CN1014791B - 生产各自带有不同取代基的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的方法 - Google Patents
生产各自带有不同取代基的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的方法Info
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Abstract
制备通式I的纯对映体1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺和1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸胆碱的方法，式中R1、R2和R3是相同的，或是代表3个氢原子或是代表3个甲基，而R4和R5是不相同的并各自独立地代表C1-C24烷基或C3-C24链烯基。该方法为通过在sn-甘油基-3-磷酸胆碱或sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺的1-位上进行三苯甲基化作用，接着在2-位上进行酰基化作用，然后在1-位上进行脱三苯甲基化作用，再在1-位上行酰基化作用，而就乙醇胺衍生物来说则要进行N-脱三苯甲基作用。
Description
本发明是有关化学结构确定的、纯的对映体1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺（在它们各自的甘油基的1和2的位置上，彼此独立地被不同的酰基所取代）的生产的新方法。
在现有技术中，化学结构确定的、在甘油的1和2位置上带有不同酰基的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺仅通过多级的全合成或昂贵的半合成方法而获得，该法中需要使用酶和大量过量的羧酸。相关的现有技术在下列两篇评论性文章中已作了详细叙述，即由H.Eibl发表在《化学物理类脂化合物》（Chem.Phys.Lipids）第26卷（1980），405-429页和《应用化学杂志》Zeitschrift für Angewandte Chemie第96卷（9184）247-262页上。
各自带有不同取代基的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺的工业生产规模的合成，用讫今所知的方法及其所用的原料和中间体是行不通的。
因此，本发明的目的是提供一种经济的、省时的、工业化生产规模的生产方法，即由简单的和容易得到的原料和中间体开始生产各自带有不同取代基的，具有确定化学结构的、纯的对映异构体1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺的方法。该目的已由本发明中意想不到的简单而有效的方法达到了。
所以，本发明是有关各自带有不同取代基的、纯的对映体1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇
胺生产的新方法，其通式为：
其中：
R1、R2和R3是相同的、并且在每一种情况下表示或者是3个氢原子或者是3个甲基，R4和R5是不同的、并且彼此独立地表示直链的或带支链的C1-C24烷基或表示直链的或带支链的带有单一不饱和键或多个不饱和键的C3-C24烷烯基，这些基团可以是未取代的，也可以被一个或多个卤素或烷氧基所取代。
根据本发明的方法其特征如下：
a）sn-甘油基-3-胆碱磷酸或sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺，其通式如下：
其中R1′、R2′和R3′或是相同的、并且各自代表甲基;或是不同的、并在该情况下，R1′、R2′和R3′基团中的两个总是表示氢而第三个基团代表三苯甲
基，该基团可以是未取代的、也可被一个或多个下列基团取代、即C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素，它们与无机酸或有机酸或碱的盐类、或者它们与金属盐所成的络合物），与用通式Ⅲ表示的活性三苯甲基衍生物在惰性有机溶剂或混合溶剂中，在室温至溶剂的沸点或混合溶剂中沸点最低的溶剂组份的沸点温度下起反应，
（T代表三苯甲基，它可以是未取代的，也可以被一个或多个的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或卤素所取代，而X则代表诸如氯、溴或碘等活性离去基团），
可获得sn-甘油基-3-胆碱磷酸或sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺的1-0-三苯甲基衍生物，其通式为：
其中，
R1′，R2′和R3′与通式Ⅱ所表示的意思相同，而
T正如通式Ⅲ所规定的。
b）通式Ⅱa的化合物被通式为R4COOH的羧酸酰化衍生物酰化生成如下通式的化合物：
其中
R1′、R2′和R3′和通式Ⅱ所表示的意思相同，
T和通Ⅲ所表示的意思相同，而
R4和通式Ⅰ所表示的意思相同。
c）在酸的作用下，将1-0-三苯甲基从生成的通式为Ⅳ的化合物中除去，但以在通式Ⅳ化合物的情况下基团R1′、R2′和R3′之一代表三苯甲基为条件，所用的酸为路易斯酸，生成2-酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸或2-酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺，其通式为：
其中，
R1′、R2′、R3′和R4与上述所代表的意思相同，
d）通式Ⅴ的化合物进一步被通式为R5COOH的羧酸的酰化衍生物酰化生成1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸或1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺，其通式为：
其中
R1′、R2′和R3′如通式Ⅱ所限定，而R4和R5和通式Ⅰ所表示的意思相同。
e）生成的通式为Ⅰa的化合物，（其中R1′、R2′和R3′基团中之一代表三苯甲基，而其余两个代表氢）在对质子有惰性的溶剂中，在酸的作用下转化成通式Ⅰ的化合物（其中R′、R和R基团代表氢）。
通式Ⅰ的化合物（其中R1、R2和R3各自代表甲基）和通式为Ⅰa、Ⅱ、Ⅱa、Ⅳ和Ⅴ的化合物（其中R1′、R2′和R3′各自代表甲基）是甘油基-胆碱磷酸的衍生物，而通式Ⅰ的化合物（其中R1、R2和R3各自代表氢）和通式为Ⅰa、Ⅱ、Ⅱa、Ⅳ和Ⅴ的化合物（其中R1′，R2′和R3′基团中两个代表氢，而第三个代表被取代或未被取代的三苯甲基）构成了甘油基磷酸乙醇胺的衍生物。
在通式为Ⅰa、Ⅱ、Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物中，T所表示的基团和R1′、R2′和R3′基团之一各自最好为未取代的三苯甲基。然而，通式为Ⅰa、Ⅱ、Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物也包括下列化合物，即在分子中存在1-0-三苯甲基和/或N-三苯甲基，它们彼此间独立地被一个或多个的烷基（如甲基、乙基、丙基等），烷氧基（如甲氧基、乙氧基、丙氧基等），或卤素（如氟、氯或溴）所取代。在含有被取代的三苯甲基的、通式为Ⅰa、Ⅱ、Ⅱa、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的化合物中，优先选用的化合物本身再在三苯甲基上的一个或多个苯基的对位上被上述的基团之一所取代。
在上述的通式为Ⅰ、Ⅰa、Ⅳ和Ⅴ的化合物中的R4和R5的定义中，所说的“直链或带支链的烷基”的这一概念被理解为意指饱和的脂肪烃基团，它含有1-24个碳原子并且能如通常所需的带有支链。“直链或带支链，单个不饱和键或多个不饱和键的链烯烃基”所表达的是指一种不饱和脂肪烃基，它具有3-24个碳原子，并带有一个或多个烯烃的双键并且也能如通常所希望的那样带有支链。在烷基或链烯基中，一个或多个氢原子都能被卤素（如氟、氯、溴或碘），或烷氧基（如甲氧基、乙氧基、
丙氧基、丁氧基等）所取代。
在本说明书中，在叙述甘油基胆碱磷酸，甘油基磷酸乙醇胺及其衍生物时所用的有关位置的命名及确定法是根据《生物化学》杂志第171期（1978）第29-35页所给的原则来命名的。在所列的化合物的化学系统名称的缩略语“sn”意指“立体特定地编号的”。在本发明书中有关甘油基上取代基位置的确定都是基于这一立体特定编号的。
根据本发的方法中所用的三苯甲基化试剂是活性三苯甲基衍生物，优先选用的是三苯甲基氯化物或三苯甲基溴化物，最好为三苯甲基氯化物。在制备通式为Ⅱa的1-0-三苯甲基衍生物时，一摩尔当量的三苯甲基化剂被消耗掉了。虽然在很多情况下使用三苯甲基化试剂对于加速反应的历程和将反应进行到底是有利的，但过量地使用是绝对不必需的。三苯甲基化试剂的使用量根据需要可在很大的限度内变化的。对于通式Ⅱ化合物的每摩尔原料，使用稍过量的三苯甲基化试剂到过量几倍摩尔的三苯甲基化试剂已被证明是特别有用的，过量1.5-3倍特别优先选用。
通过Ⅱ的化合物和通式Ⅲ的化合物的反应在一种适宜的质子接受体过量存在时进行是有利的。可用的质子接受体为无机或有机的碱类。优先选用的是在下列有机碱存在下进行该反应，即叔胺类（如三甲胺、三乙胺、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙基苯胺）、Hunig′s碱或杂环碱类（如吡啶、4-N，N-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶、甲基吡啶类、可力丁、喹啉、异喹啉等）。
该反应是在对特定的反应物呈惰性的有机溶剂或混合溶剂中进行。特别适用的溶剂为对质子有惰性的极性溶剂。这些优先选用的溶剂包括二甲基亚砜、羧基酰胺（如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺）、六甲基磷酸三酰胺、N-甲基吡啶烷酮、腈类（如乙腈、丙腈）、杂环碱类（如吡啶、喹啉、甲基吡啶类或这些溶剂的混合物。在很多情况下，该反应在由对质子呈惰性的极性溶剂和对质子呈惰性的低极性溶剂组成的混合溶
剂中进行是有利的。对这种混合溶剂适用的低极性的溶剂组份的例子有脂肪族或芳香族烃（如低沸点或高沸点的石油醚、己烷、庚烷、苯、甲苯及其类似物）和卤代脂肪族或芳香族烃（如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯苯、对-氯甲苯及其类似物）。
反应温度可在很宽的范围内变化。通常，反应是在室温和所用的特定溶剂的沸点或所用的混合溶剂最低沸点的溶剂组份的沸点之间的温度下进行的。优先选用20°-200℃之间的温度，特别是在20°-80°之间。
为了制备通式Ⅱa的化合物，从通式Ⅱ的化合物开始是可行的，例如由它的有机酸或无机酸或碱的盐类开始，或由它的金属盐的络合物开始。特别在制备1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸时，在很多情况下使用更加稳定的、可长期存放的金属盐络合物可能是有利的，例如，sn-甘油基-3-胆碱磷酸的氯化镉加成物。
用蒸发掉反应溶液或用对通式Ⅱa的化合物溶解性很差的溶剂去稀释反应溶液而使反应物沉淀的操作方法是可行的。用传统的化学操作方法所获得粗产品，作为制备各自带有不同取代基的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙酰胺的中间体化合物而不需要进一步的提纯操作是非常适用的。对于提纯通式Ⅱa化合物的特别适用的方法是通常的色谱分离方法。例如制备型薄层色谱法、制备型柱色谱法、吸收色谱法、中压液体色谱法或高压液体色谱法。
通式为Ⅱa的化合物酰化生成通式为Ⅳ的2-酰基衍生物的反应是在使用通式为R4COOH羧酸的活性衍生物时进行的。适用于这一类型的酰化剂的例子有卤化物、酸酐、活性酯类或这些羧酸的吡咯烷基化物（azolides），羧酸的咪唑烷基化物（imidazolides）是优先选用的。该反应是在通常的酰化条件下进行的，例如在无水的、对质子呈惰性的极性溶剂中或对特定的反应物呈惰性的混合溶剂中进行。这些溶剂中优先选用的包括有醚类（如四氢呋喃、二噁烷或乙二醇二甲醚）、卤代脂肪族或芳香
族烃（如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯或对-氯甲苯）、羧基酰胺（如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺）、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、杂环碱类（它同时作为质子接受体）如吡啶、烷基化吡啶，N，N-二烷基氨基吡啶及其类似物，或这些溶剂的混合物。当使用羧酸咪唑烷基化物作为酰化剂时，二甲基亚砜和四氢呋喃以1∶4到4∶1的比混合的混合溶剂已被证明是特别有用的。使用酸接受体进行酰化作用是有利的，这些酸接受体同时又起催化剂的作用，它有无机类（例如氢化钠、金属钠及其类似物）或有机类（例如三乙胺、N-甲基哌啶、N，N-二甲基苯胺或N，N-二乙苯胺）、或存在有杂环碱类，（例如吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶，可力丁、喹啉、异喹啉等类似物）。酰化反应在0℃到溶剂沸点之间的温度下进行，但最好在20℃-30℃温度下进行。
反应中生成的及未反应的羧酸及任何未反应的酰化剂残留物依然存在，必须在进行随后的反应步骤之前分离出来，例如，利用色层法通过硅胶分离、或使用化学制备工艺中常用其它提纯方法进行分离，例如粗产品在与水不混溶的溶剂的溶液中用稀碱溶液萃取法（如用氨水萃取）、或粗产品自适宜的溶剂中再结晶法或再沉淀法。
然后，1-0-三苯甲基基团用酸处理，使之从通式Ⅳ的2-酰基衍生物中除去。在去除1-0-三苯甲基基团时，在通式为Ⅳ的甘油基磷酸乙醇胺衍生物的情况下（其中R1′、R2′和R3′基团之一代表三苯甲基），为了保留N-三苯甲基使用路易斯酸是必要的;而在通式为Ⅳ的甘油基胆碱磷酸衍生物的情况下（其中R1′、R2′和R3′基团均代表甲基），使用路易斯酸是有利的。然而，为了去除甘油基胆碱磷酸衍生物中的1-0-三苯甲基也可使用无机酸，诸如盐酸、氢溴酸、高氯酸等矿物酸、或有机酸，例如三氯乙酸、三氟乙酸等。为了防止酰基的迁移，在这一工序中温度保持在低于20℃是有利的。在0℃时，使用在二氯甲烷中的硼三氟化物/甲醇络合物，
这是特别有效的脱三苯甲基试剂。在该工序中，可获得足够纯的通式为Ⅴ的化合物，以致于在它进入下一步工序前不需要进行任何进一步的提纯操作。除去1-0-三苯甲基后所获的通式为Ⅴ的化合物被直接加入进行进一步酰基化这一合成的具体实施是特别有利的，因为作为该工序的结果，在这一合成阶段在提纯操作中常会发生的任何酰基迁移可显著地减少。
使用以上提到的通式为R5COOH的一种活性羧酸衍生物，使通式Ⅴ的化合物进一步酰化以生成通式为Ⅰa的1，2-二酰基衍生物的过程可再次进行。为了在甘油的1位置上引入酰基，已经证明在这种情况下羧酸酐是特别有用的。该反应是在通常的酰化条件下进行的，在无水的、对质子呈惰性的极性溶剂或混合溶剂中进行是有利的，适用溶剂不仅包括上述的甘油的2位基上酰基化时所用的溶剂，而且也包括含有卤代烃的混合物溶剂，上述卤化烃有二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯等等。已被证明为特别有用的混合剂为二氯甲烷和4-N，N-二甲基氨基吡啶的混合物，它同时起酸接受体的作用。反应温度可自室温到溶剂或最低沸点溶剂组分的沸点的温度范围内选择。最好在室温或略高于室温即20-40℃温度下进行反应。
生成的通式Ⅳa的二酰基衍生物，可利用在制备的化学工艺中通用的提纯操作法而获得纯净的产品。例如，将粗产品溶于与水不混溶的溶剂中，然后用稀碱溶液（如氨水）萃取法从过量的酰基化试剂中分离出来，或用重结晶法或再沉淀法提纯。
传统的色层分离法或两相间的倍增分配法也适用于通式为Ⅳa的化合物的提纯。
通式为Ⅰ的1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺类（其中R1，R2和R3各自代表氢）可由通式Ⅳa的化合物（其中R1′、R2′和R3′中之一代表三苯甲基基团）经除去N-三苯甲基基团而获得。可使用无机酸，诸如盐酸
或氢溴酸等矿酸类，或最好使用有机酸、诸如三氯醋酸或三氟醋酸等卤代羧酸类，并在对质子呈惰性的溶剂中进行该去除反应，以避免在甘油的1和2位置上发生脱去酰基的反应。最好在大约0℃的温度下，在二氯甲烷中，使用三氟醋酸将N-三苯甲基除去。
这里所述的化合物可用薄层色谱法和光谱法，特别是1H-NMR光谱法来鉴别，并测定其纯度。所测定的光谱数据是和所述的化合物的化学结构相一致的。
通式为Ⅱa的化合物对于通式为Ⅰ的、各自带有不同的取代基的1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺的一般化学合成来说是新的、中心中间体。当使用通式为Ⅰ的中间体时，就不再需要使用酶了，而在过去使用半合成法制备这种各带有不同取代基的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺时是需要使用酶的;因而，通式Ⅰ的化合物在工业规模内也是容易获得的。本发明的其它优点是用于在位置1和2进行酰化的羧酸衍生物实际上被完全利用。在讫今使用的酶方法中，在甘油胆碱磷酸或N-保护基甘油磷酸乙醇胺的位置1和2，首先被两个相同的酰酰基所取代，然后在磷酸脂酶A2的作用下将位置2的酰基除去，最后通过进一步的酰化反应将所需要的酰基引入这一中间体。在这一工序中，用于位置2第一次酰基化的羧酸损失了。另外，酶水解的速度和效率取决于羧酸的类型，而根据本发明的通式Ⅳ化合物的制备与羧酸的类型完全无关。
通式Ⅰ的磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺是例如制备农作物保护剂中有价值的乳化剂，也可用于照相工业中。这些化合物也可作为化学结构确定的原料用于生产脂质体、脂质体溶液及脂质体胶。
sn-甘油基-3-胆碱磷酰或sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺是用于制备通式Ⅰ化合物的原料。sn-甘油基-3-胆碱磷酸在实际上可用通常的方法以一种简单的方式无限量地制备。例如用碱水解天然
的卵磷脂来制备。最好是应用市售的产品。
sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺很容易由任何来源的sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺的N-三苯基化而获得。sn-甘油基-3-磷酸-（-N-三苯甲基）-乙醇胺可用特别有效和简单的方法制得，即在蔬菜、动物或微生物源的磷酸类脂混合物中，使用活性三苯甲基衍生物，特别是三苯甲基溴化物使磷酯酰乙醇胺三苯甲基化，然后用碱水解所有类脂。sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺可用与水不混溶的溶剂，最好用在甲醇存在下的氯仿自混合物萃取的方法，使之与溶于水的分裂产品分离，然后，如果适当的与甲醇混合可用液碱将脂肪酸洗涤出来而获得纯净的产品。例如，sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺可由以下的生产过程制得：
将1.5克大豆磷酸类脂和1.4克三苯甲基溴化物溶解于50毫升的氯仿中，在加入1.1克三乙胺后，该反应混合物在20℃下搅拌12个小时，再加入50毫升氯仿和100毫升0.5N氢氧化钠甲醇溶液，在20℃下继续搅拌30分钟。再加100毫升氯仿，分离出有机相并用液碱洗涤三次。最后将有机溶剂在真空中汽提分离。含有sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺的残余物可直接用于随后的0-三苯甲基化中。使粗产品通过硅胶色层分离用氯仿/甲醇梯度洗脱而获得的纯净化合物在通过硅胶的薄层色谱中显示出Rf0.3的单个斑点（流动相：50∶25∶6（V/V/V/）氯仿-甲醇-25%NH3混合物）。
下列例子只是更详细地对本发明举例加以说明，而不是对本发明加以限制。
a）通式Ⅱa的化合物的制备
例1
1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
将5克-sn-甘油基-3-胆碱磷酸/氯化镉络合物和4.6克三苯甲基
氯化物，在70℃下溶解于50毫升的无水的二甲基甲酰胺中。加入2.3毫升三乙胺后，在70℃和无潮气的条件下，将混合物搅拌30分钟。当反应混合物冷却后，加入5克的碳酸氢钠粉末，并在室温下将混合物搅拌20分钟。将反应溶液过滤，并加入300毫升乙醚。生成的油经离心分离，用乙醚洗涤一次，最后溶解于150毫升的甲醇中，加入300毫升氯仿后，用90毫升含有3∶48∶47（V/V/V）氯仿/甲醇/水的混合溶剂（上层液相）进行洗涤，较低层的液相用150毫升2∶1（V/V）氯仿1/甲醇稀释。然后加入3毫升25%的浓的氨水溶液，在室温下静置15分钟，最后用离心法与生成的无色沉淀分离。当溶剂经真空汽提而除去后，油状残留物用3次50毫升的乙醚蒸煮。这一工艺过程获得了淡黄色的固体粗产品（5.5克），将该产品通过硅胶进行薄层色层分离（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%氨水混合物），显示出Rf值为0.15，并发现仅含有少量的杂质。通过硅胶经中等压力的色层分离可获得纯净的产品。用氯仿/甲醇梯度洗脱、洗脱液含有0.5%（体积）的25%的浓的氨水溶液。当通过硅胶薄层色谱分析时（流动相用作为粗产品的分析），纯净的物质呈现出单一的斑点，Rf值为0.15。
1H-NMR波谱：δppm。
3.1（N-甲基）;3.3-4.3（胆碱和甘油）;7.25（三苯甲基的C-H）。
例2
1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
在室温下和不存在潮汽的条件下，将964毫克的-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺和1.735克三苯甲基氯化物加入32毫升的无水吡啶中并搅拌48个小时。然后将混合物倒入冰水中。用三份乙醚萃取该产品。用水洗涤合并的醚相二次并使之通过硫酸钠干燥。当溶剂经真空汽提分离时，真空的条件下蒸发有甲苯存在的残留物除去了余下的吡啶。将该残留物加入30毫升1∶1（V/V）的氯仿/甲醇混合物中，并在4℃
下将该溶液静置一个晚上。当沉淀的三苯基甲醇被过滤分离后，将溶剂混合物汽提分离出来，便得到1.7克的粗产品，该粗产品可直接用随后的酰化过程。在硅胶上进行色层分离用氯仿/甲醇梯度洗脱，获得了纯净的化合物，当它通过硅胶薄层色谱分析时，呈现出单一的斑点，Rf值为0.6（流动相：6∶4（V/V）氯仿/甲醇混合物）。
1H-NMR波谱：δppm（DMSO-d6）
3.5-4.3（甘油和乙醇胺的C-H，扩散）;7.25（三苯甲基的C-H，m）。
例3
利用例1所述的方法，获得如下的化合物：1，-0-（4，4′-二甲氧基三苯甲基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
通过硅胶薄层色层分离（流动相;65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%的浓氨水混合物）呈现出Rf值为0.15的单个斑点。
1H-NMR波谱：δppm（CD3OD）
3.1（N-甲基）;3.8（苯基-0-甲基）;3，3-4.3（胆碱和甘油）;7.23（芳烃的）。
例4
1-0-（4，4′-二甲氧基三苯甲基）-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
在室温下，将2.4克-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺和4.5克4，4′-二甲氧基三苯甲基氯化物溶液加入80毫升无水吡啶中，并在室温下搅拌72个小时。将吡啶经真空汽提出之后，将残留物溶解于200毫升2∶1（V/V）氯仿/甲醇中。该溶液用两份40毫升的3∶48∶47（V/V/V）氯仿/甲醇/水洗涤，然后用真空蒸馏蒸出溶剂。经该过程获得褐色油状物，当它和80毫升及30毫升乙醚分批蒸煮时获得2.5克无色无定形粉末状的粗产品。通过硅胶薄层色谱分析（流动相：6∶4（V/V）氯仿/甲醇混合物）表明粗产品含有大于90%的所需的产品（Rf0.6），它不需要
进一步提纯就可用于制备纯的、各自带有不同取代基的对映异构体1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺。
通过硅胶经中等压力色层分离，用氯仿/甲醇进行梯度洗脱〔在0.5%（体积）的氨液存在下〕可获得纯的化合物，它在薄层色谱分析中呈现出Rf值为0.6的单个斑点（其条件和例3相同）。
1H-NMR波谱：δppm
（2∶1（V/V）CDCl3/CD3OD）
3.1（
-甲基）;3.8（苯基-0-甲基）;3.3-4.3（胆碱和甘油）;7.23（芳烃的）。
b.由通式Ⅱ的化合物制备通式Ⅰ的化合物
例5
A）1-0-三苯甲基-2-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
在室温下，将1.26克油酸和794毫克羰基二咪唑在25毫升四氢呋喃中反应45分钟之后，经真空去除溶剂。将含有1.1克由1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸获得的粗产品（根据例1）在28毫升的二甲基亚砜中的溶液加入到含有生成的脂肪酸咪唑烷基化物残留物中。在加入催化剂后，将反应混合物在20℃下静置20分钟，并偶尔摇动，该催化剂是由148毫克金属钠溶于11.5毫升二甲基亚砜中而制得的。最后，将64毫升0.1N的醋酸水溶液立即全部加入。混合物用2∶1（V/V）氯仿/甲醇混合物萃取两次，并将合并的有机相用1∶1（V/V）甲醇/水混合物洗涤两次。溶剂经真空蒸发出来后，将粗产品溶于氯仿中，并将该溶液加入硅胶柱中。用氯仿/甲醇进行梯度洗脱出纯产品（1.1克），并通过硅胶薄层色谱分析获得单个斑点（Rf0.4）（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%氨）。
B）2-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
将0.5毫升20%的三氟化硼在甲醇中的浓溶液加入到500毫克的1-
0-三苯甲基-2-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸在30毫升二氯甲烷中的溶液中，随后，其混合物在0℃下搅拌30分钟。然后，加入15毫升甲醇和9毫升的水，混合摇荡以进行萃取作用，并将有机相分离出来。在室温和高真空条件下，经汽提将溶剂除去。
c）1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
将含有生成的2-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸的残留物溶于30毫升的干燥的氯仿中。然后，将820毫克的棕榈酸酐和200毫克的二甲氨基吡啶加入该溶液中，并在20℃下将反应混合物搅拌6个小时。而后，加入15毫升甲醇，接着先用0.1N的盐酸后用水对混合物通过摇荡进行萃取。将有机溶剂经真空汽提分离之后，将该物质进行硅胶色层分离用氯仿/甲醇梯度洗脱而提纯。将纯净的化合物（400毫克）通过硅胶薄层色谱分析呈现出单一的斑点（Rf0.4）（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水）。
例6
1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
2-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸（如例5的步骤A和B所述的方法获得的）和1.2克硬脂酸酐按例5步骤C所述的方法进行反应，并对其产品进行色层分离提纯和分析。可获得550毫克与1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸相关的1-硬脂酰-2-油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸其收率为76%，通过硅胶薄层色谱分析，该产品呈现单一斑点，Rf值为0.4（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%的浓的氨水溶液）。
例7
A）1-0-三苯甲基-2-亚油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
600毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸（根据例1）用亚油酰咪唑烷基化物根据例5所述的方法进行酰化反应，其中亚油酰咪唑烷基化物是由690毫克亚油酸和440毫克羰基二咪唑反应制得的。通过硅
胶中等压力色层分离后，纯净的化合物（690毫克，理论收率75%）在通过硅胶薄层色谱分析中呈现出单一的斑点（Rf值为0.3）（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。
B）2-亚油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
为了除去1-0-三苯甲基，用20%的三氟化硼在甲醇中的浓溶液去处理1克的1-0-三苯甲基-2-亚油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸在60毫升二氯甲烷中的溶液，如例5步骤B所述。
C）1-硬脂酰-2-亚油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
由步骤B所得的2-亚油酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和1.6克硬脂酸酐用例5步骤C所述的方法进行反应，并用色层分离提纯该产品。获得了820毫克纯净的产品（相当于1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸的收率为80%），该产品通过硅胶薄层色谱分析呈现出单一斑，Rf值为0.7（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。
例8
A）1-0-三苯甲基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
在室温下，320毫克的1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸（根据例1）与0.7毫克醋酸酐溶在4毫升无水吡啶中反应一个晚上。然后，将反应混合物倒入冰水中，并用氯仿/甲醇（2∶1，V/V）萃取两次。用氯仿/甲醇/水（3∶48∶47（V/V/V））洗涤合并的有机相两次，再通过碳酸氢钠最后被干燥。将该粗产品通过硅胶进行中等压力色层分离用氯仿/甲醇梯度洗脱而被提纯。纯净的产品（180毫升，51%收率）通过硅胶薄层色谱分析呈现单一斑点，Rf值为0.16（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。
H-NMR波谱：δppm（CDCl3-CD3OD，2∶1V/V）
2.13（乙酰基，s，3H）;3.16（甲基，s，9H）;3.3-4.4（甘油和胆碱-CH2）;5.23（甘油C-H，1H）;7.33（芳族的，15H）
B）2-乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
C）1-棕榈酰基2-乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
用例5步骤B所述的方法，将1-0-三苯甲基从1-0-三苯甲基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸中除去。用例5步骤C所述的方法，使生成2-乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和棕榈酸酐起反应制得1-棕榈酰基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸。
例9
A）1-0-三苯甲基-2-甲氧乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
316毫克根据例1的1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和甲氧基乙酰基咪唑烷基化物（由90毫克甲氧基乙酸和178克羰基二咪唑反应制得的），利用例5步骤A的方法进行反应，获得了250毫克（69%收率）纯净的1-0-三苯甲基-2-甲氧乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，它在薄层色谱分析中呈现单一的斑点，Rf值为0.25（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓氨水溶液。
B）2-甲氧乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
C）1-硬脂酰-2-甲氧乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
1-0-三苯甲基用例5步骤B所述的方法从1-0-三苯甲基-2-甲氧乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸中除去，将生成的2-甲氧乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸与硬脂酸酐如例6的方法起反应生成1-硬脂酰基-2-甲氧乙酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，并用色层分离提纯该产品。
例10
A）1-0-三苯甲基-2-（2′-乙基己酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
250毫克根据例1的1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和2-乙基己酰咪唑烷基化物（它是由144毫克的2-乙基己酸和178毫克羰基二咪唑反应获得的），根据例5步骤A的方法进行反应，形成反应混合物。获得了200毫克（69%收率）纯的1-0-三苯甲基-2-（2′-乙基己酰）-sn-
甘油基-3-胆碱磷酸，该产品在薄层色谱分析中呈现出单一的斑点、Rf值为0.24（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓氨水溶液）。
B）2-（2′-乙基己酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸。
C）1-油酰基-2-（2′-乙基己酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
1-0-三苯甲基用例5步骤B的方法从1-0-三苯甲基-2-（2′-乙基己酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸中除去，而生成的2-（2′-乙基己酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸用例5步骤C的方法与油酸酐反应，获得1-油酰-2-（2′-乙基己酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，该产物用色层分离法提纯。
例11
A）1-0-三苯甲基-2-（1′-14C）-十二烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
在20℃下，100毫克（1′-14C）-十二烷酸（1uci/mmol）和溶于3毫升无水四氢呋喃中的90毫克的羰基二咪唑反应45分钟。将生成的酰基咪唑烷基化物（acylimidazolide）溶液加入到127毫克的1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸中。经真空汽提除去溶剂之后，将残留物溶解在1毫升二甲基亚砜中，用23克金属钠溶于18毫升二甲基亚砜中制得的催化剂酸接受体来引发该反应。该反应混合物在20℃下静置10分钟（可偶尔摇荡），然后一次全部加入10毫升的醋酸溶液进行中和反应，最后用二份15毫升的氯仿/甲醇（2∶1V/V）萃取该混合物。相继地用6毫升氯仿/甲醇/氨水溶液（3∶48∶47，V/V/V）和6毫升的氯仿/甲醇/水（3∶48∶47、V/V/V）进行洗涤合并的有机相。在真空下将溶剂汽提出来并在苯存在下蒸发，获得了粗产品，该产品通过硅胶进行中等压力的色层分离使用氯仿/甲醇梯度洗脱而被提纯，在比值为6∶4（V/V）的氯仿/甲醇中110毫克的纯净物（82%收率）被洗脱出来。
进行硅胶薄层色谱分析时，该纯物质呈现出单一的斑点，Rf值为0.25（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。幅射
选择率为1uci/mmol）。
1H-NMR波谱δppm（CDCl3/CD3OD，2∶1V/V）
0.90（酰基-甲基，3H）;1.26（（CH2）n，s16H）;1.66（H2C-C-CO，m，2H）;31.6（甲基-
，s 9H）;3.3-4.4（甘油和胆碱-CH2，8H）;5.23（甘油-CH，m，1H）;7.33（芳族的，15H）。
B）2-（1′-14C）-十二烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
C）1-油酰基-2-（1′-14C）-十二烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
1-0-三苯甲基用例5步骤B所述的方法从1-0-三苯甲基-2-（2′-14C）-十二烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸中除去，而成生的2-（1′-14C）-十二烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸用与例5步骤C相同的方法，与油酸酐反应生成1-油酰基-2-（2′-14C）-十二烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，该产物用色层分离法提纯。
例12
A）1-0-三苯甲基-2-（9′，10′-二溴硬脂酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
在20℃下，将300毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸（根据例1）与1.3克9.10-二溴硬脂酸酐在300毫克4-N，N-二甲氨基吡啶存在下在20毫升的氯仿1中，用例8步骤A所述的方法反应5小时，形成反应混合物。获得了460毫克（82%收率）纯净的1-0-三苯甲基-2-（9′，10′-二溴硬脂酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，它在薄层色谱分析时呈现出单一的斑点，Rf值为0.3（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。
B）2-（9′，10′-二溴硬脂酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
C）1-硬脂酰基-2-（9′，10-二溴硬脂酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
将1-0-三苯甲基用例5步骤B所述的方法从1-0-三苯甲基-2-（9′，10′-二溴硬脂酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸中除去，而生成的2-（9′，
10′-二溴硬脂酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸如在例6中一样与硬脂酸酐反应，获得1-硬脂酰基-2-（9′，10′-二溴硬脂酰基）-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，该产物用色层分离法提纯。
例13
A）1-0-三苯甲基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
将550毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸（根据例1）与1.50克花生四烯酸酐在氩气气氛中，用例12所述的方法进行反应。在加入15毫升甲醇之后，用9毫升的氯仿/甲醇/水（3∶48∶47，V/V/V）去洗涤混合物，然后，将较低的相进行真空干燥，该产物用中等压力的色谱分离法进行提纯。
获得了750毫克（80%收率）纯净的1-0-三苯甲基-2-花生四烯酰-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，它在薄层色谱分析中呈现出单一的斑点、Rf值为0.3（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。
B）2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
C）1-硬脂酰基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
1-0-三苯甲基用例5步骤B所述的方法从1-0-三苯甲基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸中除去，而生成的2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸如例6一样与硬脂酸酐反应生成1-硬脂酰基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，它用色层分离法提纯。
例14
A）1-0-三苯甲基-2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
将316毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸（根据例1）用例5步骤A所述的方法和由17克二十四烷酸与356毫克羰基二咪唑制备而得的二十四烷酰基咪唑烷基化物（tetracosanoylimidazolide）进行反应，生成了反应混合物，获得了850毫克（62%收率）纯净的1-0-三苯甲基-2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，它在薄层色谱分析中呈现出单
一的斑点，Rf值为0.3（流动相：65∶35∶5（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。
B）2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
C）1-油酰基-2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸
1-0-三苯甲基用例5步骤B的方法从1-0-三苯甲基-2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸中除去，而生成的2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸与油酸酐反应生成1-油酰基-2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸，该产品用色层分离提纯，该步按例5步骤C的方法进行。
例15
1-0-三苯甲基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
在室温和没有潮汽存在的条件下，将386毫克的油酸和255毫克的羰基二咪唑加入到10毫升的四氢呋喃中并搅拌45分钟。在油酰基咪唑烷基化物溶液中溶解480毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺（根据例2）之后，再加入41毫克金属钠在3.1毫升二甲基亚砜中的溶液。在室温下，让该混合物反应20分钟，然后用17.8毫升的0.1N醋酸水溶液中和。而后将之溶解于冰水中并用乙醚萃取三次，用水洗涤合并的有机相两次并通过硫酸钠干燥，最后将溶剂真空汽提分离。通过对粗产品进行硅胶色层分离，用石油醚/氯仿进行梯度洗脱而提纯之后，可获得633毫克纯的目的物。该产品通过硅胶的薄层色谱分析呈现出单一的斑点（Rf0.6）（流动相：9∶1（V/V）氯仿/甲醇）。
1H-NMR波谱：δppm（CDCl3）
0.88（甲基）;1.26（-CH2-）;1.8-2.3（-CH2CH2-C＝C，-CH2-CH2-C＝O）;3.1-4.3（甘油和乙醇胺C-H）;5.1（甘油C2-C-H，油酰基HC＝CH）;7.25（三苯甲基C-H），
B）2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
在0℃，将406毫克1-0-三苯甲基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺溶解在30毫升二氯甲烷和1毫升20%三氟化硼在甲醇中的浓溶液组成的混合液中，并在0℃搅拌30分钟。然后，加入30毫升二氯甲烷，用水将混合物洗涤三次，最后将有机相通过硫酸钠干燥。
C）1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
将1.3克棕榈酸酐和230毫克二甲氨基吡啶加入到生成的2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺的溶液中。在20℃下，将反应混合物搅拌6小时。然后，溶剂经真空汽提而分离出来。将残留物通过硅胶进行色层分离，用石油醚/氯仿进行梯度洗脱。获得了361毫克纯净的酰化产物。当它通过硅胶薄层色谱分析时，该化合物呈现出单一的斑点（Rf0.6）（流动相：9∶1（V/V/V）氯仿/甲醇）。
1H-NMR波谱：δppm（CDCl3）
0.88（甲基）;1.22（-CH2-）;1.55（-CH2-C-CO）;1.8-2.3（-CH2-CH2-C＝，-CH2-C＝O）;3.1-4.3（甘油和乙醇胺C-H）;5.1（甘油＝C-H，油酰基CH＝CH）;7.25（三苯甲基C-H）。
D）1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
在0℃和没有潮汽存在的条件下，190毫克1-棕榈酰基-2-油酰基-sn-3-甘油基-（N-三苯甲基）-乙醇胺在6毫升二氯甲烷和6毫升三氟醋酸组成的12毫升混合液中静置5分钟。然后同时一次全部加入23毫升6%的浓氨水溶液使之中和。将水溶液相分离出来，并用2∶1（V/V）氯仿/甲醇萃取。混合的有机相用水洗涤。溶剂经真空汽提分离之后，粗产品通过硅胶进行色层分离使用氯仿/甲醇梯度洗脱而被提纯。当它通过硅胶进行薄层色谱分析时，该化合物呈现出单一的斑点（Rf0.5）（流动相：50∶25∶6）（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。
例16
A）1-0-三苯甲基-2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
在20℃下，将464毫克亚油酸和365毫克羰基二咪唑加入到15毫升四氢呋喃中反应45分钟。将生成的酰基咪唑烷基化物溶液加入到530毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺（根据例2）中。溶剂经真空汽提分离出来之后，将残留物溶解于15毫升二甲基亚砜中，并用由49毫克金属钠溶解于3.7毫升二甲基亚枫中而制得催化的酸接受体来引发该反应。反应混合物在20℃下静置20分钟，并可偶尔摇荡。然后将10.4毫升的0.1N醋酸水溶液同时全部一次加入进行中和，然后该混和物用20毫升2∶1（V/V）氯仿/甲醇萃取两次。依次用8毫升氯仿/甲醇/氨水溶液（3∶48∶47，V/V/V）和8毫升氯仿/甲醇/水（3∶48∶47，V/V/V）洗涤合并的有机相。将溶剂真空汽提分离并在苯存在的情况下蒸发残留物，可获得粗产品，通过硅胶进行中等压力的色层分离提纯用氯仿/甲醇梯度洗脱时，可获得670毫克（92%收率）的纯净的化合物。通过硅胶进行薄层色谱分析时，该纯化化合物呈现出单一的斑点（Rf0.61）（流动相：8∶3（V/V）甲醇/氯仿）。
B）2-亚油酰基-sn-甘油基-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
将1-0-三苯甲基用例15步骤B所述的方法，使用0.5毫升20%的三氟化硼在甲醇中的浓溶液，从435克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺中除去。
C）1-油酰基-2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺。
D）1-油酰基-2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
使用与例15步骤C相类似的方法，通过与油酸酐反应，使2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺进一步酰化，获得了1-油
酰基-2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺，而用例15步骤D所述的相类似的方法，将N-三苯甲基从此合物中除去。
例17
A）使用与例16步骤A相类似的方法，由380毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺和350毫克硬脂肪酰基咪唑烷基化物进行反应制得1-0-三苯甲基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺。
B）2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺是由步骤A中获得的产品，使用例15步骤B所述的方法，除去1-0-三苯甲基而制得的。
C）1-油酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-油酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
使用与例15步骤C相类似的方法，使步骤B中所获得的2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺，和1.5克油酸酐反应生成340毫克1-油酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺。使用例15步骤D相类似的方法除去三苯甲基，获得了250毫克的1-油酰基-2-硬脂酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺;通过硅胶对该产品进行色层分离提纯使用氯仿/甲醇梯度洗脱，获得140毫克的纯净产品，它在薄层色谱分析中呈现出单一的斑点，Rf值为0.5（流动相：50∶25∶6（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。
例18
A）1-0-三苯甲基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
在20℃下，300毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺（根据例2）与500毫升醋酸酐在5毫升的无水吡啶中反应20个
小时。然后将混合物倒入50毫升的冰水中，并用2∶1（V/V）氯仿/甲醇萃取两次。用3∶48∶47（V/V/V）氯仿/甲醇/水洗涤合并的有机相两次，通过碳酸氢钠干燥，并抽真空促进干燥。残留的吡啶在甲苯存在下蒸发而被除去。该粗产品通过硅胶进行中等压力的色层分离用氯仿/甲醇梯度洗脱而被提纯。获得的纯物质（128毫克，40%收率）通过硅胶薄层色谱分析得到单一的色斑，Rf值为0.50（流动相：8∶2（V/V）氯仿/甲醇）。
1H-NMR波谱：δppm（CDCl3/CD3OD2∶1V/V）;
2.0（HC-CO，s，3H）;2.8-4.2（甘油和胆碱-CH2）;5.16（甘油-CH，m，1H）;7.23（芳族的，3OH）
用例15中步骤B、C及D的相类似的方法转化1-0-三苯甲基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸（N-三苯甲基胺）-乙醇胺，进一步获得如下的产品：
B）2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）
C）1-棕榈酰基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-棕榈酰基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
例19
A）1-0-三苯甲基-2-丙酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
在30℃下450毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺（根据例2）与900毫克丙酸酐在10毫升吡啶中反应，获得1-0-三苯甲基-2-丙酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺，生成了混合物，将此产品提纯，该步骤与例18步骤A的方法相类似。
产量：220毫克（理论量的45%）;Rf值0.5。所获得的产品用例15步骤B、C及D相类似的方法进行转化，获得如下的化合物：
B）2-丙酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
C）1-棕榈酰基-2-丙酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-棕榈酰基-2-丙酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
例20
A）1-0-三苯甲基-2-丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
500毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺（根据例2）用由132毫克丁酸和267毫克羰基二咪唑获得的丁酰基咪唑烷基化物进行酰化，形成了混合物，提纯该产品，该步骤按照例16步骤A的方法进行。将获得的产品〔300毫克，56%收率;Rf值为0.52，通过硅胶，流动相：8∶2（V/V）氯仿1/甲醇〕用例15步骤B、C和D相类似的方法进一步进行反应，获得如下的化合物：
B）2-丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
C）1-棕榈酰基-2-丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-棕榈酰基-2-丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
例21
A）1-0-三苯甲基-2-异丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
500毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺（根据例2）用由132毫克异丁酸和267毫克羰基二咪唑获得的异丁酰基咪唑烷基化物进行酰化，形成了混合物并提纯该产物，这些步骤按例16步骤A的方法进行。所获得产品〔272毫克，50%收率;Rf值为0.53，通过硅胶、流动相：8∶2（V/V）氯仿/甲醇〕给出如下光谱分析数据：
1H-NMR波谱：δppm（CDCl3/CD3OD，2∶1，V/V）
1.2（甲基，6H）;2.5-3.9（甘油和胆碱CH2，8H）;5.26（甘油-CH，m，1H）;7.23（芳族的，3OH）。
1-0-三苯甲基-2-异丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺，用例16步骤B、C和D相类似的方法转化成如下的化合物：
B）2-异丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
C）1-油酰基-2-异丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-油酰基-2-异丁酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
例22
A）1-0-三苯甲基-2-（3′-三氟甲基丁酰基）-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
900毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺（根据例2）和500毫克3-三氟甲基丁酸酐在50毫升二氯甲烷，在加入300毫克4-N，N′-二甲氨基吡啶之后，在20℃下搅拌4个小时。在加入水之后，摇荡萃取该混合物，通过硫酸钠干燥有机相，并经真空蒸发掉。在0.5%（体积）氨水溶液存在下，通过硅胶进行中等压力的色层分离使用氯仿/甲醇梯度洗脱，对粗产品进行提纯。获得了820毫克（76%收率，Rf值0.50，通过硅胶、流动相：8∶2（V/V）氯仿/甲醇）的1-0-三苯甲基-2-（3′-三氟甲基丁酰基）-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺。该产品按例15步骤B、C和D相类似的方法，转化成如下化合物：
B）2-（3′-三氟甲基丁酰基）-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
C）1-棕榈酰基-2-（3′-三氟甲基丁酰基）-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-棕榈酰基-2-（3′-三氟甲基丁酰基）-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
例23
A）1-0-三苯甲基-2-（2′-丁基己酰基）-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三
苯甲基）-乙醇胺
B）2-（2′-丁基己酰基）-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
C）1-棕榈酰基-2-（2′-丁基己酰基）-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-棕榈酰基-2-（2′-丁基己酰基）-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
例24
A）1-0-三苯甲基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
500毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺（根据例2）和890毫克花生四烯酸酐在50毫升二氯甲烷中，在加入300毫克4-N，N-二甲氨基吡啶之后，在20℃下搅拌4个小时。加入水之后，混合物被摇荡萃取，通过硫酸钠干燥有机相，并经真空蒸发掉。粗产品在0.5%（体积）氨水溶液存在下，选脱通过硅胶进行中等压力的色层分离使用氯仿/甲醇梯度选脱提纯之后，获得了520毫克〔80%收率，Rf值为0.61，通过硅胶，流动相：8∶2（V/V）氯仿/甲醇〕的1-0-三苯甲基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺。该产物使用与例15步骤B、C和D相类似的方法进行转化，获得了如下的化合物：
B）2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
C）1-棕榈酰基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-棕榈酰基-2-花生四烯酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
例25
A）1-0-三苯甲基-2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
500毫克1-0-三苯甲基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺（根据例2），使用由1.57克二十四烷酸和267毫克羰基二咪唑获得的二十四烷酰基咪唑烷基化物进行酰化，形成了混合物，将产物提纯，该步骤按例16步骤A的方法进行。所获得产物〔640毫克，90%收率，Rf值为0.6，通过硅胶，流动相：8∶2（V/V）氯仿/甲醇〕按例15步骤B、C和D相类似的方法进一步进行反应，获得如下的化合物：
B）2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
C）1-棕榈酰基-2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-棕榈酰基-2-二十四烷酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
例26
C）1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
将3.5克硬脂酸酐和625毫克4-N，N-二甲氨基吡啶加入到2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺在150毫升的二氯甲烷的溶液中，而2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺是由1.1克1-0-三苯甲基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺获得的（参见例15步骤A和B）。在20℃下，将反应混合物搅拌3个小时，然后加入45毫升的氯仿/甲醇/水（3∶48∶47V/V/V）和75毫升的甲醇。经摇荡萃取之后，将较低相分离出来，并用45毫升的氯仿/甲醇/氨水溶液（3∶48∶47，V/V/V）洗涤两次，用氯仿/甲醇/水（3∶48∶47，V/V/V）洗涤一次。溶剂经真空汽提出来之后，粗产品通过硅胶进行中等压
力的色层分离用氯仿/甲醇梯度洗脱而被提纯，获得了990毫克的纯产品〔89%收率，Rf值为0.6，通过硅胶、流动相：9∶1（V/V）氯仿/甲醇〕。
D）1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
1克1-硬脂酰基-2-油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺在30毫升三氟醋酸中，在0℃下静置5分钟。整个过程如例15步骤D。获得了550毫克纯净的物质（72%收率），通过硅胶薄层色谱分析，它呈现出单一的色斑、Rf值为0.5（流动相：50∶25∶6（V/V/V）氯仿/甲醇/25%浓的氨水溶液）。
例27
C）1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺
D）1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺
将2.2克硬脂酸酐和390毫克4-N，N-二甲氨基吡啶加入到溶于二氯甲烷中的2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺中（它是由700毫克1-0-三苯甲基-2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸-（N-三苯甲基）-乙醇胺制得的（参见例16步骤A和B），并在室温下将混合物搅拌3个小时。所获得产物与三氟醋酸反应，并将产物提纯，这些步骤按例15步骤D所述的方法进行。
该工序获得了250毫克纯净的1-硬脂酰基-2-亚油酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，通过硅胶薄层色谱分析时，它是现出单一的色斑、Rf值为0.5（流动相：氯仿/甲醇如例26）。
Claims (11)
1、制备各自带有不同取代基的、1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸和1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺的一种方法，其通式为
其中
R1、R2和R3为相同的、或是代表3个氢原子、或是代表3个甲基；而R4和R5是不同的，并且彼此独立地代表直链或带有支链的C1-C24的烷基或者代表直链或带支链的、单不饱和键或多不饱和键的C3-C24的链烯基，该基团可以是未取代的也可被一个或多个的卤素或烷氧基取代，
该方法的特征在于：
a)sn-甘油基-3-胆碱磷酸或sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，其通式如下：
(其中R′ 1、R′ 2和R′ 3或是相同的、并且各自代表甲基；或是不同的，并且在该情况下，R′ 1、R′ 2和R′ 3基团中的两个总是表示氢而第三个基团代表三苯甲基，该基团可以是未取代的、也可被一个或多个下列基团所取代，即C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或卤素，它们的无机酸的或有机酸的或碱的盐类，或者它们金属盐的络合物)，
与由通式Ⅲ所表示的活性三苯甲基衍生物
(T代表三苯甲基，它可以是未取代的，也可以被一个或多个的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或卤素所取代，而X则代表诸如氯、溴或碘等活性离去基团)，
在惰性有机溶剂或混合溶剂中，在室温至溶剂的沸点或混合溶剂中沸点最低的溶剂组份的沸点温度下进行反应，可获得sn-甘油基-3-胆碱磷酸或sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺的1-0-三苯甲基的衍生物，其通式为：
其中
R′ 1、R′ 2和R′ 3与通式Ⅱ所表示的意思相同，而
T如通式Ⅲ所规定；
b)通式Ⅱa的化合物被通式为R4COOH的羧酸的酰化衍生物酰化生成如下通式的化合物：
其中
R′ 1、R′ 2和R′ 3和在通式Ⅱ中所表示的含意相同，
T和在通式Ⅲ中所表示的含意相同，
R4和在通式Ⅰ中所表示的含意相同；
c)在酸的作用下，将1-0-三苯甲基自生成的通式为Ⅳ的化合物中除去，但以在通式Ⅳ化合物的情况下其中R′ 1、R′ 2和R′ 3之一代表三苯甲基为条件，所用的酸为路易斯酸，生成2-酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸或2-酰基-sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，其通式为：
其中
R′ 1、R′ 2、R′ 3和R4与上述所表示的含意相同；
d)通式Ⅴ的化合物进一步被通式为R5COOH的羧酸的酰化衍生物酰化生成1，2-二酰基-sn-甘油基-3-胆碱磷酸或1，2-二酰基-sn-甘油基-3-磷酸-(N-三苯甲基)-乙醇胺，其通式为：
其中
R′ 1，R′ 2，和R′ 3如通式Ⅱ所限定的，而R4和R5和在通式Ⅰ所表示的含意相同；
e)生成的通式为Ⅰa的化合物，(其中R′ 1、R′ 2和R′ 3基团中之一代表三苯甲基，而其余两个代表氢)在对质子有惰性的溶剂中，在酸的作用下转化成通式Ⅰ的化合物(其中R1、R2和R3基团代表氢)。
2、根据权利要求1的方法，其特征在于步骤a）中通式Ⅲ的活性三苯甲基衍生物为三苯甲基氯化物，其使用量为每使用一摩尔的通式Ⅱ的化合物就要使用过量1.5-3倍摩尔的三苯甲基氯化物。
3、根据权利要求1和2的方法，其特征在于步骤a）的反应是在以叔胺或杂环碱作为质子接受体的条件下进行的。
4、根据权利要求1到3的方法，其特征在于步骤a）的反应是在20-80℃温度范围内进行的。
5、根据权利要求1到4的方法，其特征在于在步骤b）的酰化反应中，使用通式为R4COOH的羧酸的咪唑烷基化物（其中R4与权利要求1中所给的含意相同）用作酰化试剂，反应是在含有二甲基亚砜和四氢呋喃的混合溶剂（混合比为1∶4到4∶1）中进行的。
6、根据权利要求1到5的方法，其特征在于在步骤b）的酰化反应中，使用氢化钠或金属钠作为催化的酸接受体。
7、根据权利要求1到6的方法，其特征在于步骤b）的酰化反应是在20-30℃的温度下进行的。
8、根据权利要求1到7的方法，其特征在于在步骤C中，使用三氟化硼/甲醇络合物，在二氯甲烷中，在-5至+5℃温度下，除去1-0-三苯甲基。
9、根据权利要求1到8的方法，其特征在于在步骤d）的酰化反应中，使用通式为R5COOH的羧酸的酸酐（其中R5与权利要求1中所给的含意相同）作为酰化试剂。
10、根据权利要求1到9的方法，其特征在于步骤d）的酰化反应是在二氯甲烷和4-N，N-二甲氨基吡啶中进行的。
11、根据权利要求1到10的方法，其特征在于在步骤e）中，使用三氟醋酸、在二氯甲烷中、在大约0℃的温度下，除去N-三苯甲基。
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