HU203102B - Process for producing condensed pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions them as active components - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás kondenzált pirimidinszármazékok előállítására. A vegyületek antitumor készítményekben alkalmazhatók.

A folsav, amely a hangyasavból vagy formaldehidből származó C_t (egy szénatomos) egységek hordozója, különböző enzimatikus reakciókban koenzimként hat, ilyen reakciók a nukleinsavak bioszintézise, az aminosavak és peptidek metabolizmusa és metán termelése. A folsav különösen a nukleinsavak bioszintézisében lényeges szerepet tölt be a kétféle formilezési eljárásban, azaz a purinon keresztülmenő szintetikus eljárásban és a timidinen keresztül végrehajtott szintetikus eljárásban. A folsavat általában aktivál t koenzim alakjává alakítják kétlépéses redukciós eljárásban, a vegyület ezt követően lesz biológiailag aktív. Az ametopterin (metotrexác MTX) és rokonvcgyületei ismert módon gátolják a dihidrofolsavnak tetrahidrofolsawá való redukálását, mivel a második lépésben erélyesen kötődnek a domináns enzimhez (hididrofolsav reduktáz). Az említett hatóanyagokat antitumor hatóanyagként fejlesztették ki, mivel zavarják a DNS szintézisét és így a sejteknek az elpusztulását okozzák és ennek következtében fontos klinikai szerepük van. Leírták, hogy az új tetrahidroaminopterin antitumor szer (5,10-dideaza-5,6,7,8-tetrahidroaminopterin: DDATHF) az előzőekben ismertetett hatóanyagoktól eltérően nem gátolja a dihidrofolsav reduktázt és fő mechanizmusa a glicinamid ribonukleotid transzformiláz gátlása, ez az enzim a purin bioszintézisének kezdeti lépésében szerepel [Journal of Medicinái Chemistry, 28,914 (1985)].

Tanulmányokat folytattak a rák gyógyítására és kifejlesztettek olyan hatóanyagokat, amelyek erős hatásúak és rendkívül specifikus toxicitásúak a rákos sejtekkel szemben, ez a toxicitásuk bizonyos új mechanizmuson alapul. Az MTX antitumor szer, amelynek hatásmechanizmusa a folsawal szembeni antagonizmuson alapul, elterjedt a klinikai használatban, bár terápiás hatása nem kielégítő, mivel viszonylag nagy a toxicitása és hatása kicsi a rákkal szemben. Ugyancsak nagy problémát jelent az, hogy a rákos sejtek toleránssá válnak ezzel a szenei (MTX) szemben.

A találmányunk szerinti új kondenzált pirimidinszármazékokat állítottunk elő, amelyek trimetilén láncot tartalmaznak és toxicitásuk olyan, hogy specifikusak a tumorsejtekkel szemben, és kiváló az antitumor hatásuk. A találmányunk ezen a felismerésen alapul.

A találmány tárgya tehát eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben ® jelentése 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű vagy 2,3-helyzetben anellált tetrahidro-piridin-gyűrű, benzolgyűrű vagy tetrahidro-benzolgyűrű,

X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport,

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

R², R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de legalább kettő hidrogénatom,

R^s és R⁶jelentése egyöntetűen hidrogénatom, vagy egyöntetűen vagy vegyesen 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport -, valamint sóik előállítására, oly módon, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben @ , X, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a fentiekben megadott - vagy a 2 karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy (III) általános képletű vegyűlettel - a képletben R⁵ és R⁶ jelentése a tárgyi körben megadott vagy sójával reagáltatjuk, és

i) kívánt esetben az ® jelentésében szereplő telítetlen gyűrűt hidrogénezéssel tetrahidro-származékká alakítjuk, és/vagy ii) kívánt esetben az R³ és R⁶ jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkil- és/vagy benzilcsoportot hidrolízissel hidrogénatomra cseréljük le, és/vagy iii) kívánt esetben a fentiek szerint kapott terméket ismert módon sóvá alakítjuk.

A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az előzőek szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatüag elfogadható sóikat hatóanyagként tartalmazó antitumor készítmények (melyek az antitumor és rákellenes terápiában alkalmazhatók) előállítására.

Ha az előzőekben definiált képletekben X jelentése hidroxilcsoport, az (I), (Π) és (IV) általános képletű vegyületek a megfelelő tautomerek egyensúlyi elegyében létezhetnek. A tautomerek egymásba való átalakulását az a) reakcióvázlat mutatja.

Leírásunkban az egyszerűség kedvéért a tautomerek közül a hidroxilcsoportot tartalmazó vegyületek elnevezését alkalmazzuk, de a vegyületek magukban foglalják az oxo-alakokat is.

Az (I) általános képletű vegyületekben kettő vagy több aszimmetriacentrum létezhet és az aszimmetrikus szénatomon a vegyületek konfigurációja lehet S, R vagy S-R alak, kivéve a glutaminsav oldalláncból származó aszimmetrikus szénatomot, amely midig S(L) alakú. így tehát az (I) általános képletű vegyületeknek két vagy több diasztereomerje lehetséges, amelyek kívánt esetben egymástól ismert módon könnyen elválaszthatók és tisztíthatok.

A jelentésében előnyös a 2, 3 helyzetben anellált piridingyűrű, amely adott esetben hidrogénezve van, így a 2,3 helyzetben anellált piridin- és tetrahidropiridingyűrű, különösen előnyös a tetrahidropiridin-gyűrű.

Az R'-R⁶ csoportoknál szereplő 1-4 szénatomos alkücsoportok lehetnek metü-, eiü-, propil-, izopropü-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoportok.

R¹ jelentésében előnyös a hidrogénatom és az 1-3 szénatomos alkilcsoport, különösen előnyös a hidrogénatom.

R², R³, R⁴, R³ és R⁶ előnyösen hidrogénatomot jelent.

X jelentése előnyösen aminocsoport

Megemlítjük még azokat az (I), (II) és (IV) általános képletű vegyületeket, amelyekben az (A) általános képletű molekularészben az © gyűrű jelentése 2, 3 helyzetben anellált piridingyűrű, amely lehet hidrogénezve, és a (B) általános képiéül trimetüén oldallánc előnyösen az (A) kondenzált gyűrűs rendszerben a 6-os helyzetben kapcsolódik.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, amelyeknek képlete megfelel az (IA) általános képletnek, a képletben X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése a megadott, valamint ezek gyógyászatüag elfogadható sói.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat előállíthatjuk egy (III) általános képletű glutaminsavnak vagy sójának egy (Π) általános képletű savval vagy reakcióképes származékával vagy sójával való acilezésével. Az acüezést lefolytathatjuk úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet vagy sóját a (II) általános kép-23

HU 203 102 Β letű vegyülettel vagy sójával acilezzük egy karbodiimid jelenlétében. Általában 1-20 mólekvivalensnyi, előnyösen 1-5 mólekvivalensnyi (ΙΠ) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját alkalmazzuk a (II) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva. Általában 1-25 mólekvivalensnyi, előnyösen 1-5 mólekvivalensnyi karbodiimidet használunk a (II) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva.

Karbodiimidként előnyösen diciklohexil-karbodiimidet használunk, de alkalmazhatók egyéb karbodiimidek is, így például difenil-karbodiimid, di-o-tolil-karbodiimid, di-p-tolil-karbodiimid, di-terc-butil-karbodiimid, l-ciklohexil-3-(2-morfolino-etil)-karbodiimid, 1-ciklohexil-3-(4-dietilamino-ciklohexil)-karbodumid, l-etil-3-(2-dietilamino-propil)-karbodiimid és l-etil-3-(3-dietil-amino-propil)-karbodiimid.

Az acilezést előnyösen megfelelő oldószer jelenlétében folytatjuk le. Ilyen oldószerek az észterek (például etil-acetát), az éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), a halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid), a nitrilek (például acetonitril), az aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), a nitrometán, a piridin, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a hexametil-foszfortriamid és ezeknek az elegye.

A reakciót általában 2-14, előnyösen mintegy 69 pH-értéken és mintegy -10 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten (mintegy 100 *C hőmérsékletig) előnyösen 0-50 ’C hőmérsékleten folytatjuk le, mintegy 1-100 (kán &L

Az acilezési reakciót különösen előnyösen az acilezést elősegítő katalizátor jelenlétében folytatjuk le. Ilyen katalizátorok lehetnek a bázisos katalizátorok és a savas katalizátorok. A bázisos katalizátorok lehetnek tercier aminok (például alifás tercier aminok, így trietil-amin, aromás tercier aminok, így piridin, α-, β-, vagy γ-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-(l-pinolidinil)-piridin, dimetil-anilin és dietil-anilin), a savas katalizátorok lehetnek például Lewis-savak (például vízmentes cink-klorid, vízmentes alumínium-klorid (AlClj), vízmentes sav(III)-klorid, titán-tetraklorid (TiCl*), ón-tetraklorid (SnCL), antimon-pentaklorid, kobalt-klorid, réz(II)-kk>rid és bór-trifluorid-dielil-éter-komplex), erős szervetlen savak (például kénsav, perklórsav, hidrogén-klorid, hidrogén-bromid), erős szerves savak (például benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav és triklór-ecetsav) és savas ioncserélő gyanták, például polisztirol-szulfonsav). Az előzőekben említett katalizátorok közül előnyösen a 4-dimetil-amino-piridint és a 4-(l-pirrolidinil)-piridint alkalmazzuk. Á katalizátort olyan mennyiségben alkalmazzuk, mely elegendő az acilezés előmozdításához, ez általában mintegy 0,01-10 mólekvivalens, előnyösen 0,1-1 mólekvivalens a (II) általános képletű vegyületre vagy sójára számítva. A (II) általános képletű karbonsavnak a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származéka lehet savhalogenid (például fluorid, klorid, bromid vagy jodid), vegyes savanhidrid, (például jód-ecetsavval, izovajsavval képzett anhidrid, mono-(rövid szénláncú alkil)-szénsav-észterrel képzett vegyes anhidrid (például monometil-szénsav-észter, monoetil-szénsav-észter, monopropil-szénsav-észter, mono-izopropil-szénsav- -észter, monobutil-szénsav-észter, monoizobutil-szénsav-észter, mono-szek-butil-szénsav-észter és mono-terc-butil-szénsav-észter), aktív észterek (például ciano-metil-észter, etoxi-karbonil-metil-észter, metoxi-metil-észter, fenil-észter, o-nitro-fenil-észter, p-nitro-fenil-észter, p-metoxi-karbonil-fenil-észter, p-ciano-fenil-észter és tiofenil-észter), savazidok, foszforsav-diészterekkel képzett vegyes anhidridek (például dimetil-foszfát, dietil-foszfát, dibenzil-foszfát, difenil-foszfát) és foszforossav-diészterekkel képzett vegyes anhidridek, például dimetil-foszfit, dietil-foszfit, dibenzil-foszfit és difenil-foszfit).

A (II) általános képletű vegyűlet reakcióképes származékával képzett acilezésnél az oldószer, a katalizátor és a reakcióhőmérséklet a karbodiimid jelenlétében lefolytatott acilezési reakciónál megadott.

Az (1-1) általános képletű vegyületeket és sóikat, amelyek megfelelnek olyan (I) általános képletű vegyületeknek, vagy ezek sának, amelyek képletében a -COR⁵ és -COOR⁶ általános képletű csoport jelentése karboxilcsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületet vagy sóját, amelynek képletében a -COOR⁵ és -COOR* általános képletű csoportok 1-4 szénatomos alkil- és/vagy benzilcsoporttal észterezett karboxiicsoportok, egy (II) általános képletű vegyülettel vagy reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, majd a kapott vegyületet ismert lebontási reakcióval dezészteresítjük.

A lebontást végezhetjük bázisos hidrolízissel (A eljárás), savas hidrolízissel (B-l eljárás), vagy savas-nemvizes körülmények között végzett hidrolízissel (B-2 eljárás). Az A eljárásban használt bázis lehet fém-alkoxid, így nátrium-metoxid, nátrium-etoxid, nátrium-butoxid és kálium-butoxid, fém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid és bárium-hidroxid, amin, így ammónia, trietil-amin vagy piridin. A B-l eljárásban használt sav lehet ásványi sav, így hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy szerves sav, így trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzol-szulfonsav, p-toluolszulfonsav és kámforszulfonsav. A B-2 eljárásban használt katalizátor lehet ásványi sav, így hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, perklórsav, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, szerves sav, így trifluor-ecetsav, triklór-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy kámforszulfonsav, Lewis-sav, így vízmentes cink-klorid, vízmentes alumínium-klorid (A1C1₃), vízmentes vas(III)-klorid, titán-tetraklorid (TiCL), ón-tetraklorid (SnCL), antimon-pentaklorid, kobalt-klorid, réz(II)-klorid és bórtrifluor-etil-éter-komplex. A lebontási reakciót megfelelő oldószerben (0 ’C) és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 10-80 ’C hőmérsékleten 30 perctől 2 napig teijedő idő alatt. Az A és a B-l eljárásban alkalmazott oldószer lehet víz, metanol, etanol, butanol, etilén-glikol, metoxi-etanol, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim, piridin, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid vagy szulfolán vagy két vagy több említett oldószemek az elegye; a B-2 eljárásban alkalmazott oldószer lehet etil-acetát, dimetiltéter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim, diklór-metán, kloroform, széntetraklorid, acetonitril, benzol, toluol, xilol, nitro-metán, piridin vagy két vagy több említett oldószemek az elegye. Amennyiben R₅ vagy R« jelentése benzilcsoport, alkalmazhatunk katalitikus redukciót is.

A katalitikus redukciót (C eljárás) megfelelő oldószerben folytatjuk le -40 ’C és az oldószer forráspontja

HU 203 102 Β közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0-50 ’C hőmérsékleten. Az alkalmazott oldószer lehet víz, alkohol (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etoxi-etanol), ecetsav-észterek (például metil-acetát, etil-acetát), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), piridín, dimetil-formamid és két vagy több oldószernek az etegye. A katalitikus redukciós eljárásban a katalizátor tehet palládium, platina, ródium és Raney nikkel. A reakciót előnyösen nyomnyi mennyiségű ecetsav, trifluor-ecetsav, hidrogén-klorid, vagy kénsav jelenlétében folytatjuk te. A C eljárás nem tartozik a találmány oltalmi kikéhez.

Az (I-1) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a

-COOR⁵ és -COOR⁶ általános képletű csoport természetétől függően különböző módon állítjuk elő. Ha a -COOR⁵ és -COOR⁶ általános képletű csoportok jelentése metil-, etil-, propil- vagy szek-butil-csoporttal észteresített karboxilcsoport, akkor előnyösen az A vagy B-l eljárást alkalmazzuk Ha a -COOR⁵ és -COOR⁶ általános képtetű csoportok jelentése izopropil- vagy terc-butil-csoporttal észteresített karboxilcsoport a B-2 eljárást alkalmazzuk és ha a -COOR⁵ és -COOR⁶ általános képletű csoportok jelentése benzilcsoporttal észteresített karboxilcsoport, akkor a B-l vagy C eljárást alkalmazzuk előnyösen. Ha a -COOR⁵ és -COOR⁶ általános képtetű csoportok jelentése egymástól eltérő, az A, B-l, B-2 és C eljárásokat megfelelően kombináljuk.

A következőkben ismertetjük a (ID ős (ΙΠ) általános képtetű vegyületek előállítását.

Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében az @ gyűrű jelentése 2-3 helyzetben anellált piridingyűrű, amely lehet hidrogénezve, vagy ezeknek a vegyületeknek a sóját, például a b) reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal állítjuk elő.

Areakcióvázlatban az X, R¹, R², R³ és R⁴ szubsztituensek jelentése a megadott és L jelentése halogénatom (például klór-, brómvagy jódatom), eliminálható csoport, amely számlázhat hidroxil-csoportból, például metánszulfonil-oxi-, bcnzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy trifluor-metánszulfonil-oxi-csoport) vagy karbonsav-észter-csoport (például acetoxi- vagy benzoil-oxi-csoport),

Y jelentése hidrogénatom vagy halogénatom (például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom),

Z jelentése oxigénatom vagy kénatom, a -COOR⁷ általános képtetű csoport jelentése észteresített karboxilcsoport, ahol R⁷’ jelentése megegyezik az R⁵ és R⁶ csoportoknál megadottakkal,

R* és R’^etentése egymástól függetlenül rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport (például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport), benzil- vagy helyettesített benzilcsoport (p-nitro-benzilvagy p-metoxi-benzil-csoport), vagy fenilvagy helyettesített fenilcsoport (például p-nitro-fenil- vagy p-metoxi-fenil-csoport),

R’ jelentése rövid szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport vagy az előzőekben megadott helyettesített fenilcsoport

A (ΧΠ) általános képletű vegyületek magukban foglalják a savaddíciós sókat is, mint azt a későbbiekben az (D általános képletű vegyületeknél megadjuk.

A következőkben az eljárásokat részletesen ismertetjük.

1. eljárás

Az (V) és (VD általános képtetű vegyületeket kondenzáljuk (aldol reakció, Wittig-reakció vagy Reformatsky-reakció), majd a kapott vegyületet katalitikusán redukáljuk hidrogén légkörben és így a (VH) általános képleté vegyületeket állítjuk elő.

Az aldol reakcióval végzett kondenzációs eljárásban alkalmazható bázisos katalizátor például fém-hidroxid, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, lítium-hidroxid vagy bárium-hidroxid, fém-alkoxid, így nátrium-metoxid, nátrium-etoxid vagy kálium-terc-butoxid, fém-amid, így nátrium-amid és lítium-diizopropil-amid, fém-hidrid, így nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, szerves fémvegyület, így fenil-lítium és butil-lítium, valamint amin, így trietil-amin, piridin, α-, β- vagy γ-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-(l-pirrolidinil)-piridin, dimetil-anilin vagy dietil-anilin; az alkalmazható savas katalizátor lehet ásványi sav, így hidrogén-klorid, kénsav, salétromsav, foszforsav vagy bórsav, szerves sav, így oxálsav, borkősav, ecetsav, trifluor-ecetsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav vagy kámforszulfonsav. A kondenzációs reakciót ismert módon folytathatjuk le [Ei-Ichi Negishi, Organometallics in Organic Synthesis, 1. kötet, John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto (1980)], amely szerint egy ketont szilil-enol-éter alakká alakítunk és ezt ezután egy aldehiddel kondenzáljuk Lewis-sav, például vízmentes cink-klorid, vízmentes alumínium-klorid (A1C1₃), vízmentes vas(III)-klorid, titán-tetraklorid (TiCU), ón-tetraklorid (SnCL), antimon-pentaklorid, kobald-klorid, réz(ID-klorid, bór-trifluorid-etil-éter-komplex jelenlétében vagy pedig egy ketont enoláttá alakítunk a ketonnak fém-trifláttal (például dialkil-bór-ón(II)-trifláttal) való kezelésével amin (például trietil-amin, piridin, α-, β- vagy γ-pikolin, 2,6-lutidin, 4-dimetil-amino-piridin, 4-(l-pirrolidinil)-piridin, dimetil-anilin, dietil-anilin) jelenlétében, majd az enolátot egy aldehiddel kondenzálunk. A kondenzációt megfelelő oldószerben folytatjuk te mintegy -100 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen -78 és 100 ’C közötti hőmérsékleten 1 perctől 3 napig terjedő ideig. Az alkalmazható oldószer lehet víz, folyékony ammónia, alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etilén-glikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), halogénezett szénhidrogének (például diklór-metán, kloroform, széntetraklorid), alifás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid, szulfolán vagy ezek megfelelő elegye. A Wittig-reakcióval végzett kondenzációs eljárásban alkalmazott reagensek a fém-hidroxidok, így a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, a lítium-hidroxid vagy a bárium-hidroxid, a fém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid és a kálium-terc-butoxid, a fém-amidok, így a nátrium-amid és a lítium-diizopropil-amid, a fém-hidridek, így a nátrium-hidrid vagy a káli-47

HU 203 102 Β um-hidrid, a szerves fémvegyületek, így a fenil-lítium vagy a butil-lítium vagy az aminok, igy a trietil-amin, a piridin, az α-, β- vagy γ-pikolin, a 2,6-lutidin, a 4-dimetil-amino-piridin, a 4-{l-pinolidinil)-piridin, a dimetil-anilin és a dietil-anilin. A reakciót megfelelő oldószer- 5 ben folytatjuk le -20 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-150 ’C hőmérsékleten 1 perctől 10 napig terjedő ideig. Az alkalmazható oldószer például folyékony ammónia, alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, 10 butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etilén-glikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), alifás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán), aromás szénhidrogének (például benzol, 15 toluol, xilol), dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid, szulfolán vagy ezek megfelelő elegye.

Akondenzációs eljárást lefolytathatjuk Reformatskyreakcióval is. A Reformatsky-reakcióban alkalmazható 20 reagensek a cink, a magnézium, az alumínium és az ón, a reakciót megfelelő oldószerben folytatjuk le mintegy -20 ’C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen mintegy 0-150 ’C hőmérsékleten 30 perctől 3 napig terjedő ideig. A reakcióban 25 alkalmazható oldószerek az éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, monoglim, diglim), alifás szénhidrogének (például pentán, hexán, heptán), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol) és ezek megfelelő elegye.

A katalitikus redukció körülményei, amelyet a kondenzációs reakció után folyamatosan végzünk, azonosak az (I) általános képletű vegyületeknél és sóiknál a -COOR⁵ és -COOR⁶ általános képletű csoportok dezészterezésére leírt körülményekkel (C eljárás). 35

2. eljárás

Ebben az eljárásban C_t egységet tartalmazó, aldehidcsoporttal ekvivalens csoportot viszünk be a (VII) általános képletű vegyület aktív metilén részébe (a karbon- 40 sav-észter α-helyzetében). Az aldehidcsoporttal ekvivalens csoport például -CH(OCH₃)₂, -ΟΗ(ΟΟΗ£Η₃)₂, -CH(SCH₃)₂, -CH(OCH₂C₆H₃)₂ képletű csoport és ezeket például könnyen előállíthatjuk a megfelelő orto-hangyasav-észterekből, illetve orto-tio-hangyasav-észte- 45 rekből ismert módon.

3. eljárás

A 2. eljárásban kapott (VIII) általános képletű vegyületeket hidriddel (például titium-bór-hidriddel) nátrium- 50 bór-hidriddel, lítium-ciano-bór-hidriddel, titium-alumínium-hidríddel, diizobutil-alumínium-hidriddel) redukáljuk és így alkoholt (IX : R¹ jelentése hidrogénatom) kapunk. A redukciós eljárásban R^r és R’ jelentése célszerűen olyan szubsztituens, amely a hidridnek a meg- 55 felelő karbonilcsoporttal szembeni reakcióképességében (illetve szelektivitásában) eltérést okoz (például R^7> lehet metil- vagy etilcsoport, R⁸ pedig t-butil-, benzil-, vagy fenilcsoport és fordítva).

Aredukciót megfelelő oldószerben folytatjuk le mint- 60 egy -40 ’C és az alkalmazott oldószer fonáspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 és 50 ’C közötti hőmérsékleten. A reakcióban alkalmazható oldószer lehet például víz, alkoholok (például metanol, etanol, propanol, izopropanol, butil-alkohol, szek-butil-alkohol, terc-butil-alkohol, etilén-glikol, metoxi-etanol, etoxi-etanol), ecetsav-észterek (például metil-acetát, etil-acetát), éterek (például dimetil-éter, dietil-éter, tetrahidiofuián, dioxán, monoglim, diglim), aromás szénhidrogének (például benzol, toluol, xilol), piridin, dimetil-formamid és ezek megfelelő elegye. A redukálószer mennyisége mintegy 1-100 mól, előnyösen mintegy 2-20 mól a redukálandó vegyületre számítva. Az olyan (IX) általános képletű vegyűletet, amelynek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, az olyan (IX) általános képletű vegyületté, amelynek képletében R¹ jelentése az előzőekben meghatározott rövid szénláncú alkilcsoport, például a c) reakcióvázlatban bemutatott eljárásokkal alakítjuk át.

Ebben a reakcióban a (EX) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, oxidáljuk és így a (ΧΙΠ) általános képletű vegyűletet kapjuk, amelyet ezután szénatomszámot megnövelő reakciónak vetünk alá és így kapjuk az olyan (IX) általános képletű vegyűletet, amelynek képletében R¹ jelentése rövid szénláncú alkilcsoport. Az aldehid előállítására lefolytatott oxidációs reakciót lefolytathatjuk ismert reagensekkel ismert módon. A szénatomok számának megnövelésére szolgáló reakciót előnyösen szerves fémreagensekkel (például Grignard-reagenssel, alkil-lítium-reagenssel, alkil-cink-reagenssel stb.) folytatjuk le ismert körülmények között, ismert módon.

A 3. eljárásban kapott (IX) általános képletű alkoholt könnyen alakíthatjuk a kívánt eliminálható csoporttá önmagában ismert módon halogénezéssel, acilezéssel vágy szulfonilezési reakcióval.

5. eljárás

A 4. eljárásban kapott (X) általános képletű vegyületet NC-CH₂COOR¹⁰ általános képletű malon-nitrillel a képletben R¹⁰ jelentése a megadott - kondenzáljuk bázisos körülmények között, és így a (XI) általános képletű vegyűletet állítjuk elő. Az alkalmazható bázisok oldószerek és reakciókörülmények az ismert eljárások szerintiek.

6. eljárás

A (XI) általános képletű vegyűletet guanidinnel kezeljük, ekkor a vegyület a cianocsoporton vagy az észtercsoporton reagál, majd gyűrűzáiódás megy végbe és így egy pirimidin-gyűrűt kapunk. A gyűrűzárás előnyösen bázisos körülmények között folytatható le. Az alkalmazott bázisok például a fém-alkoxidok, így a nátrium-metoxid, a nátrium-etoxid és a kálium-terc-butoxid. Az alkalmazható oldószerek például a metanol, az etanol, a propanol, a terc-butil-alkohol, a tetrahidrofurán, a dioxán, a dimetil-szulfoxid és a hexametil-foszforamid. A reakcióhőmérséklet mintegy 0-150 'C, előnyösen mintegy 20-100 ’C. A reakcióidő mintegy 1 óra és 24 óra közötti.

7. eljárás

A 6. eljárásban kapott (XII) általános képletű vegyületet az észtercsoport (-COOR⁷ ) eltávolítására dezészterezési reakciónak vetjük alá, majd az aldehiddel ekvivalens védőcsoportból [-CHZR’] a védőcsoportot (ZR⁹)

HU 203 102 Β távolítjuk el és így a (II-1) általános képletű karbonsavat kapjuk, amely automatikusan részben oxidálódik. A dezészterezési reakcióban alkalmazott körülmények azonosak az (I) általános képletű vegyület észtercsoportjainak (COOR⁵ és -COOR⁶) a dezészterezésénél alkalmazott reakciókörülményekkel (A, B-l, B-2 és C eljárások). Az aldehiddel ekvivalens csoportokból történő védőcsoporteltávolítást (-ZR⁹) ismert módon folytathatjuk le. A dezészterezési reakciót és az aldehiddel ekvivalens csoportból a védőcsoport eltávolítását bármilyen sorrendben lefolytathatjuk.

8. eljárás

A 7. eljárásban kapott (II-1) általános képletű vegyületet hidrogén atmoszférában katalitikusán redukáljuk és így a 01-2) általános képletű tetrahidrovegyütetet kapjuk. A katalitikus redukciós eljárás körülményei előnyösen azonosak az 0) általános képletű vegyület COOR⁵ és -COOR⁶ általános képletű csoportjának dezészterezésénél ismertetett reakciókörülményekkel (C eljárás).

Bár az 0-2) általános képletű vegyületek, amelyek az (I) általános képletben az © gyűrű helyén 2-3 helyzetből anellált tetrahidro-piridingyűrűt tartalmaznak, előállíthatók a 01-2) és a 011) általános képletű vegyületek kondenzálásával, előnyösebben állíthatjuk elő ezeket a vegyületeket a 0-1) általános képletű vegyületekből, amelyek az 0) általános képletben az ® gyűrű helyén 2-3 helyzetben anellált piridingyűrűt tartalmaznak, hidrogén légkörben végzett katalitikus redukcióval. A katalitikus redukció körülményei azonosak az 0) általános képletű vegyületek, illetve ezek sóinak -COOR⁵ és COOR⁶ általános képletű csoportjainak dezészterezésénél leírt körülményekkel (C eljárás).

Az olyan 01) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében az ® gyűrű benzolgyűrű, amely lehet hidrogénezve, vagy ezeknek sóját, például a d) reakcióvázlatban ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő.

A reakcióvázlatban az R¹, R², R³, R⁴ és R⁷' szubsztituensek jelentése megadott és R¹¹ jelentése hidroxil-védőcsoporL

R^u jelentésében a hidroxil- védőcsoport lehet például 1-6 szénatomos alkilcsoport (például metjl-, etil-, n-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-, terc-butil-csoport), adott esetben helyettesített benzilcsoport, amely például egy vagy két nitrocsoporttal, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, így metoxi- vagy etoxicsoportlal, halogénatommal, így klór- vagy brómatommal, ciano- vagy fenilcsoparttal (például benzil-, p-nitro-benzil-, p-metoxi-benzil-, p-klór-benzil-, ρ-ciano-benzil-, difenil-metil-, tritilcsoporttal), szililcsoporttal lehet helyettesítve, amely szintén helyettesítve lehet például azonosan vagy különbözően, legfeljebb háromszorosan, az előzőekben említett 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, fenilcsoporttal, trifenil-metil-csoporttal, benzilcsoporttal és xililcsoporttal (például trimetil-szilil-, trietil-szilil-, izopropil-dimetil-szilíl-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-metil-dimetil-szilil-, terc-butil-difenil-szilil-, metil-diizopropil-szilil-, metil-di-terc-butil-szilil-, tribenzil-szilil-, trixilil-szilil-, tri-izopropil-szilil-, trifenil-szilil-csoporttal), metoxi-metilcsoporttal, izopropil-oxi-metil-csoporttal, tetrahidropiranil-csoporttal vagy tetrahidrofiiranil-csoporttal. A -COOR⁷' általános képletű csoportban az észteresített karboxilcsoport például a -COOR⁷ általános képletű csoportban az adott esetben észteresített karbo6 xilcsoportnál megadott észteresített karboxilcsoport lehet.

A (XX) és (ΧΧΠ) általános képletű vegyületek magukban foglalják a savaddíciós sókat is, mint azt a későbbiekben az 0) általános képletű vegyületeknél felsoroljuk.

A következőkben az eljárásokat részleteikben ismertetjük.

9. eljárás

A (XIV) általános képletű vegyületeket ismert módon állítjuk elő, és az ismert módon előállított (XIV) és (XV) általános képletű vegyületeket Wittig-reakciónak vetjük alá és a (XVI) általános képletű vegyületekké kondenzáljuk. A Wittig-reakció körülményei megegyeznek az

I. eljárásban megadott reakciókörülményekkel.

A (XVI) általános képletű vegyületból az R¹¹ szubsztituens helyén lévő hidroxil védőcsoportot könnyen távolíthatjuk el ismert módon ismert reagensekkel, például a „Protectivc Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London és New York (1973) irodalmi helyen leírt eljárás szerint.

II. eljárás

A 10. eljárásban kapott (XVII) általános képletű vegyületet könnyen redukálhatjuk a (XVIII) általános képletű vegyületekké. A redukciót előnyösen katalitikus redukcióval folytatjuk le katalizátor (például nikkel, palládium, platina, ródium) adagolásával hidrogén atmoszférában. A katalitikus redukció körülményei előnyösen azonosak az (I) általános képletű vegyületek -COOR⁵ és -COOR⁶ általános képletű csoportjának dezészterezésénél megadott körülményekkel. A 10. és 11. eljárást bármilyen sorrendben lefolytathatjuk és bármely esetben végül a (XVIII) általános képletű vegyületeket kapjuk.

72. eljárás

A 11. eljárásban kapott (XVIII) képletű vegyületet könnyen alakíthatjuk a (XIX) általános képletű ketonná ismert reagensekkel ismert módon.

13. eljárás

A (XIX) általános képletű vegyületet diciano-diamiddal reagáltatjuk melegítés közben, majd gyűrűzárási reakciót folytatunk le és így egy kondenzált pirimidingyűrűt hozunk létre és így kapjuk a (XX) általános képletű vegyületet, ahol © jelentése tetrahidrobenzol. A reakcióhőmérséklet 120 ’C és 300 ’C, előnyösen 150 ’C és 250 ’C közötti. A reakcióidő 1 és 24 óra közötti. Kívánt esetben az © gyűrűt a megfelelő aromás gyűrűvé alakíthatjuk ismert reagensekkel ismert módon végzett dehidrogénezéssel.

14. eljárás

A13. eljárásban kapott (XX) általános képletű észtert dezészterezési reakciónak vethetjük alá és így a 01-3) általános képletű karbonsavat kapjuk. A dezészterezés reakciót a 7. eljárásnál leírtak szerint folytatjuk le.

75. eljárás

A 12. eljárásban kapott (XIX) általános képletű vegyületet az oxocsoport α-helyzetében aktiváljuk, majd ismert módon bevisszük az etoxi-karbonil-csoportot és így állítjuk elő a (XXI) általános képletű vegyületeket.

-611

HU 203 102 Β

76. eljárás

A (XXI) általános képletű vegyületet guanidinnel kezeljük és ekkor a vegyület az oxocsoporton és az észtercsoporton reagál, majd ezt követően gyűrűzárási reakció (azaz ciklizálás) megy végbe és így új kondenzált pirimidingyűrűt kapunk, ©reakciókörülmények azonosak a 6. eljárásnál megadott körülményekkel. Kívánt esetben az A gyűrűt a megfelelő aromás gyűrűvé alakíthatjuk ismert reagensekkel ismert módon végzett dehidrogénezéssel.

77. eljárás

A16. eljárásban kapott (ΧΧΠ) általános képletű észtert dezészterezési reakciónak vethetjük alá és így a (Π-4) általános képletű karbonsavat kapjuk. Az észterezési reakciót lefolytathatjuk a 7. eljárásnál leírtak szerint

Az 1-17. eljárásokban alkalmazott reakciók, reagensek és reakciókörülmények és a (II) általános képletű vegyületek előállítása ismert és a következő irodalmi helyeken ismertetett;

J. F. W. Mcomine, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London és New York (1982) és M. FieserésL. Fieser.Reagents fór Organic Synthesis 1-10. kötet Wiley-Interscience, New York, London, Sydney és Toronto (1969-1982).

Az előző eljárásokkal előállított találmány szerinti vegyületek és intermedierek ismert módon izolálhatók és tisztíthatók, így például bepárlással, oldószeres extrakcióval, kromatográfiásan, azeotropiásan vagy átkristályosítással.

Az (I), (II) és (III) általános képletű vegyületek sókat alkothatnak. Az ilyen sókat ismert módon állítjuk elő, és ezek a sók gyógyászatilag elfogadható bázisokkal vagy savakkal képzett sók vagy kvatemer sók. A bázisokkal képzett sók magukban foglalják az alkálifémsókat, az alkáliföldfémsókat, az ammóniumsókat és a helyettesített ammóniumsókat így a kálium-, nátrium-, lítium-, kalcium-, magnézium-, alumínium-, cink-, ammónium-, trimetil-ammónium-, trietil-ammónium- trietanol-ammónium-, piridinium- vagy helyettesített piridinium-sókat. A savakkal képzett sók magukban foglalják az ásványi savakkal, így hidrogén-kloriddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy bórsavval képzett sókat, vagy a szerves savakkal, így oxálsavval, borkősavval, ecetsavval, trifluor-ecetsavval, metánszulfon-savval vagy kámforsavval képzett sókat. A kvatemer sók magukban foglalják a metil-bromiddal, metil-jodiddal, metil-metánszulfonáttal, metil-benzolszulfonáttal és metil-p-toluolszulfonáttal képzett sókat.

Az (I), (Π) és (IV) általános képletű vegyületek ikerionokat is képezhetnek.

Az (I) általános képletű vegyületek és sóik kiváló antitumor hatásúak, egerek tumorsejttörzsein (P388, L1210, L5178Y, B16 melanoma, MethA, Lewis Lung Carcinoma, SÍ 80 szaikóma, Ehrlich karcinóma, Colon 38) és humán sejttörzseken (HL60, Lu65) vizsgálva, csökkentik a melegvérű állatok tumorjait (például melanoma, szarkóma, masztocitoma, karcinóma, neoplazia) és megnövelik a tumorral rendelkező melegvérű állatok élettartamát

A következőkben az (I) általános képletű vegyületeknek és sóiknak a farmakológiai hatását mutatjuk be.

A11. és 12. előállítási példa szerint kapott vegyületek sejtnövekedést gátló hatását (IC») HL-60-ban és HELben a következő módszerekkel határoztuk meg:

1. Humán leukémia HL-60 sejteknek (2 x1ο⁵ sejt/ml) GTT tenyésztési közegben (Wako Purc Chemicals) készített szuszpenzióját amely a találmány szerinti vegyületeket is tartalmazta, 96 mikromélyedést tartalmazó lemez mélyedéseiben (0,2 ml egy mélyedésben) helyeztük be és 37 *C hőmérsékleten 5% CO₂-t és 95% C^-t tartalmazó atmoszférában 68 órán át tartó tenyésztésnek vetettük alá. A kapott tenyészethez 1 mikro Ci-pH] timidint (5Ci/mmól) adtuk és a tenyésztést 4 órán át folytattuk. A sejtek által felvett timidin mérésének céljából a savban oldhatatlan frakciókat összegyűjtöttük és meghatároztuk a radioaktivitásukat folyékony szcintillációs számlálóval. A vegyületek IC» értéke a vegyületeknek az a koncentrációja, amely ahhoz szükséges, hogy a kezeletlen kontroll által felvett radioaktivitást 50%-kal csökkentse.

2. Humán embrió tüdő fibroblaszt HEL-nek (1 x 10* sejt/ml) MÉM tenyésztési közegben (Japan Flow Laboratories) készített szuszpenzióját 96 mikromélyedést tartalmazó lemez mélyedéseibe (0,1 ml egy mélyedésben) helyeztük be és 37 ’C hőmérsékleten 5% 0¼ és 93% O₂-t tartalmazó atmoszférában 24 órán át tartó tenyésztést folytattunk le. A kapott tenyészethez MÉM tenyésztési közeget adtunk, amely a találmány szerinti vegyületeket tartalmazta, és a tenyésztést 72 órán át folytattuk. A tenyésztési közeget MTT-t tartalmazó tenyésztési közeggel (Dojindo Laboratories) helyettesítettük 1 pg mennyiségben, majd hozzáadtunk 10%-os SDS-t (Wako Pure Chemicals), majd egy éjszakán át inkubáltunk. Multiszken (Titertek) berendezéssel 590 nm-nél mértük az abszorbanciát és meghatároztuk a kezeletlen kontrolihoz viszonyítva az IC» értékeket. Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat

A vizsgált vegyület	HL-60 (pg/ml)	ICjoHEL (pg/ml)
11. előállítási példa szerinti
vegyület	<0,0025	10,0
12. előállítási példa szerinti
vegyület	<0,0025	5,0

Mint az előző eredmények mutatják, az (I) általános képletű vegyületek és sóik kiválóan gátolják a HL-60 sejtnövekedést, ugyanakkor nem fejtenek ki jelentős toxicitást a HEL-lel szemben. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és sóik alacsony toxicitásúak, számottevő antitumor hatásúak. így az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó készítményeik alkalmazhatók melegvérű állatok, különösen emlősök, (például emberek, egerek, patkányok, macskák, nyulak) tumorjainak a kezelésében antitumor szerként

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat antitumor szerekként alkalmazva adagolhatjuk orálisan vagy parenterálisan önmagukban vagy porok, granulátumok, kapszulák, kúpok és injekciók formájában, amelyeket ismert módon gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagokkal, hordozóanyagokkal és segédanyagokkal állítunk elő. Az adagolási mennyiség függ az állattól, a

-713

HU 203 102 Β betegségtől, a tünetektől, a vegyülettől és az adagolási módtól; például a napi adag mintegy 1,0-50 mg találmány szerinti vegyiUet/kg melegvérű emlős testsúly orális adagolás esetón és mintegy 1,0-20 mg/kg parenterális adagolásnál. Az injekciós készítményeket adagolhatjuk intramuszkulárisan, intraperitoneálisan, szubkután vagy intravénásán.

Akészítményeket ismert módon állítjuk elő. Az orális készítményeket, például a tablettákat úgy állítjuk elő, hogy a kötőanyagnak (például hidroxi-propil-cellulóznak hidroxi-propil-metil-cellulóznak, makrogólnak) szétesést elősegítő anyagnak (például keményítőnek, kalcium-karboxil-metil-cellulóznak) és a síkosító anyagnak (például magnézium-sztearátnak, talkumnak) az elegyét kombináljuk.

A parenterális készítményeket (például az injekciós készítményeket) izotóniás szemek (például glükóznak, D-szorbibíak, D-mannitnak, nátrium-kloridnak), antiszeptikus szemek (például benzil-alkoholnak, klór-butanolnak, metil-p-hidroxi-benzoátnak, propil-p-benzoátnak) és pufferanyagnak (például foszfátpuffemek nátrium-acetát-puffemek) a kombinációjával állítjuk elő.

A tablettákat például úgy állítjuk elő, hogy mintegy 1,0-50 mg találmány szerinti vegyületet 100-500 mg laktózt, mintegy 50-100 mg búzakeményítőt és mintegy 5-20 mg hidroxi-propil-cellulózt összekeverünk és ismert módon, például granulálással, búzakeményítővel és magnézium-sztearáttal való elkeveréssel és tablettázással olyan tablettákká alakítunk, amelyeknek tömege 100-500 mg és átmérője mintegy 3-10 mm. A tablettákat bevonhatjuk aceton és etanol elegyével, hidroxi-propil-metil-metil-cellulóz-ftalátot (mintegy 1020 mg/tabletta) és ricinusolajat (0,5-2 mg) tartalmazó eleggyel mintegy 5-10% mennyiségben és így enterikusan bevont tablettákat állítunk elő.

Az injekciós készítményt például úgy állítjuk elő, hogy mintegy 5,0-50 mg találmány szerinti vegyület nátriumsót feloldunk mintegy 2 ml fiziológiás sóoldatban, ampullába töltjük az oldatot tartalmazó ampullát lezárjuk és az ampullát 110 ’C hőmérsékleten mintegy 30 percig sterilizáljuk, vagy mintegy 5,0-50 mg találmány szerinti vegyület nátriumsót feloldunk mintegy 2 ml steril desztillált vízben és az ampullában lévő oldatban feloldunk mintegy 10-40 mg mannitot vagy szorbitot, az ampulla tartalmát fagyasztva szárítjuk és az ampullát lezárjuk. Ha fagyasztva szárított vegyületet szubkután, intravénás, vagy intramuszkuláris injekcióban alkalmazzuk, az ampullát kinyitjuk és tartalmát feloldjuk például fiziológiás sóoldatban úgy, hogy az oldat koncentrációja mintegy 1,0-20 mg/ml legyen.

A következő referenciapéldák és előállítási példák a találmányunkat részletesen mutatják be. Találmányunkat nem korlátozzuk azonban a példákra. A példákban a szobahőmérséklet mintegy 20 *C hőmérsékletet jelent 1. referenciapélda

Metil-5-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenilJ-pentanoát előállítása

Argon légkörben káliumot (25 g) hozzáadunk száraz terc-butil-alkoholhoz (820 ml), a reakcióelegyet visszafolyatás közben forraljuk és így teljes feloldódást érünk el. A kapott oldatot lehűtjük 20 ’C hőmérsékletre, hozzáadunk dietilétert (300 ml) és metil-krotonátnak (63 g) és terc-butil-4-formil-benzoátnak (71,0 g) terc-butil-al8 kohol/dietiléter elegyben (2:1,300 ml) készített oldatát lassan, miközben a belső hőmérsékletet 10 *C-on tartjuk. A reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten keverjük 2 órán át, hűtés közben hozzáadunk 1 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldatot úgy, hogy a reakcióelegy pH-értéke 4 legyen. A kapott reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, vízzel, majd telített NaCl-oldattal mossuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot feloldjuk etil-acetátban (100 ml), ehhez az oldathoz 5%-os Pd-C-t (15 g: Engelhard Co.) adunk, és a reakcióelegyet 4,04.10® Pa hidrogénnyotnás mellett erélyesen keveijük szobahőmérsékleten 3 órán át A katalizátort kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz száraz metanolt (200 ml), 4-(N,N-dimetil-amino)-piridint (30 mg) és diklór-metánt (250 ml), majd 1,3-diciklohexil-karbodiimidnek (132 g) diklór-metánban (250 ml) készített oldatát adjuk lassan cseppenként 0 ’C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 18 órán át, az így kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 ’C hőmérsékletre, és hozzáadunk ecetsavat (30 ml), és 0 ’C hőmérsékleten 30 percig, majd szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A kiváló csapadékot kiszűrjük, a születet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyaghoz etil-acetátot (100 ml) adunk, és hőmérsékletét 2 órán át 0 ’C-on tartjuk, majd a kiváló csapadékot ismét kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (hordozó szilikagél: 500 g, kifejlesztőszer dietiléter/hexán = 1:15 -> 1:5) és így a cím szerinti vegyületet (59,7 g) kapjuk.

Fp.: 145-155 ’C (p = 26-40 Pa)

IR (tisztán): 2980, 2950, 1740, 1712, 1605 cm¹. Ή-NMR (CDC1₃) 8: 1,40-1,75 (4H, m), 1,55 (9H, s),

2,15-2,45 (2H, m), 2,50-2,75 (2H, m), 3,62 (3H, s), 7,16 (23H, d, J = 8 Hz), 7,85 (H, d, J = 8 Hz).

2. referenciapélda

Metil-5 -[4-( terc-btüori-karbonil)-feml] -2-( dimetoxi-metilfpentanoát előállítása

Argon légkörben diiozpropil-aminnak (8,35 g) tetrahidrofuránban (150 ml) készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk butil-lítiumnak (82,5 mmól) hexánban (51,6 ml) készített oldatát és a reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd -78 ’C hőmérsékletre való lehűtés után hozzáadjuk az 1. referenciapélda szerinti vegyületnek (21,93 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatát cseppenként 30 perc alatt A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd egy részletben hozzáadunk klórtrimetil-szilánt (15 ml). A reakcióelegy hőmérsékletét 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert lepároljuk és hozzáadunk száraz toluolt (30 ml x 2). A klór-trimetil-szilánt tökéletesen lepároljuk csökkentett nyomáson. A visszamaradó anyaghoz száraz toluolt (30 ml) adunk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük, az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így az intermedier-ketén-szilil-acetálját kapjuk. Argon légkörben ón(I)-kloridot (2,84 g) és trifenil-metil-kloridot (4,18 g) diklór-metánban (150 ml) szuszpendálunk és lassan hozzáadjuk az előzőek szerinti ketén-szilil-acetálnak és metil-ortoformiátnak (9,55 g) diklór-metánban (50 ml) készített oldatát. Amikor a reakcióelegy tiszta sárga színű lesz, titán-tetrakloridot (1,5 ml) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 30 percig keverjük -78 ’C hőmérsékleten, majd hozzáadjuk 0,5 n nátrium-815

HU 203 102 Β hidrogén-karbonát-oldathoz (150 ml), és a reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot szűréssel összegyűjtjük és a szűrletet diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:12 -> 1: 8) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (11,0 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2940, 1740, 1715, 1608 cm¹ Ή-NMR (CDClj) δ: 1,40-1,85 (4H, m), 1,57 (9H,

s), 2,45-2,90 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,33 (3H, s),

3,69 (3H, s), 4,48 (ÍH, d, J = 8 Hz), 7,20 (2H, d,

J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz).

3. referenciapélda t-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-hidroxi-pentil]-benzoát előállítása

Argon légkörben a 2. referenciapélda szerinti vegyületnek (11,0 g) dietiléterben (50 ml) készített oldatához lítium-bór-hidridet (980 mg) adunk 0 ’C hőmérsékleten, és a reakcióelegy hőmérsékletét gyorsan szobahőmérsékletre emeljük, majd egy éjszakán át keverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (70 ml) adunk 0 ’C hőmérsékleten, és 30 pácig keverjük, pH-értékét jeges vízzel (10 ml) és 1 n vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal 6-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, és az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán =1:3) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet 87,98 g kapjuk.

IR (tisztán): 3450,2925,1707,1604 cm*.

Ή-NMR (CDC1₃) δ: UO-1,95 (5H, m), 1,60 (9H, s), 2,33 (2H, t, J = 8 Hz), 2,40 (ÍH, széles s), 3,35 (3H, s), 3,41 (3H, s), 3,50-3,73 (2H, m), 4,27 (ÍH, d, J = 6 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

4. referenciapélda t-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-(metánszulfonil-oxi·)-pentilj-benzoát előállítása

A 3. referenciapélda szerinti vegyületet (7,98 g) feloldjuk piridin és diklór-metán elegyében (1: 1,40 ml) és hozzáadunk metánszulfonil-kloridot (3,24 g) -15 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegy hőmérsékletét gyorsan 0 ’C-ra emeljük, majd 2 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljnk, és a visszamaradó anyaghoz dietilétert (150 ml) és trietil-amint (476 mg) adunk, majd 3 percig keverjük. Az éteres fázist vízzel mossuk, telített vizes réz-szulfát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk (9,83 g). IR (tisztán): 2940, 1714, 1608, 1370, 1180 cm '. Ή-NMR (CDCU) δ: 1,30-1,80 (5H, m), 1,63 (9H,

s), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 3,00 (3H, s), 3,43 (6H, s), 4,20-4,35 (3H, m), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz).

5. referenciapélda

Etil-7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-ciano-4-(dimetoxi-metil)-heptanaát előállítása

Argon légkörben kálium-terc-butoxidnak (10,60 g) és nátrium-jodidnak (3,54 g) tetrahidrofuránban (100 ml) készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük etil-ciano-acetátnak (10,68 g) tetrahidrofuránban (50 ml) és hexametil-foszforamidban (25 ml) készített oldatát 0 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 5 percig keverjük szobahőmérsékleten, a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 4. referenciapélda szerinti vegyületnek (9,83 g) tetrahidrofuránban (50 ml) készített oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és pH-értékét In vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 6-ra állítjuk be. A kapott reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk és az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 250 g, kifejlesztőszer etil-acetát =1:7) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (7,52 g) kapjuk. IR (tisztán): 2980,2940,2245,1748,1713,1697 cm*¹. Ή-NMR (CDCU) & 1,20-2,20 (7H, m), 1,30 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz),

3,30-3,40 (6H, m), 3,63-4,10 (ÍH, m), 4,15 (ÍH, d, J = 3 Hz), 4,23 (2H, t, J = 7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz).

6. referenciapélda terc-Butil-4-[5-(2,6-diamino-4-hidroxi-pirimidin-5-il)-4-(dimetoxi-metil)-pentil]-benzoát előállítása

Kálium-terc-butoxidnak (3,89 g) és guanidin-hidrokloridnak (1,99 g) terc-butil-alkoholban (30 ml) készített oldatához hozzáadjuk az 5. referenciapélda szerinti vegyületnek (7,52 g) terc-butil-alkoholban (30 ml) készített oldatát argon légkörben, és a reakcióelegyet 3,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez ecetsavat (834 mg) és vizet (50 ml) adunk, majd kloroform/tetrahidrofurán elegyével (1: 1) extraháljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 240 g, kifejlesztőszer diklór-metán/etanol 10:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (5,14 g) kapjuk.

IR (KBr): 3350, 2930, 1710, 1620, 1497, 1450 cm¹. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,10-2,00 (5H, m), 1,56 (9H, s), 2,10-2,40 (2H, m), 2,58 (2H, széles t, J = 7 Hz), 3,33 (3H, s), 3,38 (3H, s), 4,12 (ÍH, d, J = 4 Hz), 5,03 (2H, széles s), 5,70 (2H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz).

7. referenciapélda terc-Butil-4-[6,6-diciano-4-(dimetoxi-metil)-hexiI]-benzoát előállítása

Argon légkörben nátrium-hidridnek (3,00 g) és nátrium-jodidnak (3,75 g) dimetil-szulfoxidban (15 ml) készített szuszpenziójához hozzácsepegtetjük jéghűtés közben malon-nitrilnek (8,26 g) dimetil-szulfoxidban (15 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd hozzáadjuk a 4. referenciapélda szerinti vegyületnek (10,41 g) dimetil-szulfoxidban (15 ml) készített oldatát, majd 5 órán át 60 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és pH-értékét In vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 6-ra állítjuk be. A szerves fázist dietiléterrel extraháljuk, és vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal

-917

HU 203 102 Β mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 300 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = = 1:8) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (6,97 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2948, 2255, 1715, 1605 cm¹.

Ή-NMR (CDClj) 6: 1,15-2,50 (7H, m), 1,60 (9H,

s), 2,67 (2H, t, J = 7 Hz), 3,36 (3H, s), 3,40 (3H, s), 4,13 (ÍH, d, J = 3 Hz), 4,32 (ÍH, dd, J = 10 Hz, 6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

8. referenciapélda terc-Butil-4-[5-(2,4,6-triamino-pirimidin-5-il]-4-ídimetoxi-metil)-pentil]-benzoát előállítása

A 7. referenciapélda szerinti vegyületet (663 mg) a 6. referenciapélda szerint reagáltatjuk, így a cím szerinti vegyületet (648 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3480, 3390, 3200, 2940, 1710, 1604, 1570,

1430 cm^_1Ή-NMR (CDClj) δ: 1,30-2,00 (5H, m), 1,60 (9H, s),

2,05-2,43 (2H, m), 2,43-2,77 (2H, m), 3,34 (3H, s), 3,39 (3H, s), 4,15 (ÍH, d, J = 3 Hz), 4,47 (2H, széles s), 4,62 (4H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz).

9. referenciapélda terc-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-oxo-pentil]-benzoát előállítása

Oxalil-kloridnak (558 mg) diklór-metánban (10 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-szulfoxidnak (668 mg) diklór-metánban (2 ml) készített oldatát -50 ’C hőmérsékleten, majd 2 percig keverjük, és a kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 3. referenciapélda szerinti vegyületnek (1,354 g) diklór-metánban (5 ml) készített oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 15 percig keverjük, és ezután hozzácsepegtetünk trietil-amint (2,8 ml). A kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük, hőmérséÚetét 30 perc alatt szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióelegyhez vizet (20 ml) adunk, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 20 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán =1:5) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (1,27 g) kapjuk.

IR (KBr): 2975, 2940, 1727, 1708, 1604 cm-¹. Ή-NMR (CDC1₃) δ: 1,40-1,80 (4H, m), 1,55 (9H,

s), 2,45-2,76 (3H, m), 3,30 (3H, s), 3,33 (3H, s),

4,45 (ÍH, d, J = 6 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 9,60 (ÍH, d, J = 4 Hz).

10. referenciapélda terc-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-hidroxi-hexil]-benzoát előállítása

A 9. referenciapélda szerinti vegyületnek (5,45 g) tetrahidrofuránban (15 ml) készített oldatához hozzácsepegtetjük metil-magnézium-bromidnak tetrahidrofuránban készített oldatát (12,3 ml, 24,1 mmól) -78 ’C hőmérsékleten argon légkörben. A reakcióelegyet egy órán át keverjük -78 ’C hőmérsékleten, majd 1 percig szobahőmérsékleten, hozzáadunk telített vizes ammónium-klorid-oldatot (80 ml), majd dietiléterrel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mos10 suk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 100 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = 1:3) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (4,46 g) kapjuk. IR (tisztán): 3480, 2980, 2940, 1712, 1608 cm-¹. ‘H-NMR (CDC1₃) & 1,07 (1,5H, d, J = 7 Hz), 1,12 (1,5 H, d, J = 7 Hz), 1,25-1,90 (5H, m), 1,54 (9H, s), 2,50-2,75 (2 H, m), 3,93 (ÍH, d, J = 5 Hz), 3,30 (1,5 H, s), 3,32 (1,5 H, s), 3,37 (3H, s), 3,70-4,20 (ÍH, m), 4,27 (0,5 H, d, J = 7 Hz), 4,32 (0,5 H, d, J = 5 Hz), 7,18 (2 H, d, J = 8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8 Hz).

11. referenciapélda terc-Butil-4-[4-(dimetoxi-metil)-5-(metánszidfonil-oxi)-hexil]-benzoát előállítása

A10. referenciapélda szerinti vegyületet (4,46 g) a 4. referenciapélda szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (5,45 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2920, 1700, 1604, 1340, 1170 cm-¹. ‘H-NMR (CDCb) δ: 1,20-1,95 (5H, s), 1,33 (1,5 H, d, J = 6 Hz), 1,40 (1,5 H, d, J = 5 Hz), 1,59 (9H, s), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 2,95 (3H, s), 3,35 (6H, s), 4,22 (ÍH, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 4,83-5,13 (ÍH, m), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

72. referenciapélda

Etil-7-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-ciano-3-metil-4-(dimetoxi-metil)]-heptanoát előállítása

All. referenciapélda szerinti vegyületet (5,70 g) az

5. referenciapélda szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (2,88 g) kapjuk.

ÍR (KBr): 2980, 2940, 2240, 1743, 1710, 1604 cm-¹. Ή-NMR (CDClj) δ: 0,88-1,15 (3H, m), 1,20-1,80 (6H, m), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,35 (6H, s), 4,07-4,25 (2H, m), 4,23 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

13. referenciapélda

Terc-Butil-4-[5-(2,6-diamino-4-hidroxi-pirimidin-5-il)-4-(dimetoxi-metil)-5-metil-pentil]-benzoát előállítása

A12. referenciapélda szerinti vegyületet (569 mg) a

6. referenciapélda szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (274 mg) kapjuk a diasztereomerek 1:3 arányú elegyeként (az eluálásnak megfelelően). Főtennék:

IR (KBr): 3350, 2978, 2940, 1710, 1650, 1640-1600 cm-'.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,25 (3H, d, J = 7 Hz), 1,301,95 (4H, m), 1,60 (9H, s) 2,03-2,33 (ÍH, m),

2,40-2,73 (3H, m), 3,26 (3H, s), 3,31 (3H, s), 4,05 (ÍH, d, J = 3 Hz), 4,83 (2H, széles s), 5,38 (2H, széles s), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

ΚΛ pl IíMc tprm 41r *

IR (KBr): 3350, 2935, 1710, 1637, 1620, 1605 cm-‘’H-NMR (CDClj) δ: 1,25-1,85 (4H, m), 1,31 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,60 (9H, s), 1,95-2,25 (ÍH, m), 2,55 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60-2,90 (ÍH, m), 3,38 (6H, s),

4,27 (2H, d, J = 5 Hz), 4,93 (2H, széles s), 5,25 (2H, széles s), 7,17 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d,

J = 8 Hz).

-1019

HU 203 102 Β

14. referenciapélda

5-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-fenil]-5-hidroxi-2-hexénsav-metilészter előállítása

4-Acetil-benzoesav-terc-butil-észtemek (7,82 g) benzol/dietüéter/tetrahidrofurán elegyében 4,64 g (71 mmól) cinkhez való adagolásával kapott szuszpenzióhoz melegítés és keverés közben részletekben hozzáadunk 4-bróm-krotonsav-metil-ósztert (6,36 g) és jódot (20 mg). A reakcióelegyet olaj fürdőn 70 ’C hőmérsékleten 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, hozzáadunk metil-4-bróm-krotonátot (2,13 g) és cinket (1,55 g), majd a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, és vízbe (300 ml) öntjük, és pH-értékét ecetsavval 5-re állítjuk be. A dietiléteres extrakcióval kapott szerves fázist 5%-os vizes ammónium-hidroxidoldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozószer szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán 1:4) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (9(2 g) kapjuk.

IR (tisztán): 3480,2975,1720,1700,1650,1605 cm-¹. Ή-NMR (CDCIj) 8: 1,53 (12H, s), 2,64 (2H, d, J =

Hz), 2,67 (ÍH, széles s), 3,63 (3H, s), 5,80 (ÍH, d, J = 15 Hz), 6,80 (ÍH, dt, J = 15 Hz, 7 Hz), 7,45 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

75. referenciapélda

Metil-5-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-hexanoát előállítása

A14. példa szerinti vegyületnek (120 mg) etanolban (3 ml) készített oldatához 10%-os Pd-C-t (60 mg) és ecetsavat (30 mg) adunk, majd 4,04.10⁶ Pa hidrogénnyomás mellett 10 órán át erélyesen keverjük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 10 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = 10 : 1) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (107 mg) kapjuk színtelen olajként. IR (tisztán): 2950, 2920, 1735, 1700, 1602 cm¹. Ή-NMR (CDCIj) & 1,20-1,75 (4H, m), 1(23 (3H, d,

J = 6,5 Hz), 1,57 (9H, s), 2,24 (2H, széles t, J =

6,5 Hz), 2,53-2,95 (ÍH, m), 3,62 (3H, s), 7,21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

76. referenciapélda

5-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-fenil]-2-(dimeloxi-metil)-hexánsav előállítása

A15. referenciapélda szerinti vegyületet (5,62 g) a 2. referenciapéldában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (4,86 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2959, 1732, 1703, 1600 cm-¹.

Ή-NMR (CDCIj) δ: 1(22 (3H, d, J = 7 Hz), 1,251,70 (4H, m), 1,59 (9H, s), 2,50-2,90 (2H, m), 3,25 (3H, s), 3,31 (3H, s), 3,68 (3H, s), 4,43 (ÍH, dd, J = 8 Hz, 3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8 Hz).

77. referenciapélda terc-Butil-4-l4-(dimetoxi-metil)-5-hidroxi-l-metil-pen till-benzoál előállítása

A16. referenciapélda szerinti vegyületet (4,83 g) a 3. referenciapéldában leírtak szerinti reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (4,14 g) kapjuk.

IR (Neat): 3460, 2940, 1712, 1606, 1570 cm¹. Ή-NMR (CDCIj) δ: 1,10-2,20 (6H, m), 1(24 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,56 (9H, s), 2,72 (ÍH, tq, J = 7 Hz, 7

Hz), 3,28 (3H, s), 3,36 (3H, s), 3,45-3,68 (2H, m),

4.20 (ÍH, d, J = 6 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8 Hz).

18. referenciapélda terc-Butil-4-[4-( dimetoxi-metil)-l -metil-5-( metán-szulforül-oxi)-pentil]-benzoát előállítása

A17. referenciapélda szerinti vegyületet (4,13 g) a 4. referenciapéldában leírtak szerint reagáltatjuk, így a cím szerinti vegyületet (5,03 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2970,2945,1713,1608,1360,1175 cm-¹Ή-NMR (CDCIj) & 1,20-1,80 (4H, m), 1(25 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,56 (9H, s), 2,72 (2H, tq, J = 7 Hz, 7

Hz), 2,91 (1,5 H, s), 2,92 (1,5 H, s), 3,30 (3H, s),

3,31 (1,5 H, s), 3,32 (1,5 H, s), 4,15-4,26 (3H, m),

7.21 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

79. referenciapélda

Etil-7-[ 4-( terc-butoxi-karbonil)-fenil]-2-ciano-4-(dimetoxi-metil)-oktanoát előállítása

A 18. referenciapélda szerinti vegyületet (5,25 g) az

5. referenciapéldában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (3,84 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2960,2930,2240,1745,1710,1603 cm-¹. Ή-NMR (CDCIj) & 1,10-2,20 (7H, m), 1,25 (3H, d,

J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,68 (ÍH, tq, J = 7 Hz, 7 Hz), 3,20-3,40 (6H, m), 4,004,10 (2H, m), 4,21 (2H, q, J = 7 Hz), 1(20 (2H, d,

J = 8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8 Hz).

20. referenciapélda terc-Butil-4-[5-(2,6-diamino-4-hidroxi-piridin-5-il)-4-(dimetoxi-metil)-l-metil-pentil]-benzoát előállítása

A19. referenciapélda szerinti vegyületet (3,84 g) a 6. referenciapéldában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (3,64 g) kapjuk.

IR (KBr): 3355,3220,2965,2940,1713,1620 cm-¹.

Ή-NMR (CDCIj) & 1,10-1,95 (5H, m), 1,19 (3H, d, J = 7 Hz), 1,58 (9H, s), 2,15-2,40 (2H, m), 2,50-2,83 (ÍH, m), 3,20-3,40 (6H, m), 4,10 (ÍH, d, J = 4,5 Hz), 5,00 (2H, széles s), 5,62 (2H, széles s), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

27. referenciapélda

4-[(terc-Butil-dimetil-szilil)-oxi]-ciklohexanol előállítása

1,4-cikiohexán-diolnak (cisz: transz = mintegy 1 : 1 25,0 g) és terc-butil-klór-dimetil-szilánnak (32,4 g) dimetil-formamidban (150 ml) készített oldatához lassan hozzácsepegtetjük trimetil-aminnak (21,8 g) és 4-(dimetil-amino)-piridinnek (1,05 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatát 0 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd vizet és dietilétert adunk hozzá. Az éteres fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 300 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:5) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (17,8 g) kapjuk a ciszés transz-izomerek elegyeként (mintegy 1:1).

-1121

HU 203 102 Β

IR (Neat): 3350, 2955, 2940, 2895, 2865, 1375,

1255 cm^-1.

Ή-NMR (CDClj) δ: -0,03 (6H, s), 0,90 (9H, s),

1.13- 1,90 (8H, m), 1,30 (IH, s), 3,40-3,80 (2H, m) cm’*.

22. referenciapélda

4-[(terc-Butil-dimetil-szilil)-oxi]-ciklohexanon előállítása

Oxalil-kloridnak (10,73 g) diklór-metánban (200 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-szulfoxidnak (14,40 g) diklór-metánban (30 ml) készített oldatát keverés közben 5 perc alatt -60 ’C hőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután hozzáadjuk a 21. referenciapélda szerinti vegyületnek (17,7 g) diklór-metánban =75 ml) készített oldatát, majd 15 percig keverjük, és ezután trietil-amint (38,9 g) csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet 5 percig keverjük, hőmérsékletét 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. A reakcióelegyhez ezután vizet (200 ml) adunk és diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradó anyagot csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet (16,3 g) kapjuk.

Fp.: 76 ’C (p = 40 Pa)

IR (KBr): 2955, 2928, 2860, 1720, 1250 cm¹. Ή-NMR (CDClj) δ: -0,03 (6H, s), 0,80 (9H, s),

1.13- 1,95 (8H, m), 1,30 (IH, s), 3,40-3,80 (2H, m).

23. referenciapélda

Metil-3-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-akrilát előállítása terc-Butil-4-formil-benzoátnak (28,4 g) és metil-(trifenil-foszforanilidén)-acetátnak (46,0 g) toluolban készített oldatát egy órán át melegítés közben keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 400 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán 1:30) tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet (27,8 g) kapjuk.

IR (KBr): 2985, 1720, 1640, 853 cnr¹.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,57 (9H, s), 3,79 (3H, s), 6,48 (IH, d, J = 15,5 Hz), 7,55 (2H, d, J = 8 Hz), 7,68 (IH, d, J = 15,5 Hz), 7,97 (2H, d, J = 8 Hz).

24. referenciapélda

Metil-3-[4-(terc-butoxi-karbonil)-fenil]-propionát előállítása

A 23. referenciapélda szerinti vegyületet (22,5 g) feloldjuk etil-acetát és metanol elegyében (2:1,300 ml) és hozzáadunk 10%-os Pd-C-t (4,0 g), majd a reakcióelegyet 4 órán át keverjük hidrogén légkörben szobahőmérsékleten. A Pd-C-t celiten való szüléssel eltávolítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet (22,5 g) kapjuk.

IR (Neat): 2980, 1745, 1717, 1610, 850 cm¹. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,57 (9H, s), 2,55 (IH, dd, J =

6,5 Hz, 1,5 Hz), 2,65 (IH, d, J = 6,5 Hz), 2,94 (H, d, J = 6,5 Hz), 3,02 (IH, dd, J = 6,5 Hz, 1,5 Hz), 3,64 (3H, s), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

25. referenciapélda terc-Butil-4-(3-hidroxi-propil)-benzoát előállítása

A 24. referenciapélda szerinti vegyületet (22,8 g) száraz dietiléterben (150 ml) készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk lítium-bór-hidridet (2,81 g). A reakcióelegy hőmérsékletét gyorsan szobahőmérsékletre emeljük, majd a kapott reakcióelegyhez 0 ’C hőmérsékleten hozzáadunk In vizes nátrium-hidrogénszulfát oldatot (mintegy 125 ml) úgy, hogy a reakcióelegy pH-értéke 6,5 legyen. A kapott reakcióelegyet dietiléterrel extraháljuk, az éteres fázist telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (20,1 g) kapjuk. IR (tisztán): 3400, 2978, 2935, 1607, 848 cm’¹. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,48 (IH, s), 1,60 (9H, s), 1,702,01 (2H, m), 2,73 (2H, ζ J = 6,5 Hz), 3,63 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7(22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

26. referenciapélda terc-Butil-4-(3-bróm-propil)-benzoát előállítása

N-Bróm-szukcinimidnek (15,06 g) és trifenil-foszfinnak (22,20 g) dimetil-formamidban (100 ml) készített oldatához hozzáadjuk a 25. referenciapélda szerinti vegyületnek (10,0 g) dimetil-formamidban (50 ml) készített oldatát szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A reakcióelegy hőmérsékletét ezután 50 ’C-ra emeljük, és 1 órán át keverjük, majd jeges vízbe öntjük, és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 100 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1 : 15) tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet (11,89 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2975, 2930, 1710, 1606, 846 cm’¹. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,58 (9H, s), 1,98-2,40 (2H, m),

2,82 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6 Hz),

7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

27. referenciapélda

3-[4-(terc-Butoxi-karbonil)-fenil]-propil-trifenil-foszfónium-bromid előállítása

A 26. referenciapélda szerinti vegyületnek (11,89 g) és trifenil-foszfmnak (10,41 g) xilolban (50 ml) készített oldatát 155 ’C hőmérsékletre melegítjük, és 48 órán át keverjük. Lehűlés után akiváló fehér kristályos anyagot szűréssel összegyűjtjük és benzollal mossuk. így a cím szerinti vegyületet (19,78 g) kapjuk.

IR (KBr): 2975, 2850, 2775, 1710, 1605, 1290, 1110,

856 cm^-1.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,55 (9H, s), 1,80-2,13 (2H, m),

3,12 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70-4,10 (2H, m), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,95 (15H, m), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz).

28. referenciapélda terc-Butil-4-{3-{4-[(terc-butil-dimetil-szilil)-oxi]-ciklohexilidén}-propi[)-benzoát előállítása

Nátrium-hidridhez (0,845 g) hozzáadunk dimetilszulfoxidot (20 ml), majd a reakcióelegyet hűtés közben 75 *C hőmérsékleten keverjük 1 órán át, majd hozzácsepegtetjük a 27. referenciapélda szerinti vegyületnek

-1223

HU 203 102 Β (19,8 g) dimetil-szulfoxidban (60 ml) készített szuszpenzióját, és a kapott reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keveijük. Az így kapott szuszpenzióhoz hozzáadjuk a 22. referenciapélda szerinti vegyületnek (8,06 g) dimetil-szulfoxidban (40 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten és 1 órán át 60 ’C hőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = 1:20) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (6,11 g) kapjuk.

IR (tisztán): 2950, 2930, 2855, 1713, 1605, 1575,

860 cm¹.

Ή-NMR (CDClj) & 0,00 (6H, s), 0,90 (9H, s) 1,ΙΟΙ,70 (4H, m), 1,59 (9H, s), 1,70-2,80 (8H, m),

3,65-3,90 (1H, m), 5,10 (1H, dt, J = 7,5 Hz, 1 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (2H, d, J = 8 Hz).

29. referenciapélda terc-ButU-4-[3-(4-hidroxi-ciklohexilidén)-propil]-benzoát előállítása

A 28. referenciapélda szerinti vegyületnek (6,11 g) teuahidrofuránban (30 ml) készített oldatához 0 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk tetrabutil-ammónium-fluoridnak (28,4 mmól) tetrahidrofuránban (28,4 ml) készített oldatát, és a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre emeljük. A reakcióelegyet 16 órán át keveijük, majd jeges vízbe öntjük és dietiléterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel és telített vizes nátrium-hidrogénklorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 150 g, kifejlesztőszer etil-acetát/hexán = 1:4) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (3,93 g) kapjuk.

IR (tisztán): 3390, 2955, 1710, 1605, 1570, 847 cm¹. Ή-NMR (CDClj) & 1,10-1,70 (4H, m), 1,60 (9H, s), 1,70-2,80 (8H, m), 3,60-3,90 (1H, m), 5,13 (1H, dt, J = 7,5 Hz, 1Hz), 720 (2H, d, I = 8 Hz),

7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

30. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(4-hidroxi-ciklohexil)-propil]-benzoát előállítása

A 29. referenciapélda szerinti vegyületnek (3,90 g) etanolban (30 ml) készített oldatához hozzáadunk 10%os Pd-C-t, majd a reakcióelegyet 18 órán át hidrogén légkörben keveijük. A Pd-C-t celiten való szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (3,77 g) kapjuk.

IR (tisztán): 3380, 2975, 2930, 2853, 1710, 1605,

846 cm^-.

Ή-NMR (CDClj) δ: 0,80-2,15 (14H, m), 1,57 (9H, s), 2,63 (2H, t, J = 7fi Hz), 3,35-3,70 (0,5 H, m),

3,85-4,05 (0,5 H, m), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

31. referenciapélda térc-Butil-4-[3-(4-oxo-cildohexil)-propil]-benzoát előállítása

Oxalil-kloridnak (1,65 g) diklór-metánban (30 ml) készített oldatához hozzáadjuk dimetil-szulfoxidnak (2,21 g) diklór-metánban (5 ml) készített oldatát-60 ’C hőmérsékleten, majd 5 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk a 30. referenciapélda szerinti vegyületnek (3,77 g) diklór-metánban (10 ml) készített oldatát és 15 percig keverjük, majd hozzácsepegtetünk trietil-amint (5,97 g). A reakcióelegyet 5 percig keverjük, majd hőmérsékletét 30 perc alatt hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni, hozzáadunk 40 ml vizet és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist vízzel, 0,5 n vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (3,60 g) kapjuk színtelen kristályos anyagként IR (KBr): 2950, 2940, 1720, 1700, 1608, 1290, 1110,

848 cm¹.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,20-2,23 (9H, m), 1,57 (9H, s), 2,23-2,46 (4H, m), 2,66 (2H, t, J = 7 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8 Hz), 7,90 (2H, d, J = 8 Hz).

32. referenciapélda terc-Butil-4-{3-[3-(etoxi-karbonil)-4-oxo-ciklohexil]-propil} -benzoát előállítása

Aigon légkörben lítium-diizapropil-amidnak (1,74 mmól) tetrahidrofuránban (2 ml) készített oldatához hozzáadjuk -78 ’C hőmérsékleten a 31. referenciapélda szerinti vegyületnek (460 mg) tetrahidrofuránban (3 ml) készített oldatát majd a reakcióelegyet 30 percig keveijük. A kapott reakcióelegyhez hozzáadjuk 13-dimetil3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidinonnak (186 mg) tetrahidrofuránban (1 ml) készített oldatát és etil-cianoformiátnak (172 mg) tetrahidrofuránban (1 ml) készített oldatát, majd a reakcióelegyet 10 percig keverjük és vizet adunk hozzá a reakció leállítása céljából. A kapott reakcióelegyet dietiléteirel extraháljuk, és az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 20 g, kifejlesztőszer: etil-acetát/hexán = 1: 30) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (308 mg) kapjuk.

IR (tisztán): 2980, 2945, 1740, 1720, 1710, 1660,

1650, 1610 cm¹.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,15-1,90 (7H, m), 1,26 (3H, t,

J = 7 Hz), 1,57 (9H, s), 2,15-2,50 (3H, m), 2,63 (2H, t, J = 7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz).

1. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[22-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzolt}-L-glutamát előállítása

Trifluor-ecetsavat (30 ml) hozzáadunk a 6. referenciapélda szerinti vegyületnek (4,67 g) diklór-metánban (25 ml) készített oldatához, majd a reakcióelegyet 18 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez hozzácsepegtetünk vizet (6 ml), majd 1 órán át keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyaghoz etanolt és benzolt adunk. Miután a trifluor-ecetsavat azeotróp úton teljesen eltávolítottuk, a kapott terméket 60 ’C hőmérsékleten csökkentett nyomáron szárítjuk. így a nyers kristályos

4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propilj-benzoesavat kapjuk. Argon légkörben a kapott kristályos anyagnak és dietil-glutamát-hidrokloridnak (5,04 g) dimetil-formamidban (10 ml) készített szusz13

-1325

HU 203 102 Β penziójához 0 *C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük difenil-foszforil-azidnak (5,78 g) dimetil-formamidban (15 ml) és trietil-am innak (437 g) dimetil-formamidban (15 ml) készített oldatait. A kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük 0 *C hőmérsékleten, majd 66 órán át szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a visszamaradó anyag elválasztását és tisztítását oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 200 g, kifejlesztőszer etil-acetát/etanol 9:1-» diklórmetán/ecetsav/etanol, 14:1:1—>9:1:1) hajtjuk végre, és így a cím szerinti terméket (2,85 g) kapjuk.

IR (KBr): 3250, 2990, 1737, 1720, 1673, 1605, 1595,

1563, 1493 cm-¹.

’H-NMR (DMSO-de) & 1,17 (6H, t, J = 7 Hz), 1,70230 (4H, m), 230-2,75 (2H, m), 3,00-3,40 (4H, m), 4,00 (2H, q, J = 7 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7 Hz), 4,42 (IH, dt, J = 7 Hz, 7 Hz), 6,60-730 (3H, m),

7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz), 8,03 (IH, d, J = 3 Hz), 8,40-8,53 (IH, m), 8,60 (IH, d, J = 7 Hz).

2. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[23-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása

Az 1. előállítási példa szerinti vegyületnek (238 g) trifluor-ecetsavban (25 ml) készített oldatához hozzáadunk 10%-os Pd-C-t (50 g: Engelhard Co. Ltd.), majd a reakcióelegyet 4,04.10^{4 * 6}Pa hidrogéngáz nyomás mellett 16 órán át erélyesen keveijük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 150 g, kifejlesztószer etil-acetát —>etil-acetát/etanol 10:1 -r diklór-metán/ctanol 4:1) tisztítjuk és így a cím szerinti terméket (2,78 g) kapjuk.

IR (KBr): 3250, 2935, 1720, 1685, 1625, 1545,

800 cm^-1.

’H-NMR (Me₂SO-d_é) δ: 1,10-1,50 (2H, m), 133 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,50-2,00 (5H, m), 2,00-3,00 (7H, m), 3,33 (IH, széles d, J = 11 Hz), 4,10 (2Η, q, J = 7 Hz), 433 (2Η, q, J = 7 Hz), 4,60-4,85 (IH, m), 6,75 (IH, széles s), 732 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz), 8,35 (2Η, széles s).

3. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2,4-diamino-piridoÍ2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]benzoil} -L-glutamát előállítása

A 8. referenciapélda szerinti vegyületet (300 mg) az

1. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti terméket (185 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3455, 3330, 3200, 2980, 2935, 1738, 1650,

1613, 1580, 1548 cm *.

’H-NMR (CDClj/CDjOD) δ: 133 (3H, t, J = Hz),

1.31 (3H, t, J = 7 Hz) 1,70-2,82 (10H, m), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 432 (2H, q, J = 7 Hz), 4,70 (IH, dd, J = 8 Hz, 6 Hz), 731 (2H, d, J = 8 Hz), 7,74 (H, d, J = 8 Hz), 8,80 (IH, d, J = 2 Hz), 8,52 (IH, d, J = 2 Hz).

4. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimÍdin-6-il)-propil]benzoil}-L-glulamát előállítása

A 3. előállítási példa szerinti vegyületet (124 mg) a 2.

előállítási példában leírtak szerinti reagáltatjuk, és így a cím szerinti terméket (112 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3392, 3220, 2940, 1740, 1640, 1610, 1580,

1538, 1505, 1445 cm-¹.

’H-NMR (CDC1₃) δ: 130-3,15 (14H, m), 1,21 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 3,30 (IH, széles d, J = 11 Hz), 4,10 (2 H, q, J = 7 Hz), 433 ( 2 H, q, J = 7 Hz), 4,45 (5H, széles s), 4,65-4,90 (IH, m), 4,93 (IH, d, J = 3 Hz), 7,13 (IH, d, J = 7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz).

5. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-metil-pirido[2ó-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil} -L-glutamát előállítása

A13. referenciapélda szerinti vegyületet (590 mg) az

1. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (306 mg) kapjuk.

IR (Neat): 3250, 2925,1737, 1700, 1663 cm'¹. Ή-NMR (DMSO-de/TFA-d) & 1,20 (3H, t, J = 7 Hz),

1,60-230 (4H, m), 2,30-3,30 (6H, m), 2,78 (3H, s), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz)), 4,13 (2H, q J = 7 Hz), 4,33-4,56 (IH, m), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,37 (IH, s).

6. előállítási példa

Dietil-N- {4-[3-(2 -amino-4-hidroxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[23-d]piridimin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása

Az 5. előállítási példa szerinti vegyületet (416 mg) a

2. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (150 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3350, 2930, 1730, 1685, 1633, 1615, 1540 cm-’.

’H-NMR (CDClj/CDjOD) δ: 0,87 (3H, d, J = 7 Hz), 1,10-1,90 (6H, m), 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 1,30 (3H, t, J = 7 Hz), 1,95-3,00 (8H, m), 3,10 (4H, széles s), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz), 433 (2H, q, J = 7 Hz), 4,67—4,90 (IH, m), 732 (2H, d, J = 8 Hz), 7,46 (IH, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz).

7. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[23-d]pirimidin-6-il)-l -metil-propilJ-benzoil} -L-glutamát előállítása

A 20. referenciapélda szerinti vegyületet (2,15 g) az

1. előállítási példa szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (1,51 g) kapjuk.

’H-NMR (DMSO-d/TFA-d) & 1,19 (6H, t, J = 7,5

Hz), 132 (3H, d, J = 7 Hz), 1,50-2,25 (4H, m), 2,30-3,10 (5H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,35-4,62 (IH, m), 7,42 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 8,41 (IH, d, J = 2 Hz), 8,51 (IH, d, J = 2 Hz).

8. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-]-metil-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása

A 7. előállítási példa szerinti vegyületet (230 mg) a 2. előállítási példa szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (232 g) kapjuk.

IR (KBr): 3370, 2930, 1720, 1685, 1640, 1610,

1548 cm-’.

’H-NMR (CDClj/CDjOD) δ: 1,00-1,40 (2H, m), 132

-1427

HU 203 102 Β (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3Η, t, J = 7 Hz), 1,45-2,00 (4H, m), 2,00-3,00 (7H, m), 3(23 (4H, széles d,

J = 11 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,23 (2H, q,

J = 7 Hz), 4,63-4,76 (1H, m), Ί,22 (2H, d, J = 8

Hz), 7,74 (2H, d, J = 8 Hz).

9. előállítási példa

N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2J-d]pirimidin-6-il)-propil]benzoil} -L-glutaminsav előállítása

Az 1. előállítási példa szerinti dietil-észtert (100 mg) feloldjuk vizes tetrahidrofuránban (1 : 1,10 ml). A kapott oldathoz hozzáadunk In vizes nátrium-hidroxid-oldatot (1,7 ml), és a hidrolízist 18 órán át folytatjuk szobahőmérsékleten. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrlethez ecetsavat (1,7 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 1 ml térfogatra pároljuk be csökkentett nyomáson, majd vizet (2 ml) adunk hozzá és így fehér kristályos anyagot kapunk. A kristályokat szűréssel összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk és szárítjuk. így a cím szerinti terméket (60*mg) kapjuk.

IR (KBr). 3500-2300, 1705, 1665, 1600, 802 cm¹. Ή-NMR (TFA-d) 8: 1,95-2,36 (4H, m), 2,36-2,70 (2H, m), 2,70-3,10 (4H, m), 5,10 (1H, dd, J = 8

Hz, 5 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8 Hz), 7,82 (2H, d,

J = 8 Hz), 8,63 (1H, széles s), 8,96 (1H, d, J = 2

Hz).

10. előállítási példa

N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2 8-d]pirimidin-6-il)-propilJbenzoU} -L-glutaminsav előállítása

A diésztert (2,78 g) a 9. előállítási példában leírtak szerint hidrolizáljuk, és így a cím szerinti vegyületet (1,20 g) kapjuk.

IR (KBr): 3350, 2930, 1710, 1660, 1640 cm¹. Ή-NMR (MejSO-dJ 8: 1,00-1,45 (2H, m), 1,45-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (2H, m), 2,20-2,90 (6H, m),

3,15 (1H, széles d, J = 12 Hz), 4,40 (1H, d, J = 8

Hz, 8 Hz), 5,90 (2H, széles s), 6,18 (1H, széles s),

7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 8,50 (1H, d, J = 8 Hz).

11. előállítási példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

A 3. előállítási példa szerinti vegyületet (50 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint hidrolizáljuk, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet (42 mg).

IR (KBr): 3350, 3200, 2945, 1640, 1597, 1540,1505,

1400, 800 cm¹,

Ή-NMR (DMSO-de) 8: 1,75-2,20 (4H, m), 2,20-2,43 (2H, m), 2,45-2,83 (6H, m), 4,25-4,54 (1H, m),

7,13 (2H, széles s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8 Hz), 7,88 (2H, széles s), 8,31 (1H, széles s), 8,41 (1H, széles s), 8,55 (1H, széles s).

72. előállítási példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-djpirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

A4. előállítási példa szerinti vegyületet (100 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (74 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3350, 3240, 2940, 1650, 1565, 1503, 1400,

762 cm¹.

Ή-NMR (DMSO-de) 8: 1,10-1,48 (2 H, m), 1,503,05 (12H, m), 3,23 (1H, széles d, J = 12 Hz),

4,16-4,45 (1H, m), 6,66 (4H, széles s), 7,21 (1H, széles s), 121 (2H, d, J = 8 Hz), 7,80 (H, d, J = 8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 7 Hz).

13. előállítási példa

N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsavelőáll[tása

Ai 5. előállítási példa szerinti vegyületet (56 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (31 mg) kapjuk.

IR (KBr): 350-2300, 1700, 1650 cnr¹.

Ή-NMR (DMSO-de/TFA-d) 8: 1,60-2,16 (4H, m),

2,30 (2H, d, J = 6,5 Hz), 235-2,90 (4H, m), 2,73 (3H, s), 4,23-4,50 (1H, m), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz),

7,80 (2H, széles d, J = 8 Hz), 8,33 (1H, s).

14. előállítási példa

N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

A 6. előállítási példa szerinti vegyületet (75 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (37 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3340, 2920, 1700, 1640, 1540 cm¹. Ή-NMR (DMSO-de) & 0,74 (3H, d, J = 7 Hz), 1,001,35 (2H, m), 1,35-1,80 (4H, m), 1,80-2,20 (2H, m), 2,20-2,90 (6H, m), 4,23-4,56 (1H, m), 5,95 (2H, széles s), 6,25 (1H, széles s), 730 (2H, d, J = 8 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 7,5 Hz).

75. előállítási példa

N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-l-metil-propil]-benzil}-L-glutaminsav előállítása

A1. előállítási példa szerinti vegyületet (65 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet (38 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3500-2300, 1697, 1675 cm¹.

Ή-NMR (DMSO-d/TFA-d) 8: 1,27 (3H, d, J = 7 Hz),

1,70-2,23 (4H, m), 2,25-2,98 (5H, m), 433-4,60 (1H, m), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (2H, d, J =

Hz), 8,43 (1H, d, J = 13 Hz), 8,49 (1H, d, J =

1,5 Hz).

76. előállítási példa

N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6(7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-l-metil-propil]-benzoil}-L-glulaminsav előállítása

A 8. előállítási példa szerinti vegyületet (232 mg) a 9. előállítási példában leírtak szerint reagáltatjuk és így a cím szerinti vegyületet (102 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3345, 2925, 1700, 1640, 1540 cm-¹. Ή-NMR (DMSO-de) & 1,00-1,40 (2H, m), 1.21 (3H, d, J = 6 Hz), 1,40-2,80 (11H, m), 330 (1H, széles d, J = 12 Hz), 4,23-436 (1H, m), 5,92 (2H, széles s), 6,20 (1H, széles s), 7,27 (2H, d, J = 8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8 Hz), 8,43 (1H, d, J = 8 Hz).

33. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása

A 31. referenciapélda szerinti vegyületnek (316 mg) és diciano-diamidnak (126 mg) az elegyét 4 órán ál

-1529

HU 203 102 Β

180 ’C hőmérsékleten melegítjük és a kapott feketésbama olajat oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 15 g, kifejlesztőszer diklór-metán/metanol / 12 : 1 -+7:1) tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet (78 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3480, 3340, 3160, 2950, 1718, 1640, 1610,

1590, 1573,1450,1293, 1170, 1115, 1020,850 cm*¹. Ή-NMR (CDClj) & 1,20-2,50 (9H, m), 1,58 (9H, s), 2,50-2,80 (4H, m), 4,80 (4H, széles s), 7,18 (2H, d, J = 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8 Hz).

18. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-tinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása

A 33. referenciapélda szerinti vegyülethez (70 mg) hozzáadunk trifluor-ecetsavat (1 ml), majd a reakcióelegyet 2 &án át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot vákuumban 60 ’C hőmérsékleten szárítjuk. így a nyers kristályos 4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8tetrahidro-kinazolin-6-iI)-propil]-benzoesavat kapjuk. A kapott kristályos anyagnak és dietil-L-glutamát-hidrokloridnak (132 mg) dimetil-fonnamidban (0,5 ml) készített oldatához argon légkörben 0 ’C hőmérsékleten hozzáadjuk difenil-foszforil-azidnak (116 mg) dimetilfonnamidban (0,5 ml) készített oldatát, majd a reakcióelegyet 15 percig keverjük, és hozzácsepegtetjük ugyanezen a hőmérsékleten trietil-aminnak (93 mg) dimetilformamidban (0,5 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 30 percig keverjük 0 ’C hőmérsékleten és 72 órán át szobahőmérsékleten, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 10 g, kifejlesztőszer tömény vizes ammónium-hidioxid-oldatból elválasztott diklór-metán -+ tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatból elválasztott diklór-metán/etanol = = 20 : 1) tisztítjuk, és így a cím szerinti vegyületet (82 mg) kapjuk fehér kristályos anyagként IR (KBr): 3448, 3350, 3130, 2948, 1738, 1660, 1635,

1630, 1570, 1445, 1200, 1020 cm*¹.

Ή-NMR (CDCl,) δ: 1(23 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,33-140 (3H, m), 1,66-1,83 (3H, m),

1,83-2,01 (2H, m), 2,03-2,52 (5H, m), 3,60 (2H, dd, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,58 (2H, széles s), 4,62 (2H, széles s), 4,75-4,88 (1H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz).

19. előállítási példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7fl-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

A 18. előállítási példa szerinti vegyületnek (77 mg) tetrahidrofurán/víz elegyében (3 : 2, 2,5 ml) készített oldatához hozzáadunk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot (0,76 ml), majd a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a felülúszót milipórusú szűrőn való szűréssel eltávolítjuk. A szürlethez ecetsavat (0,5 ml) adunk és a kapott reakcióelegyet mintegy 1 ml térfogatra pároljuk be az oldószernek csökkentett nyomáson való lepárlásával, majd hozzáadunk vizet (5 ml) és ultrahanggal besugározzuk, így fehér kristályos anyagot kapunk. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, megfelelő mennyiségű jeges vízzel mossuk és 60 ’C hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. így a cím szerinti vegyületet (64 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3350, 3200, 2935, 1710, 1660, 1650, 1640,

1530, 1500, 1400 cm-¹.

Ή-NMR (MejSO-dí) & 1,10-1,45 (3H, m), 1,50-2,17 (8H, m), 2,20-2,50 (4H, m), 2,55-2,73 (2H, m),

3,00-5,10 (4H, m), 4,29 (1H, dd, J = 7 Hz, 6,5 Hz),

7,08 (1H, széles s), 7,28 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (1H, széles s), 7,78 (2H, d, J = 8 Hz), 8,27 (1H, d,

J = 6,5 Hz).

34. referenciapélda terc-Bitíil-4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7fl-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása

Argon légkörijén kálium-terc-butoxidnak (86 mg) és guanidin-hidrokloridnak (794 mg) terc-butil-alkoholban (2 ml) készített ddatához hozzáadjuk a 32. rcferenciapélda szerinti vegyületnek terc-butil-alkoholban (4 ml) készített oldatát, és a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet lehűtjük, és jeges vízbe öntjük, a kiváló kristályokat szűréssel összegyűjtjük, acetonnal és dietiléterrel mossuk, és így a cím szerinti vegyületet (263 mg) kapjuk. IR (KBr): 3320, 3080, 2980, 2940, 1708, 1670, 1650,

1605, 1495, 1367, 1290, 1168, 1118, 1108, 1013,

848 cm¹.

Ή-NMR (Me₂SO-d₆-CD₃COOD) δ: 1,20-1,40 (3H, m), 1,50-1,85 (6H, m), 1,55 (9H, s), 2,30-2,48 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 7 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8 Hz).

21. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil] -benzoil} -L-glutamát előállítása.

A18. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (132 mg) a 34. referenciapélda szerinti vegyületből (250 mg) fehér kristályos anyagként

IR (KBr): 3390, 3165, 2940, 1738, 1660, 1650, 1640,

1608, 1525, 1503, 1390, 1180, 1095, 1120, 853 cm-'.

Ή-NMR (Me^O-dJ δ: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,25-1,38 (2H, m), 1,40-2,20 (7H, m), 2/25-2,45 (6H, m), 2,65 (2H, t, J = 6,5

Hz), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz),

4,37-4,50 (1H, m), 6,19 (2H, széles s), 7,32 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 8,66 (1H, d, J = 74 Hz).

22. előállítási példa

N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

A19. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (106 mg) a 21. előállítási példa szerinti vegyületből (130 mg).

IR (KBr): 3360, 3185, 2930, 1705, 1607, 855,

820 cm '.

Ή-NMR (MeiSO-dí) δ: 1,15-1,40 (3H, m), 1,40-1,86 (5H, m), 1,86-2,20 (2H, m), 2,24-2,50 (5H, m),

2,65 (2H, t, J = 7 Hz), 4,32-4,47 (1H, m), 6,20 (2H, széles s), 7,31 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d,

J = 8 Hz), 8,53 (1H, d, J = 8 Hz).

35. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(2,4-diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása

A 33. referenciapélda szerinti vegyület 200 mg-nyi

-1631

HU 203 102 Β mennyiségét feloldjuk 1,4-dioxinban (3 ml) és a reakcióelegyet 10%-os Pd-C (200 mg) jelenlétében 7 napon át visszafolyatás közben forraljuk. A katalizátort celiten való szüléssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot oszlopkromatográfiásan (hordozó szilikagél: 20 g, kifejlesztőszer diklór-metán/metanol = 7:1) tisztítjuk és így a cím szerinti vegyületet (79 mg) kapjuk.

IR (KBr): 3470, 3350, 2950, 1718, 1640, 1610, 1590,

848 cm⁴.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,59 (9H, s), 1,90-2,05 (2H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 4,63 (2H, széles s), 5(27 (2H, széles s), 7,19 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28-7,39 (1H, m), 7,53-7,63 (1H, m), 7,85-7,93 (1H, m).

24. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2,4-diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása

A18. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (79 mg) a 35. referenciapélda szerinti vegyületből (79 mg).

IR (KBr): 3448, 3350, 2950, 1735, 1660, 1630,

1570 cm-¹.

Ή-NMR (CDClj δ: 03 (3H, t, J = 7 Hz), 1,31 (3H, t, J = 7 Hz), 1,93-2,19 (4H, m), 2,44 (2H, t, J = 6 Hz), 2,58-2,82 (4H, m), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz),

4,25 (2H, q, J = 7 Hz), 4,62 (2H, széles s), 4,754,88 (1H, m), 4,95 (2H, széles s), 7(26 (2H, d, J = 8 Hz), 7,28-7,45 (2H, m), 7,53-7,63 (1H, m), 7,76 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85-7,93 (1H, m).

25. előállítási példa

N-{4-[3-(2,4-diatnino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}· -L-glutaminsav előállítása

A19. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (63 mg), a 24. előállítási példa szerinti vegyületből (79 mg).

IR (KBr): 3350, 3200, 2930, 1708, 1660, 1638,

1530 cm’¹.

Ή-NMR (MCiSO-dJ δ: 1,75-2,20 (4H, m), 2,40 (2H, t, J = 7 Hz), 2,60-2,80 (4H, m), 3,2(M,50 (4H, m), 439 (1H, dd, J = 7 Hz, 6 Hz), 730 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30-7,40 (1H, m), 7,50-7,65 (1H, m), 7,82 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85-7,93 (1H, m), 8,48 (1H, d, J = 6 Hz).

36. referenciapélda terc-Butil-4-[3-(2-amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoát előállítása

A 35. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (73 mg) a 34. referenciapélda szerinti vegyületből (200 mg).

IR (KBr): 3325, 3075, 2975, 2945, 1710, 1675, 1650,

1600, 1495, 848 cm-¹.

Ή-NMR (Me₂SO-d_<,-CD₃COOd) δ: 1,59 (9H, s),

1,90-2,05 (2H, m), 2,60-2,85 (4H, m), 7,25-7,42 (1H, m), 732 (2H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,65 (1H, m), 7,85-7,95 (1H, m), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz).

27. előállítási példa

Dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítása

A18. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (80 mg) a 36. referenciapélda szerinti vegyületből (73 mg).

IR (KBr): 3395, 3170, 2945, 1740, 1663, 853 cm*¹. Ή-NMR (MejSO-dJ & 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,19 (3H, t, J = 7 Hz), 1,90-2,20 (4H, m), 2(20-2,50 (2H, m), 2,55-2,85 (4H, m), 4,05 (2H, q, J = 7 Hz),

4,12 (2H, q, J = 7 Hz), 435-433 (1H, m), 6,10 (2H, széles s), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz), 730-7,43 (1H, m), 7,50-7,60 (1H, m), 7,80 (2H, d, J = 8 Hz),

7,85-7,93 (1H, m), 834 (1H, d, J = 73 Hz).

28. előállítási példa

N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav előállítása

A19. előállítási példában leírtak szerint állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (62 mg) a 27. előállítási példa szerinti vegyületből (80 mg).

IR (KBr): 3360, 3180, 2925, 1710, 1605, 850 cm’¹. Ή-NMR (Me^O-dJ δ: 1,70-2,20 (4H, m), 2,60-2,80 (4H, m), 2,64 (2H, t, J = 7 Hz), 4,30-4,42 (1H, m),

6,29 (2H, széles s), 730 (2H, d, J = 8 Hz), 7,327,40 (1H, m), 7,55-7,65 (1H, m), 7,82 (2H, d, J =

Hz), 7,85-7,93 (1H, m), 8,58 (1H, d, J = 7 Hz).

29. előállítási példa

A12. előállítási példa szerinti vegyületet (50 mg egy tabletta előállításához), laktózt (250 mg egy tabletta előállításához), búzakeményítőt (51 mg egy tabletta előállításához), és hidroxi-propil-cellulóz L-t (9 mg egy tabletta előállításához) összekeverünk, és ismert módon granulálunk. A kapott granulátumokat összekeverjük búzakeményítővel (8 mg egy tabletta előállításához) és magnézium-sztearáttal (2 mg egy tabletta előállításához), majd a keveréket ismert módon tablettázzuk (370 mg egy tabletta előállításához).

30. előállítási példa

Egy liter fiziológiás NaCl-oldatban feloldunk 10 g 11. példa szerinti vegyület nátriumsóját, és mikroszűrőn való szűrés után a szűrlet 23 ml-nyi mennyiségeit ampullákba töltjük és az ampullákat lezárjuk. Az ampullákat ezután 110 ’C hőmérsékleten sterilizáljuk 30 percig, így szubkután, intravénás és intramuszkuláris injektál lásra alkalmas készítményeket kapunk.

31. előállítási példa

Egy liter desztillált vízben feloldunk 5 g 12. előállítási példa szerinti vegyület hidrokloridsóját és 10 g mannitot, majd sterilizálás és szűrés után a szűrlet 2 ml-nyi mennyiségeit ampullákba töltjük. Az ampullákat fagyasztva szárítjuk, és fagyasztva szárító berendezésben lezárjuk, így olyan ampullákat kapunk, amelyeknek tartalmát a használat előtt fel kell oldani. Használat céljából az ampullákat kinyitjuk és tartalmukat feloldjuk például 2 ml fiziológiás NaCl-oldatban, így injektálható készítményt kapunk.

32. előállítási példa y-Benzil-a-metil-N-{4-[3-(2,4-diamino-pirido-[2fi-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát

Trifluor-ecetsavat (3 ml) adunk a 8. referenciapélda szerinti vegyület (381 mg) diklór-metánban (23 ml) készült oldatához. Ezt követően az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez vizet (0,6 ml) adunk, majd a keverést 1 órán át

-1733

HU 203 102 Β folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot 70 ’C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk a trifluor-ecetsav teljes eltávolításáig. Argon atmoszféra alatt a kapott maradéknak és γ-benzil-a-metil-glutamát-hidrogénklorídnak (863 mg) dimetil-formamidban (4 ml) készült szuszpenziójához csepegtetjük 0 ’C-on difenil-foszforil-azid (858 mg) dimetil-fonnamidban (4 ml) készült oldatát és trietil-aminnak (631 mg) dimetil-fonnamidban (4 ml) készült oldatát. A kapott keveréket 30 percen át 0 ’C-on, majd 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk és a sz őrletet csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékot elválasztjuk és tisztítjuk oszlopkromatográfiás módszerrel (szilikagél töltet, 20 g; eluens 7% ammóniát tartalmazó diklór-metán oldat: etanol = 40 : 1 -> 20 : 1) 225 mg cím szerinti vegyűletet kapunk.

Ή-NMR (DMSO-D₆) δ: 1,78-2,24 (4H, m), 2,30-2,6 (2H, m), 2,62-2,78 (4H, tx2), 3,76 (3H, s), 4,324,52 (ÍH, m), 5,17 (2H, s), 5,35 (2H, s), 5,92 (2H, s), 7,42 (5H, s), 739 (2H, d), 7,78 (2H, d), 8,02 (ÍH, d), 8,52 (ÍH, m), 8,65 (ÍH, d).

33. előállítási példa

N-{4-[3-(2,4-diamino-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav

A 32. példa szerint kapott γ-benzil-a-mctil-észtcrt (9100 mg) 50%-os vizes tetrahidrofuránban (10 ml) oldjuk. A kapott oldathoz 1 mól/literes vizes nátrium-hidrazid oldatot (1,7 ml) adunk, majd a hidrolízist 18 órán át szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az igen kis mennyiségű oldhatatlan anyagot eltávolítjuk szűréssel, majd a szűrlethez ecetsavat (1,7 ml) adunk. A kapott keveréket 1 ml térfogatra sűrítjük csökkentett nyomáson, majd vízzel hígítjuk (2 ml). A kapott fehér csapadékot szűréssel összegyűjtjük, jeges vízzel mossuk, majd szárítjuk. 60 mg cím szerinti anyagot kapunk.

A vegyület IR és Ή-NMR adatai teljes mértékben megegyeztek all. példa szerint kapott vegyület megfelelő értékeivel.

34. előállítási példa

N-{4-l3-(2,4-diamino-pirido[23-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutaminsav-dinátriumsó

All. példa szerinti vegyűletet (181 mg) tetrahidrofuránban (8 ml) oldjuk, majd az oldathoz 0,1 mól/liter vizes nátrium-hidroxid-oldatot (8 ml) adunk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A tetrahidrofurán nagyobb részét elpárologtatjuk, majd a maradék vizes oldatot liofilizálva kapjuk a cím szerinti vegyület 198 mg-ját.

IR (KBr): 3425, 2930, 1640, 1580, 1500, 1400,1280,

1090 cm^-1.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,80-2,15 (6H, m), 2,51-2,77 (4H, m), 4,21-4,35 (ÍH, m), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (ÍH, széles s), 8,38 (ÍH, széles s).

35. előállítási példa

N-{4-l3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[23-d]pirimidin-6-il)-propilJ-benzoil} -L-glutaminsav-dinátrium só

A 34. példában leírtak szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy a 12. példa szerinti anyagot alkalmazzuk. 110 mg cím szerinti vegyűletet kapunk.

IR (KBr): 3360, 3200, 2930, 1680-1630, 1570, 1500,

1450, 1400, 1340, 1290, 835 cm¹.

Ή-NMR (D₂O) δ: 1,13-1,96 (5H, m), 2,0-232 (2H,

m), 2,27 (2H, t, J = 7 Hz), 2,31 (2H, t, J = 7 Hz),

2,51-2,76 (2H, m), 2,81-2,90 (ÍH, m), 333-3,35 (ÍH, m), 4,28-4,37 (ÍH, m), 7,29 (2H, d, J = 8 Hz),

7,71 (2H, d, J = 8 Hz).

Claims (37)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben @ jelentése 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű vagy 2,3-helyzetben anellált tetrahidro-piridin-gyűrű, benzolgyűrű vagy tetrahidro-benzolgyűrű,

   X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport,

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R², R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de legalább kettő hidrogénatom,

   R⁵ és R⁶jelentése egyöntetűen hidrogénatom, vagy egyöntetűen vagy vegyesen 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport -, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve hogy egy (Π) általános képletű vegyűletet - a képletben @ , X, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott vagy a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel

   - a képletben R⁵ és R⁶ jelentése a tárgyi körben megadott

   - vagy sójával reagáltatjuk, és

   i) kívánt esetben az @ jelentésében szereplő teb'tett gyűrűt hidrogénezéssel tetrahidro-származékká alakítjuk, és/vagy ii) kívánt esetben az R³ és R⁶ jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkil- és/vagy benzilcsoportot hidrolízissel hidrogénatomra cseréljük le, és/vagy iii) kívánt esetben a fentiek szerint kapott terméket ismert módon sóvá alakítjuk.

   (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

   (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R², R³, R⁴, R^s és R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás X helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1988.02.06.)
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás dietil-N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-pro-1835

   HU 203 102 Β pil]-benzoil)-L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-teőahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil)-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil)-L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-(4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil)-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

   (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
10. 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás dietil-N-{4-[3-(2,4-diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-(3-(2,4-diamino-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil) -L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás dietil-N-{4-(3-(2-amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoilJ-L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-kinazolin-6-il)-propil]-benzoil)-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
14. 14. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamelyik, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyUletet - a képletben A, X, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy fiziológiailag elfogadható sóját gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.

    (Elsőbbsége: 1989.02.06.)
15. 15. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben

    A jelentése 2,3-helyzetben anellált piridingyűrű vagy 2,3-helyzetben anellált tetrahidro-piridin-gyűrű,

    X jelentése amino- vagy hidroxilcsoport

    R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

    R², R³ és R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, de legalább kettő hidrogénatom,

    R⁵ és R⁶jelentése egyöntetűen hidrogénatom, vagy egyöntetűen vagy vegyesen 1-4 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport-, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A, X, R¹, R², R³ és R⁴ jelentése a tárgyi körben megadott - vagy a karboxilcsoporton képzett reakcióképes származékát vagy sóját egy (ΠΙ) általános képletű vegyűlettel - a képletben R⁵ és R⁶ jelentése a tárgyi körben megadott vagy sójával reagáltatunk, és

    i) kívánt esetben az A jelentésében szereplő telítetlen gyűrűt hidrogénezéssel tetrahidro-származékká alakítjuk, és/vagy ii) kívánt esetben az R⁵ és R⁶ jelentésében szereplő 1-4 szénatomos alkil- és/vagy benzilcsoportot hidrolízissel hidrogénatomra cseréljük le, és/vagy iii) kívánt esetben a fentiek szerint kapott terméket ismert módon sóvá alakítjuk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
17. 17. A 15. igénypont szerinti eljárás az (la) általános képletű vegyületek - a képletben X, R¹, R², R³, R⁴, R^s és R* jelentése az 1. igénypontban megadott - és gyógyászatilag elfogadható sóiknak az előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
18. 18. A 17. igénypont szerinti eljárás R², R³, R⁴, R⁵ és R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőien helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
19. 19. A 17. igénypont szerinti eljárás R¹ helyén hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
20. 20. A 17. igénypont szerinti eljárás X helyén aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelőien helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
21. 21. A 15. igénypont szerinti eljárás dietil-N- {4-[3-2-amino4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
22. 22. A 15. igénypont szerinti eljárás dietil-N- {4-(3-2-amino4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-propil]-benzoil) -L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
23. 23. A 15. igénypont szerinti eljárás dietil-N- {4-[3-(2,4-diamino-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil) -L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
24. 24. A 15. igénypont szerinti eljárás dietil-N- {4-[3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimi19

    -1937

    HU 203 102 Β din-6-iI)-propil]-benzoil}-L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
25. 25. A 15. igénypont szerinti eljárás dietil-N-{4-(3-(2-amino-4-hidroxi-5-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propilj-benzoil)-L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
26. 26. A15. igénypont szerinti eljárás dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidΓoxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-piri(lo(2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoilj -L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
27. 27. A 15. igénypont szerinti eljárás dietil-N- {4-(3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[ 2,3-d]pirimidin-6-il)-1 -metil-propilj-benzoil)-L-glutamát előállítására azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
28. 28. A 15. igénypont szerinti eljárás dietil-N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil] -benzoil} -L-glutamát előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.) .
29. 29. A 15. igénypont szerinti eljárás N-{4-[3-(2-amino-4-hidfoxi-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il-propil]-benzoil)-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
30. 30. A 15. igénypont szerinti eljárás N-{4-(3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil)-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
31. 31. A15. igénypont szerinti eljárás N-{4-(3-(2,4-diamino-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil]-benzoil} -L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
32. 32. A 15. igénypont szerinti eljárás N- {4-(3-(2,4-diamino-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propilj-benzoil)-L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
33. 33. A 15. igénypont szerinti eljárás N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-metil-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-propilj-benzoil) -L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
34. 34. Az 1. igénypont szerinti eljárás N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5-metil-5,6,7,8-tetrahidro-pirido-[2,3-d]pirimidin-6-il)-propil-benzoil} -L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
35. 35. A 15. igénypont szerinti eljárás N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-pirido[2,3-d]pirimidin-6-il)-1 -metil-propilj-benzoil} -L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
36. 36. A 15. igénypont szerinti eljárás N-{4-[3-(2-amino-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-pirido[2,3-d]-pirimidin-6-il)-1 -metil-propilj-benzoil} -L-glutaminsav előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.

    (Elsőbbsége: 1988.04.01.)
37. 37. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamelyik, a 15. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben ©, X,R’,R², R³,R⁴,R³ és R⁷ jelentése a lS.igénypontban megadott - vagy fiziológiailag elfogadható sóját gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.