FI90416B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-1,4-metano-1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 90416

Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino-l,4-metano- 1,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää kaava (I)

: 5 Q

Nil I

mukaisen yhdisteen valmistamiseksi.

Koko tässä selityksessä ja oheisissa patenttivaatimuksissa annettu kemiallinen kaava tai nimi käsittää kaik-15 ki sen stereoisomeerit, optiset ja geometriset isomeerit, silloin, kun tällaisia isomeerejä esiintyy, samoin kuin sen farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja sen solvaatit kuten esimerkiksi hydraatit.

Kaavan I mukainen 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-20 tetrahydroakridiini valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että lämmitetään seosta, jossa on fosforipentoksidia, N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinia ja aniliinihydroklori-dia, ja lisätään sitten metyyliantranilaattia, jolla on kaava (IV) 25 a-COOCH3

IV

nh2 30 ja sen jälkeen 2-norbornanonia, jolla on kaava jTj 35 2 90416 Tämä menetelmä voidaan toteuttaa lämpötilassa noin 150-250eC.

Kaavan I mukaista yhdistettä voidaan käyttää hoidettaessa erilaisia muistihäiriöitä, joille on tunnus-5 omaista alentunut kolinerginen toiminta, kuten Alzheimerin tautia.

Yhdisteiden käyttökelpoisuus tähän tarkoitukseen voidaan todeta määrittämällä niiden kyky estää asetyyliko-liiniesteraasientsyymin vaikutusta ja siten asetyylikolii-10 nitason nousua aivoissa.

Tämä käyttökelpoisuus voidaan todeta myös määrittämällä yhdisteiden kyky palauttaa kolinergisesti heikentynyt muisti "pimeän välttämiskokeessa". Tässä määritysmenetelmässä testataan hiirien kykyä muistaa epämiellyttävä 15 ärsyke 24 tunnin ajan. Hiiri laitetaan kammioon, jossa on pimeä osasto, jolloin voimakas hehkuvalo ajaa sen pimeään osastoon, jossa annetaan sähköshokki laittialla olevien metallilevyjen kautta. Eläin poistetaan testauslaitteesta ja testataan uudelleen 24 tuntia myöhemmin sen kykyä muis-20 taa sähköshokki.

Jos annostellaan skopolamiinia, antikolinergista ainetta, jonka tiedetään aiheuttavan muistin heikentymistä, ennen eläimen ensimmäistä vientiä testikammioon, eläin astuu uudelleen pimeään osastoon pian sen jälkeen, kun se 25 on laitettu testikammioon 24 tuntia myöhemmin. Tämä sko-polamiinin vaikutus estyy aktiivisella testattavalla yhdisteellä, jolloin saavutetaan pitempi aikaväli ennen uudelleen astumista pimeään osastoon.

Keksinnön mukaisesti valmistetulla 9-anilino-l,4-30 metano-l,2,3,4-tetrahydroakridiinillä ja vertailuyhdis- teillä saatiin edellä esitetyissä asetyylikoliiniesteraa-si-inhibitiokokeessa ja pimeänvälttämiskokeessa seuraavas-sa esitetyt tulokset. Ensin mainitussa kokeessa saadut tulokset annetaan lC50-arvona, joka on 50-prosenttisen in-35 hibition aiheuttava pitoisuus (molaarisuutena), ja pimeän välttämiskokeessa niiden eläinten prosentuaalisena osuute- 3 90416 na, joilla skopolamiinin vaikutuksesta huonotunut muisti on palautunut.

Asetyylikoli iniesteraasi-inhibitiokoe:

Yhdiste ICS0 (M) « 5 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4- tetrahydroakridiini >1,0 x 10~3

Vertailuyhdisteet:

Takriini (9-amino-l,2,3,4- tetrahydroakridiini) 3,1 x 10~7 10 Fysostigmiini 6,0 x 10'9

Pimeänvälttämiskoe:

Yhdiste Annos % eläimistä (mg/kg, s.c.) 15 9-anilino-l,4-metano- 1,2,3,4-tetrahydroakridiini 0,16 20 %

Vertailuyhdiste:

Fysostigmiini 0,31 20 % 20 Vaikka koetulosten perusteella 9-anilino-l,4-meta no-l , 2, 3 , 4- tetrahydroakridiinilla on heikompi asetyyliko-liiniesteraasi-inhibitio kuin läheistä rakennetta olevalla 9-amino-l,2,3,4-tetrahydroakridiinilla eli takriinilla, on se noin kaksi kertaa aktiivisempi kuin fysostigmiini sko-25 polamiinin indusoimassa muistinhuonontumisen palautumista mittaavassa testissä ja vähemmän myrkyllinen kuin takriini primäärisiä avoimia vaikutuksia mittaavassa kokeessa (primary overt effect assay) rotilla. Keksinnön mukaisesti valmistetun 9-anilinoyhdisteen LD50-annos on yli 80 mg/kg 30 kehon painoa, kun taas takriinin LD50-annos on 10 - 20 * mg/kg kehon painoa.

Yhdisteitä, jotka rakenteeltaan jossakin määrin muistuttavat keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä, tunnetaan myös FI-patenttihakemuksesta 854156, US-patent-35 tijulkaisusta 4 631 286 ja julkaisusta J. Med. Chem., voi 18 (1975) s. 1056 - 1061. Kaavan I mukainen yhdiste eroaa 4 90416 näistä tunnetuista yhdisteistä rakenteeltaan kuitenkin olennaisesti 1,4-metanosillan osalta.

Vaikuttavat määrät kaavan I mukaista yhdistettä voidaan annostella potilaalle millä tahansa eri menetel-5 mistä, esimerkiksi suun kautta kapseleina tai tabletteina, parenteraalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina, ja joissakin tapauksissa suonen sisäisesti steriileinä liuoksina. Lopullinen tuote, joka on vapaa emäs, joka on vaikuttava sellaisenaan, voidaan myös formuloida 10 ja annostella sen farmaseuttisesti hyväksyttävinä happoad-ditiosuoloina sen kaltaisten tarkoitusten vuoksi kuin stabiilisuus, kiteytymisen helppous, kasvanut liukoisuus ja muut sellaiset.

Farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-15 lojen valmistuksessa käyttökelpoisiin happoihin kuuluvat epäorgaaniset hapot kuten vetykloridi-, vetybromidi-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihappo samoin kuin orgaaniset hapot kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari- ja oksaalihappo.

20 Keksinnön mukaisesti valmistettu vaikuttava yhdiste voidaan annostella suun kautta esimerkiksi inertin lai-mentimen tai syötäväksi kelpaavan kantaja-aineen kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin, tai se voidaan puristaa tableteiksi. Terapeuttista oraalista annos-25 telua varten vaikuttava yhdiste voidaan yhdistää lisäaineiden kanssa ja käyttää tabletteina, lääkenappeina, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, imeskely tabletteina, purukumina ja muina sellaisina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää ainakin 0,5 % vaikuttavaa yhdis-30 tettä, mutta se voi vaihdella kyseisestä muodosta riippuen, ja se voi olla edullisesti välillä noin 4-70 % yksikön painosta. Vaikuttavan yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saadaan aikaan sopiva annostus. Edulliset koostumukset ja valmisteet valmiste-35 taan niin, että oraalinen annostusyksikkömuoto sisältää 1,0-300 milligrammaa vaikuttavaa yhdistettä.

5 90416

Tabletit, pillerit, kapselit, lääkenapit ja muut sellaiset voivat myös sisältää seuraavia lisäaineita: sideainetta kuten mikrokiteistä selluloosaa, tragantti-kumia tai gelatiinia: täyteainetta kuten tärkkelystä tai * 5 laktoosia, paakkuuntumisenestoainetta kuten algiinihappoa,

Primogeliä, maissitärkkelystä ja muita sellaisia; voiteluainetta kuten magnesiumstearaattia tai Steroteksiä; liu-kastinainetta kuten kolloidista piidioksidia, ja voidaan lisätä makeutusainetta kuten sakkaroosia tai sakkariinia 10 tai makuainetta kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiininmakua. Kun annosyksikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa kuten rasvaöljyä. Muut annostusyksik-kömuodot voivat sisältää erilaisia muita aineita, jotka 15 modifioivat annostusyksikön fysikaalista muotoa kuten esimerkiksi päällysteet. Siten tabletit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla enteraalisilla päällystysaineilla. Siirappi voi sisältää vaikuttavien yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tietty-20 jä säilöntäaineita, väriaineita, pigmenttejä ja makuaineita. Näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa käytettyjen aineiden tulisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä käytetyillä määrillä.

Parenteraalista terapeuttista annostelua varten 25 keksinnön mukaisesti valmistettu vaikuttava yhdiste voidaan yhdistää liuokseen tai suspensioon. Näiden valmisteiden tulisi sisältää ainakin 0,1 % vaikuttavaa yhdistettä, mutta se voi vaihdella välillä noin 0,5-30 % valmisteen painosta. Vaikuttavan yhdisteen määrä näissä koostumuk-30 sissa on sellainen, että saadaan aikaan sopiva annostus.

Edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että parenteraalinen annostusyksikkö sisältää 0,5-100 mil- * ligrammaa vaikuttavaa yhdistettä. Liuokset tai suspensiot voivat sisältää myös seuraavia komponentteja: steriiliä 35 laimenninta kuten vettä injektiota varten, suolaliuosta, rasvaöljyä, polyetyleeniglykoleja, lyseriiniä, propyleeni- 6 90416 glykolia tai muita synteettisiä liuottimia; bakteerinvas-taisia aineita kuten bentsyylialkoholia tai metyyliparaok-sibentsoaattia: hapettumisenestoaineita kuten askorbiini-happoa tai natriumvetysulfiittia; kelatoivia aineita kuten 5 etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita kuten ase- taatteja, sitraatteja tai fosfaatteja ja aineita toonisuu-den säätelemiseksi kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Parenteraaliset valmisteet voidaan sulkea käyttäviin ruiskuihin tai monen annoksen lääkepulloihin, jotka on tehty 10 lasista tai muovista.

Seuraavan esimerkin tarkoitus on kuvata tätä keksintöä .

Esimerkki 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahydroakridiini 15 Fosforipentoksidia (28,4 g) N,N-dimetyylisyklohek- syyliamiinia (25,4 g) ja aniliinihydrokloridia (25,9 g) sekoitettiin keskenään huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lämmitettiin öljyhauteessa lämpötilassa 220°C, kunnes saatiin kirkas homogeeninen seos. Seoksen annettiin jäähtyä 20 lämpötilaan alle 150°C, ja lisättiin pisaroittain metyyli-antranilaattia (7,58 g) ja sen jälkeen 2-norbornanonia (6,61 g). Seosta lämmitettiin uudelleen lämpötilassa 220°C sekoittaen 20 tuntia. Sen jälkeen, kun se oli jäähdytetty lämpötilaan 100°C, lisättiin 450 ml 2-M NaOH ja sekoitusta 25 jatkettiin lämpötilassa 100°C 30 minuuttia. Sitten reaktio-seoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan, ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Haihdutuksen ja etyyliasetaatin kanssa suoritetun hiertämisen jälkeen saatiin 6,28 g 9-anilino-l, 4-metano-l, 2,3,4-tetrahydroakridiinikiteitä, 30 sp. 223-225°C. Analyysinäytteen sulamispiste oli muuttumaton etyyliasetaatista suoritetun uudelleenkoteytyksen jälkeen.

Analyysi; C20HieN2:lle laskettu 82,88 % C 6,33 % H 9,78 % N 35 Havaittu 83,67 % C 6,32 % H 9,99 % N.

Claims (2)

1. 7 90416 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti aktiivisen 9-anilino- 1,4-metano-l,2,3,4-tetrahydroakridiinin valmistamiseksi, * 5 jolla on kaava (I) Q
2. 10 NH I 15 tunnettu siitä, että lämmitetään seosta, jossa on fosforipentoksidia, N,N-dimetyylisykloheksyyliamiinia ja aniliinihydrokloridia, ja lisätään sitten metyyliantrani-laattia, jolla on kaava (IV) 20 a- C00CH3 25 ja sen jälkeen 2-norbornanonia, jolla on kaava 30 m 8 90416 Förfarande för framställning av terapeutiskt ak-tivt 9-anilino-l,4-metano-l,2,3,4-tetrahydroakridin med 5 formeln (I) Q 10 *H I OÖD 15 kännetecknat därav, att en blandning innehäl-lande fosforpentoxid, N,N-dimetylcyklohexylamin och ani-linhydroklorid uppvärms och tillsätts sedan metylantrani-lat med formeln (IV) ΓΤ och därefter 2-norbornanon med formeln 25 30