[go: up one dir, main page]

HU203536B - Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU203536B
HU203536B HU884631A HU463188A HU203536B HU 203536 B HU203536 B HU 203536B HU 884631 A HU884631 A HU 884631A HU 463188 A HU463188 A HU 463188A HU 203536 B HU203536 B HU 203536B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
preparation
compounds
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
HU884631A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT49333A (en
Inventor
Gregory Michael Shutske
Kevin James Kapples
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of HUT49333A publication Critical patent/HUT49333A/hu
Publication of HU203536B publication Critical patent/HU203536B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C07D219/08—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás N-(szubsztitált alkilidén)kondenzált-bicikloalkano- és tiopirano-kinolin-aminok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Az irodalomból (EP-A 0179383) ismeretesek hasonló vegyületek memóriazavarok, pl. Alzheimer-kór kezelésére. Ezen vegyületek azonban nem tartalmaznak szubsztituált alkilidén csoportot.
Az (I) általános képletben n értéke 2, Rj jelentése fenilcsoport, A jelentése -CHR3-csoport, X jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy trifluormetil-csoport, Y jelentése -CH2-csoport vagy S-, és mindegyik R2 és R3 hidrogénatom, vagy a 2helyzetű R2 hidrogénatom és az 1-helyzetű R2 és R3 együtt egy metilén- vagy etilénhidat képez, azzal a megkötéssel, hogy ha Y -CH2-csoport, a 2-helyzetű R2 hidrogénatom és az 1 -helyzetű R2 és R3 együtt metilén- vagy etilénhidat képez. Az (I) általános képletű vegyületek memóriafokozó hatásúak és ezért a találmány kiterjed a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is.
A továbbiakban a kémiai képlet vagy név magában foglalja az összes sztereo- és optikailag aktív izomert is, ahol ilyen izomerek előfordulnak, valamint a gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sókat, szolvátokat, pl. hidrátokat. Az alkilcsoport egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent, pl.
- metil-, η-propil-, izobutil-csoport lehet.
A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom.
A vegyületeket a találmány szerint az alábbiakban részletezett szintézissel állítjuk elő.
Az egyszerűség kedvéért a szintézis leírásánál azt a speciális esetet vesszük, amikor A jelentése -CHR3csoport, Y jelentése -CH2-csoport, és R2 és R3 együtt metilénhidat képez, azonban a reakcióút alkalmazható egyéb származékok előállítására is.
Az (la) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogyha egy (Ha) általános képletű 1,4-metanol,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-ammt (ΙΠ) általános képletű aldehiddel reagáltatunk, ahol X és Rj jelentése a fenti.
A reakciót megfelelő oldószerben, pl. benzolban, toluolban, xilolban hajthatjuk végre 80-150 °C közötti hőmérsékleten bázis, pl. piperidin, morfolin, dietilamin vagy diizopropil-amin jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületekkel olyan különböző memóriazavarokat kezelhetünk, amelyeket a kolinergműködés csökkenése jellemez, ilyen pl. az Alzheimer-betegség.
A vegyületek hasznossága abban mutatkozik, hogy képesek gátolni az acetil-kolinészteráz enzimet, és ezáltal növelik az agy acetil-kolin szintjét. Továbbá, a vegyületek általában kevéssé toxikusak és szélesebb gyógyászati spektrumot mutatnak, mint az eddig ismert vegyületek, pl. a takrin és fizosztigmin, ezáltal gyógyászatilag előnyösebben alkalmazhatók.
Az acetil-kolin-észterázt gátló képességet Ellman és társainak a Biochem. Phannacol. 7, 88 (1961) irodalmi helyen leírt fotometriás módszerével határoz2 tűk meg. A találmány szerint előállított vegyületek acetil-kolin-észterázt gátló hatását az 1. táblázatban mutatjuk be referenciavegyületekre kapott eredményekkel együtt.
7. táblázat
Acetilkolinészterázgátló kísérlet
Vegyűlet neve Acetilkolin- észteráz gátlás 1C50 (mól)
1.4- metano-N-(fenil-metilén)- 1.2.3.4- tetrahidro-9akridin-amin 1,2 X 10~5
l,4-metano-N-(fenil-metilén)6-trifluor-metil)-1,2,34tetrahidro-9-akridin-amin (referenciaanyagok) 2,2 xlO-5
Takrin (9-amino-1,2,3,4-tetrahidro-akridin) 3,1 x 107
Fizosztigmin 6,0 XlO9
Az új száramazékok hasznosságát továbbá azzal is bemutatjuk, hogy a sötétségkerülési kísérletben képesek visszaállítani a kolinergiásan hiányos memóriát, ebben a kísérletben általában széles dózistartományon belül hatásosnak mutatkoznak, és hatásosabbnak, mint az eddig ismert vegyületek. Ez kifejezett gyógyászati előny. A kísérletben egereket vizsgáltunk, megvizsgáltuk azt a képességüket, hogy mennyire emlékeznek egy kellemetlen ingerre 24 órás perióduson belül. Az egereket egy sötét elkülönített részt tartalmazó kamrába helyezzük. Egy erős izzó fénye az állatot ebbe a sötét részbe vezeti, ahol az elektromos sokkot a padlón lévő fémlemezeken keresztül adagoljuk. Az állatot eltávolítjuk a tesztkészülékből és 24 órával később ismét megvizsgáljuk abból a szempontból, hogy mennyire emlékszik az elektromos sokkra.
Ha a memóriagyengülést okozó ismert antikolinergiás szkopolamint adagoljuk, mielőtt az állatot először a kísérleti kamrába helyezzük, akkor az állat 24 órával később ismét belép a sötét elkülönített részbe, röviddel azután, hogy a tesztkamrába helyezzük. A szkopolaminnak ezt a hatását az aktív tesztvegyület gátolja, és ez azt eredményezi, hogy a sötét részbe történő újrabelépés előtti időintervallum megnő.
A hatóanyaggal kapott eredményeket az állatok csoportjának %-ában fejezzük ki, amelyben gátlódik a szkopolamin hatása és ez a tesztkamrába való helyezés és a sötét részbe történő újra belépés közötti megnövekedett időintervallumban jelentkezik. A sötétségelkerülési teszt eredményeit a találmány szerint előállított egyik vegyületre és a fizosztigmin referenciavegyületre a 2. táblázat mutatja.
HU 203 536 Β
2. táblázat
Sötétségkerülési teszt
Vegyület neve Dózis (mg/testsúly kg,s.c) Állatok %-a, amelyekben megváltozik a szkopolaminnal előidézett memóriahiány
1.4- metano-N-(fenümetüén)- 1.2.3.4- tetrahidro-9akridin-amin (referenciaanyag) 0,31 27
Fizosztigmin 0,31 20
A találmány szerint előállított vegyületek hatásos mennyiségeit különböző módon adagolhatjuk a páciensnek, pl. orálisan, kapszula vagy tabletta formájában, parenterálisan, steril oldat vagy szuszpenzió formájában, bizonyos esetekben steril oldat formájában intravénásán. A szabad bázist tartalmazó végtermékek önmagukban is hatásosak, de kikészíthetők és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik formájában adagolhatók, stabüitás, könnyebb kristályosítás, fokozottabb oldékonyság és egyéb ok miatt.
A gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sókat szervetlen savakból, pl. sósavból, hidrogén-bromidból, kénsavból, salétromsavból, foszforsavból, és perklórsavakból, valamint szerves savakból, pl. borkősavból, citromsavból, esetsavból, borostyánkősavból, maleinsavból, fumársavból és oxálsavból állíthatjuk elő.
Ahatóanyagokat adagolhatjuk orálisan, pl. inért hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve, vagy zselatinkapszulákba foglalhatjuk, vagy tablettákká préselhetjük. Orális gyógyászati alkalmazásra a hatóanyagokat különböző segédanyagokkal keverhetjük össze, és alkalmazhatjuk tabletta, pirula, kapszula, elixír, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. A készítmények legalább 0,5% hatóanyagot tartalmaznak, de a kikészítési formától függően ez a mennyiség 4-70 tömeg% lehet 1 egységre vonatkoztatva. A hatóanyag a készítményekben olyan mennyiségben fordul elő, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények orális dózisegysége 1-300 mg hatóanyagot tartalmaz.
A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztülák stb. a következő komponenseket tartalmazhatják: kötőanyag, pl. mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, segédanyag, pl. keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, pl. alginsav, Primogel, kukoricakeményítő stb., csúszást elősegítő szer, pl. kolloid szüíciumdioxid, kenőanyag, pl. magnézium-sztearát vagy szterotex, édesítőszer, pl. szacharóz vagy szacharin, ízesítőszer, pl. fodormenta, metü-szalicüát vagy narancsaroma. Amikor a dózisegység formája kapszula, a fenti típusú anyagokon kívül tartalmazhat még folyékony hordozót, pl. zsírolajat. Más dózisegységformák különböző anyagokat tartalmazhatnak, amelyek a dózisegység fizikai formáját módosíthatják, üyen lehet pl. a bevonat. így pl. a tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk cukorral, sellakkal, vagy más enteroszolvens bevonóanyaggal. A szirup a fenti anyagokon kívül tartalmazhat még szacharózt édesítőszerként és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színező- és ízesítőanyagokat. A különböző készítményekben használt komponensek gyógyászatüag tiszták és nem toxikusak kell hogy legyenek a használt mennyiségben.
Parenterális adagolás céljából a hatóanyagokat oldatba vagy szuszpenzióba vihetjük. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot tartalmaznak, de ez a mennyiség 0,5 és 30 tömeg% között változhat. Az ilyen készítményekben olyan mennyiségű hatóanyagot használunk, amelyben még megfelelő dózist kapunk. Az előnyös készítmények a parenterális dózisegység esetében 0,5 és 100 mg közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak még steril hígítót, pl. injekciós vizet, fiziológiás sóoldatot, polietüén-glikolokat, glicerint, propilén-glikolt vagy más szintetikus oldószereket; antibakteriális szereket, pl. benzü-alkoholt vagy metil-parabént; antioxidánsokat, pl. aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot; kelátképző szereket, pl. etüén-diamin-tetraecel^savat; puff ereket, pl. acetátokat, citrá tokát vagy foszfátokat és tónust beállító szereket, pl. nátrium-klorid dót vagy dextrózt. A parenterális készítményeket eldobható fecskendőkbe vagy többszörös dózisú üvegvagy műanyag fiolákba zárhatjuk.
A találmány szerint a következő vegyületeket állítjuk pl. elő: <
N-(fenü-metüén)-3,4-dihidro-lH-tiopirano[4,3bJkinolin-10-amin;
1.4- metano-6-metü-N-(fenü-metüén)-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin;
1.4- metano-N-(fenil-metüéu)-6-trifluormetil1.2.3.4- tetrahidro-9-akridin-amin;
1.4- metano-N-(fenü-metüén)-l,2,3,4-tetrahidro9-akridin-amin;
1.4- etano-N-(fenil-metüén)-l ,2,3,4-tetrahidro-9akridin-amin.
A találmány további részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük:
1. példa
1.4- Metano-N-(fenil-metilén)-l, 2,3,4tetrahidro-9-akridin-amin
8,40 g l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridinamint 300 ml toluolban melegítünk visszafolyató hűtő alatt, amely 7,0 g morfolint és 6,4 g előzetesen vizes kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehídet tartalmaz. A reakcióelegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk. 9,51 g kromatográfiásan tiszta terméket kapunk benzol és pentán elegyéből átkristályosítva, op.: 128-130 ’C.
HU 203 536 Β
Analízis a C^HjgN^ képlet alapján: számított: 84,53% C; 6,08% H; 9,39% N;
talált: 84,49% C; 6,02% H; 9,31% N.
2. példa
N-(Fenil-meúlén)-3,4-dihidro-lHtiopirano (4,3-b)-kinolin-10-amin
8,64 g 3,4-dihidro-lH-tiopirano-[4,3-b]kmolin-10amint 300 ml toluolban szuszpendálunk, amelyhez 7,0 g morfolint és előzetesen vizes kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehidet adagolunk.
A reakcióelegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt és a vizet Dean-Stark-féle feltéttel választjuk el, majd az elegyet bepároljuk és gyorskromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként 20% etil-acetátot tartalmazó diklór-metánt használunk.
A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és
7,30 g kromatográfiásan tiszta terméket kapunk, op.: 171-173 °C. Analitikai tisztaságú terméket kapunk diklór-metán és pentán elegyéből átkristályosítva, op.: 175-176 °C.
Analízis a Cj9H16N2S képlet alapján: számított: 74,96% C; 5,30% H; 9,20% N;
• talált: 74,97% C; 5,25% H; 9,18% N.
3. példa
1.4- Metano-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9akridin-amin
16,0 g 2-amino-4-metil-benzonitril és 24,7 g cink—- klorid 700 ml nitro-benzollal készített oldatát 50 °Con 1 óra hosszat melegítjük. Ehhez 20,0 g norkámfánt « (norbornánt) adagolunk és az elegyet 130 °C-on 3 óra sts hosszat keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk és a cink-komplexet leszűrjük. Ezt a komplexet vizes ammónium-hidroxiddal és 2-butanonnal (metil-etil-keton) kirázzuk és a vizes fázist metil-etilketonnal extraháljuk.
A szerves anyagokat vízzel mossuk, majd telített nátrium-kloriddal és magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárolva olajat kapunk, amelyet éterrel eldörzsölünk. 12,8 g fehér por keletkezik, op.: 159-162 °C. 4,0 g-ot izopropil-éterből átkristályosítunk, így 2,5 g analitikai tisztaságú fehér anyagot kapunk, op.: 162164C.
Analízis a C15H16N2 képlet alapján: számított: 80,32% C; 7,19% H; 12,49% N;
talált: 80,29% C; 7,05% H; 12,52% N.
4. példa
1.4- Metano-6-metil-N-(fenil-metilén)-l,2,3,4tetrahidro-9-akridin-amin
8,6 g l,4-metano-6-metil-l,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin, 6,3 g előzetesen vizes kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehid 6,9 ml morfolinnal és 300 ml toluollal készített oldatát visszafolyató hűtő alatt melegítjük 18 óra hosszat, víz eltávolításával. Ekkor hozzáadunk 6,3 g benzaldehidet és további 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk és az imint gyorskromatográfiásan (diklór-metán) tisztítjuk.
7,3 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk, op.: 144147 °C. Egy 3,5 g-os adagot izopropil-éterből átkristályosítunk és így 2,54 g halványsárga színű kristályt kapunk, melynek olvadáspontja: 149-152 °C.
Analízis a C22H20N2 képlet alapján:
számított: 84,58% C; 6,45% H; 8,97% N; talált: 84,46% C; 6,42% H; 9,00% N.
5. példa
1.4- Metano-l, 2,3,4-tetrahidro-6-(trifluormetil)-9-akridin-amin
12,8 g 2-amino-4-(trifluor-metil)-benzonitril 50 ml nitro-benzollal készített oldatához frissen izzított és porított 1,41 g cink-kloridot adunk. Ezt 50 C-on 1 óra hosszat melegítjük és az elegyhez 11,4 g norkámfort adunk. A reakcióelegyet 130 C-on 3 óra hosszat melegítjük, majd lehűtjük, etü-éterrel hígítjuk és leszűrjük. A kapott szilárd anyagot 2-butanonnal (metiletil-keton) és vizes ammónium-hidroxiddal kirázzuk és a vizes fázist metil-etil-ketonnal extraháljuk. Az egyesített szerves anyagokat vízzel mossuk, szárítjuk (telített nátrium-klorid, magnézium-szulfát) és szilárd anyaggá pároljuk be, melyet éter/hexán elegyével eldörzsölve 10,3 g fehér por keletkezik, op.: 174-179°C. 4,0 g anyagot metanol és víz elegyéből átkristályosítjuk, s így 3,5 g analitikai tisztaságú terméket kapunk, amelynek olvadáspont ja: 175-178 °C.
Analízis a C15H,3F3N2 képlet alapján: számított: 64,74% C; 4,71% H; 10,07% N;
talált: 64,70% C; 4,88% H; 10,09% N.
6. példa
1.4- Metano-N-(fenil-metilén)-6-(trifluormetil)-l, 2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin
7,65 g l,4-metano-l,2,3,4-tetrahidro-6-trifluormetü-9-akridin-amint, 4,4 g kálium-karbonáttal frissen mosott benzaldehid és 4,8 ml morfolin, valamint 300 ml toluol elegyét víz eltávolítása mellett 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ekkor még 4,4 g benzaldehidet adunk hozzá és további 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt.
Az elegyet ezután szilárd anyaggá pároljuk be, és a maradékot kromatografáljuk (diklór-metán), így 8,3 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk, amely 120126 C-on olvad. Egy 4,07 g-os adagot ciklohexánból átkristályosítunk, és így 2,56 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amely 127-130 C-on olvad.
Analízis a C^H j 7F3N2 képlet alapján: számított: 72,12% C; 4,68% H; 7,65% N;
talált: 72,15% C; 4,83% H; 7,61% N.
7. példa
3.4- Dihidro- lH-tiopirano[4,3-bJkinolin-10amin
10,0 g tetrahidrotiopirán-4-ont 5,08 g antranilnitrillel összekeverünk és az elegyet 60 C-on addig melegítjük, amíg homogén oldatot nem kapunk. 8,2 g frissen izzított cink-kloridot adunk részletekben hozzá és a reakcióelegy hőmérsékletét 120 C-ra emeljük. 2 óra múlva lehűtjük, és 10%-os nátrium-hidroxid és 2-bu-41
HU 203 536 Β tanon között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, bepároljuk és a nyers terméket dietiléterrel eldörzsöljük. Ezután szilikagél-oszlopon engedjük keresztül (5% trietil-amin/etil-acetát). A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és a maradékot toluolból átkristályosítjuk. 3,66 g terméket kapunk, op.: 214-216 ’C.
Analízis a C12H12N2S képlet alapján:
számított: 66,63% C; 5,59% H; 12,95% N; talált: 66,74% C; 5,71% H; 12,79% N.
8. példa
1.4- Dihidro-l,4-etano-9-akridin-amin
4,18 g antranilonitrilböl, 7,2 g frissen izzított cinkkloridból és 15 ml nitro-benzolból álló elegyet 50 ’Con melegítünk 45 percig. A kapott szuszpenzióhoz
6.5 g biciklo[2,2,2]okt-2-én-5-ont adunk és 130 ’C-on
1.5 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, etil-éterrel kezeljük és a csapadékot leszűrjük, éterrel öblítjük, majd 2-butanonnal (metil-etil-keton) és vizes ammónium-hidroxid oldattal kirázzuk. A vizes fázist metil-etil-ketonnal extraháljuk és az egyesített szerves anyagokat vízzel mossuk és szárítjuk (telített nátrium-klorid, magnézium-szulfát). Az oldószerek eltávolítása után 5,7 g fehéres színű por marad vissza, amelyet metanol/víz elegyből átkristályosítva 4,76 g fehéres színű szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja: 218-220 ’C.
Analízis a C15H14N2 képlet alapján:
számított: 81,05% C; 6,35% H; 12,60% N; talált: 80,96% C; 6,34% H; 12,65% N.
9. példa
1.4- Dihidro-l,4-etano-N-(fenil-metilén )-9-ak ridin-amin
11,4 g l,4-dihidro-l,4-etano-9-akridin-amin, 8,2 g kálim-karbonát-oldattal frissen mosott benzaldehid és 9,0 ml morfolin 350 ml toluollal készített elegyét 18 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, víz eltávolítása mellett. További 6,0 g benzaldehidet adunk hozzá és további 12 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, víz eltávolítása mellett.
A reakcióelegyet bepároljuk, floriszil oszlopon keresztülengedjük, és az imint gyorskromatográfiásan tisztítjuk (dildór-metán, majd 5% atil-acetát/diklórmetán), így 13,4 g narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Egy 3,0 g-os adagot metán/víz elegyből átkristályosítunk, és 2,54 g halványsárga színű kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja: 178-180 °C.
Analízis a C22H j 8N2 képlet alapján: számított:85,13% C; 5,85% H; 9,02% N; talál t:85,03% C; 6,05% H; 8,94% N.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol n értéke 2, Rj jelentése fenilcsoport, A jelentése CHR3-csoport, X jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, halogénatom vagy trifluormetilcsoport, Y jelentése -CH2-csoport vagy -S- és mindegyik R2 és R3 hidrogénatom, a 2-helyzetű R2 hidrogénatom és az 1 helyzetű R2 és R3 együtt, vagy egy metilén- vagy etilénhidat képez, azzal a megkötéssel, hogy ha Y -CH2csoport, a 2-helyzetű R2 hidrogénatom és az 1 -helyzetű R2 és R3 együtt metilén- vagy etilénhidat képez - és gyógyászatüag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (Π) általános képletű vegyületet - ahol A, Y, X, R2 és n jelentése a fenti (ΠΙ) általános képletű aldehiddel - ahol R j jelentése a fenti - reagáltatunk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A jelentése -CHR3- általános képletű csoport, Y -CH2-, a (CH)nI
    R2 csoport jelentése -CH-CH2-, csoport, és R2 és R3
    I R2 együtt metüénhidat képez, azzal jellemezve, hogy s megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatunk. ??°
  3. 3. Az igénypont szerinti eljárás A helyén -CH2-csoport, Y helyén kénatomot, R2 helyén hidrogénatomot *' tartalmazó (n=2) (I) általános képletű vegyületek elő- *’ állítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindu- lási anyagokat reagáltatjuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypont bármelyike szerinti eljárás X helyén rövidszénláncú alkil- vagy trifluor-metil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,4-metano-N(f enil-metilén)-1,2,3,4-tetrahidro-9-akridin-amin vagy gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 1,4-metano-N(fenil-metilén)-6-(trifluor-metil)-l,2,3,4-tetrahidro9-amino-akridin vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk.
  7. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - ahol A, X,
    Rj, R2, Y jelentése az 1. igénypontban megadott gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU884631A 1987-09-08 1988-09-08 Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them HU203536B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9418187A 1987-09-08 1987-09-08
US22384888A 1988-07-25 1988-07-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT49333A HUT49333A (en) 1989-09-28
HU203536B true HU203536B (en) 1991-08-28

Family

ID=26788584

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU884631A HU203536B (en) 1987-09-08 1988-09-08 Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0306826A1 (hu)
JP (1) JPH01131161A (hu)
KR (1) KR890005059A (hu)
AU (1) AU609872B2 (hu)
DK (1) DK497788A (hu)
FI (1) FI884105A7 (hu)
HU (1) HU203536B (hu)
IL (1) IL87678A (hu)
NO (1) NO883987L (hu)
NZ (1) NZ226055A (hu)
PT (1) PT88443B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5175172A (en) * 1988-12-19 1992-12-29 Francois Dietlin Method of alleviating AIDS symptoms and compositions therefor
US4999358A (en) * 1989-06-26 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0179383B1 (en) * 1984-10-25 1991-05-29 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
IL87678A0 (en) 1989-02-28
FI884105A7 (fi) 1989-03-09
AU2193588A (en) 1989-03-09
EP0306826A1 (en) 1989-03-15
AU609872B2 (en) 1991-05-09
NO883987D0 (no) 1988-09-07
PT88443A (pt) 1989-07-31
DK497788D0 (da) 1988-09-07
IL87678A (en) 1993-03-15
PT88443B (pt) 1992-10-30
DK497788A (da) 1989-03-09
NZ226055A (en) 1991-08-27
JPH01131161A (ja) 1989-05-24
HUT49333A (en) 1989-09-28
NO883987L (no) 1989-03-09
KR890005059A (ko) 1989-05-11
FI884105A0 (fi) 1988-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1237138A (en) (R)-.alpha.-ETHYL-2-OXO-L-PYRROLIDINEACETAMIDE
HU203233B (en) Process for producing aryl piperazinyl alkoxy derivatives of cyclic imides and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CS171392A3 (en) /(arylalkylpiperidin-4-yl)methyl/-2a,3,4,5-tetrahydro-1-(2h)-acetnaphthylen-1-ones and relating compounds, process of their preparation and their use
FI90416B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi
EP0306825B1 (en) N-(substituted alkylidene)-1,2,3,4,-tetrahydro-9-acridinamines, a process for their preparation and their use as medicaments
HU203536B (en) Process for producing n-(substituted-alkylidene)-condensed bicycloalkano- and tiopyrano-quinolin-amines and pharmaceutical compositions containing them
EP0405342B1 (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
FI89801C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat
CA2003837C (en) Fused heterocyclic derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroacridine, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0285018B1 (en) Substituted 9-Amino-Spiro [cycloalkyl[b]quinoline-2,1&#39;cycloalkanes], a process and intermediates for their preparation and their use as medicaments
US5037833A (en) N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal
US5232927A (en) N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines
US6248750B1 (en) 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds
AU608300B2 (en) Substituted 9-amino-tetrahydroacridines and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments
HU206115B (en) Process for producing tetrahydroisoquinolino /2,1-c/ /1,3/ benzodiazepines qnd pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
PH27109A (en) N-Úsubstituted alkylidine¾ fused-bicycloalkyldine and hetero-alkylidine quinolinamides a process for their preparation and their use as medicaments
HU211639A9 (hu) Cerebrális működést serkentő biciklolaktám származékok Az átmeneti oltalom az 1-4. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee