HU203555B - Process for producing glycero-phospho-colin- and glycero-phospho-etanol-amine derivatives - Google Patents
Process for producing glycero-phospho-colin- and glycero-phospho-etanol-amine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU203555B HU203555B HU895132A HU513285A HU203555B HU 203555 B HU203555 B HU 203555B HU 895132 A HU895132 A HU 895132A HU 513285 A HU513285 A HU 513285A HU 203555 B HU203555 B HU 203555B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- triphenylmethyl
- glycero
- phospho
- formula
- chloroform
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 78
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- JZNWSCPGTDBMEW-YFKPBYRVSA-N sn-glycero-3-phosphoethanolamine Chemical compound NCCO[P@@](O)(=O)OC[C@@H](O)CO JZNWSCPGTDBMEW-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 14
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 4
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 24
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 19
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 18
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 17
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005866 tritylation reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 13
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 12
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 12
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N [bromo(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Br)C1=CC=CC=C1 NZHXEWZGTQSYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N choline alfoscerate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)CO SUHOQUVVVLNYQR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 4
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L cadmium dichloride Chemical compound Cl[Cd]Cl YKYOUMDCQGMQQO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- -1 methoxy, ethoxy, propoxy Chemical group 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 3
- 229940067605 phosphatidylethanolamines Drugs 0.000 description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002103 4,4'-dimethoxytriphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)(C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H])C1=C([H])C([H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N KU0063794 Natural products CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro-(4-methoxyphenyl)-phenylmethyl]-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JBWYRBLDOOOJEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KXGOCPRLOMWVLP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(CO)C1=CC=CC=C1 KXGOCPRLOMWVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(tritylamino)ethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(NCCO)C1=CC=CC=C1 GHSBJDZSBNDAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 4-Chlorotoluene Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C=C1 NPDACUSDTOMAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylpyridine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=NC=C1 RGUKYNXWOWSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEYOUVRPQAMQNX-AREMUKBSSA-N C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)COC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](O)COC(c1ccccc1)(c1ccccc1)c1ccccc1 VEYOUVRPQAMQNX-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N Nerol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEYOUVRPQAMQNX-SANMLTNESA-N [(2s)-2-hydroxy-3-trityloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OC[C@H](O)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)C1=CC=CC=C1 VEYOUVRPQAMQNX-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000012993 chemical processing Methods 0.000 description 1
- SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol;hydrate Chemical compound O.OC.ClC(Cl)Cl SIHHLZPXQLFPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002316 glycerophosphocholines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004956 glycerylphosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QWDDFCKIEJCEMF-UHFFFAOYSA-N propane-1,2,3-triol 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical compound OCC(O)CO.C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O QWDDFCKIEJCEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/10—Phosphatides, e.g. lecithin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Epoxy Resins (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az sn-gíicero-3-foszfo-kolin és az sn-glicero-3-foszfo-etanol-amm új, trifenilmetil-száimazékainak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek a kémiailag definiált enantiomer-tiszta, olyan 1,2-diacil-sn-glicero- 6
3-foszfokolinok és l,2-diacil-sn-glicero-3-foszfo-etanol-aminok szintézisének fontos közbenső termékei, amelyek a glicerin 1- és 2-heIyzetében egymástól függetlenül, különböző acilcsoportokkal szubsztituáltak.
Azok a kémiailag definiált foszfatidil-kolinok és 10 foszfatidil-etanol-aminok, amelyek a glicerin 1- és 2helyzetében egymástól eltérő acilcsoportokat tartalmaznak, a technika eddig ismert állása szerint csupán soklépcsős totálszintézissel vagy olyan, drága félszintetikus eljárással állíthatók elő, amelyek enzimek al- 15 kalmazását és karbonsavak nagy feleslegét igénylik. A technika állásának erre vonatkozó részét H. Eibl két összefoglaló közleménye ismerteti, a Chem. Phys, Lipids, 26. kötet (1980) 405-429. oldalain, valamint az Angewandte Chemie, 96. kötet (1984) 247-262 olda- 20 Iáin.
Ezen vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidil-etanol-aminok szintézise, üzemi méretekben, az eddig ismert eljárásokkal, valamint az ennek során alkalmazott kiindulási- és közbenső termékek- 25 kel, a gyakorlatban nem használható.
Ezért a találmányunknak az volt a célkitűzése, hogy egyszerű és könnyen hozzáférhető kiindulási anyagokból eljárást találjunk olyan új közbenső termékek előállítására, amelyekkel vegyesen szubsztituált, 30 enantiomer-tiszta, kémiailag definiált szerkezetű 1,2diacxl-sn-glicero-3-foszfo-kolinok és 1,2-diacil-snglicero-3-foszfo-etanol-aminok üzemi méretekben, gazdaságosan és időt megtakarító módon állíthatók elő. Ezt a feladatot jelen találmánnyal nem várt egy- 35 szerű és hatásos módon tudtuk megoldani.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás az sn-glicero-3-foszfo-kolin és az sn-glicero-3-foszfoetanol-amin (I) általános képletű új trifenil-metilszármazékainak előállítására, a képletben 40
T jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált trifenil-metil-csoportot, és
R|, R2, R3 jelentése azonos és egyenként metilcso- 45 portot képvisel vagy eltérő, amikoris az Rj, R2 és R3 közül két szubsztituens mindig hidrogénatomot jelent és a harmadik helyettesítő egy adott esetben 1 -6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy több- 50 szőrösen szubsztituált trifenil-metil-csoportot képvisel.
A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (Π) általános képletű sn-glicero-3-foszfo-kolint vagy sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanol- 55 amint — a képletben Rj, R2 és R3 jelentése a fenti — ezek szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal képezett sóját vagy fémsóval képezett komplexét egy (ΪΠ) általános képletű reakcióképes trifenil-metil-származékkal — ebben az esetben 60
T jelentése a fenti és
X jelentése valamely reakcióképes kilépő csoport, így ldór-, bróm- vagy jódatom — valamilyen inért szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig vagy az oldószerelegy legalacsonyabb hőmérsékletén forró komponensének forráspontjáig terjedő hőmérsékletén forró komponensének forráspontjáig terjedő hőmérsékleten a glicerin 1-helyzetű oxigénatomján tritilezünk.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj, R2 és R3 egyenként metilcsoportot képvisel, a glicero-foszfo-kolin származékai, míg azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az R j, R2 és R3 közül két szubsztituens hidrogénatomot jelent és a harmadik szubsztituált vagy szubsztituálatlan trifenil-metilcsoportot képvisel, a glicero-foszfo-etanol- , amin-származékai.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületeknél a T jelölésű szubsztituensek és az Rj, R2 és R3 helyettesítők egyikének — amenynyiben a másik kettő hidrogénatomot képvisel — jelentése előnyösen nem szubsztituált trifenil-metilcsoport. A találmány szerinti eljárás azonban olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására is vonatkozik, amelyekben az 1-O-trifenil-metü-csoport és/vagy egy, adott esetben a molekulában jelenlevő N-trifenilmetil-csoport, egymástól függetlenül, alkil-csoporttal, így metil-, etil-, propil- és hasonló csoporttal, alkoxicsoporttal, így metoxi-, etoxi-, propoxi- és hasonló csoporttal vagy halogénatommal, így fluor-, klór- vagy brómatommal, egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált. A szubsztituált trifenil-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek közül azok előnyösek, amelyeknél a trÍfenü-metil-csoport(ok) egy vagy több fenilcsoportja para-helyzetben szubsztituált a fentiekben közelebbről megjelölt csoportok egyikével.
A jelen leírásban alkalmazott nomenklatúra és a helyzetre vonatkozó jelölés a glicerin-foszfo-kolinra, glicero-foszfo-etanol-aminra és ezek származékaira a Biochem. J. 171,29-35. oldalain (1978) megadott szabályokat követi. Az „sn” rövidítés a felsorolt vegyületek szisztematikus vegyi megjelöléseinél „sztereospecifikusan számozott-at jelent. A jelen leírás összes | olyan helyzet-megjelölése, amely a glicerin-maradék szubsztituenseinek helyzetére vonatkozik, ezen a sztereospecifikus számozáson alapul.
Tritilezőszerként a találmány szerinti eljárásnál egy reakcióképes trifenil-metil-származékot, előnyösen trifenil-metil-kloridot vagy trifenil-metil-bromidot alkalmazunk, különösen előnyösen a trifenil-metil-kloridot használjuk. Az (I) általános képletű 1-0trifenil-metil-szánnazék előállításához a tritilezőszer 1 mólekvivalensét alkalmazzuk. Nem feltétlenül szükséges, mégis a reakció lefolyásának gyorsítására és a reakció teljessé tételére számos esetben célszerű a tritilezőszer feleslegben való alkalmazása. Ennek során a tritilezőszer alkalmazott mennyisége széles határok között tetszés szerint variálható. Különösen bevált a
-2HU 203555 Β csekélytől a többszörös moláris feleslegig terjedő mennyiségű tritilezőszer alkalmazása 1 mól (Q) általános képletű kiindulási anyagra, az 1,5-3-szoros moláris felesleg alkalmazása pedig különösen előnyös.
A (Π) általános képletű vegyületet a (ΙΠ) általános képletű vegyülettel célszerűen valamely megfelelő protonakceptor feleslegének jelenlétében reagáltatjuk. Protonakceptorként szervetlen és szerves bázisok jönnek számításba. Különösen előnyős, ha a reakciót valamely szerves bázis, így tercier aminok, például trimetil-amin, trietil-amin, N-metil-piperidin, NJJ-dimetil-anilin, Ν,Ν-dietü-anilin, Hünig-féle bázis, vagy heterociklusos bázis, például piridin, 4-NN-dimetüamino-piridin, 4-pirrolidino-piridin, pikolinok, kollidin, kinolin, izokinolin vagy hasonlók jelenlétében hajtjuk végre.
A reakciót olyan szerves oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, amelyek a mindenkori reakciópartnerrel szemben közömbösek Oldószerként mindenekelőtt aprotonos, poláros oldószerek jönnek számításba. Ide tartoznak a következők előnyösen a dimetil-szulfoxid, karbonsavamidok, igy a dimetilformamid, a dimetil-acetamid, a hexametil-foszforsav-triamid, az N-metil-pirrolidon, nitrilek, így az acetonitril, propionitril, heterociklusos bázisok így a piridin, kinolin, pikolinok vagy az említett oldószerek elegyei. Számos esetben előnyös lehet a reakciónak valamely inért aprotonos poláros és egy inért, aprotonos, csekély polaritású oldószerből álló oldószerelegyben való elvégzése. Ilyen oldószerelegyek számára csekély polaritású oldószer-komponensként például a kővetkezők alkalmasak* alifás vagy aromás szénhidrogének így alacsony vagy magas forráspontú petroléterek, hexán, heptán, benzol, toluol és hasonlók, halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így a metilén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, szén-tetraklorid, klórbenzol, p-klór-toluol és hasonlók.
A reakció hőmérséklete széles tartományban variálható. Általában szobahőmérséklet és a mindenkori oldószer forráspontja vagy az alkalmazott oldószerelegy legalacsonyabban forró oldószer-komponense közötti hőmérsödeten, előnyösen 20 ’C és 200 ’C, különösen 40 ’C és 80 ’C közötti hőmérsékleten dolgozunk
Az (I) általános képletü vegyületeket a (Π) általános képletű vegyületekből, vagy ezek szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal alkotott sójából vagy ezek fémsóval alkotott komplexéből kiindulva állíthatjuk elő. Különösen az 1 -O-tritil-sn-glicero-3-foszfo-kolin előállításánál lehet számos esetben előnyös, a stabilabb és jobban tárolható fémsókomplexeket, például az sn-glicero-3-foszfo-kolin-kadmíum-klorid-addukt ját alkalmazni.
A feldolgozást célszerűen a reakcióoldat bepárlásával vagyúgyvégezzük hogy a terméket a reakcióoldatból kicsapjuk olyan oldószerrel hígítva, amelyben az (I) általános képletű vegyület nehezen oldódik A szokásos kémiai feldolgozási módszerekkel kapott nyerstermékek közbenső termékekként további tisztítási műveletek nélkül igen jól alkalmazhatók vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidil-etanolaminok előállítására. Az (I) általános képletű vegyületek tiszta alakban való előállítására mindenekelőtt a szokásos kromatográfiás módszerek így a preparatív vékonyréteg-, oszlop-, adszorpciós-, közepes nyomású és nagynyomású folyadékkromatográfia alkalmas.
Az ismertetett vegyületek jellemzését és tisztaságának ellenőrzését vékonyréteg-kromatográfiásan és spektroszkópiai módszerekkel, különösen ’H-NMRspektroszkópiai módszerrel végeztük A meghatározott spektroszkópiai adatok összhangban vannak a vegyületek ismertetett vegyi szerkezetével.
Az (I) általános képletű vegyületek új, közbenső termékek a vegyesen szubsztituált 1,2-diail-sn-glicerofoszfokolinok és 1.2-diaciI-sn-gIicero-3-foszfo-etanol-aminok univerzális kémiai szintéziséhez, amelyek az (I) általános képletű vegyületekből egymást kővető acilezési és trifenil-metil-csoport lehasítás! lépéssel állíthatókelő. Minthogy az (I) Étalános képletű vegyületek használata során nincs szükség azoknak az enzimeknek felhasználására, amelyeket az ilyen, vegyesen szubsztituált foszfatidil-kolinok és foszfatidil-etanolaminok eddigi félszintetikus előállítása során alkalmazni kellett, a vegyesen szubsztituált 1,2-diacil-snglicero-3-foszfokolinok és l,2-diacü-sn-glicero-3foszfo-etanol-aminok ipari méretekben is könnyen előállíthatók.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására kiindulási anyagként sn-glicero-3-foszfo-kolint vagy sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metü)-etanol-amint alkalmazunk. Az sn-glicero-3-foszfo-kolin ismert eljárásokkal, például természetes lecitinből alkálikus hidrolízis útján, gyakorlatilag korlátlan mennyiségben és egyszerű módon állítható elő. Előnyösen a kereskedelemben kapható termékeket alkalmazzuk.
Az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanolaminok tetszés szerinti eredetű sn-glicero-3-foszfoetanol-aminok N-tritilezésével könnyen hozzáférhetők. Különösen előnyösen és egyszerűen úgy állítjuk elő az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanolamint, hogy növényi, állati vagy mikrobális eredetű foszfolipidek elegyében foszfatidil-etanol-amint reakcióképes, szubsztituált vagy szubsztituálatlan trifenil-metil-származékkal, előnyösen trifenil-metü-bromiddal tritilezünk, majd alkálikus elszappanosítással előállítjuk az összes lipidet. Ebből a keverékből vízzel nem elegyedő oldószerrel végzett extrakcióval, előnyösen kloroformmal metanol jelenlétében, elkülöníthetjük az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)etanol-amint a vízben oldódó hasadási termékektől, majd a zsírsavaknak lőgos vizes fázissal, adott esetben metanol hozzákeverésével végzett kimosása útján, tiszta alakban állíthatjuk elő. Az sn-glicero-3-foszfo(N-trifenil-metil)-etanol-amint például a következőképpen állíthatjuk elő:
1,5 g szója-foszfolipidet és 1,4 g trifenil-metil-bromidot 50 ml kloroformban oldunk. 1,1 trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 12 órán át 20 ’C-on keverjük. Ezután 50 ml kloroformot és 100 ml, 0,5 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és
HU 203 555 Β percen át 20 ’C-on keverjük. Ezt követően 101 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elkülönítjük és ezt lúgos vizes fázissal háromszor mossuk. Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék, amely az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenü-metü)-etanol-amint tartalmazza, közvetlenül felhasználható az ezt követő O-trítüezésnél. A tiszta vegyület, amelyet a nyersterméknek kovasavgélen, kloroform-metanol eluenssel végzett kromatografálásával kapunk, kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatografálásánál [futtatószer: kloroform-metanol-25 t%-os ammóniaoldat 50:25:6 (v/v/v)] egységes foltot mutat, Rj- 0,3.
Az alábbi példák a találmány közelebbi megvüágítására szolgálnak, anélkül, hogy azt korlátoznák.
a) (I) általános képletű vegyületek előállítása
1. példa l-O- Trifenil-metil-sn-glicero-3-foszfo-koUn 5 g sn-glicero-3-foszfo-kolin-CdCl2-komplexet és
4,6 g trifenü-metü-klorídot 70 ’C-on 50 ml vízmentes dimetü-formamidban oldunk. A reakcióelegyet 2,3 ml trietü-amín hozzáadása után 30 percen át 70 ’C-on nedvesség kizárása mellett keverjük, majd kihűlés után 5 g porított nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióoldatot szűrjük és 300 ml dietü-éterrel elegyítjük. A képződött olajat kicentrifugáljuk, dietü-éterrel egyszer mossuk és végül 150 ml metanolban oldjuk. 300 ml kloroform hozzáadása után 90 ml, kloroformból, metü-alkoholból és vízből [3:48:47, v/v/v] álló oldószereleggyel (felső fázis) mossuk, és az alsó fázist 150 ml kloroform-metanol [2:1, v/v] eleggyel hígítjuk. Ezután összekeverjük 3 ml 25 t%-os vizes ammóniaoldattal, 15 percen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és végül a képződött színtelen csapadékot kicentrifugáljuk. Az oldószernek vákuumban való eltávolítása után az olajos maradékot 50-50 ml dietü-éterrel háromszor digeráljuk. Ekkor
5,5 g sárgás színű, szüárd nyersterméket kapunk, amelynek kovasavgélen vékonyréteg-kromatográfiásan [futtatószer: kloroform-metanol-25 t%-os ammóniaoldat: 65:35:5, v/v/v] Rf-értéke 0,15 és amely csak igen csekély mennyiségű szennyeződéssel rendelkezik. A tiszta vegyűletet kovasavgélen végzett közepes nyomású kromatográfiával kapjuk. Eluálásra kloroform-metanol eluenst alkalmazunk, emellett az eluálószer 0,5 térfogatszázalék 25 t%-os vizes ammóniaoldatot tartalmaz. A tiszta anyag kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során (a futtatószer megegyezik a nyerstermék elemzésénél alkalmazottéval) egységes foltot mutat, Rf érték 0,15.
1 H-NMR-spektrum: delta, ppm 3,1 (N-CH3), 3,34,3 (kolin és glicerol), 7,25 (trifenü-metü C-H).
2. példa l-O-Trifenil-metil-sn-glicero-3-foszfö-(N-tri fenil-metil)-etanol-amin
964 g sn-gHcero-3-foszfo-(N-trimetU-fenü)-etanol-amint és 1,735 g trifenü-metU-kloridot 32 ml víz4 mentes piridinben 48 órán át szobahőmérsékleten keverünk, nedvesség kizárása meüett. Ezután jeges vízre öntjük és a terméket háromszor extraháljuk dietüéterrel. Az egyesített éteres fázisokat vízzel kétszer mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószernek vákuumban való eltávolítása után a maradék piridint toluol jelenlétében vákuumban végzett elpárologtatással távolítjuk el. A maradékot 30 ml kloroform-metanol 1:1 [v/v] eleggyel vesszükfel és éjszakán át 4 ’C-on állni hagyjuk. A kivált trifenü-metükarbinol leszűrése, valamint az oldószerelegy ezt követő eltávolítása után 1,7 g nyersterméket kapunk, amelyet közvetlenül felhasználunk a következő acüezési lépésben. Kloroform-metanol eluenssel kovasavgélen végzett kromatografálás után a tiszta vegyűletet kapjuk, amely vékonyréteg-kromatográfiásan kovasavgélen [futtatószer: ldoroform-metanol 6:4, v/v] egységes foltot mutat, Rf-érték 0,6.
’H-NMR-spektrum: delta ppm (DMSO-d6) 3,5-4,3 (glicerol és etanol-amin C-H), 7,25 (trifenü-metü CH.m).
3. példa
Az 1. példában megadott munkaelőírások alkalmazásával a következő vegyületeket állítjuk elő:
1-0-(4,4’-Dimetoxi-trifenil-metil)-sn-glicero3-foszfo-kolin
A vékonyrétegkromatogram kovasavgélen [futtatószer: kloroform-metanol-25 t%-os vizes ammóniaoldat, 65:35:5, v/v/v] egységes foltot mutat, Rf-érték 0,15.
’H-NMR-spektrum: delta ppm (CD3OD). 3,1 (NCH3), 3,8 (fenü-O-CH3), 3,3-4,3 (kolin és glicerol),
3,1 (N-CH3), 3,8 (fenü-O-CH3), 3,3-4,3 (kolin és glicerol), 7,23 (aromások).
4. példa
1-0-(4,4’-Dimetoxi-trifenil-metil)-sn-glicerofoszfo-(N-trífenil-metil)-etanol-armn
2,4 g sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenü-metfl)-etanolamin és 4,5 g 4,4’-dimetoxi-trifenü-metü-klorid oldatát 80 ml vízmentes piridinben 72 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A piridin vákuumban végzett eltávolítása után a maradékot 200 ml kloroform-metanol 2:1 [v/v] elegyben oldjuk. Ezt az oldatot egyenként 40 ml kloroform-metanol-víz 3:48:47 [v/v/v] arányú elegyével mossuk és ezt követően az oldószert vákuumban ledesztüláljuk. Ennek során barna olajat kapunk, amely dietü-éter 80 ml-es és 30 ml-es adagjaival végzett digerálás után 2,5 g nyersterméket szolgáltat, színtelen amorf por alakjában. A kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatográfia [futtatószer: kloroformmetanol 6:4, v/v] szerint a nyerstermék a kívánt termék több, mint 90%-át tartalmazza (Rf-érték 0,6), amely további tisztítás nélkül alkalmazható a vegyesen szubsztituált enantiomer-tiszta 1,2-diacü-sn-glicero-3-foszfo-etanol-aminok előállítására.
A tiszta vegyület kovasavgélen végzett közepes nyomású kromatográfiával kloroform-metanol eluenssel (0,5 térfogatszázalék vizes ammónia jelenlétében)
HU 203 555 Β kapható, és vékonyréteg-kromatográfiásan (körülmények megegyeznek a 3. példában alkalmazottakkal) egységes foltot mutat, Rf -érték 0,6.
'H-NMR-spektrum: delta ppm [CDC13-CD3OD 2:1, v/v]. 3,1 (N-CH3); 3,8 (fenil-O-CH3), 3,3-4,3 (kőim és glicerol), 7,23 (aromások).
Az alábbi 5-21. példákban a vékonyréteg-kromatogramokat szilikagélen készítettük (mozgó fázis: 63:35:5; tf/tf/tf, ldoroform/metanol/25 t%-os vizes NH3 elegy).
Az 'H-NMR-spektrumokat úgy vettük fel, hogy a vegyületeket 2:1 tf-arányú CDCln/CDoOD elegyben oldottuk fel.
Az 1-4. példákban leírt módszerekkel a következő vegyületeket állítottuk elő:
5. példa
1-0-(4,4\4”-trirnetoxi-trifenil-metil)-sn-glicero-3-foszfokolin
A reakcióhőmérséklet DMF-ben 120 ’C volt. Kitermelés: az elméletinek 82%-a.
Rf-érték: 0,15 (egy folt).
'H-NMR-spektrum, delta ppm: 2,1 (9H, N-CH3),
3,3-4,3 (9H, m, m, kőim és glicerin), 3,8 (9H, O-CH3),
7,3 (12H,m, aromás).
6. példa l-O-(4-metoxi-trifenU-metil)-sn-glicero-3foszfokolin
Kitermelés: az elméletinek 87%-a.
Rf-érték: 0,15 (egy folt).
'H-NMR-sektrum: delta ppm. 3,1 (9H, NH-CH3),
3,3-4,3 (9H, m, n, kőim és glicerin), 3,8 (3H, O-CH3),
7,3 (14, m, aromás).
7. példa l-O-(4-Metil-trifenil-metíl)-sn-glicero-3-fosz fokolin
A reakcióhőmérséklet DMF-ben 135 ’Cvolt.
Kitermelés: az elméletinek 63,5%-a.
Rf-érték: 0,17 (egy folt) 'H-NMR-spektrum: delta ppm. 2,25 (3H, -CH3),
3,1 (9H,N-cH3), 3,3-4,3 (9H,m, kolin és glicerin), 7,3 (IH, aromás).
8. példa l-O-(4-n-hexil-trifenil-metil)-sn-gÍicero-fosz fokolin
Kitermelés: nyers termékben az elméletinek 74%-a. Preparatív oszlopkromatográfiás tisztítás után az elméletinek 43,5%-a.
Rf-érték: 0,20 (egyfolt) 'H-NMR-spektrum: delta ppm. 0,9 (3H, -CH3),
1,2-1,5 (8H, -CH2-), 2,6 (2H, aril, -CH2-), 3,1 (9H, N-CH3), 3,3-4,3 (9H, m, kolin és glicerin), 7,3 (14H, aromás).
9. példa l-O-(2-Izopropi!-trifenil-metil)-sn-glicero-3foszfokolin
Kitermelés: nyerstermékben az elméletinek 63,5%a, preparatív oszlopkromatográfiás tisztítás után az elméletinek 48,5%-a.
Rf-érték: 0,17 (egy folt).
'H-NMR-spektrum: delta ppm. 1,6 (6H, -CH3), 2,9 (IH, -CH2-), 3,1 (9H, N-CH3), 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 7,3 (IH, aromás).
10. példa l-O-(4-n-Butoxi-trifenil-metil)-sn-glicero-3~ foszfokolin
Kitermelés: az elméletinek 83,5%-a.
'H-NMR-spektrum: delta ppm. 0,95 (3H, -CH3),
1.1- 1,4 (4-CH2-)t 3,1 (9H, N-CH3), 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 7,3 (14H, aromás).
11. példa l-0-(4-n-Hexiloxi-trifenil-metíl)-sn-glicero-3
-foszfokolin
Kitermelés: az elméletinek 81 %-a.
Rf-érték: 0,20.
'H-NMR-spektrum: delta ppm. 0,9 (3H, -CH3),
1.1- 1,5 (8H, m, -CH2-), 3,1 (9H, N-CH3), 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 3,95 (2H, -OCH3), 7,3 (IH, H, aromás).
12. példa l-0-(4-Bróm-trifenil-metíI)-sn-glicero-3-fosz fokolin
Kitermelés: nyerstermék az elméletinek 92%-a; preparatív oszlopkromatográfíás tisztítás után az elméletinek 67%-a.
Rf-érték: 0,16 (egy folt).
'H-NMR-spektrum: delta ppm. 3,1 (9H, N-CH3),
3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 7,3 (IH, H, aromás). y
13. példa l-O-(5-Klór-2-metoxi-trifenil-metil)-sn-glicero-3-foszfokolin
Kitermelés: az elméletinek 71,5%-a.
Rf-érték: 0,15.
'H-NMR-spektrum: delta ppm. 3,1 (9H, N-CH3), 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 3,85 (3H, O-CH3), 7,3 (13H, aromás).
14. példa
-O-(3-Bróm-4-metoxi-trífenil-metil)-sn-glice ro-3-foszfokolin
Kitermelés: az elméletinek 71,5%-a.
Rf-érték: 0,15.
'H-NMR-spektrum: delta ppm. 3,1 (9H, N-CH3),
3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 3,85 (3H, o-CH3), 7,3 (13H, aromás).
15. példa l-0-Táfenil-metil-sn-glicero-3-foszfo-(N-4n-butil-trifenil-metil)-etanol-amin
Kitermelés: nyerstermékben az elméletinek 97%-a; preparatív oszlopkromatográfiás tisztítás után (részleges bomlás szilikagélen) az elméletinek 34,5%-a.
HU 203 555 Β
Rf-érték: 0,68 (egy folt).
^-NMR-spektrum: delta ppm. 0,9 (3H, -CH3),
1,1 -1,5 (4H, -CH2). 2,6 (2H, -CH2- aril), 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 7,3 (29H, aromás).
Az sn-glieero-3-foszfo-(N-4-butil-trifenil-metil)etanol-amin kiindulási anyagot sn-glicero-3-foszfoetanol-amin 4-n-butil-trifenil-metil-bromiddal végzett N-tritilezéssel állítottuk elő.
16. példa l-0-Trifenil-metil-sn-glicero-3-foszfo-(N-2Idór-trifenil-metil)-etanol-amin
Kitermelés: nyerstermékben az elméletinek 82,5%a; preparatív oszlopkromatográfiás tisztítás után az elméletinek 61,5%-a.
Rf-érték: 0,62 (egy folt).
^-NMR-spektrum: delta ppm. 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 7,3 (29H, aromás).
Az sn-glicero-3-foszfo-(N-2-klór-trifenü-metil)etanol-amin kiindulási anyagot szója-foszfolipid 2klór-trifenil-metil-kloriddal végzett N-tritilezésével, és a reakciótermékek leírt izolálása útján állítottuk elő.
1,5 szója-foszfolipidet és 1,4 g trifenil-metü-bromidot 50 ml kloroformban oldunk. 1,1 trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 12 órán át 20 *C-on keverjük. Ezután 50 ml kloroformot és 100 ml, 0,5 n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen át 20 “C-on keverjük. Ezt követően 100 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elkülönítjük és ezt lúgos vizes fázissal háromszor mossuk. Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék, amely az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanol-amint tartalmazza, közvetlenül felhasználható az ezt követő O-tritilezésénél. A tiszta vegyület, amelyet a nyersterméknek kovasavgélen, kloroform-metanol eluenssel végzett kromatografálásával [futtatószer: kloroform-metanol-25 t%-os ammónia oldat 50:25:6 (v/v/v)] egységes foltot mutat, Rf= 0,3.
17. példa l-O-(4-n-Butod-trifenil-metil)-sn-glicero-3foszfo-(N-4-metil-trifenil-metil)-etanol-amin
Kitermelés: az elméletinek 76,2%-a.
Rf-érték: 0,72.
^-NMR-spektrum: delta ppm. 0,95 (3H, -CH3),
1,1-1,5 (4H, -CH2-), 2,25 (3H, aril-CH3), 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 4,0 (2H, -OCH2), 7,3 (28H, aromás).
Az sn-glicero-3-foszfo-(N-4-metU-trifenil-metil)etanol-amin kiindulási anyagot szója-foszfolipid 4metil-trifenü-metü-bromiddal végzett N-tritilezése és a reakciótermék leírt izolálása útján állítottuk elő.
1,5 g szója foszfolipidet és 1,4 g trifenil-metil-bromidot 50 ml kloroformban oldunk. 1,1 trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 12 órán át 20 *C-on keverjük. Ezután 50 ml kloroformot és 100 ml, 0,5n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen át 20 ’C-on keverjük. Ezt követően 100 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elkülönítjük és ezt lúgos vizes fázissal háromszor mossuk. Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk A maradék amely az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanol-amint tartalmazza, közvetlenül felhasználható az ezt követő O-tritilezésnél. A tiszta vegyület, amelyet a nyersterméknek kovasavgélen, klorofonn-metanol-grádienssel végzett kromatografálásával kapunk, kovasavgélen végzett vékonyrétegkromatografálásánál [futtatószer: kloroform-meta10 nol-25 t%-os ammónia oldat 50:25:6 v/v/v] egységes foltot mutat, Rf- 0,30.
18. példa
1-0-(4-Br6m-trifeml-metil)-sn-glicero-3-fosz fo-(N-4-n-hexil-fenil-metil)-etanol-amin
Kitermelés: nyerstermékben az elméletinek 92%-a, preparatív oszlopkromatográfiás tisztítás után (részleges bomlás szilikagélen) az elméletinek 39,4%-a.
Rf-érték: 0,71 (egy folt).
^-NMR-spektrum: delta ppm. 0,9 (3H, -CH3),
1,1-1,5 (8H, -CH2-), 2,6 (2H, aril-CH^, 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 7,3 (28H, m, aromás).
Az sn-glicero-3-foszfo-(N-4-n-hexil-trifenil-metil)-etanol-amint szója foszfolipid 4-n-hexil-trifenil25 metil-kloriddal végzett N-tritüezése és a reakciótermékek leírt izolálása útján állítottuk elő.
1,5 g szója-foszfolipidet és 1,4 g trifenil-metil-bromidot 50 ml kloroformban oldunk. 1,1 trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 12 órán át 20 “C-on keverjük Ezután 50 ml kloroformot és 100 ml, 0,5n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen át 20 ’C-on keverjük Ezt követően 100 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elkülönítjük és ezt lúgos vizes fázissal háromszor mos35 suk. Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk A maradék amely az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metil)-etanol-amint tartalmazza, közvetlenül felhasználható az ezt követő O-tritilezésnél. A tiszta vegyület, amelyet a nyersterméknek kovasavgélen, kloroform-metanol eluenssel végzett kromatografálásával kapunk, kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatografálásánál [futtatószer: kloroform-metanol25 t%-os ammónia-oldat 50:25:6 (v/v/v)] egységes foltot mutat, Rf-0,3.
19. példa l-O-(Trifenil-metil)-sn-glicero-3-foszfo-(N3-bróm-4-metoxi-trifenil-metil)-etanol-amin
Kitermelés: az elméletinek 73,2%-a.
Rf-érték: 0,60.
^-NMR-spektrum: delta ppm. 3,1 (9H, N-CH3),
3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 3,85 (3H, CO-CH3), 7,3 (28H,m, aromás).
Az sn-glicero-3-foszfo-(N-3-bróm-4-metoxi-trife55 nü-metil)-etanol-amint szója foszfolipidek 3-bróm-4metoxi-trifenil-metil-kloriddal végzett N-tritilezése és a reakciótermékek leírt izolálása útján állítottuk elő.
1,5 g szója-foszfolipidet és 1,4 g trifenil-metil-bro60 midot 50 ml kloroformban oldunk. 1,1 trietil-amin
HU 203555 Β hozzáadása után a reakcióelegyet 12 órán át 20 ’C-on keverjük Ezután 50 ml kloroformot és 100 ml, 0,5n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen át 20 ’C-on keverjük Ezt követően 100 ml, 0,5n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elkülönítjük és ezt lúgos vizes fázissal háromszor mossuk Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk A maradék amely az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenü-metü)-etanolamint tartalmazza, közvetlenül felhasználható az ezt követő O-tritüezésnél. A tiszta vegyület, amelyet a nyersterméknek kovasavgélen, kloroform-metanol eluenssel végzett kromatografálásával kapunk, kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatografálásánál [futtatószer: kloroform-metanol-25 t%-os ammónia-oldat 50:25:6 (v/v/v)] egységes foltot mutat, Rf- 0,3.
20. példa l-O-(4-n-Hexil-trifenil-metil)-sn-glicero-3foszfo-(N-4-izopropori-mfenil-metil)-etanol-a
-min
Kitermelés: az elméletinek 74%-a,
Rf-érték 0,74.
^-NMR-spektrum: delta ppm. 0,9 (3H, CH3), 1,4 (6H, izopropoxi-CH3), 1,1-1,5 (8H, -CH2), 2,6 (2H. CH2-aril), 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 4,6 (IH, CH),
7,3 (28Η, aromás).
Az sn-glicero-3-foszfo-(N-4-izopropoxi-trifenilmetü)-etanol-amin kiindulási anyagot szója-lipidek
4-izopropoxi-trifenü-metil-kloriddal végzett N-tritilezése és a reakciótermékek leírt izolálása útján állítottunk elő.
1,5 gszója-foszfolipidet és 1,4 g trifenil-metil-bromidot 50 ml kloroformban oldunk. 1,1 trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 12 órán át 20 ’C-on keverjük. Ezután 50 ml kloroformot és 100 ml, 0,5n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen át 20 ’C-on keverjük Ezt követően 100 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elkülönítjük és ezt lúgos vizes fázissal háromszor mossuk Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradék, amely az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metü)-etanol-amint tartalmazza, közvetlenül felhasználható az ezt követő O-tritilezésnél. A tiszta vegyület, amelyet a nyersterméknek kovasavgélen, kloroform-metanol eluenssel végzett kromatografálásával kapunk, kovasavgélen végzett vékonyréteg-kromatografálásánál [futtatószer: kloroform-metanol-25 t%-os ammónia-oldat 50:25:6 (v/v/v)] egységes foltot mutat, Rf-0,3.
23. példa l-O-Trifenil-meül-sn-glicero-3-foszfo-(N-4n-hexiloxi-trifenil-metil)-etanol-amin
Kitermelés: az elméletinek 69,3%-a.
Rf-érték 0,67.
'H-NMR-spektrum: delta ppm.
0,9 (3H, CH3), 1,1-1,6 (8H, m, -CHr), 3,3-4,3 (9H, kolin és glicerin), 3,95 (2H, -OCH2), 7,3 (29H, m, aromás).
Az sn-glicero-3-foszfo-(N-4-hexiloxi-trifenil-metil)-etanol-amin kiindulási anyagot szója foszfolipidek 4-hexil-oxi-trifenil-metil-kloriddal végzett N-tritilezése, és a reakciótennék leírt izolálása útján állí5 tottunkelő.
1,5 g szója-foszfolipidet és 1,4 g trifenil-metü-bromidot 50 ml kloroformban oldunk 1,1 trietil-amin hozzáadása után a reakcióelegyet 12 órán át 20 ’C-on keverjük Ezután 50 ml kloroformot és 100 ml, 0,5n metanolos nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen át 20 ’C-on keverjük Ezt követően 100 ml kloroformot adunk a reakcióelegyhez, a szerves fázist elkülönítjük és ezt lúgos vizes fázissal háromszor mossuk Ezután a szerves oldószert vákuumban eltávolít15 juk A maradék amely az sn-glicero-3-foszfo-(N-trifenil-metü)-etanol-amint tartalmazza, közvetlenül felhasználható az ezt követő O-tritilezésnél. A tiszta vegyület, amelyet a nyersterméknek kovasavgélen, kloroform-metanol-grádienssel végzett kromatogra20 fálásával kapunk, kovasavgélen végzett vékonyrétegkromatografálásánál [futtatószer: kloroform-metanol -25 t%-os ammónia-oldat 50:25:6 (v/v/v)] egységes foltot mutat, Rf- 0,3.
Claims (5)
- 25 SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az sn-glicero-3-foszfo-kolin és sn-glicero3-foszfo-etanol-amin (I) általános képletű trifenil-metíl-származékai előállítására, a képletben30 T jelentése adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált trifenü-metil-csoportot, ésRp R2, R3 jelentése azonos és egyenként metilcso35 portot képvisel vagy eltérő, amikoris az Rp R2 és R3 közül két szubsztituens mindig hidrogénatomot jelent és a harmadik helyettesítő egy adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal egyszeresen vagy többszörö40 sen szubsztituált trifenü-metü-csoportot képvisel, azzal jellemezve, hogy valamely (H) általános képletű snglicero-3-foszfo-kolint vagy sn-glicero-3-foszfo-(Ntrifenil-metil)-etanol-amint — a képletben Rp R2 és R3 jelentése a fenti—ezek szervetlen vagy szerves sav45 val vagy bázissal képezett sóját vagy fémsóval képezett komplexét egy (ΙΠ) általános képletű reakcióképes trifenü-metil-származékkal — ebben az esetbenT jelentése a fenti ésX jelentése valamely reakcióképes kilépő csoport,50 így klór-, bróm-vagy jódatom —valamilyen inért szerves oldószerben vagy oldószerelegyben, szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjáig vagy az oldószerelegy legalacsonyabb hőmérsékletál forró komponensének forráspontjáig terjedő hőmérsékletén forró55 komponensének forráspontjáig terjedő hőmérsékleten a glicerin 1 -helyzetű oxigénatomján tritilezünk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (ΠΙ) általános képletű aktív trifenil-metü-származékként trifenil-metü-kloridot alkalmazunk, az al60 kalmazott (Π) általános képletű vegyület 1 móljára szá-71HU 203 555 Β mítva 1,5-3-szoros moláris felesleg ben.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót valamely protonakceptor feleslegének jelenlétében hajtjuk végre.
- 4. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót egy tercier amin vagy egy heterociklusos bázis, mint protonakceptor jelenlétében hajtjuk végre.
- 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót 20 és 80 ‘C közötti hő5 mérséklet-tartományban hajtjuk végre.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT0159084A AT383130B (de) | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU203555B true HU203555B (en) | 1991-08-28 |
Family
ID=3516711
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851813A HU199486B (en) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Process for producing mixed substituted phosphatidyl cholines and phosphatidyl ethanolamines |
| HU895132A HU203555B (en) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Process for producing glycero-phospho-colin- and glycero-phospho-etanol-amine derivatives |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU851813A HU199486B (en) | 1984-05-15 | 1985-05-14 | Process for producing mixed substituted phosphatidyl cholines and phosphatidyl ethanolamines |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4622180A (hu) |
| EP (1) | EP0161519B1 (hu) |
| JP (1) | JPS60252490A (hu) |
| KR (1) | KR920009556B1 (hu) |
| CN (1) | CN1014791B (hu) |
| AT (2) | AT383130B (hu) |
| AU (1) | AU565316B2 (hu) |
| BR (1) | BR8502293A (hu) |
| CA (1) | CA1244462A (hu) |
| DD (2) | DD233130A1 (hu) |
| DE (1) | DE3563533D1 (hu) |
| DK (2) | DK167441C (hu) |
| ES (2) | ES8603900A1 (hu) |
| FI (1) | FI77663C (hu) |
| HU (2) | HU199486B (hu) |
| IE (1) | IE58511B1 (hu) |
| IL (1) | IL75133A (hu) |
| NO (1) | NO163100C (hu) |
| NZ (1) | NZ212067A (hu) |
| PH (2) | PH21831A (hu) |
| SU (2) | SU1422999A3 (hu) |
| TR (1) | TR22204A (hu) |
| YU (2) | YU45719B (hu) |
| ZA (1) | ZA853697B (hu) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT383130B (de) * | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
| DE3638687A1 (de) * | 1986-11-13 | 1988-05-19 | Lentia Gmbh | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3-phosphocholinen |
| AT388165B (de) * | 1986-12-10 | 1989-05-10 | Chemie Linz Ag | Einstufiges verfahren zur herstellung von gemischt substituierten 1,2-di-acyl-sn-glycero-3- phosphocholinen |
| JP2657486B2 (ja) * | 1987-02-20 | 1997-09-24 | 花王株式会社 | 洗浄剤組成物 |
| US5144045A (en) * | 1990-11-13 | 1992-09-01 | American Cyanamid Company | Phosphocholine derivative inhibitors of phospholipase A2 |
| DE4233044A1 (de) * | 1992-10-01 | 1994-04-07 | Asta Medica Ag | Phospholipidderivate, die höhere Elemente der V. Hauptgruppe enthalten |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| US6838452B2 (en) * | 2000-11-24 | 2005-01-04 | Vascular Biogenics Ltd. | Methods employing and compositions containing defined oxidized phospholipids for prevention and treatment of atherosclerosis |
| WO2005018632A1 (en) * | 2003-08-18 | 2005-03-03 | Btg International Limited | Treatment of neurodegenerative conditions |
| US7807847B2 (en) | 2004-07-09 | 2010-10-05 | Vascular Biogenics Ltd. | Process for the preparation of oxidized phospholipids |
| KR101201935B1 (ko) * | 2004-07-09 | 2012-11-16 | 바스큘라 바이오제닉스 리미티드 | 산화 인지질류의 개선된 제조 방법 |
| GB0425932D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Btg Int Ltd | Structured phospholipids |
| GB0504362D0 (en) | 2005-03-02 | 2005-04-06 | Btg Int Ltd | Cytokine modulators |
| US9006217B2 (en) | 2007-01-09 | 2015-04-14 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| US8569529B2 (en) | 2007-01-09 | 2013-10-29 | Vascular Biogenics Ltd. | High-purity phospholipids |
| RU2382765C1 (ru) * | 2008-10-24 | 2010-02-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Московская государственная академия тонкой химической технологии имени М.В. Ломоносова" | Rac-N,N-ДИМЕТИЛ-N-[2-(5-N',N'- ДИМЕТИЛАМИНОНАФТАЛЕН-1-СУЛЬФОНИЛОКСИ)ЭТИЛ]-N- {4-[(2-МЕТОКСИ-3-ОКТАДЕЦИЛОКСИ)ПРОП-1-ИЛОКСИКАРБОНИЛ]БУТИЛ} АММОНИЙИОДИД |
| RU2532546C2 (ru) * | 2008-11-06 | 2014-11-10 | Васкьюлар Байодженикс Лтд. | Окисленные соединения липидов и их применение |
| CN104017019A (zh) * | 2014-06-12 | 2014-09-03 | 东南大学 | 一种氮芥-甘油磷脂酰胆碱化合物的合成方法 |
| US9771385B2 (en) | 2014-11-26 | 2017-09-26 | Vascular Biogenics Ltd. | Oxidized lipids |
| ES2855299T3 (es) | 2014-11-26 | 2021-09-23 | Vascular Biogenics Ltd | Lípidos oxidados y tratamiento o prevención de la fibrosis |
| CZ308596B6 (cs) * | 2017-04-03 | 2020-12-23 | Ústav molekulární genetiky AV ČR, v. v. i. | Deriváty fosfolipidů a jejich použití jako léčiva |
| PL232663B1 (pl) * | 2017-06-30 | 2019-07-31 | Univ Przyrodniczy We Wroclawiu | Fosfatydylocholiny oraz sposób ich otrzymywania |
| PL232298B1 (pl) * | 2017-06-30 | 2019-06-28 | Univ Przyrodniczy We Wroclawiu | Sposób otrzymywania fosfatydylocholiny zawierającej ibuprofen w pozycji sn-1 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2820893C2 (de) * | 1978-05-12 | 1986-02-20 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Strukturanaloga von natürlichen Phospholipiden und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen |
| IT1123187B (it) * | 1979-09-17 | 1986-04-30 | Lpb Ist Farm | Processo per la preparazione di l-alfa-glicerilfosforilcolina |
| DE3130867A1 (de) * | 1981-08-04 | 1983-02-24 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen | Zwischenprodukte zur herstellung von glycerinderivaten |
| AT383130B (de) * | 1984-05-15 | 1987-05-25 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von an c1 und c2 verschieden substituierten phosphatidylcholinen und phosphatidylethanolaminen ueber die neuen verbindungen 1-0-tritylglycerophosphocholin beziehungsweise (1-0,n-ditrityl)-glycerophosphoethanolamin |
-
1984
- 1984-05-15 AT AT0159084A patent/AT383130B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-04-19 EP EP85104662A patent/EP0161519B1/de not_active Expired
- 1985-04-19 AT AT85104662T patent/ATE35416T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-04-19 DE DE8585104662T patent/DE3563533D1/de not_active Expired
- 1985-05-07 IE IE113685A patent/IE58511B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-05-07 FI FI851781A patent/FI77663C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-05-08 IL IL75133A patent/IL75133A/xx unknown
- 1985-05-09 CA CA000481204A patent/CA1244462A/en not_active Expired
- 1985-05-13 PH PH32256A patent/PH21831A/en unknown
- 1985-05-13 US US06/733,619 patent/US4622180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-05-14 DK DK212185A patent/DK167441C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 SU SU853898601A patent/SU1422999A3/ru active
- 1985-05-14 DD DD85276324A patent/DD233130A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 NO NO851928A patent/NO163100C/no unknown
- 1985-05-14 NZ NZ212067A patent/NZ212067A/xx unknown
- 1985-05-14 SU SU853896546A patent/SU1400511A3/ru active
- 1985-05-14 ES ES543147A patent/ES8603900A1/es not_active Expired
- 1985-05-14 HU HU851813A patent/HU199486B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 HU HU895132A patent/HU203555B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 KR KR1019850003277A patent/KR920009556B1/ko not_active Expired
- 1985-05-14 DD DD85276325A patent/DD245668A1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-14 AU AU42448/85A patent/AU565316B2/en not_active Ceased
- 1985-05-14 ES ES543146A patent/ES543146A0/es active Granted
- 1985-05-15 ZA ZA853697A patent/ZA853697B/xx unknown
- 1985-05-15 BR BR8502293A patent/BR8502293A/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-15 JP JP60101644A patent/JPS60252490A/ja active Granted
- 1985-05-15 TR TR22204A patent/TR22204A/xx unknown
- 1985-05-15 YU YU81585A patent/YU45719B/sh unknown
- 1985-05-15 YU YU81685A patent/YU45720B/sh unknown
- 1985-06-11 CN CN85104463A patent/CN1014791B/zh not_active Expired
-
1986
- 1986-07-29 US US06/891,515 patent/US4717512A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-06 PH PH35499A patent/PH23978A/en unknown
-
1992
- 1992-08-03 DK DK92981A patent/DK98192D0/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU203555B (en) | Process for producing glycero-phospho-colin- and glycero-phospho-etanol-amine derivatives | |
| US20040259922A1 (en) | Epothilone derivatives, a process for their production thereof and their use | |
| US4163748A (en) | Propane-1,3-diol phosphatides and method of preparing the same | |
| JPH05262787A (ja) | ヌクレオシドアルキル−、アルアルキル−およびアリール−ホスホナイトおよびその製造方法 | |
| Stolle et al. | Intramolecular Diels-Alder reactions of pyrimidines and a computational study toward their structure and reactivity | |
| US5006663A (en) | Phosphorus-containing cyclic nitroxide free radicals | |
| Wallis | New precursors for preparing organic conducting materials: synthesis of (R)-hydroxymethylbis (ethylenedithio) tetrathiafulvalene, and the ring expansion of a cyclic sulfate ester | |
| US4267348A (en) | Fluorine-containing benzimidazoles | |
| CA1300637C (en) | Single-stage process for preparing mixed-substituted 1,2-diacyl-sn-glycero-3-phosphocholines | |
| US5391726A (en) | Preparation of giant ring compounds | |
| JPH0341049A (ja) | 置換３―ホルミル―３―ブテン―１―酸の製造法 | |
| US5254691A (en) | Phosphorylating agent and method for forming phosphodiester bond using the same | |
| EP0483732B1 (en) | Phosphorylating agent and method for forming an asymmetric phosphodiester bond using the same | |
| JPH0475239B2 (hu) | ||
| Konstantinova et al. | Synthesis of cationic ether lipids of alkyl type with short-chain substituents at the 2-position of the glycerol backbone | |
| Timothy | Potential mechanism-based tyrosine kinase inhibitors. Part 1. Phosphorylation chemistry of pyridine N-oxides | |
| JPH0678291B2 (ja) | シアノ置換エノ−ルエ−テルの製法 | |
| JPH0329796B2 (hu) | ||
| JPS59170098A (ja) | 新規３−アルキルチオ−２−ｏ−カルバモイル−プロパン−１，２−ジオ−ル−１−ｏ−ホスホコリンおよびそれらの製法 | |
| JPS6257194B2 (hu) | ||
| FI73412C (fi) | 2-metoxi-4-amino-5-alkyltio- (eller alkylsulfonyl)benzoesyraderivat. | |
| CS206311B1 (cs) | Způsob výroby dialkylfosforečných esterů substituovaných morfinanů | |
| JPS6041074B2 (ja) | ３−メチル−３−（ｏ−メトキシフエノキシ）−ベンゾ−２，４−ジオキサシクロヘキサノンの製造法 | |
| CS226741B2 (en) | Method of preparing 5-alkyl-2-pyrazinecarboxylic acid | |
| EP0120094A1 (en) | Azetidinone compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: HAFSLUND NYKOMED PHARMA AG., AT |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |