HU203546B - Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU203546B HU203546B HU881821A HU182188A HU203546B HU 203546 B HU203546 B HU 203546B HU 881821 A HU881821 A HU 881821A HU 182188 A HU182188 A HU 182188A HU 203546 B HU203546 B HU 203546B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- preparation
- alkyl
- compound
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CS1 QERYCTSHXKAMIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 52
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 39
- -1 phenylthio, phenylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N (1-ethylpyrrolidin-2-yl)methanamine Chemical compound CCN1CCCC1CN UNRBEYYLYRXYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 5
- UPPIGVQUNSWIIL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-3-oxothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Cl)SC=CC1=O UPPIGVQUNSWIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WSHWKCQZDNZGFV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4,5-dimethylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C(C)=C(C)SC=1C(O)=O WSHWKCQZDNZGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- HTFUSOCZQOCFTQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dichloro-3-oxothiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1(Cl)SC=C(Cl)C1=O HTFUSOCZQOCFTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SEMVRXMFCHXUMD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC=CC=1O SEMVRXMFCHXUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYFVMBJQDHHMHL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloro-3-hydroxy-5-sulfanylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(S)=C(Cl)C=1O SYFVMBJQDHHMHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC(O)=C21 VOJUXHHACRXLTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXKKBHVHRXRBI-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-2-methyl-3-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(C)(C(C)=O)C(O)=O JOXKKBHVHRXRBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptopropanoic acid Chemical compound CC(S)C(O)=O PMNLUUOXGOOLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPHMAVQAJGVPV-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylbutanoic acid Chemical compound CCC(S)C(O)=O CFPHMAVQAJGVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYTOVCKSPJGCOJ-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-5-methylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC=1C=C(C)SC=1C(O)=O IYTOVCKSPJGCOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940085869 calcium carbonate 300 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FVWDBVACVTXVJN-UHFFFAOYSA-L dipotassium;propan-2-one;carbonate Chemical compound [K+].[K+].CC(C)=O.[O-]C([O-])=O FVWDBVACVTXVJN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- OXULGOQVCFFPQZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-5-methylthiophene-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(C)=CC=1O OXULGOQVCFFPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N fumaric acid monoethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC(O)=O XLYMOEINVGRTEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N icosanoyl icosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCC AUONNNVJUCSETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GSNPSDQQLMUUKM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-methylsulfonylthiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(S(C)(=O)=O)=CC=1O GSNPSDQQLMUUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQUBVSSBJVKZNS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-5-pyrazol-1-ylthiophene-2-carboxylate Chemical compound OC1=C(C(=O)OC)SC(N2N=CC=C2)=C1 UQUBVSSBJVKZNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKYOKWYLOLTNFT-UHFFFAOYSA-N methyl 4,5-dichloro-3-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(Cl)=C(Cl)C=1O OKYOKWYLOLTNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOMWGXAXPBZMDC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-3-hydroxythiophene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1SC(Cl)=CC=1O SOMWGXAXPBZMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M sodium;methanesulfinate Chemical compound [Na+].CS([O-])=O LYPGDCWPTHTUDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új tiofén-2-karbonsavszármazékok és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Közelebbről, a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - ahol az (I) képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 14 szénatomos alkil-szulfonil-, fenü-tio-, fenüszulfonil-, pirazolü- triazolücsoport, vagy
R1 és R2 együttesen egy 3-5 szénatomos alküénhidat is alkothat;
R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkü- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport; és
X jelentése: (i)-(CH2)nN(R4)2 általános képletű csoport, amelyben mindkét R4 jelentése egymástól függetlenül 14 szénatomos alkü-csoport; és n értéke 1,2 vagy 3; vagy (ii) öt-, nyolctagú, a nitrogénatomon egy R5 csoporttal helyettesített, egy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, amely
1-3 szénatomos alküénláncon keresztül kap‘r csolódik az amid-nitrogénhez.
Ha X heterociklusos csoportot jelent, akkor előnyös csoport például az (a), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alldl-csopoxl.
A találmány szerinti vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas sóik hasznos hatásokat fejtenek ki a központi idegrendszerre.
Ha az (I) általános képletű (találmány szerinti) vegyületekben R1 vagy R2 jelentése halogénatom, akkor ez elsősorban flour-, klór- vagy brómatomot, különösen klór -vagy brómatomot jelent. Az 1-4 szénatomos alkücsoport például metü-, etü-, η-propü-, izopropüvagy butücsoport lehet, különösen metü- vagy etücsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkü-tio- és 1-4 szénatomos alkü-szulfonü-csoportokban az alkilcsoport oxigén-vagy kénatom, vagy szulf onücsoport közvetítésével kapcsolódik a tioféngyűrűhöz.
Ha R3 2-4 szénatomos alkenücsoportot jelent, akkor ez előnyösen propenücsoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek egyik előnyös csoportjában X jelentése a fentebb (ii) bekezdésben meghatározott, tehát aholX jelentése öt-nyolc tagú telített heterociklusos csoport; X legelőnyösebb jelentése olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R5 14 szénatomos alkil-csoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek mind szabad alakjukban, mind sóik alakjában - például gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóik alakjában - alkalmazhatók. E sók képezhetők nem toxikus szervetlen savakkal, üyen savak például a sósav, salétromsav, foszforsav, kénsav, brómhidrogénsav, jódhidrogénsav és a foszforsav; vagy képezhetők nem toxikus szerves savakkal, e célra alkalmasak például az alifás mono- és dikarbonsavak, különösen a fumársav, továbbá a fenil2 alkánsavak, a hidroxi-alkánsavak és a hidroxi-alkándikarbonsavak, valamint aromás savak, továbbá alifás és aromás szulf onsavak. A találmány azonban a gyógyászati szempontból alkalmas sókon kívül egyéb sókra is vonatkozüi: így például a pikrinsawal vagy oxálsavval alkotott sókra, amelyek alkalmasak lehetnek: a találmány szerinti vegyületek tisztítására közbenső termékekként; vagy más, például gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók előállítására; valamint a találmány szerinti vegyületek bázisformáinak azonosítására, jellemzésére vagy tisztítására.
Nyüvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több aszimmetriás szénatomot tartalmazhatnak, tehát izomerek alakjában lehetnek. A találmány szerinti vegyületeket általában racém keverékek alakjában állítjuk elő, és célszerűen üyen alakban alkalmazhatjuk; kívánt esetben azonban megfelelő módszerrel az egyes izomerek elkülöníthetők.
Az R1 és R2 csoportok előnyös jelentése hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi- és 1-4 szénatomos alkü-tio-csoport; előnyösen R1 és R2 közül egyiknek a jelentése hidrogénatom, továbbá előnyös, ha R1 és R2 jelentése egyaránt 1-4 szénatomos alkilcsoport. Ha R1 és R2 egyike hidrogénatom, akkor előnyösen R2 jelent hidrogénatomot. R3 jelentése előnyösen 1-4 szénatomos alkü-, különösen metilcsoport. A nitrogéntartalmú aliciklusos csoportok közül legelőnyösebb az olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A találmány szerinti vegyületek egy előnyös csoportját képezik az (la) általános képletű vegyületek és sóik, főként gyógyászati szempontból alkalmas sóik, ahol az (la) képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkütio-csoport;
R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport; és R5 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent.
A legelőnyösebb találmány szerinti vegyületek (la) általános képletében R1 és R2 jelentése azonos vagy különböző, 1-4 szénatomos alkilcsoportok. Evegyületekben a pirrolidingyűrű 2-es helyzetében királis középpont van, s így izomerek vagy racém keverék alakjában lehetnek. E vegyületeket általában racemátok alakjában állítjuk elő, amely utóbbiakat az egyes enantiomerekre szétválaszthatunk; eljárhatunk azonban az enantiomerek előállítása céljából úgy is, hogy kiinduló komponensekként optikailag aktív aminokat alkalmazunk Az előnyös enantiomer a balraforgató (-)-forma.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - amelyben R1, R2 és R3 jelentése a fentiekben meghatározott, és Z jelentése halogénatom, hidroxil- vagy -OR csoport, amelyben R kilépő csoportot, például 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent L egy (III) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol X jelentése a fentiekben meghatározott.
HU 203 546 Β (la) általános képletü vegyületek - ahol R?
metilcsoportot, és R5 etilcsoportot jelent - hatása a kondicionált elhárítási tesztben
E reakciót előnyösen 0 °C és 200 °C közötti hőmérséklettartományban, még előnyösebben 0 ’C és 100’C közötti hőmérsékleten, közömbös szerves oldószerben, pélául valamilyen halogénezett alkán oldószerben, így diklór-metánban hajtjuk végre. Ha Z hidroxilcsoportot jelent, akkor előnyösen valamilyen kapcsolószert alkalmazunk. E célra a peptidszintézisben általában alkalmazott kapcsolószert, például karbonil-dimidalzolt használhatunk Ha Z jelentése -OR csoport, akkor gyakran kívánatos a reakció végrehajtása magasabb hőmérsékleten, például 100 ’C-tól 200 ’C-ig terjedő hőmérséklettartományban. E reakciókat előnyösen úgy vitelezzük, ki, hogy (Π) általános képletű vegyületként olyan terméket alkalmazunk, ahol Z halogénatomot vagy hidroxilcsoportot jelent.
A (Π) általános képletű vegyületek könnyen hozzáférhetők, vagy ismert vegyületekből a szokásos szintetikus módszerekkel előállíthatok így például a (Π) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy egy (Ha) általános képletű közbenső terméket - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - alkilezünk A (Ha) általános képletű vegyületet a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, ahogy ezt az alábbiakban ismertetjük
A (ΕΠ) általános képletű aminok jól ismert vegyületek, vagy ismert módon előállíthatok Ilyen gyűrűs aminokat ismertetnek pélául a következő helyeken; J. Chem. Soc. 1957, 3165; 6900983 számú dél-afrikai szabadalmi leírás; 2 534 255 számú francia szabadalmi leírás; valamint Chem. Abstr. 66,243 lg (1967).
Amint fentebb említettük, a találmány szerinti vegyületek mind szabad bázis, mind azok gyógyászati szempoontból elfogadható savaddíciós sói alakjában hasznos központi idegrendszeri hatásokat fejtenek ki, és toxicitásuk csekély. Hatékonyságukat jól kidolgozott állatkísérleti modelleken végzett vizsgálatokkal igazoltuk Közelebbről kimutattuk hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják egereken az apomorfinnal előidézett kapaszkodást viselkedést Costall és munkatársai módszere: European J. Pharmacol. 50, 39 (1978)] és/vagy gátolják patkányokon a kondicionált elhárítási választ [Jacobsen és Sonne módszere: Acta Pharmacol. et Toxicol. 11, 35 (1955)], ha a vegyületeket 50 mg/kg-nál kisebb adagban, intraperitoneális úton adagoljuk így például a 4,5-dimetiI-N-[(etil-2pirrolidinil)-metil]-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamid fumarát 25 mg/kg dózisban intraperitoneálisan adagolva jelentős mértékben gátolja egereken az apomorfinnal kiváltott kapaszkodást tüneteket; patkányokon a kondicionált elhárítási választ 0,8 mg/kg vagy annál kisebb dózisban intraperitoneálisan adagolva gátolja, és 50 mg/kg-nál csekélyebb dózisban intraperitoneálisan adagolva nem idéz elő jelentős mértékű katalepsziát.
A kondicionált elhárítási vizsgálat során különösen hatásosnak bizonyultak az alábbi táblázatban feltűntetett vegyületek racemátokként, fumársavas só alakjában. A táblázatban a legkisebb hatásos adagokat (EDmin) is feltüntettük mg/kg-ban.
| R1 | R2 | |
| 1-pirazolil | α | 6,25 |
| -(CH2)4- | 6,25 | |
| ch3s- | H | 0,78 |
| C2H5s- | H | 1,56 |
| (CH3jnCHS- | H | 1,56 |
| CH3SO2- | H | 1,56 |
| Cl | Cl | 1,56 |
| ch3- | H | 3,125 |
| 9 1 | C2H5- | 6,25 |
| c3h7s- | H | 6,25 |
| H | CH3O- | 1,56 |
E vizsgálatok azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek gátolják a posztszinaptikus dopaminreceptorokat, és ennek alapján indokolt az alkalmazá suk hányás, depresszió, szorongás és pszichotikus állapotok - így a skizofrénia és akut mániás állapot - keze- lésére.
A találmány szerinti vegyületek széles dózishatárok között hatékonyak. A szükséges adagot különböző tényezőktől - így az adott, felhasználásra kerülő vegyülettől, a kezelendő betegségi állapottól, az emlős típu- * sától és méretétől - függően kell megállapítani. Általá- ® bán azonban a szükséges adag naponta 0,05-10 mg/kg,' például felnőtt emberek esetében naponta 0,25 mg/kg alkalmazható.
A találmány szerinti vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas sóikat általában orálisan vagy befecskendezéssel adagoljuk E célokra a találmány szerinti vegyületeket és sóikat általában gyógyászati készítmény alakjában alkalmazzuk E készítményeket jól ismert módon állítjuk elő; ez az előállítási mód általában abban áll, hogy legalább egy találmány szerinti hatóanyagot vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal összekeverjük Ezeknek a készítményeknek az előállítása szintén a találmány tárgyát képezi. A készítmények előállítása során a hatóanyagot általában összekeverjük a vivőanyaggal vagy hígítószerrel. Ezen túlmenően vagy más módon úgy is eljárhatunk, hogy a találmány szerinti hatóanyagot a vivőanyagba beágyazzuk, s így kapszulában vagy tasakban, papírcsomagolásba vagy tartóedénybe helyezzük Ha a vivőanyag hígítószerként szolgál, akkor szüárd, félszilárd vagy folyékony lehet, és vivőanyagként, töltőanyagként vagy hígítószerként szolgálhat a hatóanyag számára. Alkalmas vivőanyag a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakantamézga, zselatin, metü-cellulóz, metil- és propil-(hidroxi-benzoát), talkum, magnézi3
HU 203 546 Β um-sztearát és az ásványolaj. A találmány szerint vegyületek - amint ez a szakember számára nyilvánvaló - olyan készítményekké alakíthatók, amelyek a betegnek való adagolás után a gyors, késleltetett (tartós) vagy szabályzott ütemű felszabadulást biztosítják.
Az adagolás útjától függően a fenti készítmények kialakíthatók tabletták, kapszulák vagy szuszpenziók alakjában orális alkalmazás céljára, vagy befecskendezhető oldatok alakjában parenterális alkalmazás céljára.
A készítményeket előnyösen az adagolási egység alakjában állítjuk elő: egy adagolási egység 1-200 mg előnyösebben 5-100 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű kiviteli példákban, valamint a kiinduló anyagok (közbenső termékek) előállításával részletesen ismertetjük.
1. termék
4,5-Dimetil-3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-meti l-észter előállítása
7,6 g (50 mól) 2-metil-3-oxo-butánsav-etil-észter és 11,2 g (100 mmól) 2-merkapto-ecetsav-metil-észter elegyébe telítésig száraz hidrogén-klorid gázt (sósavgázt) vezetünk -10 °C hőmérsékleten. Ezután az olajszerű terméket szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyjuk, majd diklór-metánnal hígítjuk, és telített konyhasóoldattal mossuk.
Nátrium-szulfáton való szárítás és bepárlás után az olajszerű maradékot 10 ml metanolban oldjuk, és 75 ml 2 n metanolos kálium-hidroxid oldatba csepegtetjük. Ezután az oldatot 125 ml jeges vízzel hígítjuk, és -3°C és 0 °C közötti hőmérsékletet tartva 3 n sósavval
1-espH-ig savanyítjuk.
A levált csapadékot szűrjük, és vízzel mossuk. így 5,5 g hozammal kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 50-51 °C metanolból való átkristályosítás után,
2. termék
3-Hidroxi-5-metil-tiofén-2-karbonsav-etilészter előállítása
0,2 mól acetecetsav-etil-észter és 0,4 mól 2-merkapto-ecetsac-etil-észter elegyén át -10 °C hőmérsékleten telítési száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk, majd az olajszerű terméket szobahőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk. Ezután 350 ml 2 n etanolos káliumhidroxid oldatot csepegtetünk hozzá, utána 2 liter jeges vizet adunk hozzá, és 6 n sósavval megközelítőleg 1-es pH-értékig savanyítjuk. A levált olajat benzollal extraháljuk, a benzolos oldatot vízzel mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után kapott maradékot desztilláljuk. A cím szerinti tennék forráspontja 70-75 °C/66 Pa.
3. termék
2-Klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on előállítása
0,1 mól hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észter [C. Corral és munkatársai: Syntheses 1984, 847) 50 ml vízmentes kloroformmal készült oldatához
0,11 mól szulfuril-kloridot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot az alábbi termékek előállításához ebben a nyers formában alkalmazzuk; op.: 70-71 °C hexánból való átkristályosítás után.
4. termék
Hidroxi-5-klór-tiofén-2-karbonsav-metil-észter előállítása mmól 2-klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)on 20 ml ecetsavval készült oldatát száraz hidrogénklorid gázzal telítjük, majd 3 napig állni hagyjuk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajszerű maradékot desztilláljuk. Az így kapott sárga folyadék vizes ecetsav hozzáadására megkristályosodik, op.: 42-44 °C.
5. termék
3-Hidroxi-(metil-tio)-tiofén-2-karbonsavmetil-észter előállítása
6,35 g (33 mmól) 2-klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on és 20 ml ecetsav szuszpenziójához keverés közben 1,8 ml kénsav és 20 ml ecetsav elegyét adjuk, az elegyet oldódásig keverjük, majd 30 percig (megközelítőleg 2 g összes mennyiségben) metil-merkaptánt buborékoltatunk át. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és az olajszerű terméket diklór-metánnal extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után kapott nyers, olajszerű terméket ebben a formában használjuk fel a továbbiakban.
6. termék
3-Hidroxi-5-(metil-szulfonil)-tiofén-2karbonsav-metil-észter előállítása
2- Klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on 1,3 ml kénsavat tartalmazó, 20 ml ecetsavval készült oldatához 16 mmól nátrium-metánszulfinátot adunk, utána az elegyet 24 órán át állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 138-140 °C ecetsavból való átkristályosítás után.
7. termék
3- Hidroxi-5-(l-pirazolil)-tiofén-2-karbonsavmetilészter előállítása
2-Klór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén-3(2H)-on 10 ml ecetsavval készült oldatához 18 mmól pirazolt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk, majd a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op: 162-164 °C ecetsavból való átkristályosítás után.
8. termék
2,4-Diklór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén3(2H)-on előállítása mmól 3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert 150 mmól N-klór-szukcinimiddel 40 ml ecetsavban 60 °C hőmérsékeleten 4 órán át keverünk, utána az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot
HU 203 546 Β víz és benzol között megoszlatjuk. Aszerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és az olajszerű maradékot az alábbiakban ebben az alakban alkalmazzuk.
9. tennék
5-Hidroxi-4-klór-tiofén-2-karbonsav-metilészter előállítása mmól 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén3(2H)-ont 50 ml ecetsawal készült oldatban szobahő- 10 mérsékleten 18 órán át 60 mmól fémcinkkel kezelünk, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot víz és éter között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így szüárd anyagot ka- 15 púnk, amelyet hexánból átkristályosítva jutunk a cím szerinti termékhez, op.; 76-77 ’C.
10. tennék
4,5-Diklór-3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav- 20 metil-észter előállítása
6,8 g (30 mmól) nyers 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonü)-tiofén-3(2H)-on 30 ml ecetsawal készült oldatába telítésig száraz hidrogén-klorid gázt vezetünk, majd az elegyet 2 napig állni hagyjuk, utána vákuumban betö- 25 menyit jűk, a csapadékot szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott, cím szerinti termék 107108 ’C-on olvad.
11. tennék 30
5-Hidroxi-4-kIór-5-metoxÍ-tiofén-2-karbonsavmetil-észter előállítása mmól 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonil)-tiofén3(2H)-on vízmentes metanollal készült oldatát szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd a csapadékot 35 szűrjük.
így a cím szerinti terméket kapjuk, op.; 100-111 ’C metanolból való átkristályosítás után.
12. tennék
5-(Acetil-úo)-3-hidroxi-4-klór-tiofén-2karbonsav-metil-és&er előállítása mmól 2,4-diklór-2-(metoxi-karbonü)-tiofén3(2H)-on, 20 ml ecetsav és 0,9 ml tömény kénsav olda- 45 tához 16 mmól tioecetsavat adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük, s utána a csapadékot szűrjük. így a cím szerinti terméket kapjuk, op.:133-135 ’C ecetsavból való átkristályosítás után. 50
13. tennék
3-Hidroxi-4-klór-5-merkapto-tiofén-2karbonsav-metil-észter előállítása 55 mmól 5-(acetil-tio)-3-hidroxi-4-klór-tiofén-2karbonsav-metil-észtert 30 ml 1 n nátronlúggal keverünk, majd a kapott oldatot megsavanyítjuk, a csapadékot szűrjük, és hexánból átkristályositjuk. Az így kapott, cím szerinti termék 48-49 ’C-on olvad. 60
14. tennék
4-KIór-5-metil-tio-3-metoxi-tiofén-2karbonsav-metil-észter előállítása mmól 3-hidroxi-4-klór-5-merkapto-tiofén-2karbonsav-metil-észter és 25 ml vízmentes aceton oldatához 20 mmól kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 20 percig keverjük, majd 22 mmól dimetü-szulfátot teszünk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt 5 órán át forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot víz és etü-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, mátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot hexánból átkristályosítva kapjuk a cím szerinti terméket, op.: 82-83 ’C.
15. tennék
4.5- Dibróm-3-hidroxi-tiofén-2-karbonsavmetil-észter előállítása
0,1 mól 3-hidroxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észter 40 ml ecetsawal készült oldatához 0,22 mól brómot adunk, és az exoterm reakció lezajlása után az elegyet másnapig állni hagyjuk. A bepárlás után kapott csapa-* dékot szűrve és metanolból átkristályosítva jutunk a cím szerinti termékhez, op.: 128-130’C. *
16. tennék
4.5- Dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav- ♦ 41 metil-észter előállítása
29,7 g (160 mmól) 4,5-dimetil-3-hidroxi-tiofén-2-4í· * karbonsav-metü-észter (1. tennék) és 500 ml vízmen-+ ~ tes aceton oldatához 24,5 g (178 mmól) vízmentes ká- · lium-karbonátot adunk, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd 22,4 g (178 mmól) dimetilszulfátot adunk hozzá, és visszafolyató hűtő alatt keverés közben 2,5 órán át forraljuk.
Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megoszlatjuk. A szerves fázist telített konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulf áton-szárít juk, és bepároljuk. így nyers terméket kapunk, amelyet az alábbiakban e formában használunk.
17. termék
4,5-Dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav előállítása g 4,5-dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav-metil-észtert 50 ml 1 n nátronlúgoldattal visszafolyató hűtő alatt 1 órán át forralunk, majd lehűlés után az elegyet tömény sósawal 4 -es pH-ra savanyítjuk. A kivált szilárd terméket szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk így a cím szerinti terméket kapjuk, op.: 142-143 °C.
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi (Π) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z hidroxilcsoportot jelent; a közbenső termékeket az 1-15. termékek előállítására leírt módszerekkel állítottuk elő, és - ha erre külön megjegyzést nem teszünk - tisztítás nélkül használtuk fel a továbbiakban.
HU 203 546 Β (II) általános képletű vegyületek, ahol Z jelentése hidroxilcsoport
| R1 | R2 | R3 | Op. ’C |
| H | Η | ch3- | 183 |
| H | H | ch2ch-ch2- | 108-110 |
| CH3- | H | ch3- | 158-160 |
| Cl | H | ch3- | 182-184 |
| CH3S- | H | ch3- | 120-123 |
| c2h5s- | H | ch3- | 98-101 |
| n-C^HyS- | H | ch3- | 81-83 |
| i-C3H7S- | H | ch3- | 94-97 |
| C6H5S- | H | ch3- | 151 |
| ch3so2- | H | ch3- | 216-217 |
| c6h5so2- | H | ch3- | 219 |
| 1-pirazolil- | H | ch3- | 168-170 |
| l-(l,2,4-triazolil)- | H | ch3- | 210-211 |
| n-C4H9S- | H | ch3- | 100-101 |
| ch3- | C2H5- | ch3- | 144 |
| -(CH2)3- | ch3- | 171 | |
| -(CH2)4- | ch3- | '146 | |
| H | ch3o- | ch3- | 128-130 |
| Cl | Cl | ch3- | 175* |
| CH3S- | Cl | ch3- | 158 |
| c6h5s- | Cl | ch3- | 143-144 |
| 1-pirazolil- | Cl | ch3- | 180 |
| Br | Br | ch3- | 196-197 |
| ch3- | n-C4H9S- | ch3- | 61-62 |
| H | c6h5s- | ch3- | 132-133 |
| ch3- | c6h5s- | ch3- | 126-127 |
* bomlás közben
18. termék
A (±)-2-(aino-metil)-l-etil-pirrolidin rezolválása (+)-2-(Amino-metiI)-l-etilpirrolidin előállítása g L(+)-borkősac és 150 ml víz oldatához 20 ’C alatti hőmérsékleten (±)-2-(amino-metíl)-l-etll-pirrolidint csepegtetünk, és utána az oldatot 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 150 ml etanollal hígítjuk, és másnapig 5 ’C hőmérsékleten hűtjük. Az így kapott sóterméket kiszűrjük, egymás után háromszor forró metanollal szuszpendáljuk, és még melegen szűrjük. így 29 g (+)-tartarátot kapunk op.: 161-162 ’C [a]^59 +38,8’ (c-5, vízben).
A fentiek szerint kapott 28 g tartarát és 45 ml víz keverékéhez 24 ml 30%-os nátronlúgoldatot és 4,5 g lencsealakú nátrium-hidroxidot adunk, miközben a hőmérsékletet 20 ’C alatt tartjuk. Ezután az oldatot háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázist szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az így kapott olaj forráspontja 2 kPa nyomáson körülbelül 60 ’C, hozama 6,4 g, [a] 289 +90’ (c-5, kloroformban).
(-)-2-(Ammo-metil)-l-etil-pirrolidin előállítása A fentebb leírt módon járunk el, a rezváláshoz azonban D(-)-borkősavat alkalmazunk. Az így kapott izomer 2kPa nyomáson körülbelül 62 aC-on forr, hozama 9,4 g, [a] jgg -151° (c=50, kloroformban).
1. példa ( ± )-Na[l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-4,5dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarát előállítása
HU 203 546 Β
18,6g(0,l mól) 4,5-dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav és 250 ml száraz diklór-metán oldatához nitrogéngáz alatt 16,2g(0,1 mól) Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk, s utána az elegyet egy órán át keverjük, majd 12,8 g (0,1 mól) (±)-2-(amino-metil)-l-etil-pirrolidint adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet rendre háromszor mossuk 40 ml 3 n sósavval, utána telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített konyhasóoldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk, az olajszerű maradékot 750 ml forró etil-acetátban feloldjuk, és 9,3 g fumársavat adunk hozzá. Afumársavas sót kikristályosodása és hűtés után szűrjük,, így kapjuk a cím szerinti fumarátot, op.: 123-125 °C.
2. példa (±) -N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metir7-4,5dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarát előállítása
1,86 g (0,010 mól) 4,5-dimetil-3-metoxi-tiofén-2karbonsav és 30 ml száraz toluol szuszpenziójához 2 csepp dimetil-formamidot adunk, és utána 1,2 g (0,010 mól) tionil-kloridot csepegtetünk a szuszpenzióhoz, majd 15 percig keverjük, utána az oldószert vá- 25 kuumban lepároljuk. Az így kapott szilárd anyagot ml száraz diklór-metánban oldjuk, és nitrogéngáz alatt 1,28 g (0,010 mól) (±)-2-(amino-metil)-l-etilpirrolidínt adunk hozzá. Az oldatot 3 órán át keverjük, majd híg sósav és diklór-metán között megoszlatjuk.
A szerves fázist előbb nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd telített konyhasóoldattal mossuk, utána nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró etil-acetátban oldjuk, és 0,088 mól fumársa10 vat adunk hozzá. Kristályosodás után a kapott szilárd terméket szűrjük, így kapjuk a cím szerinti fumarátot, op.: 121-123’C.
3. példa (-)-N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-4,5dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarát előállítása
Az 1. példában leírt eljárást követjük, azzal a kivétellel, hogy tiszta (-)-2-(amino-metil)-l-etil-pirroli20 dint alkalmazunk. így a (-)-izomer fumarátját kapjuk, op.: etil-acetátból való átkristályosítás után 103— 105’C,[<x]5 2859-31,5 fok (c=l,4, piridinben).
Hasonló módon állítottuk elő az alábbi tiszta en|ntiomer vegyületeket. ~ ' (la) általános képletű vegyületek, ahol R5 etilcsoportot jelent
| R1 | R2 | R3 | Enantiomer | Op. ’C | [a]^ |
| ch3- | ch3- | CH3- | (+) | 103-105 | +29’ |
| ch3s- | H | 1 <*> s | (+) | 115-117 | +304’ |
4. példa
N-[(l-Etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-metil3-metoxi-tiofén-2-karbonsavarmd-fumarát előállítása mmól 5-metil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav diklór-metános oldatához nitrogéngáz alatt 15 mmól Ι,Γ-karbonil-diimidazolt adunk, utána az elegyet 3 órán át keverjük, majd 15 mmól (kereskedelmi forgalomból beszerezhető) 2-(amino-metil)-l-etil-pirrolidint teszünk hozzá, és nitrogéngáz alatt 20 órán át 45 keverjük Ezután az elegyet diklór-metán és híg sósavoldat között megoszlatjuk, a savas fázist 2 n nátronlúgoldattal meglúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot forró etil-acetátban oldjuk, és 11 50 mmól fumársavat adunk a forró oldathoz, utána forraljuk és szűrjük így a cím szerinti fumarátot kapjuk op.:146-148’C.
oldatát nitrogéngáz alatt 3 órán át keverjük majd hozzáadunk 6 mmól 2-(amino-metil)-l-etil-pirrolidint, és utána az elegyet nitrogénnel védve 20 órán át keverjük majd híg sósavoldat és diklór-metán között 40 megoszlatjuk A szerves fázist előbb nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd vízzel mossuk, utána nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, és 0,58 g fumársavat adunk hozzá, majd forraljuk, és utána szűrjük. így a cím szerinti fumarátot kapjuk, op.: 124-127 ’C.
Az 1., 4. és 5. példákban leírt eljárásokkal állítottuk elő az alábbi (la) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése etilcsoport, racemátok alakjában.
(Táblázat a következő oldalon)
5. példa 55
N-[(1 -Etil-2-pirrolidinil)-metil]-5-etiltio3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamid-fumarát előállítása mmól 5-(etil-tio)-3-metoxi-tiofén-2-karbonsav és 6 mmól Ι,Γ-karbonil-diimidazol diklór-metános 60
HU 203 546 Β (la) általános képletű vegyületek (racemátok), ahol Rs jelentése etilcsoport
| R1 | R2 | R3 | Op. °c |
| H | H | ch3- | 86 |
| H | H | -ch2ch=ch2 | 102-105 |
| Cl | H | ch3- | 160-161 |
| CH3S- | H | ch3- | 166 |
| I1C3H7S— | H | ch3- | 126-128 |
| iC3H7S- | H | ch3- | 110-112 |
| c6h5s- | H | ch3- | 143 |
| ch3so2- | H | ch3- | 147-148 |
| c6h5so2- | H | 1 s | 143 |
| 1-pirazolil | H | ch3- | 186 |
| l-(l,2,4)-triazolil | H | ch3- | 190-192 |
| n-C4H9- | H | ch3- | 107-110 |
| ch3- | C2H5- | ch3- | 96 |
| -(CH2)3- | ch3- | 160 | |
| -(CH2)4- | ch3- | 107 | |
| H | ch3o- | ch3- | 133-135 |
| Cl | α | ch3- | 134-136 |
| ch3s- | α | ch3- | 139 |
| c6h5s- | α | ch3- | 121-123 |
| 1-pirazolil | Cl | ch3- | 149-150 |
| Br | Br | ch3- | 120-123 |
| ch3- | n C^HgS” | ch3- | 88-90 |
| H | C6H5S- | ch3- | 152 |
| ch3- | c6h5s- | ch3- | 154-155 |
6. példa
N-[2-(Dietil-amino)-etil]-4,5-dimeúl-3metoxi-tiofén-2-karbonsavamid-fumarát előállítása
3,26 g (0,020 mól) l,l’-karbonil-diimidazol 100 ml száraz tetrahidrofuránnal készült oldatához nitrogéngáz alatt 3,72 g (0,020 mól) 43-dimetil-3-metoxitiofén-2-karbonsavat adunk, majd az oldatot 1 órán át keverjük, és utána 2,9 ml (0,020 mól) frissen desztillált Ν,Ν-dietil-etilén-diamint adunk hozzá. Az elegyet 20 órán át keverjük, majd 5 n sósavoldat és etil-acetát között megoszlatjuk. A vizes fázist 0,88 n vizes ammónium-hidroxid oldattal lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, az olajszerű maradékot forró etil-acetátban oldjuk, és 1,78 g fumársavat adunk hozzá. A hűtés után kivált sóterméket szűrve és etil-acetátból átkristályosítjuk, így a cím szerinti fumarátot kapjuk, op.: 108-110 °C.
Hasonló módon állítjuk elő aN-[2-(dimetil-amino)etil]-4,5-dimetil-3-metoxi-tiofén-2-karbonsavamidfumarátot, op.: 130-131 °C etil-acetátból való átkristályosítás után.
Az alábbi példákban bemutatjuk olyan tipikus készítmények előállítását, amelyek hatóanyagként valamilyen találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.
7. példa
Keményzselatin-kapszula előállítása
Egy kapszula a következő komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag lOmg
Polietillénglikol (PEG) 4000 250 mg
A PEG 4000-t megolvasztjuk, és összekeverjük a hatóányagggal, majd az így kapott keveréket ömledékállapotban a kapszulába töltjük, és lehűlni hagyjuk.
HU 203 546 Β
8. példa
Tabletta előállítása
Egy tabletta a következő komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag 10 mg
Kalciumm-karbonat 300 mg
Magnézium-sztearát 10 mg
Keményítő 30 mg (Hidroxi-propil)-metil-celluóz 10 mg
Vas-oxid 4 mg
A hatóanyagot a kalcium-karbonáttal és keményítővel keverve granuláljuk, majd a szárított granulátumot a tabletta-kenőanyaggal és a tabletta szétesését elősegítő szerrel keverjük, és a megkívánt dóziserősségű tablettákká sajtoljuk. Ezt követően a tabletta bevonattal látható el.
9. példa
Injekciós készítmény előállítása
Egy injekció a következő komponenseket tartalmazza:
Hatóanyag 10 mg
Víz Imi
A hatóanyagot vízben oldjuk, és fiolákba, ampullákba vagy előre csomagolt fecskendőkbe osztjuk szét megfelelő berendezés alkalmazásával, majd a terméket sterilizáljuk.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására - hol az (I) általános képletbenR1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénvagy halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 14 szénatomos alkü-szulfonil-, fenü-tio-, fenüszulf onü-, pirazolü- vagy triazolücsoport, vagyR1 és R2 együttesen egy 3-5 szénatomos alküénhidat is alkothat;R3 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport; ésX jelentése: (i) -(CH2)nN(R4)2 általános képletű csoport, amelyben mindkét R4 jelentése egymástól függetlenül 14 szénatomos alkil-csoport; és n értéke 1,2 vagy 3; vagy (ii) öt-nyolc tagú a nitrogénatomon egy R5 csoporttal helyettesített, egy nitrogénatomot tartalmazó telített heterociklusos csoport, amely 1-3 szénatomos alkilénláncon keresztül kapcsolódni az amid-nitrogénhez, amelyben R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - amelyben R1, R2 és R3 jelentése a tárgyi körben meghatározott, és Z jelentése halogénatom, hidroxil- vagy -OR csoport, amelyben R kilépő csoportot jelent - egy (ΙΠ) általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol X jelentése a tárgyi körben meghatározott, majd a kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése az 1. igénypont tárgyi körének (ii)-bekezdésében meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X jelentése (a) általános képletű csoport, amelyben R5 1-4 szénatomos alkil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, és R3 14 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 5. A 4. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol mind R1, mind R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 6. Eljárás dopamin-receptorokat gátló, hányás, depresszió, szorongás és pszichotikus állapotok kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R1, R2, R3 és X jelentése az1. igénypont tárgyi körében meghatározott - vagy annak gyógyászati szempontból alkalmas savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésben szokásos hordozó- és egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB878708833A GB8708833D0 (en) | 1987-04-13 | 1987-04-13 | Organic compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50324A HUT50324A (en) | 1990-01-29 |
| HU203546B true HU203546B (en) | 1991-08-28 |
Family
ID=10615749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU881821A HU203546B (en) | 1987-04-13 | 1988-04-12 | Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4904686A (hu) |
| EP (1) | EP0297697B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63267778A (hu) |
| KR (1) | KR960011392B1 (hu) |
| CN (1) | CN1025027C (hu) |
| AR (1) | AR243886A1 (hu) |
| AT (1) | ATE99308T1 (hu) |
| AU (1) | AU622108B2 (hu) |
| CA (1) | CA1333176C (hu) |
| DE (1) | DE3886599T2 (hu) |
| DK (1) | DK200588A (hu) |
| EG (1) | EG18306A (hu) |
| GB (1) | GB8708833D0 (hu) |
| HU (1) | HU203546B (hu) |
| IE (1) | IE61461B1 (hu) |
| IL (1) | IL86031A (hu) |
| MX (1) | MX174373B (hu) |
| NZ (1) | NZ224195A (hu) |
| PH (1) | PH24297A (hu) |
| PT (1) | PT87209B (hu) |
| SU (1) | SU1593572A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA882517B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0283380A (ja) * | 1988-09-21 | 1990-03-23 | Kotobuki Seiyaku Kk | 新規ジアミン誘導体、抗不整脈剤及びその製法 |
| GB8823041D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB8823042D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| GB8823040D0 (en) * | 1988-09-30 | 1988-11-09 | Lilly Sa | Organic compounds & their use as pharmaceuticals |
| EP2121671A1 (en) | 2006-12-20 | 2009-11-25 | Novartis AG | 2-substituted 5-membered heterocycles as scd inhibitors |
| JP2022529663A (ja) * | 2019-04-26 | 2022-06-23 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | Ｋｖ３カリウムチャネル活性化薬としてのアリールスルホニルチオフェンカルボキサミド及びアリールスルホニルフランカルボキサミド |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL281394A (hu) * | 1961-07-25 | |||
| US3342826A (en) * | 1964-01-13 | 1967-09-19 | Ile De France | Heterocyclic aminoalkyl benzamides |
| US3932503A (en) * | 1966-05-28 | 1976-01-13 | Hoechst Aktiengesellschaft | Benzenesulfonyl ureas |
| DE1937759A1 (de) * | 1967-08-12 | 1970-09-24 | Hoechst Ag | Benzolsulfonylsemicarbazide und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2500157C2 (de) * | 1975-01-03 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US4123550A (en) * | 1977-10-31 | 1978-10-31 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Bicyclo[3.1.0]hexylethylaminocarbonyl-substituted heteroaryl cardiovascular agents |
| US4321378A (en) * | 1979-01-16 | 1982-03-23 | Delalande S.A. | 8-(5-Pyrimidinecarboxamide)nor-tropane derivatives |
| SE8101536L (sv) * | 1981-03-11 | 1982-09-12 | Astra Laekemedel Ab | Bensamid-derivat |
| DE3119796A1 (de) * | 1981-05-19 | 1982-12-23 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Substituierte tryptaminderivate von thienyloxpropanolaminen, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen sowie ihre verwendung |
| DE3227329A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-n,n-disubstituierten aminothiazolen |
| US4584303A (en) * | 1984-04-09 | 1986-04-22 | The Boc Group, Inc. | N-aryl-N-(4-piperidinyl)amides and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
| DE3529247A1 (de) * | 1985-05-17 | 1986-11-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von thienylharnstoffen und -isoharnstoffen als leistungsfoerdernde mittel bei tieren, neue thienylharnstoffe und -isoharnstoffe und ihre herstellung |
| DE3609542A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Bayer Ag | 5-acylamino-pyrazol-derivate |
-
1987
- 1987-04-13 GB GB878708833A patent/GB8708833D0/en active Pending
-
1988
- 1988-04-07 CA CA000563471A patent/CA1333176C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-08 PT PT87209A patent/PT87209B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-04-08 PH PH36767A patent/PH24297A/en unknown
- 1988-04-08 NZ NZ224195A patent/NZ224195A/xx unknown
- 1988-04-11 US US07/179,601 patent/US4904686A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-11 IL IL86031A patent/IL86031A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-04-11 SU SU884355588A patent/SU1593572A3/ru active
- 1988-04-11 ZA ZA882517A patent/ZA882517B/xx unknown
- 1988-04-11 MX MX011076A patent/MX174373B/es unknown
- 1988-04-11 IE IE108588A patent/IE61461B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-04-12 CN CN88102164A patent/CN1025027C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-12 JP JP63090162A patent/JPS63267778A/ja active Pending
- 1988-04-12 HU HU881821A patent/HU203546B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-04-12 AU AU14507/88A patent/AU622108B2/en not_active Ceased
- 1988-04-12 AR AR88310538A patent/AR243886A1/es active
- 1988-04-12 EG EG205/88A patent/EG18306A/xx active
- 1988-04-12 DK DK200588A patent/DK200588A/da unknown
- 1988-04-13 KR KR1019880004172A patent/KR960011392B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 DE DE88303300T patent/DE3886599T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-04-13 AT AT88303300T patent/ATE99308T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-04-13 EP EP88303300A patent/EP0297697B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR880012595A (ko) | 1988-11-28 |
| IL86031A0 (en) | 1988-09-30 |
| AU622108B2 (en) | 1992-04-02 |
| AU1450788A (en) | 1988-10-13 |
| ZA882517B (en) | 1989-12-27 |
| DE3886599D1 (de) | 1994-02-10 |
| EP0297697A1 (en) | 1989-01-04 |
| MX11076A (es) | 1993-09-01 |
| US4904686A (en) | 1990-02-27 |
| CN1025027C (zh) | 1994-06-15 |
| AR243886A1 (es) | 1993-09-30 |
| PT87209A (pt) | 1988-05-01 |
| IL86031A (en) | 1992-06-21 |
| DK200588D0 (da) | 1988-04-12 |
| EP0297697B1 (en) | 1993-12-29 |
| IE881085L (en) | 1988-10-13 |
| HUT50324A (en) | 1990-01-29 |
| JPS63267778A (ja) | 1988-11-04 |
| PT87209B (pt) | 1992-07-31 |
| MX174373B (es) | 1994-05-11 |
| SU1593572A3 (ru) | 1990-09-15 |
| CA1333176C (en) | 1994-11-22 |
| CN1030916A (zh) | 1989-02-08 |
| PH24297A (en) | 1990-05-29 |
| GB8708833D0 (en) | 1987-05-20 |
| DK200588A (da) | 1988-10-14 |
| IE61461B1 (en) | 1994-11-02 |
| EG18306A (en) | 1992-10-30 |
| NZ224195A (en) | 1990-06-26 |
| KR960011392B1 (ko) | 1996-08-22 |
| ATE99308T1 (de) | 1994-01-15 |
| DE3886599T2 (de) | 1994-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100479811B1 (ko) | 아미노티오펜 카르복실산 아미드 및 포스포디에스테라제 억제제로서의 이들의 용도 | |
| CN101180050B (zh) | 作为鞘氨醇-1-磷酸盐-1受体激动剂的新颖噻吩衍生物 | |
| KR100225702B1 (ko) | 인돌 유도체 | |
| HU201923B (en) | Process for producing piperazine derivatives and their salts, as well as pharmaceutical compositions comprising such piperazine derivatives and salts | |
| HUT65489A (en) | Process for producing of indole derivatives and pharmaceutical compositions comprising them | |
| SK126695A3 (en) | Amino(thio)ether derivative, preparing method and pharmaceutical composition containing its | |
| JPH09500883A (ja) | α１Ａ−アドレナリン受容体アンタゴニストとしてのピペラジン誘導体 | |
| US5834471A (en) | Amide derivatives as 5HT1D receptor antagonists | |
| IE77776B1 (en) | New 5-isoquinolinesulfonamides process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL152404B1 (en) | Dihydrobenzofurane and chromane carboxamide derivatives, processes for their preparation and their use as neuroleptics | |
| HU203546B (en) | Process for producing thiophene-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU206077B (en) | Process for producing new naphthylalkyl- and indanylalkylamines and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CN101602750B (zh) | 萘基、（取代）芳基、哌嗪基脒类化合物 | |
| IE46097B1 (en) | 3-amino-2-phenyl-benzo (b) thiophenes and related compounds | |
| KR940003291B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 심장혈관 질환의 치료시 용도 | |
| Sato et al. | Synthesis and evaluation of novel fluorinated sulotroban-related sulfonamide derivatives as thromboxane A2 receptor antagonists | |
| EP0361961B1 (en) | Organic componds and their use as pharmaceuticals | |
| JP2774836B2 (ja) | チオフェン誘導体，及び該化合物を含有する医薬組成物 | |
| US5021449A (en) | Organic compounds and their use as pharmaceuticals | |
| EP0189080A2 (en) | (1,2,4-Oxadiazol-3-YL)-arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JPH0465067B2 (hu) | ||
| US6034252A (en) | Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands | |
| JPH0551588B2 (hu) | ||
| JPH02289558A (ja) | ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |