino]- metil | 46/22 | 17% | Rf=0,35 (diklórmetán: metanol=9:1) |
| (±) | (j) képletű csoport | 48/10 | 17% | Rf=0,24 (etil-acetát) |
| (±) | (k) képletű csoport | 48/11, 12 | 5,5% | Rf=0,36 (etil-acetát) HRMS: 446,2334 |
| (±) | (k’) képletű csoport | 48/11, 12 | 20% | Rf=0,5 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 448,2471 |
| (±) | 2-(2,2-dimetil-glutárimido)- metil | 48/11, 12 | 7% | Rf=0,33 (etil-acetát) HRMS: 424,2479 |
| (±) | (tiazolidin-2,4-dion-3-il)- metil | 46/17 | 14% | Rf=0,14 (etil-acetát) HRMS: 386,1410 |
| (±) | (3,3-tetrametilén-glutárimido)- metil | 46/17 | 55% | Rf=0,10 (etil-acetát) HRMS: 436,2490 |
| (±) | 2-(szukcínimido)-etíI | 48/10 | 4,9% | Rf=0,18 (etil-acetát) |
| (±) | 2-(3,3-tetrametilén-glutárimido)- etil | 48/11, 12 | 34% | Rf=0,26 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 450,2632 |
| (±) | 3-(3,3 -pentametilénglutárimido)-propil | 51/17 | 6% | Rf=0,5 (etil-acetát) HRMS: 478,2924 |
| (±) | 2-(2,2-dimetil-glutárimido)- etil | 48/11, 12 | 21% | Rf=0,33 (etil-acetát) HRMS: 424,2479 |
| (±) | 2-(ciklopropil-karbonil-amino)- etil | 48/15 | 20% | Rf=0,30 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 368,2167 |
| (±) | 2-(ciklohexil-karbonil-amino)- etil | 48/15 | 15% | Rf=0,47 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 410,2702 |
| (±) | 2-(cikIopentil-metil-karbonil- amino)-etil | 48/15 | 10% | Rf=0,40 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 410,2668 |
| (±) | 2-(ciklohexil-metil-karbonil- amino)-etil | 48/15 | 28% | Rf=0,40 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 424,2848 |
| (±) | 2-(ciklopentil-karbonil-amino)- etil | 48/15 | 15% | Rf=0,33 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 396,2510 |
| (±) | 2-(ciklobutil-karbonil-amino)- etil | 48/15 | 16% | Rf=0,31 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 382,2369 |
| (±) | 2-(benzoil-amino)-etil | 48/15 | 7,4% | Rf=0,48 (diklór-metán:metanol=9:1) |
| (±) | 2-[4-(ciklohexil-butiril-amino)]- etil | 48/15 | 6,6% | Rf=0,42 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 452,3157 |
HU 216 637 Β
Táblázat (folytatás)
| (±)/(-) | A | Példa’ | Hozam | Jellemző adatokb |
| (±) | (1) képletű csoport | 48/15 | 19% | Rf=0,41 (diklór-metán :metanol=9:1) HRMS : 436,2846 |
A kiindulási vegyület credcte/Kapcsolási módszer(ek) b: Vckonyréteg-kromatográfiás rf-értékck: szilikagélen futtatva, előhívás: kálium-permanganáttal; HRMS =nagyfelbontású tömegspektrum, a molekulámra megfigyelt értékek nagyon közel esnek az elméleti értékekhez.
53. példa
Az előző példákban leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban megadott további, (XVI) általános képletű, transz-7-helyettesített vegyületeket.
| (±)/(-) | A | Példa’ | Hozam | Jellemző adatokb |
| (+) | (m) képletű csoport | 5/22 | 29% | Rf=0,63 (diklórmetán : metanol=9:1), HRMS: 412,2483 |
| (±) | (n) képletű csoport' | 5/17 | 28% | Rf=0,53 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 450,2635 |
| (±) | (o) képletű csoport | 5/17 | 28% | Rf=0,26 (etil-acetát) HRMS: 432,2141 |
| (±) | (p) képletű csoport11 | 5/17 | 13% | Rf=0,45 (etil-acetát) HRMS: 484,2498 |
| (±) | (q) képletű csoport | 5/17 | 73% | Rf=0,76 (etil-acetát) HRMS: 440,1849 |
': (1 R,3 S)-(+)-kámforsavból leszármaztatható reagens; d: D-(-)-2,10-kámforszulfámból leszármaztatható reagens
| (±V(-) | A | Példa’ | Hozam | Jellemző adatokb |
| (+) | 2-(3,3-tctrametilén-glutárimido)-ctil | 9/11, 12 | 55% | Rf=0,25 (etil-acetát), HRMS: 450,2639 |
| (±) | 3-(3,3-tetrametilén-glutárimido)- propil | 24/17 | 24% | Rf=0,47 (diklór-metán: metanol=9:1) |
| (±) | 2-(3,3-pentametilén- glutárimido)-etil | 7/11, 12 | 20% | Rf=0,6I (diklór-metán :metanol=9:1) HRMS: 464,2792 |
| (±) | (2,2-dimetil-glutárimido)-metil | 19/11, 12 | 14% | Rf=0,39 (diklór-metán :metanol=9:1) HRMS: 410,2306 |
| (±) | 2-(ciklopentil-karbonil-amino)- etil | 7/21 | 22% | Rf=0,46 (diklór-metán :metanol=9:1) HRMS: 396,2523 |
| (-) | 2-(ciklopentil-karbonil-amino)- etil | 8/16 | 61% | Rf=0,43 (diklór-metán: metanol=9:1) HRMS: 396,2528 [0()^=-3,630 (c= 1,1, diklór-metán) |
| (-) | 2-(ciklopentil-acetil-amino)-etil | 8/15 | 29% | Rf=0,49 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 410,2692 |
| (-) | 2-(ciklohexil-karbonil-amino)- etil | 8/16 | 24% | Rf=0,45 (diklór-metán :metanol=9:1), HRMS: 410,2696 [α]ο = -2.92° (c=0,41, diklór-metán) |
| (±) | (1) képletű csoport' | 7/15 | 16% | Rf=0,6 (diklór-metán: metanol=9:1) HRMS: 436,2834 |
| (±) | 2-[(fenil-acetil)-amino]-etil | 7/15 | 14% | Rf=0,39 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 418,2363 |
| (±) | 2-(cikloheptil-karbonil-amino)- etil | 7/15 | 27% | Rf=0,47 (diklór-metán: metanol=9:1) HRMS: 424,2829 |
HU 216 637 Β
Táblázat (folytatás)
| (±)/(-) | A | Példa | Hozam | Jellemző adatokb |
| (+) | 2-(3,3-tetrametilcn-glutárimido)-etiI | 9/11, 12 | 55% | Rf=O,25 (etil-acetát), HRMS: 450,2639 |
| (-) | 2-(cikloheptil-karbonil-amino)- etil | 8/15 | 62% | Rf=0,47 (etil-acetát) HRMS: 424,2821 [a]j“=-3,14° (c= 1,05 diklór-metán) |
| (±) | 2-(ciklobutil-karbonil-amino)-etil | 7/15 | 17% | Rf=0,41 (diklórmetán :metanol=9:1), HRMS: 382,2346 |
| (±) | (1) képletű csoporte | 19/21 | 13% | Rf=0,56 (diklór-metán :metanol=9:1) HRMS: 422,2695 |
| (±) | 2-(3-ciklohexil-propionil- amino)-etil | 7/15 | 37% | Rf=0,46 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 438,3002 |
| (±) | 2-(3-ciklopentil-propionil- amino)-etil | 7/15 | 14% | Rf=0,36 (diklór-metán .metanol=9:1) HRMS: 424,2852 |
A kiindulási vegyület ercdete/Kapcsolási módszerek) b: Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-crtékek: szilikagélen futtatva, előhívás: kálium-pcrmanganáttal; HRMS=nagyfelbontásü tömegspektrum, a molekulaionra megfigyelt értékek nagyon közel esnek az elméleti értékekhez. e: 2-norbomán-ccctsavból leszármaztatható reagens
54. példa
Az előző példákban leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi táblázatban megadott további, (XVII) általános képletű, cisz-8-helyettesített vegyületeket.
| (±)/(-) | A | Példa’ | Hozam | Jellemző adatokb |
| (±) | (r) képletű csoport | 39/17 | 10% | Rf=0,ll (etil-acetát), HRMS: 420,2145 |
| (±) | (5,5-tetrametilén-tiazolidin-2,4dion-3-il)-metil | 39/17 | 75% | Rf=O,38 (etil-acetát) HRMS: 440,1861 |
| (±) | 2-(3,3-tetrametilén- glutárimido)-etil | 41/10 | 20% | Rf=0,19 (etil-acetát) HRMS : 450,2631 |
| (±) | 2-(3,3-tetrametilén- glutárimidoj-propil | 44/17 | 20% | Rf=0,31 (diklórmetán : metanol =19:1) HRMS: 464,2799 |
| (±) | 2-(3,3-pentametilén- glutárimido)-propil | 44/17 | 24% | Rf=0,47 (diklór-metán:metanol=9:1) HRMS: 478,2945 |
| (±) | 2-(3,3-trimetilén-glutárimido)- propil | 44/17 | 4,6% | Rf=0,26 (etil-acetát) HRMS: 450,2610 |
| (±) | 2-(3,3-tetrametilén- glutárimido)-metil | 39/17 | Rf=0,59 (etil-acetát) HRMS: 436,2461 |
Az “1 és b> lábjegyzetet lásd az 52. példában szereplő táblázatok alatt
55. példa
Transz-5-(metoxi-karbonil)-piperidin-2-karbonsav 20 g (0,077 mól) cisz-piperidin-2,5-dikarbonsavdimetil-észtert, 3 ml (körülbelül 0,014 mól) szalicil-aldehidet és 200 ml ecetsavat összekeverünk, és az elegyet 24 órán át forraljuk. Utána lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott sűrű olajat 300 ml izopropanolban oldjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét ledesztilláljuk. Ekkor a maradék kezd megszilárdulni. A terméket 2 órán át kapargatjuk, majd a cím szerinti vegyületet kiszűrjük, és levegőn megszárítjuk. Hozam: 9,20g,op.: 184 °C (zsugorodik), 191-200 °C (bomlik).
‘H-NMR-spektrum (CDC13, 300 MHz) δ: 3,73 (s, 3H), 3,62 (szeptett, 2H), 3,15 (t, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 1,74 (m, 2H).
Az anyalúgokról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztillálva 4,52 g nyers, kevés további transz-izomert is tartalmazó cisz-5-(metoxi-karbonil)-piperídin2-karbonsavat kapunk. Ezt az anyagot újra bevihetjük a jelen eljárásba, és a cisz-piperidin-2,5-dikarbonsav-di60 metil-észter helyett használhatjuk.
HU 216 637 Β
Szalicil-aldehid helyett benzaldehidet alkalmazva ugyanezeket a termékeket kapjuk, de a cisz- és transzkarbonsav egyensúlya így lassabban áll be.
56. példa
Transz- és cisz-5-(metoxi-karbonil)-piperidin-2-karbonsav 3:1 arányú keveréke
112 g (0,56 mól) cisz-piperidin-2,5-dikarbonsavdimetil-észtert, 3 ml (0,056 mól) szalicil-aldehidet és 600 ml ecetsavat összekeverünk, és az elegyet 60 órán át körülbelül 100 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána lehűtjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott sűrű olajat 800 ml izopropanollal keverve 61,7 g (hozam: 59%) kristályos terméket kapunk. A termékek arányát Ή-NMR.-spektroszkópiai módszerrel (D2O, 300 MHz) határozzuk meg, a 3,13 ppmnél megjelenő csúcs (t, 1H, J= 14,5 Hz) jellemző a transz-izomerre, a 3,33 ppm-nél található csúcs (dd, 1H) pedig a cisz-izomerre.
7. példa
Transz-piperidin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észterhidro klorid
A) módszer
15,1 g (0,08 mól), az 56. példa szerinti keveréket 200 ml metanolban szuszpendálunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában, 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. Körülbelül 5 perc alatt hozzácsepegtetünk 7,35 ml (0,1 mól) tionil-kloridot. 30 perc múlva hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni, 1 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd 6 órán át forraljuk. Lehűlés során a termék (6,8 g) kikristályosodik a reakcióelegyből. A szűrletet csökkentett nyomáson kis térfogatra betöményítve, majd 200 ml izopropanollal hígítva második és harmadik generációt (5,3 g és 0,63 g) kapunk. A cím szerinti vegyület összhozama: 67%, op.: 207-209 °C.
Analízis: számított: C: 45,58; H: 6,79; N: 5,89;
talált: C: 45,34; H: 6,55; N: 5,82.
Az anyalúgokból visszanyerhető cisz-piperidin-2,5dikarbonsav-dimetil-észtert az 55. és 56. példában leírt reakció kiindulási anyagaként újra felhasználjuk.
B) módszer
Az 55. példa szerinti vegyületet a fentihez hasonló módon alakítjuk át a cím szerinti vegyületté.
58. példa
Racém (7S*,9aS*)-7-(hidroxi-metil)-perhidro-lHpirido[l,2-a]pirazin és racém (7R*,9aS*)-7-(hidroximetil)-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin 70:30 arányú keveréke
A piridin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észtert a WO 90/08144 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 26-27. oldalán található, 1-4. preparátum példákban leírt módon a racém l-oxo-perhidro-lH-pirido[l,2-a]pirazin-7-karbonsav-metil-észterek keverékévé alakítjuk, amelyet olaj formájában kapunk (vagyis nem különítjük el a cisz- vagy másképp 7S*,9aS*-izomert kristályosítás útján). Ezt a keveréket az említett WO 90/08 144 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés 28. oldalán található,
5. preparátum példában leírt módon, lítium-alumíniumhidriddel redukálva közel kvantitatív hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet. A termékek arányát 'H-NMRspektroszkópiai módszerrel (300 MHz) határozzuk meg.
59. példa
Racém cisz-piridin-2,4-dikarbonsav-dimetil-észter
148,5 g (0,76 mól) piridin-2,4-dikarbonsav-dimetilészter 1,5 liter etil-acetáttal készült oldatát egy Parr-készülékben, 4,0 g platina-oxid katalizátor jelenlétében 18 órán át 3,5 · 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott, sárga színű olajat feloldjuk 4 liter diklór-metán és 1 liter víz erélyesen kevert, nátrium-karbonáttal pH=9,5-re beállított, kétfázisú elegyében. Ezután a vizes részt elválasztjuk, és kétszer 1 liter friss diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így viszkózus, sárga színű olajat kapunk. A fenti eljárást ugyanebben a méretben megismételjük, és a két sarzsban kapott, cím szerinti vegyületet egyesítjük. Hozam: 290,1 g (94,7%).
Vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,36 (futtatóelegy: diklór-metán és metanol 9:1 térfogatarányú elegye, előhívás: kálium-permanganát-oldattal lefújva), a kiindulási dimetil-észter rf-értéke ugyanebben a rendszerben: 0,82.
60. példa
Cisz-N-[2-(ftálimido)-etil]-piperidin-2,5-dikarbonsavdimetil-észter
A) módszer
12,0 g (45,6 millimol) ftálimido-acetaldehid-dietilacetál (Aldrich Chemical Co., Inc.) 36 ml ecetsav és 1,34 ml tömény sósav elegyével készült oldatát 2 órán át 45-50 °C hőmérsékleten melegítjük. Utána az elegyet 20 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 9,08 g ciszpiperidin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észtert, és az elegyet további 30 percig 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott világos narancssárga színű oldathoz 30 perc alatt, részletekben hozzáadunk 12,08 g (57 millimol) nátrium-triacetoxi-bór-hidridet, majd a reakcióelegyet 30-35 °C hőmérsékleten további 30 percig keverjük. Ezután az oldatot 20 °C hőmérsékletre hűtjük, 120 ml vízzel és 120 ml diklór-metánnal hígítjuk, és alaposan összerázzuk. A szerves részt elválasztjuk, 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A diklór-metánt ledesztilláljuk, a maradékot 36 ml etanollal hígítjuk, majd az elegyhez 100 ml hexánt (izomerkeverék) adunk. Ennek hatására szilárd anyag kristályosodik ki az elegyből, amelyet éjszakán át 20-25 °C hőmérsékleten állni hagyunk. A szilárd anyagot kiszűrve és megszárítva 13,5 g (hozam: 79,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 97-100 °C.
B) módszer ml diklór-metán, 9,8 g (51 millimol) N-(2hidroxi-etil)-ftálimid és 6,1 ml (52 millimol) 2,6-lutidin elegyét keverés közben -4 °C hőmérsékletre hűtjük. Az elegyhez lassan, 1 óra alatt, 15 °C alatti hőmérsékle19
HU 216 637 Β ten hozzáadunk 8,9 ml (53 millimol) trifluor-metánszulfonsav-anhidridet. A kapott elegyet 1,25 órán át 15-20 °C hőmérsékleten keverjük, majd először 40 ml vízzel, utána 40 ml 2 normál sósavval, és végül ismét 40 ml vízzel mossuk. így az N-[2-trifluor-metil-szulfoniloxi)-etil]-ftálimid oldatához jutunk.
Egy másik lombikba 20-25 °C hőmérsékleten bemérünk 50 ml diklór-metánt, 55 ml vizet és 10,6 g (0,1 mól) nátrium-karbonátot. Az elegyet 15 percig keveijük, ezután hozzáadunk 11,9 g (50 millimol) ciszpiperidin-2,5-dikarbonsav-dimetil-észtert, valamint a fenti reagensoldatot. A reakcióelegyet 1,25 órán át 10-15 °C hőmérsékleten keverjük, majd a szerves részt elválasztjuk, 30 ml vízzel mossuk, és a diklór-metánt ledesztilláljuk. A maradékot 125 ml térfogatig hexánnal hígítjuk, ennek során a termék kezd kikristályosodni. Az elegyet 1 órán át 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, dörzsölgetjük, majd a terméket kiszűrjük. Hozam: 16,7 g, op.: 98-100 °C.
C) módszer
500 g (4,72 mól) nátrium-karbonát 3 liter vízzel készült oldatának és 240 g (1,18 mól) cisz-piperidin-2,5dikarbonsav-dimetil-észter 4,5 liter diklór-metánnal készült oldatának erélyesen kevert, kétfázisú elegyéhez 3 óra alatt, folyamatos áramban hozzáadagoljuk 417 g (1,29 mól) N-[2-(trifluor-metil-szulfoniloxi)-etil]-ftálimid 3 liter diklór-metánnal készült oldatát. Utána a vizes részt elválasztjuk, és 3 liter friss diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket 3 liter vízzel, majd 3 liter telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd maradék teljes mennyiségéhez 3 liter dietil-étert adunk, és az elegyet 15 percig erélyes keverés közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, az oldatot 3 liter hexánba (izomerkeverék) öntjük, és az elegyet 18 órán át keverjük. A cím szerinti vegyületet szűrés útján különítjük el.
61. példa (7S*,9aS*)-4,6,7,8,9,9a-Hexahidro-2H, 3H-pirido[1,2aJpirazin-1 -on-7-karbonsav-metil-észter
240 ml metanol, 16,6 g (44 millimol), a 60. példa szerinti vegyület és 5,74 ml (97 millimol) 54%-os hidrazin elegyét 17 órán át 20-25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána 200 ml diklór-metánnal hígítjuk, a szilárd részeket 1 órán át eldörzsöljük, majd a melléktermékként kapott diimidet kiszűrjük, és 75 ml diklór-metánnal kimossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot - az oldószer ledesztillálása útján - 225 ml térfogatra betöményítjük, ezután a diklór-metán és metanol elegyét izopropanollal helyettesítjük oly módon, hogy az elegy térfogata 200 ml legyen. Az elegyet 50 °C hőmérsékletről lassan, 2 óra alatt 8 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a cím szerinti vegyületet kiszűqük, tömege: 9,2 g. Ezt a terméket diklór-metánból átkristályosítva 7,45 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, amely azonos a Bright és munkatársai által fent említett, WO 90/08 144 számú szabadalmi bejelentésének 4. preparátum példájában leírt termékkel.
Claims (3)
1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
Y jelentése S vagy O,
Z jelentése klór- vagy hidrogénatom, ha Y jelentése O, és hidrogénatom, ha Y jelentése S, n értéke 1,2,3 vagy 4,
X jelentése H, és ekkor L jelentése R(CH2)mCOképletű csoport, ahol m értéke 0, 1, 2 vagy 3, R jelentése tienil-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, fenil-, naftilvagy norbomilcsoport vagy
L és X jelentése együttesen (a) általános képletű csoport, ahol ha Y1 jelentése = CH2 csoport, akkor
Y2 és Y3 jelentése vagy hidrogénatom, vagy metilcsoport, vagy
Y2 és Y3 együttes jelentése egy (CH2)q csoport, ahol q jelentése 2, 3,4 vagy 5, p jelentése 1 vagy 2, r jelentése 0 vagy 1, vagy ha Y1 jelentése S, akkor
Y2 és Y3 együttes jelentése egy (CH2)q csoport, ahol q jelentése 2, 3,4 vagy 5, és r jelentése 1, p jelentése 0 vagy 1, (b) általános képletű csoport, vagy (c) általános képletű csoport, ahol X1 jelentése nitrogénatom vagy (d) általános képletű csoport, ahol
R1, R2 és R3 jelentése vagy metilcsoport, vagy hidrogénatom, és a szaggatott vonal további kötés hiányát, vagy újabb kémiai kötést jelent, vagy (f) vagy (g) általános képletű csoport vagy (e) általános képletű csoport, ahol R4 jelentése monohalogénezett fenilcsoport, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, racém formái és optikai izometjei előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) abban az esetben, ha L éx X jelentése különböző, vagy L és X együttes jelentésében (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására valamely (VII) általános képletű, ahol
Y és n jelentése a fenti, vegyületet egy R(CH2)mCOOH általános képletű, ahol
R és m jelentése a fenti, vegyületet valamely aktivált formájával vagy (a), (b), (c) vagy (d) általános képletű csoportnak megfelelő anhidriddel acilezünk;
b) abban az esetben, ha L és X jelentése együtt valamely fenti (a), (e) vagy (f) általános képletű csoport, akkor valamely (VIII) általános képletű, ahol
Y és n jelentése a fenti, és
D jelentése valamely, nukleofil reakcióban lecserélhető csoport, vegyületet egy, a reakcióra nézve semleges oldószerben az (a), (e) vagy (f) általános képletű csoportnak megfelelő szabad piperidinszármazékkal reagáltatjuk, vagy
c) valamely (IX) általános képletű, ahol
HU 216 637 Β
L, X és n jelentése a fenti, vegyületet a nukleofil helyettesítési reakciók körülményei között egy (XIV) általános képletű, ahol
Y és Z jelentése a fenti, vegyülettel reagáltatunk, majd kívánt esetben az a)-c) eljárások bármelyikével nyert (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az a) eljárásban említett aktivált savként egy savkloridot, savanhidridet vagy vegyes anhidridet alkalmazunk, vagy a b) eljárásban olyan (VIII) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben
5 D jelentése klóratom, brómatom vagy metán-szulfoniloxi-csoport; vagy ha a c) eljárást alkalmazzuk, akkor az említett reakciókörülmények közé beletartozik az is, hogy a reakciót egy poláros és a reakcióra nézve semleges oldószerben végezzük.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/661,791 US5157034A (en) | 1991-02-27 | 1991-02-27 | Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9302427D0 HU9302427D0 (en) | 1993-11-29 |
| HUT66965A HUT66965A (en) | 1995-01-30 |
| HU216637B true HU216637B (hu) | 1999-07-28 |
Family
ID=24655130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9302427A HU216637B (hu) | 1991-02-27 | 1991-11-18 | Eljárás neuroleptikus hatású perhidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-származékok előállítására |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5157034A (hu) |
| EP (1) | EP0573467B1 (hu) |
| JP (1) | JP2546770B2 (hu) |
| KR (1) | KR0163413B1 (hu) |
| AT (1) | ATE123284T1 (hu) |
| AU (1) | AU652422B2 (hu) |
| CA (2) | CA2163274C (hu) |
| DE (2) | DE69110135T2 (hu) |
| DK (1) | DK0573467T3 (hu) |
| ES (1) | ES2073914T3 (hu) |
| FI (3) | FI105030B (hu) |
| HU (1) | HU216637B (hu) |
| IE (1) | IE67190B1 (hu) |
| IL (2) | IL112325A (hu) |
| MX (1) | MX9200803A (hu) |
| MY (1) | MY108185A (hu) |
| NO (1) | NO300847B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ241739A (hu) |
| PT (1) | PT100160B (hu) |
| RU (1) | RU2090565C1 (hu) |
| TW (1) | TW207540B (hu) |
| WO (1) | WO1992015580A1 (hu) |
| YU (1) | YU48311B (hu) |
| ZA (1) | ZA921405B (hu) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7220753B2 (en) | 1994-09-30 | 2007-05-22 | Pfizer Inc. | 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0725736B2 (ja) * | 1991-02-27 | 1995-03-22 | ファイザー・インコーポレーテッド | トランス−ピペリジン−２，５−ジカルボキシレートの製法 |
| ATE185565T1 (de) * | 1992-06-16 | 1999-10-15 | Pfizer | Verfahren und zwischenprodukte zur herstellung von bis-aza-bicyclischen anxiolytica |
| US5731307A (en) * | 1994-09-30 | 1998-03-24 | Pfizer, Inc. | Neuroleptic 2,7-disubtituted perhydro-1h-pyrido 1, 2-A!pyrazines |
| NZ290936A (en) * | 1994-09-30 | 1998-01-26 | Pfizer | 2,7-substituted octahydro-1h-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives |
| PA8469101A1 (es) * | 1998-04-09 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Ligandos azabiciclicos de receptores 5ht1 |
| UA62015C2 (en) * | 1998-12-28 | 2003-12-15 | Pfizer Prod Inc | Benzoizoxazol derivatives, a pharmaceutical composition (variants) based thereon (variants) and a method for treatment (variants) |
| DE19960204A1 (de) * | 1999-12-14 | 2001-06-28 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Norlbornylamino-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| EP1608648B1 (en) * | 2003-03-12 | 2012-07-18 | Pfizer Products Inc. | Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives |
| HRP20160180T1 (hr) | 2003-04-24 | 2016-03-25 | Incyte Holdings Corp | Derivati aza spiro alkana kao inhibitori metaloproteaza |
| WO2007143600A2 (en) * | 2006-06-05 | 2007-12-13 | Incyte Corporation | Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4681938A (en) * | 1984-08-27 | 1987-07-21 | Ciba-Geigy Corporation | Novel polycyclic hydrazones of rifamycins, their manufacture, and their pharmaceutical compositions for treating tuberculosis |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| US4957916A (en) * | 1988-08-05 | 1990-09-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives |
| WO1990008148A1 (en) * | 1989-01-23 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Bis-aza-bicyclic anxiolytic agents |
-
1991
- 1991-02-27 US US07/661,791 patent/US5157034A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-18 CA CA002163274A patent/CA2163274C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-18 RU RU9193045711A patent/RU2090565C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-11-18 DE DE69110135T patent/DE69110135T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-18 AT AT92904861T patent/ATE123284T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-11-18 CA CA002101518A patent/CA2101518C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-18 EP EP92904861A patent/EP0573467B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-18 WO PCT/US1991/008378 patent/WO1992015580A1/en not_active Ceased
- 1991-11-18 JP JP4505183A patent/JP2546770B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-18 HU HU9302427A patent/HU216637B/hu unknown
- 1991-11-18 DE DE9190206U patent/DE9190206U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-18 AU AU12599/92A patent/AU652422B2/en not_active Ceased
- 1991-11-18 ES ES92904861T patent/ES2073914T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-18 DK DK92904861.9T patent/DK0573467T3/da active
- 1991-11-18 KR KR1019930702554A patent/KR0163413B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-01-21 TW TW081100420A patent/TW207540B/zh active
- 1992-02-20 IL IL11232595A patent/IL112325A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-02-20 IL IL10102192A patent/IL101021A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-25 PT PT100160A patent/PT100160B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-02-25 MX MX9200803A patent/MX9200803A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-02-26 IE IE920601A patent/IE67190B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-26 ZA ZA921405A patent/ZA921405B/xx unknown
- 1992-02-26 NZ NZ24173992A patent/NZ241739A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-02-26 YU YU19892A patent/YU48311B/sh unknown
- 1992-02-26 MY MYPI92000318A patent/MY108185A/en unknown
-
1993
- 1993-08-26 NO NO933049A patent/NO300847B1/no unknown
- 1993-08-26 FI FI933753A patent/FI105030B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-02-17 FI FI20000354A patent/FI112865B/fi not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-03-11 FI FI20030361A patent/FI114214B/fi not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7220753B2 (en) | 1994-09-30 | 2007-05-22 | Pfizer Inc. | 2,7-substituted octahydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazine derivatives as ligands for serotonin receptors |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU216637B (hu) | Eljárás neuroleptikus hatású perhidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-származékok előállítására | |
| US5326874A (en) | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates | |
| EP0607163B1 (en) | NEUROLEPTIC 2-SUBSTITUTED PERHYDRO-1-H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES | |
| US5719286A (en) | Process and intermediates for bis-aza-bicyclic anxiolytic agents | |
| US5637713A (en) | Process for preparing trans-piperidine-2,5-dicarboxylates | |
| CZ283075B6 (cs) | Neuroleptické perhydro-1H-pyrido/1,2-a/pyraziny, způsob jejich přípravy, meziprodukty tohoto postupu a použití |