[go: up one dir, main page]

HU216191B - Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU216191B
HU216191B HU9402291A HU9402291A HU216191B HU 216191 B HU216191 B HU 216191B HU 9402291 A HU9402291 A HU 9402291A HU 9402291 A HU9402291 A HU 9402291A HU 216191 B HU216191 B HU 216191B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
alkyl
compound
group
Prior art date
Application number
HU9402291A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9402291D0 (en
HUT68419A (en
Inventor
Ralf Anderskewitz
Franz Birke
Armin Fügner
Frank Himmelsbach
Ernst-Otto Renth
Kurt Schromm
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4203201A external-priority patent/DE4203201A1/de
Priority claimed from DE4224289A external-priority patent/DE4224289A1/de
Priority claimed from DE4244241A external-priority patent/DE4244241A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of HU9402291D0 publication Critical patent/HU9402291D0/hu
Publication of HUT68419A publication Critical patent/HUT68419A/hu
Publication of HU216191B publication Critical patent/HU216191B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (I) általánős képletű, újamidinszármazékők, izőmerjeik és savakkal alkőtőtt sóik, valamintezeket tartalmazó, LTB4-antagőnista gyógyszerkészítmények előálítására. A képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenülhidrőgén- vagy halőgénatőm, triflűőr-metil-, hidrőxi-, 1–7 szénatőmősalkil-, 1–7 szénatőmős alkőxi- vagy 1–7 szénatőmős alkanőilcsőpőrt,vagy R1 és R2 együtt két szőmszédős szénatőmhőz kapcsőlódva–CR8=CR9–CH=CH–, –CH=CR8–CR9=CH– vagy –CR8=CH–CR9=CH– általánősképletű csőpőrtőt alkőtnak, amelyekben R8 és R9 jelentése egymástólfüggetlenül hidrőgénatőm vagy 2–5 szénatőmős alkanőilcsőpőrt, vagy–O–CHR10–CH2– általánős képletű csőpőrtőt alkőtnak, amelyben R10jelentése 1–4 szénatőmős al ilcsőpőrt, vagy –CO–CH2–CH2–O– képletűcsőpőrtőt alkőtnak; R3 jelentése hidrőgénatőm, azzal a megkötéssel,hőgy R1, R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése hidrőgénatőmtóleltérő, halőgénatőm, triflűőr-metil-, hidrőxicsőpőrt, –COR6 által nősképletű csőpőrt, amelyben R6 jelentése 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrtvagy adőtt esetben halőgénatőmmal szűbsztitűált fenilcsőpőrt, 1–7szénatőmős alkil-szűlfőnil-, 1–7 szénatőmős alkil-szűlfinil-, fenil-,1–7 szénatőmős alkil- vagy 1–7 szénatőmős alkőxicsőpőrt; R4 jelentésehidrőgénatőm vagy 1–7 szénatőmős alkőxicsőpőrt, B jelentése –CH=CH–vagy –N=CH– képletű csőpőrt, és A jelentése –X1–A'–X2– általánősképletű csőpőrt, amelyben X1 és X2 jelentése egymástól függetlenül–O–, –S–, –SO–, –SO2– vagy –NH– képletű csőpőrt, és X2 jelenthet –O-fenilé -csőpőrtőt is, A' jelentése 2–4 szénatőmős alkiléncsőpőrt vagy–CH2–CH=CH–CH2–, –CH2–C6H4–CH2– vagy –CH2–CH(OH)–CH2– csőpőrt, vagy Ajelentése (VIII) képletű csőpőrt. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, új amidinszármazékok és sóik, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben
R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, vagy
R, és R2 együtt két szomszédos szénatomhoz kapcsolódva -CR8=CR9-CH=CH-, -CH=CR8-CR9=CHvagy -CR8=CH-CR9=CH- általános képletű csoportot alkotnak, amelyekben
R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy
-O-CHR10-CH2- általános képletű csoportot alkotnak, amelyben
R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -CO-CH2-CH2-O- képletű csoportot alkotnak;
R3 jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Rj, R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxicsoport, -COR6 általános képletű csoport, amelyben
R6 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport,
B jelentése -CH=CH- vagy -N=CH- képletű csoport, és
A jelentése -X,-A’-X2- általános képletű csoport, amelyben X, és X2 jelentése egymástól függetlenül -O-, -S-, -SO-, -SO2- vagy -NH- képletű csoport, és X2 jelenthet -O-fenilén-csoportot is,
A’ jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
-CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C6H4-CH2vagy -CH2-CH(OH)-CH2- csoport,
A jelentése (VIII) képletű csoport.
Ha a találmány szerinti amidinszármazékok egy vagy több királis centrumot tartalmaznak, akkor lehetnek racemátok formájában, enantimerikusan tiszta vagy koncentrált formában, diasztereomer párok formájában, és - ha kettős kötés van jelen - cisz vagy transz formában. A sók előnyösen fiziológiásán elfogadható savakkal alkotott sók lehetnek.
A vegyületeknek leukotrién-B4- (LTB4) antagonista hatásuk van.
Az EP-A-0292 977 számú leírás alkoxi-szubsztituált dihidro-pirán-2-karbonsav-származékokat ismertet, amelyeknek LTB4-antagonista hatásuk van.
A J. Med. Chem. 12, 408-411 (1969) és 17, 1160-1166 (1974) közlemények farmakológiailag hatásos benzamidinszármazékokat írnak le. Az ismert vegyületek LTB4-antagonista hatását nem említik.
Szerkezetileg hasonló, LTB4-antagonista hatású amidinszármazékokat ismertetnek az EP-A-0518 818 és EP-A-0518 819 számú leírások is. Az 1992. december 16-án nyilvánosságra hozott EP-A-0518818 számú leírásban ismertetett vegyületekben többek között B jelentése -CH=CH- csoport, Xj és X2 jelentése -O- vagy -S-, A’ jelentése alkiléncsoport vagy -CH2-CH = CH-CH2- vagy -CH2-C6H4-CH2-, és a fenilcsoport egy alkoxicsoporttal szubsztituált. Előnyösek az (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R,, R2, R3 és A a fenti jelentésűek.
Az Rj, R2 és R3 helyettesítőket hordozó fenilcsoport például
3-metoxi-2-propil-fenil-,
3- hidroxi-2-propil-fenil-,
4- acetil-2,5-diklór-fenil-,
4-acetil-2-etil-5-hidroxi-fenil-,
4-acetil-2-izopropil-5-metil-fenil-,
2-acetil-3-hidroxi-fenil-,
2-acetil-3-metoxi-fenil- és
2-propil-fenil-csoport lehet.
Az A helyettesítő meghatározásai közül elsősorban az (aj), (a2) és (a3) csoportokat említhetjük meg.
Külön kiemeljük az (le) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében a értéke 1, b értéke 1 vagy 2,
R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ha a értéke
1, és ha b értéke 1, és ha a értéke 1, és b értéke 2, akkor R jelenthet hidrogénatomot is;
R előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy hidrogénatom, és b értéke előnyösen 1.
A fenti meghatározásokban a halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen fluor- vagy klóratom. Az alkilcsoportok és -részek egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, és elsősorban metil-, etil- vagy propilcsoportot jelentenek. Az alkanoilcsoport előnyösen acetilcsoport, az alkoxicsoport előnyösen metoxicsoport. Ha Rj és R2 együtt jelenti a megnevezett kétértékű csoportokat, akkor R3 előnyösen hidrogénatom vagy acetilcsoport. Rj, R2 és R3 célszerűen nem jelent egyidejűleg trifluor-metil-csoportot. Jellegzetes A helyettesítő például az -O-(CH2)2-O- és -O-(CH2)4-Ocsoport, ahol az egyik oxigénatomot kénatom vagy -NH- csoport helyettesítheti. Az amidinocsoport rendszerint para-helyzetben van ahhoz a szénatomhoz képest, amelyhez A kapcsolódik.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
a) Egy (X) általános képletű imido-észtert - a képletben
Rj, R2, R3, R4, A és B a fenti jelentésűek, és R előnyösen 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport (de kívánt esetben a szakember más alkoholok származékait is használhatja - ammóniával reagáltatunk.
A reakciót előnyösen szerves oldószerben, körülbelül 0 °C és a reakciókeverék forrási hőmérséklete közötti hőfokon, előnyösen szobahőfok és körülbelül 100 °C vagy - ha ez alacsonyabb - a forrási hőmérséklet közötti hőfokon végezzük. Megfelelő oldószerek a poláris oldószerek, így a metanol, etanol és propanol.
Ha a kiindulási anyagok savval szemben elég ellenállók, akkor a reakciót az imido-észterek helyett a megfelelő imid-kloridokkal végezhetjük.
HU 216 191 Β
b) Olyan (I) általános képletü vegyületek előállítása céljából, amelyek képletében az A csoport oxigén- vagy kénatomon át kapcsolódik az Rb R2, R3 szubsztituenst hordozó gyűrűrendszerhez, a következőképpen járunk el:
egy (XI) általános képletü fenolt vagy tiofenolt - a képletben Z jelentése -OH vagy -SH csoport, és
Rj, R2 és R3 a fenti jelentésűek - egy (XII) általános képletü vegyülettel reagáltatunk, a képletben B, R4, X2 a fenti jelentésűek, és L nukleofug kilépő csoport, Ai jelentése azonos A’ jelentésével, illetve ha Z -OH és X2 -0-, feniléncsoport is lehet.
A reakciót aprotikus oldószerben, így dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, acetonitrilben vagy egy alkoholban, például metanolban, etanolban vagy propanolban végezzük, bázis, így fém-karbonát, fém-hidroxid vagy fém-hidrid hozzáadásával, körülbelül 0 °C és 140 °C vagy a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten.
A fenolokat vagy tiofenolokat sóik, például alkálifémsóik formájában is használhatjuk. A megfelelő nukleofug kilépő csoportok a halogénatomok, így a brómés klóratom.
e) Egy (XIX) általános képletü amid-oximot - a képletben A, B, R, R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek redukálunk.
A (XIX) általános képletü vegyületek redukcióját megfelelőképpen katalitikus hidrogénezéssel végezzük, főképpen Raney-nikkel jelenlétében, rövid szénláncú alkanolban, így metanolban. A (XIX) általános képletü amid-oximot célszerűen metanolban feloldjuk, annak a speciális savnak a számított mennyiségét hozzáadva, amelynek sója az előállítani kívánt végtermék. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, kis nyomáson, például legfeljebb 5 bar nyomáson végezzük, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik.
A kiindulási anyagokat ismert vegyületekből, hagyományos eljárásokkal előállíthatjuk.
így az a) eljáráshoz a kiindulási anyagokat előállíthatjuk a megfelelő nitríleket sósavval reagáltatva, az imidkloridokon keresztül, vagy közvetlenül reagáltatva ezeket például 1-6 szénatomos alkoholokkal vagy benzil-alkohollal, sav, így sósav jelenlétében. A nitríleket hidrogénszulfiddal reagáltatva oldószerben, így piridinben vagy dimetil-formamidban, bázis, így trietil-amin jelenlétében, és ezt követően a terméket alkilezve vagy benzilezve, a (X) általános képletü vegyületeket kapjuk. Karbonsavamidokból kiindulva, amelyek egyébként megfelelnek a (X) általános képletü vegyületeknek, a (X) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a fenti vegyületeket trialkil-oxónium-sóval, így trietil-oxóniumtetrafluoroboráttal reagáltatjuk oldószerben, így metiléndikloridban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőfokon.
A (XIX) általános képletü kiindulási vegyületeket is előállíthatjuk úgy, hogy a megfelelő amid-oximokat reagáltatjuk az amidinek helyett, az a) és b) eljáráshoz hasonlóan, a megfelelő nitrilek analóg reakciójával, amelyekből a (XIX) általános képletü kiindulási anyagokat végül hidroxil-amin hozzáadásával kapjuk.
A találmány szerinti vegyületek terápiás célokra alkalmazhatók, főképpen LTB4-antagonista aktivitásukat tekintve (LTB4=leukotrién-B4). így alkalmazhatók például elsősorban olyan betegségeknél, amelyeknél gyulladásos és/vagy allergiás folyamatok szerepelnek, ilyenek például az asztma, a fekélyesedő vastagbélgyulladás és a pikkelysömör. A vegyületek használhatók továbbá nem szteroidos gyulladáscsökkentő szerek által előidézett gyomorbaj kezelésére. Az új vegyületek használhatók más hatóanyagokkal együtt is, ezek például az allergia elleni szerek, az elválasztást (kiválasztást) elősegítő szerek, P2-adrenerg anyagok, szteroidok inhaláláshoz, antihisztaminok és/vagy PAF-antagonisták (PAF=piatelet aggregating factor). A vegyületek beadhatók helyileg, orálisan, bőrön át, nazálisán, parenterálisan vagy inhalálással.
A terápiás vagy profilaktikus dózis függ a betegség jellegétől és súlyosságától, valamint az egyes vegyületek hatóerejétől és a beteg testtömegétől. Orális beadáshoz a dózis 10-250 mg, előnyösen 20-200 mg. Inhaláláskor a beteg körülbelül 2-20 mg hatóanyagot lélegez be. Az új vegyületeket a szokásos készítmények, így egyszerű vagy bevonattal ellátott tabletták, kapszulák, pasztillák, porok, granulátumok, oldatok, emulziók, szirupok, inhalációs aeroszolok, kenőcsök és kúpok alakjában adhatók be.
Az alábbi példák néhány lehetséges készítmény előállítását szemléltetik.
Készítménypéldák
1. Tabletták összetétel:
találmány szerinti hatóanyag 20 tömegrész sztearinsav 6 tömegrész dextróz 474 tömegrész
A komponenseket a szokásos módon feldolgozva
500 mg tömegű tablettákat készítünk. Kívánt esetben a hatóanyag-tartalom növelhető vagy csökkenthető, és ennek megfelelően a dextróz mennyisége csökkenthető vagy növelhető.
2. Kúpok összetétel:
találmány szerinti hatóanyag 100 tömegrész laktóz, porított 45 tömegrész kakaóvaj 1555 tömegrész
A komponenseket a szokásos módon feldolgozva
1,7 g tömegű kúpokat készítünk.
3. Por inhaláláshoz
Egy (I) általános képletü vegyület mint hatóanyag mikronizált porát (szemcsenagyság körülbelül 0,5-7 pm) kemény zselatinkapszulákba töltjük. Egy kapszula 5 mg hatóanyagot tartalmaz, adott esetben mikronizált laktóz hozzáadásával. A port a beteg belélegzi, a szokásos inhalálóberendezéseket használva, egy ilyen például a DE-A 3 345 722 számú német szabadalmi leírás szerinti.
A találmány szerinti vegyületeket többek között megvizsgáltuk az alábbi tesztekben leírt hatásokra,
a) G937 - Receptorkötési teszt/LTB4
A 3H-LTB4 (3nM) kötését a vitális (életfontosságú) U937 sejtekhez (differenciálódott humán monocita sejt3
HU 216 191 Β vonal, amely természetszerűen LTB4 receptorokat fejez ki) gátoljuk a dózistól függő módon a tesztvegyület növekvő koncentrációjával (2 óra inkubálás 0 °C-on). A nem kötött 3H-LTB4-et membránszűréssel elválasztjuk, és a kötött LTB4 receptor/3H-LTB komplex radioaktivitását szcintillációs méréssel meghatározzuk. Az affinitást (inhibíciós konstans Kj) az eltolódási görbének a mérésekhez való ismételt adaptációjával határozzuk meg (program: „coypled mass equilibria”, Wang komputeren).
b) Neutrofil granulociták aqqregációja tengerimalacban
Kimutatva LTB4-gyel in vitro (a fényáteresztés növekedése az aggregométerben, mm-ben regisztrálva; minden kísérletet kétszer végezve): inhibitorhatás 2 perccel azután, hogy a tesztvegyülettel polidiol/dimetil-szulfoxidban inkubáltuk.
c) A neutrofilek felgyülemlése egerek fülében, leukotrién B4-gyel kimutatva
A neutrofiles beáramlás kiértékelése a mieloperoxidáz-aktivitás fotometriás mérésével (mOD/perc; OD=optikai sűrűség) [Bradley et al.: J. Invest. Dermatol. 78, 206, (1982)] a fül bőrében. A növekedést adjuk meg 6 órával a bal fül LTB4-gyel végzett helyi kezelése után (250 ng mindegyik oldalon), a jobb fülhöz hasonlítva (2x5 μΐ aceton mint oldószer).
A tesztanyagot orálisan adjuk be 1%-os tilóz—300ban, 30 perccel az LTB4-stimulálás előtt.
Eredmények
IA a* 12,0 b** 1,9 c** 0,8
IB (R=H) 3,8 0,06 1,2
(R=CH3) 6,3 0,31 0,9
IC (R=H) 1,7 0,02 3,8
(R=CH3) 15,0 0,32 2,3
* Rcccptorkötcs U937 X Kj (nM) (1) ** LTB4-gycl előidézett ncutrofilaggrcgáció. EC50 (nM) (2) *** LTB4-gycl előidézett neutrofilfelgyülemlés, orálisan,
EDS0 (mg/kg)
A 3H-LTB4 receptor kötése tengerimalac lépsejtjeihez 10% vérplazma jelenlétében, némely esetben 1 μΜnál sokkal kisebb, leginkább 0,2 és 0,02 közötti Kj-értékeket eredményezett. Az LTB4 által előidézett neutrofilaggregáció gátlása körülbelül 0,5 és 0,05 μΜ közötti EC50 értékeket eredményezett.
Elsősorban meg kell említenünk az 1. és 5. példa szerinti vegyületeket, valamint az 1. táblázat szerinti 10., 11., 13., 19., 20., 22. és 23. számú, a II. táblázat szerinti 1. számú és a III. táblázat szerinti 2. számú vegyületeket.
A példák a találmány szerinti vegyületek előállításának lehetséges módszereit szemléltetik.
a) Eljárás
1. példa
2,0 g 7-[4-/4-ciano-fenoxi/-E-but/2/-enil-oxi]-8-propil-4H-l-benzopirán-4-on 50 ml kloroform és 1,5 ml etanol keverékével készített oldatához 5 ml 17%-os dietiléteres sósavoldatot adunk. A reakcióelegyet 14 napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a terméket dietil-éterrel kicsapjuk. így 1,15 g 7-[4-/4-imido-karboxietil-fenoxi/-E-but/2/-enil-oxi]-8-propil-4H-1 -benzopirán4-on-hidrokloridot kapunk. Az imido-észtert 50 ml 5M etanolos ammóniaoldattal keveijük, és 3 órán át 70 °C-on tartjuk. A reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot szilikagélen, kloroform/metanol 7:3 arányú keverékével kromatografáljuk. A terméket metilén-diklorid/dietil-éter keverékéből átkristályosítjuk, így 0,6 g 7-[4-/4-amidinofenoxi/-E-but/2/-enil-oxi]-8-propil-4H-l-benzopirán-4on-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 144-148 °C.
2. példa
2,5 g 4-[4-/2-propil-3-metoxi-fenoxi/-butoxi]-benzo-nitril (amit 2-propil-3-metoxi-fenolból és 4-brómbutoxi-benzonitrilből állítunk elő) 40 ml etanollal készített oldatába -20 °C-on sósavgázt vezetünk keverés közben, 1 órán át, és a keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk.
Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml etanollal felvesszük. A keverékhez csepegtetjük 14 ml etanolos ammóniaoldat és 50 ml etanol keverékét, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél 60-on, kloroform/metanol 8:2 arányú keverékével kromatografáljuk. így 1,8 g 4-[4-/2-propil-3-metoxi-fenoxi/-butoxi] benzamidin-hidroklorid-hemihidrátot kapunk, olvadáspontja 117-121 °C.
3. példa
32,0 g 4-[4-/4-acetil-2-izopropil-5-metil-fenoxi/-butoxi]-benzonitril 350 ml etanollal készített oldatába -20 °C-on sósavat vezetünk, és az így kapott elegyet 48 órán át keveijük. A kristályos csapadékot leszívatjuk, és dietil-éterrel mossuk. így 41,0 g 4-[4-/4-acetil-2-izopropil-5-metil-fenoxi/-butoxi]-benzimido-etil-észter-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 100-102 °C. 15,0 g imido-észtert szobahőmérsékleten több részletben 100 ml etanolban 33 ml 5M etanolos ammóniaoldathoz adunk. Az elegyet 36 órán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk, és a maradékot 50 ml vízzel elkeveijük. A maradékot leszívatjuk, 30 ml etanolból átkristályosítjuk, és dietil-éterrel mossuk. így
11,5 g 4-[4-/4-acetil-2-izopropil-5-metil-fenoxi/-butoxi]-benzamidin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja bomlás közben 182-183 °C.
4. példa
3,0 g a 4-[4-/4-ciano-fenoxi/-butil-amino]-acetofenon 40 ml etanollal készített oldatába -20 °C-on 4 órán át keverés közben sósavgázt vezetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml etanollal felvesszük. A keverékhez csepegtetjük 14 ml etanolos ammóniaoldat és 50 ml etanol keverékét, és a keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél 60-on, kloroform/metanol 7:3 arányú keverékével kromatografáljuk. így 0,3 g a 4-[4-/4-amidino-fenoxi/-butil-amino]-acetofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 200-202 °C.
HU 216 191 Β
b) Eljárás
5. példa
8,2 g 4-acetil-3-metoxi-2-propil-fenolt 80 ml dimetil-formamidban feloldunk, és az oldathoz részletekben 1,1 g nátrium-hidridet adunk mint 80%-os fehérolajos szuszpenziót. A keveréket 30 percre 80 °C-ra felmelegítjük, majd összekeveqük 40 ml dimetil-formamidban adott 5,75 g 4-[4-bróm-bróm-butil-tio]-benzamidinnal (előállítva dibróm-butánból és 4-ciano-benzotiolból, 4[4-bróm-butil-tio]-benzonitrillel). A keveréket 5 órán át 80 °C-on tartjuk, majd hagyjuk kihűlni, éteres sósavval megsavanyítjuk, és az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot etanollal felvesszük és megszűrjük. A szűrletet bepárlással koncentráljuk. Az eljárást megismételjük kloroformmal és acetonitrillel. A maradékot dietil-éterrel elkeverjük, a keveréket dekantáljuk, így 5,65 g bamássárga olaj marad vissza. A terméket szilikagélen, kloroform/metanol 7:3 arányú keverékével kromatografáljuk. így 2,4 g olajat kapunk, amit toluolból kristályosítunk. A terméket acetonitrilben feloldjuk, és éteres sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, hideg acetonitrillel mossuk, vízben feloldjuk, és 2 n sósavat hozzáadva még egyszer kristályosítjuk. így 0,8 g 4-[4-/4-acetil-3-metoxi-2-propil-fenoxi/-butil-tio]-benzamidin-hidrokloridot kapunk, olvadáspontja 120-122 °C.
c) Eljárás
6. példa
a) 4-[4-/4-Acetil-fenoxi-butoxi]-benzamid-oxim
45,6 g (0,3 mól) 4-hidroxi-benzamid-oximot és 81,3 g (0,3 mól) 4-bróm-butoxi-acetofenont feloldunk 300 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 55,2 g (0,4 mól) vízmentes kálium-karbonátot adunk, és a keveréket 2 órára 80 °C-ra felmelegítjük. A szervetlen sókat kiszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A kitermelés 47,8 g. Az olvadáspont 164,5-165,5 °C.
b) 3-[4-/4-Acetil-fenoxi/-butoxi]-benzamidinmetánszulfonát
47,8 g a) szerint előállított vegyületet tízszeres mennyiségű metanolban feloldunk, hozzáadva a számított mennyiségű metánszulfonsavat. A keverékhez Raney-nikkelt adunk, és 5 bar nyomáson hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel befejeződik. A keveréket leszívatjuk, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. A kitermelés 45,2 g. Az olvadáspont 204-204,5 °C.
A fenti eljárások szerint állítjuk elő a többi (I) általános képletű vegyületet is, amelyeket az alábbi táblázatokban sorolunk fel. A táblázatokban „Ac” acetilcsoport.
I. táblázat
Ac.
C3H?
209-10 /w
CH„0— (i
HU 216 191 Β
Szám
I. táblázat (folytatás) b
op. /°c/ /hidroklorid/
124
190
199-4
189
125-31
148-50
132-40
HU 216 191 Β
160-5
228-31
Ac n-c3H?
140-6
170-2
149-50
167 (bomlás )
HU 216 191 Β
I. táblázat (folytatás)
Szám R a b Op. /°C/ /hidroklorid/
OH
I
-C3H7
179
168-70 (bomlás )
187 {bomlás )
OH
166-8
CH3SO2_Z \
174-5
155-60
HU216 191 Β
Szára R a
I. táblázat (folytatás) b
Op. /°C/ /hidroklorid/
194-60
214-23
145-8
128-31
HU216 191 Β
I. táblázat (folytatás)
Szám R a b Op. /°c/ /hidroklorid/
Ac
132
CH3 íi \//
II. táblázat (lb) általános képletű vegyület
Szám B Rí X. X2 Op. (’C) (hidroklorid)
1 CH=CH Ac 0 s
2 CH=CH Ac o so
3 CH=CH Ac 0 so2 160-2 (bázis)
4 CH=CH Ac s s
5 N=CH Ac 0 s 152-60
6 CH=CH Ac o NH 200-2
7 CH=CH Ac s O 196-7
8 CH=CH Ac so O
9 CH=CH Ac so2 o 208
HU 216 191 Β
Szám
III. táblázat l\c! általános képletű vegyület
A' X' X' Op. /°C/ /hidroklorid/
CH2-CH=CH-CH2 Ο O 215-8 »2C
\,
CH,
196-202
OH i
CH2-CH-CH2 ο O 205-9
IV. táblázat (Id) általános képletű vegyület
Szám Rb R. r2 r4 Op. (’C) (hidroklorid)
1. ^NH 2-C X'NH, H H H
2. ^NH 3-C ^nh2 H H H 174-6
3. ^NH 4-C '^nh2 n-C3H7 OCHj 2-OCH, 124-7
(le) általános képletű vegyület
Szám R a b Op. (’C)
1 H 0 1 178-80 (hidroklorid)
2 H 1 1 248-51 (hidroklorid)
3 H 1 2
4 CHj 0 1 176-8 (hidroklorid)
5 CHj 1 1 236-40 (metánszulfonát)
HU 216 191 Β
Táblázat (folytatás)
Szám R a b Op. (°C)
6 c2h5 0 1
7 c2h5 0 2
8 n-C3H7 0 2
9 n-C3H7 1 1
10 i-C3H7 1 1
11 n-C4H9 0 1 144-7 (hidroklorid)
12 11-C4H9 0 2
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (17)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletü vegyületek - a képletben
    R] és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, 1 -7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, vagy
    Rí és R2 együtt két szomszédos szénatomhoz kapcsolódva -CR8=CR9-CH=CH-, -CH=CR8-CR,=CHvagy -CR8=CH-CR9=CH- általános képletü csoportot alkotnak, amelyekben
    R8 és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, vagy -O-CHR|0-CH2- általános képletü csoportot alkotnak, amelyben
    Rl0 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy - CO-CH2-CH2-O— képletü csoportot alkotnak;
    Rj jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy
    Rb R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxicsoport, -COR6 általános képletü csoport, amelyben lejelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
    1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfmil-, fenil-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport;
    R, jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport,
    B jelentése -CH=CH- vagy -N=CH- képletü csoport, és
    A jelentése -Xj-A’-X2- általános képletü csoport, amelyben X[ és X2 jelentése egymástól függetlenül -0-, -S-, -S0-, —SO2— vagy -NH- képletü csoport, és X2 jelenthet -O-fenilén-csoportot is,
    A’ jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
    -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-C6H4-CH2vagy -CH2-CH (OH) -CH2- csoport, vagy
    A jelentése (VIII) képletü csoport, azzal a megszorítással, hogy ha B jelentése -CH=CHcsoport, X, és X2 jelentése -O- vagy -S-, A’ jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy
    -CH2-CH=CH-CH2- vagy -CH2-C6H4-CH2-, akkor
    R,, R2 és R3 legalább egyike 1-7 szénatomos alkoxicsoporttól eltérő jelentésű, és csak egyikük jelenthet hidrogénatomot -, mint racemátok, enantiomerikusan tiszta vagy koncentrált formáik, adott esetben diasztereomer párjaik, továbbá cisz vagy transz formáik szabad bázisként vagy sóként, előnyösen fiziológiásán elfogadható savakkal képzett sóként történő előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (X) általános képletü imido-észtert - a képletben Rj, R2, R3, R4, A és B a fenti jelentésűek, és R’ alkoholképzó csoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport - ammóniával reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A a fenilcsoporthoz oxigénvagy kénatomon keresztül kapcsolódik, egy (XI) általános képletü fenolt vagy tiofenolt - a képletben Z -OH vagy -SH csoport, Rb R2 és R3 a fenti jelentésűek egy (XII) általános képletü vegyülettel - a képletben X2, B és R4 a fenti jelentésűek, és A, jelentése azonos A’ fenti jelentésével, illetve ha Z -OH és X2 oxigénatom, feniléncsoport is lehet, és L nukleofug lehasadó csoport - reagáltatunk, vagy
    c) egy (XIX) általános képletü amid-oximot - a képletben A, B, Rb R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek redukálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletü vegyületet savval sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1993. 01. 14.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében Rb R2 és R3 jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, hidrogénatom és hidrogénatom vagy benzoilcsoport, hidrogénatom és hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport és hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport és hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, hidroxicsoport és 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport és 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1993. 01. 14.)
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében A -O-(CH2)2-O- vagy -O-(CH2)4-Ocsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1993.01. 14.)
    HU 216 191 Β
  4. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az R,, R2 és R3 helyettesitőkkel szubsztituált fenilcsoport jelentése acetil-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1993.01. 14.)
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B -CH=CH- csoport és R4 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1993.01. 14.)
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (le) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében a értéke 1, b értéke 1 vagy 2,
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ha a értéke
    1, és b értéke 1, és ha a értéke 1, és b értéke 2, hidrogénatom is lehet, szabad bázisként vagy savval alkotott addíciós sóként, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1993.01. 14.)
  7. 7. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben R! és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil-, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 1 -7 szénatomos alkanoilcsoport, vagy
    R[ és R2 együtt két szomszédos szénatomhoz kapcsolódva -CR8=CR)-CH=CH-, -CH=CR8-CR9=CHvagy -CR8=CH-CR9=CH- általános képletű csoportot alkotnak, amelyekben
    R8 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, és
    R9 jelentése hidrogénatom, vagy -O-CHRl0-CH2- általános képletű csoportot alkotnak, amelyben
    R10 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy - CO-CH2-CH2-O— képletű csoportot alkotnak;
    R3 jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy Rb R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, halogénatom, trifluor-metil-, hidroxicsoport, -COR6 általános képletű csoport, amelyben lejelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált fenilcsoport,
    1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfinil-, fenil-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport,
    B jelentése -CH=CH- vagy -N=CH- képletű csoport, és
    A jelentése -X,-A’-X2- általános képletű csoport, amelyben
    X, és X2 jelentése egymástól függetlenül -O-, -S-, -SO-, -SO2- vagy -NH- képletű csoport, és
    A’ jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport vagy -CH2-CH=CH-CH2- vagy -CH2-C6H4-CH2csoport mint racemátok, enantiomerikusan tiszta vagy koncentrált formáik, adott esetben diasztereomer párjaik, továbbá cisz vagy transz formáik szabad bázisként vagy sóként, előnyösen fiziológiásán elfogadható savakkal képzett sóként történő előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (X) általános képletű imido-észtert - a képletben R|, R2, R3, R4, A és B a fenti jelentésűek és R’ alkoholképző csoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkilvagy benzilcsoport - ammóniával reagáltatunk, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A a fenilcsoporthoz oxigénvagy kénatomon keresztül kapcsolódik, egy (XI) általános képletű fenolt vagy tiofenolt - a képletben Z -OH vagy -SH csoport, R,, R2 és R3 a fenti jelentésűek egy (XII) általános képletű vegyülettel - a képletben X2, B és R4 a fenti jelentésűek, és A, jelentése azonos A’ fenti jelentésével, illetve ha Z -OH és X2 oxigénatom, feniléncsoport is lehet, és L nukleofüg lehasadó csoport - reagáltatunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval alkotott sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1992. 02.05.)
  8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rb r2 és R3 jelentése 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, hidrogénatom és hidrogénatom vagy benzoilcsoport, hidrogénatom és hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, hidroxicsoport és hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, 1 -4 szénatomos alkilcsoport és hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, hidroxicsoport és 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidroxicsoport, 2-5 szénatomos alkanoilcsoport és 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1992.02. 05.)
  9. 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében A -O-(CH2)2-O- vagy -O-(CH2)4-O- csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1992.02.05.)
  10. 10. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében az Rb R2 és R3 helyettesítőkkel szubsztituált fenilcsoport jelentése acetil-fenil-csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1992. 02. 05.)
  11. 11. A 7-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében B -CH=CH- csoport és R4 hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületeket reagáltatunk. (Elsőbbsége: 1992. 02. 05.)
  12. 12. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben
    R, és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, hidroxi-, 1-7 szénatomos alkil-, 1-7 szénatomos alkoxi- vagy 1-7 szénatomos alkanoilcsoport, vagy
    Rí és R2 együtt két szomszédos szénatomhoz kapcsolódva -CR8=CR9-CH=CH-, -CH=CR8-CR)=CHvagy -CR8=CH-CRt,=CH- általános képletű csoportot alkotnak, amelyekben
    HU 216 191 Β
    Rs jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkanoilcsoport, és
    R9 jelentése hidrogénatom, vagy
    -O-CHRl0-CH2- általános képletű csoportot alkotnak, amelyben
    R|0jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy -CO-CH2-CH2-O- képletű csoportot alkotnak;
    R3 jelentése hidrogénatom, azzal a megkötéssel, hogy
    Rj, R2 és R3 közül legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, hidroxicsoport, -COR^ általános képletű csoport, amelyben
    R6 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, 1-7 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-7 szénatomos alkil-szulfmil-, fenil-, 1-7 szénatomos alkil- vagy 1-7 szénatomos alkoxicsoport;
    R4 jelentése hidrogénatom vagy 1 -7 szénatomos alkoxicsoport,
    B jelentése -CH=CH- vagy -N=CH- képletű csoport, és
    A jelentése -Xj-A’-X2- általános képletű csoport, amelyben
    Xj jelentése -O-, -SO-, -SO2- vagy -NHképletű csoport,
    X2 jelentése -O- vagy -NH- képletű csoport, és A’ jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport mint racemátok, enantiomerikusan tiszta vagy koncentrált formáik, adott esetben diasztereomer párjaik, továbbá cisz vagy transz formáik szabad bázisként vagy sóként, előnyösen fiziológiásán elfogadható savakkal képzett sóként történő előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (XIX) általános képletű amid-oximot - a képletben A, B, Rb R2, R3 és R4 a fenti jelentésűek redukálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet savval sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1992. 07. 23.)
  13. 13. Eljárás az (le) általános képletű vegyületek - a képletben a értéke 1, b értéke 1 vagy 2,
    R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, ha a értéke
    1, és b értéke 1, és ha a értéke 1, és b értéke 2, hidrogénatomot is jelenthet előállítására szabad bázis vagy savaddíciós só alakjában, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (Xa) általános képletű imido-észtert - a képletben a, b és R a fenti jelentésűek, és R’ jelentése alkoholképző csoport, előnyösen 1-6 szénatomos alkílvagy benzilcsoport - vagy a megfelelő savkloridot ammóniával reagáltatjuk, vagy
    b) egy (Xla) általános képletű fenolt - a képletben R” 1 -4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom egy (Xlla) általános képletű vegyülettel - a képletben a és b a fenti jelentésűek, és L nukleofüg lehasadó csoport - reagáltatunk, vagy
    c) egy (XIXa) általános képletű amid-oximot - a képletben a, b és R a fenti jelentésűek - redukálunk, és kívánt esetben a kapott (le) általános képletű vegyületet savaddíciós sójává átalakítjuk. (Elsőbbsége: 1992. 12. 24.)
  14. 14. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, R4, A és B az 1. igénypontban megadott jelentésűek - vagy fiziológiásán elfogadható savval alkotott sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1993.01. 14.)
  15. 15. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, R4, A és B a 7. igénypontban megadott jelentésűek — vagy fiziológiásán elfogadható savval alkotott sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1992. 02. 05.)
  16. 16. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet - a képletben Rb R2, R3, R4, A és B a 12. igénypontban megadott jelentésűek - vagy fiziológiásán elfogadható savval alkotott sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 12. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1992. 07. 23.)
  17. 17. Eljárás hatóanyagként (le) általános képletű vegyületet - a képletben a, b és R a 13. igénypontban megadott jelentésűek - vagy fiziológiásán elfogadható savval alkotott sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 13. igénypont szerinti eljárással előállított hatóanyagot gyógyszerészeti segédanyagokkal együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk. (Elsőbbsége: 1992. 12.24.)
HU9402291A 1992-02-05 1993-01-14 Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU216191B (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4203201A DE4203201A1 (de) 1992-02-05 1992-02-05 Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE4224289A DE4224289A1 (de) 1992-07-23 1992-07-23 Neue Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4244241A DE4244241A1 (de) 1992-12-24 1992-12-24 Neue Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9402291D0 HU9402291D0 (en) 1994-10-28
HUT68419A HUT68419A (en) 1995-06-28
HU216191B true HU216191B (hu) 1999-05-28

Family

ID=27203364

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9402291A HU216191B (hu) 1992-02-05 1993-01-14 Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6037377A (hu)
EP (2) EP0625138B1 (hu)
JP (2) JP3487851B2 (hu)
KR (1) KR0163222B1 (hu)
AT (2) ATE180770T1 (hu)
AU (1) AU673343B2 (hu)
CA (2) CA2129526A1 (hu)
CZ (2) CZ287209B6 (hu)
DE (2) DE59310252D1 (hu)
DK (2) DK0902013T3 (hu)
ES (2) ES2165122T3 (hu)
FI (1) FI943618A0 (hu)
GR (1) GR3030468T3 (hu)
HR (1) HRP930102B1 (hu)
HU (1) HU216191B (hu)
IL (1) IL104589A0 (hu)
MX (1) MX9300630A (hu)
NO (1) NO301540B1 (hu)
NZ (1) NZ246593A (hu)
PL (2) PL173781B1 (hu)
PT (1) PT902013E (hu)
RU (1) RU2124002C1 (hu)
SG (1) SG44837A1 (hu)
SI (1) SI9300066B (hu)
SK (1) SK281016B6 (hu)
TW (1) TW232005B (hu)
UA (1) UA43318C2 (hu)
WO (1) WO1993016036A1 (hu)
YU (1) YU49038B (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CZ206698A3 (cs) 1995-12-29 1998-11-11 3- Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidinové inhibitory proteas
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19636689A1 (de) * 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
WO1998013347A1 (en) * 1996-09-26 1998-04-02 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
CZ301985B6 (cs) 1997-05-14 2010-08-25 Atherogenics, Inc. Lécivo pro lécení kardiovaskulárního onemocnení na bázi monoesteru probukolu s jantarovou kyselinou
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
CN1283115A (zh) * 1997-12-23 2001-02-07 先灵公司 用于治疗呼吸道和皮肤病的含有至少一种白三烯拮抗剂和至少一种抗组胺药的组合物
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
PL368613A1 (en) * 2001-07-14 2005-04-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg Pharmaceutical formulation containing an ltb4 antagonist
US20040006092A1 (en) * 2001-08-31 2004-01-08 Neurochem, Inc. Amidine derivatives for treating amyloidosis
US20060229335A1 (en) * 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7262223B2 (en) 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
ES2333739T3 (es) * 2004-11-23 2010-02-26 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Sal de n-hidroxi-4-(5-(4-(5-isopropil-2-metil-1,3-tiazol-4-il)fenoxi) pentoxi)benzamidina con acido 2-metanosulfonico.
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
WO2008118948A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2516922A1 (fr) * 1981-11-25 1983-05-27 Lipha Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
SU1591809A3 (ru) * 1987-09-16 1990-09-07 Pfizer Способ получения производных 4-гвдрокси-2-замещенного хроман-4-уксусной кислоты в виде рацемического соединения или оптически активного соединения или их фар
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
DE69203797T2 (de) * 1991-06-11 1996-02-08 Ciba Geigy Ag Amidino-Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel.
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK0625138T3 (da) 1999-11-15
PL173789B1 (pl) 1998-04-30
AU3349793A (en) 1993-09-03
CA2129526A1 (en) 1993-08-06
SK281016B6 (sk) 2000-10-09
ES2165122T3 (es) 2002-03-01
RU94041836A (ru) 1997-02-20
EP0625138B1 (de) 1999-06-02
CZ287209B6 (en) 2000-10-11
HU9402291D0 (en) 1994-10-28
SI9300066A (en) 1993-09-30
EP0902013A1 (de) 1999-03-17
MX9300630A (es) 1993-09-01
FI943618A7 (fi) 1994-08-04
CZ287173B6 (cs) 2000-10-11
IL104589A0 (en) 1993-06-10
JP2002322143A (ja) 2002-11-08
PT902013E (pt) 2002-06-28
KR0163222B1 (ko) 1999-01-15
NZ246593A (en) 1997-07-27
AU673343B2 (en) 1996-11-07
EP0625138A1 (de) 1994-11-23
US6037377A (en) 2000-03-14
YU6393A (sh) 1996-10-09
SK91494A3 (en) 1995-02-08
NO942903L (no) 1994-10-03
DE59309630D1 (de) 1999-07-08
NO942903D0 (hu) 1994-08-04
GR3030468T3 (en) 1999-10-29
UA43318C2 (uk) 2001-12-17
HRP930102A2 (en) 1998-12-31
WO1993016036A1 (de) 1993-08-19
US6489365B1 (en) 2002-12-03
ATE180770T1 (de) 1999-06-15
HRP930102B1 (en) 2000-02-29
KR950700241A (ko) 1995-01-16
EP0902013B1 (de) 2001-12-12
FI943618L (fi) 1994-08-04
TW232005B (hu) 1994-10-11
JPH07503718A (ja) 1995-04-20
SG44837A1 (en) 1997-12-19
JP3487851B2 (ja) 2004-01-19
CA2427890A1 (en) 1993-08-19
DE59310252D1 (de) 2002-01-24
CZ188694A3 (en) 1995-03-15
HUT68419A (en) 1995-06-28
US20030130232A1 (en) 2003-07-10
ES2132216T3 (es) 1999-08-16
YU49038B (sh) 2003-07-07
ATE210634T1 (de) 2001-12-15
RU2124002C1 (ru) 1998-12-27
NO301540B1 (no) 1997-11-10
DK0902013T3 (da) 2002-03-25
FI943618A0 (fi) 1994-08-04
SI9300066B (sl) 2003-02-28
PL173781B1 (pl) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU216191B (hu) Eljárás új amidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP4288299B2 (ja) Ｌｔｂ４−アンタゴニスト活性を有するベンズアミジン誘導体及びその医薬としての使用
USRE33024E (en) Bronchodilating 8-hydroxy-5-(1R)-1-hydroxy-2-(N-((1R)-2-(p-methoxyphenyl)-1-methylethyl)-amino)ethyl) carbostyril and intermediates thereof
CA1077957A (en) Hypolipidemic 4-(monoalkylamino) benzoic acid derivatives
SK277762B6 (en) Carboxylic acid amides and sulfonic acid amides, method of their production and their using
PT94231A (pt) Processo para a preparacao de compostos de ureia antihiperlipidemicos e anti-ateroscleroticos
GB2025946A (en) Imidazole derivative
JP2003081937A (ja) ベンゼンスルホンアミド誘導体
CZ291694A3 (en) 7-(2-aminoethyl)benzothiazolones, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof
US4829058A (en) Substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones
NZ233929A (en) Diphenylsulphide derivatives and pharmaceutical compositions
SK1897A3 (en) Benzamidines, its preparation, pharmaceutical composition containing them and their use
RU2120435C1 (ru) Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их фармацевтически приемлемые соли и композиция, обладающая кардиоваскулярной активностью
US5298652A (en) N-substituted glycines, inhibitors of phospholipase A2
EP0335979A1 (en) Thienopyrimidine derivatives
US4552765A (en) Aletheine derivatives
US4977181A (en) Tromethamine salt of 1-methyl-beta-oxo-alpha-(phenylcarbamoyl)-2-pyrrolepropionitrile
PT99729A (pt) Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico que inibem a lipoxigenase
US6194585B1 (en) Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors
EP0666253A1 (en) N-t-BUTYLANILINE ANALOG AND LIPID LEVEL DEPRESSANT CONTAINING THE SAME
CA2271673A1 (en) Benzenesulfonamide derivatives and drugs containing the same
JPS6223747B2 (hu)
US4624949A (en) Dibenzo[b,d]thiopyran derivatives, pharmaceutical composition and use
FI90539B (fi) Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten oksodibentsoksepiini- ja oksotienobentsoksepiinialkyyliamiini- ja -alkaanihappoamidijohdannaisten valmistamiseksi
PT99280B (pt) Processo de preparacao de derivados do indolo e de composicoes farmaceuticas

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee