HU201903B - Process for producing phenyl-ethyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing phenyl-ethyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU201903B HU201903B HU843442A HU344284A HU201903B HU 201903 B HU201903 B HU 201903B HU 843442 A HU843442 A HU 843442A HU 344284 A HU344284 A HU 344284A HU 201903 B HU201903 B HU 201903B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- racemic
- cyclohexanol
- cis
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000007925 phenylethylamine derivatives Chemical class 0.000 title claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 81
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 67
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 66
- -1 (1R) -cis-2 - {(S) -4-chloro-α - [(dimethylamino) methyl] benzyl} cyclohexanol Chemical compound 0.000 claims description 56
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 28
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYNACINZTLBHEQ-JYJNAYRXSA-N C([C@H]1[C@@H](CN(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC[C@@H]1O Chemical compound C([C@H]1[C@@H](CN(C)C)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC[C@@H]1O XYNACINZTLBHEQ-JYJNAYRXSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 105
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 97
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 92
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 86
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 59
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 50
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 48
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 48
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 44
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 43
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 43
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 39
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 39
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 27
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 25
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 25
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 25
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 20
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 20
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1CCCCC1 HFNCOTSLOKKPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexen-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCCC(N2CCOCC2)=C1 IIQFBBQJYPGOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol Chemical compound OC1CCCCCC1 QCRFMSUKWRQZEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 4
- HLVQJUUPEMTTIS-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohepten-1-yl)morpholine Chemical compound C1COCCN1C1=CCCCCC1 HLVQJUUPEMTTIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- MSDHJAWQEZOXGV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroethenyl)-4-phenylmethoxybenzene Chemical compound C1=CC(C=C[N+](=O)[O-])=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MSDHJAWQEZOXGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- UTWRQYUSVZBFJN-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone;hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1CCCCC1 UTWRQYUSVZBFJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 description 2
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000013275 serotonin uptake Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- DCPZDNDFIJIUHP-GFCCVEGCSA-N (2r)-1-(cyclohexen-1-yl)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CCCN1C1=CCCCC1 DCPZDNDFIJIUHP-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@H]1CCCN1 CHPRFKYDQRKRRK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- DCPZDNDFIJIUHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-1-(cyclohexen-1-yl)-2-(methoxymethyl)pyrrolidine Chemical compound COC[C@@H]1CCCN1C1=CCCCC1 DCPZDNDFIJIUHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N (3R)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC([C@@H](O)C(O)=O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-ZILXKATJSA-N 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N (e)-carboxyiminocarbamic acid Chemical compound OC(=O)\N=N\C(O)=O USVVENVKYJZFMW-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFBMDILDMJAPDU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitroethenyl)-3-phenylmethoxybenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 XFBMDILDMJAPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZEPYHCHVYAIQT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-ethenyl-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(C=C)=CC=C1Cl RZEPYHCHVYAIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STOOUUNOLPMRGC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitro-1-phenylethyl)cyclohexan-1-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C[N+](=O)[O-])C1CCCCC1=O STOOUUNOLPMRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRZGECPYEYXBDN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-chlorophenyl)-2-nitroethyl]cyclopentan-1-one Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(C[N+](=O)[O-])C1CCCC1=O GRZGECPYEYXBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 2-nitroethenylbenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C=CC1=CC=CC=C1 PIAOLBVUVDXHHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQOPKDLZXRIKOB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-1-ethenyl-5-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical compound [N+](=O)([O-])C1(CC(C=C)=CC=C1Cl)Cl QQOPKDLZXRIKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopenten-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCC=C1N1CCOCC1 VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFMOOHLTRKNGDY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-ethenyl-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C=C PFMOOHLTRKNGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWJOMBBBWVXXRU-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-1-methoxy-5-nitrocyclohexa-1,3-diene Chemical compound COC1=CC=CC([N+]([O-])=O)(C=C)C1 RWJOMBBBWVXXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N bis(2,3,5,6-tetrafluoro-4-iodophenyl)diazene Chemical compound FC1=C(C(=C(C(=C1F)I)F)F)N=NC1=C(C(=C(C(=C1F)F)I)F)F BFAKENXZKHGIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- IJXVHXNHWGDHFY-UHFFFAOYSA-N cycloheptanol hydrochloride Chemical compound Cl.C1(CCCCCC1)O IJXVHXNHWGDHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N cycloheptanone Chemical compound O=C1CCCCCC1 CGZZMOTZOONQIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKITDZIBDBUOE-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.OC1CCCCC1 JFKITDZIBDBUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXERGDOODBLTMY-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl 4-nitrobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C(=O)OC1CCCCC1 SXERGDOODBLTMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N cyclooctanol Chemical compound OC1CCCCCCC1 FHADSMKORVFYOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCl XLQDQRMFMXYSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N formyl cyanide Chemical compound O=CC#N TUHMQDODLHWPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N isopropyl chloride Chemical compound CC(C)Cl ULYZAYCEDJDHCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical group 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
- C07C205/26—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups and being further substituted by halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Találmányunk tárgya eljárás (I) általános kcpletű új vegyületek (mely képletben
R1 és R2 jelentése külön-külön hidrogénatom, halogénatom, trifluor-metil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hirdoxil- vagy nitrocsoport, azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; n jelentése 1, 2, 3 vagy 4 és B jelentése -CO- vagy -CHOH- csoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. E készítmények a gyógyászatban betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók.
A leírásban használt „kis szénatomszámú” jelző - pl. a „kis szénatomszámú alkilcsoportokban”, „kis szénatomszámú alkoxicsoportokban” stb. - legfeljebb 4 szénatomos csoportokat jelent. Az „alkilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú telített szénhidrogéncsoportok értendők (pl. metil-, etil-, izopropilcsoport stb.). Az „alkoxicsoport” kifejezés oxigénatomon keresztül kapcsolódó alkilcsoportokat jelöl (pl. metoxi-, etoxi-, izopropoxiesoport stb.). A „halogénatom” kifejezésen a fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom értendő.
Az (I) általános képletű vegyületek két, míg a B helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek három aszimmetriás szénatomot tartalmaznak. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek optikailag egységes formáinak, különböző diasztereoizomer racemátjainak és a különböző diasztereoizomer racemátok keverékeinek előállítására egyaránt kiterjed.
Különösen előnyösek az (la), illetve (Ib) általános képleten feltüntetett rclaü'v konfigurációjú diasztereoizomer racemátok és a megfelelő optikailag egységes enantiomer formák. A fenti képletekben R1, R2, R3 és n jelentése a fent megadott.
A találmányunk szerinti eljárással előnyösen előállítható (I) általános kcpletű vegyületek R1 helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot vagy pedig R1 és R2 helyén egyaránt halogénatomot vagy kis szénatomszámú alkoxicsoportot hordoznak. A „halogénatom” kifejezés előnyösen klóratomot és a „kis szénatomszámú alkoxicsoport” kifejezés előnyösen metoxicsoporlot jelöl. Különös előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek az R1 helyén klóratomot vagy hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot, klóratomot vagy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek. Igen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és R1 jelentése a fenil-gyűrű 4-helyzctchcz kapcsolódó klóratom vagy hidroxilcsoport vagy a 3-helyzetben levő hidroxilcsoport. n jelentése előnyösen 2. B jelentése előnyösen -CHOH- csoport. R3 előnyösen metilcsoportot képvisel.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az alábbi származékok:
racém-( 1 Sx)-cisz-2 [ (R’)-4-kIór-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol és racém-(lSx)-cisz-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-melil]-4-hidroxi-benzil) -ciklohexanol.
Előnyösek továbbá az alábbi (I) általános képletű származékok:
(lS)-cisz-2-{(R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil)-benzil) -ciklohexanol;
(lR)-cisz-2-((S)-4-klór-<x-[(dimctil-amino)-mctil]-benzil} -ciklohexanol;
racém-(l Sx)-cisz-2- {(Rx)-3,4-diklór-a-[(dimctil-amino)-metil] -benzil} -ciklohexanol; racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-4-metoxi-a-[(dimctil-amino)-mctil]-benzil]-ciklohexanol; racém-(lSx)-cisz-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-3,4-dimctoxi-benzil) -ciklohexanol; racém-(2Sx)-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil]-benzil)-ciklohexanon és (1 S)-cisz-2- {(R)-a- [(dimetil-amino) -metil] 4 -h idroxi-bcnzil} -ciklohexanol.
A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savvadiciós sóikat oly módon állítjuk elő, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben B jelentése -CHOH- képletű csoport, egy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R‘, R2 és n jelentése a fent megadott) a primer aminocsoporton kétszeresen alkilezünk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel, valamely (III) általános képletű vegyületról (mely képletben R3, n és B jelentése a fent megadott és R5 és R6 közül az egyik védett hidroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) a védőcsoportot lehasítjuk;
majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános képletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak vetünk alá:
(i) B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános kcpletű vegyületek előállítására valamely (Ic) általános képletű vegyületben (mely képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fent megadott) a szekunder hidroxilcsoportot oxidáljuk; és/vagy (ii) B helyén karbonilcsoportot, R1 helyén p-nitro-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott) a fenilgyűrű p-helyzetében nitrálunk; vagy (iii) különböző racemátok kapott keverékét a raccmátokra szétválasztjuk; vagy (iv) egy kapott racemátot az optikai antipódokra szétválasztunk; és/vagy (v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savvaddíciós sóvá alakítunk.
A találmányunk tárgyát képező a) eljárás szerint B helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő (ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fent megadott). Az N-alkilezést számos, a
HU 201 903 Β szakember számára jól ismert módszerrel végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (Π) általános képletű vegyületet inért szerves oldószerben (pl. dimetil-foimamidban, acctonitrilben, tetrahidrofuránban stb.) savmegkölőszer (pl. kálium-karbonát, trietil-amin stb.) jelenlétében valamely alkil-halogeniddel (pl. metil-jodiddal) vagy dialkil-szulfáttal (pl. dimetil-szulfáttal) reagáltatjuk. Az alkilczést két lépésben is végrehajthatjuk. Az első lépésben a (II) általános képletű vegyületet reakcióképes karbonsav-származékkal (pl. karbonsav-kloriddal) reagáltatjuk, majd a képződő karbonsavamidot a második lépésben reakcióképes komplex hldriddel (pl. lítium-alumínium-hidriddel) a megfelelő aminná redukáljuk. Az a) eljárást előnyösen úgy végezzük, hogy valamely (II) általános kcplctű vegyületet redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében valamely aldehiddel (pl. formaldehiddel) alkilezünk. Oldószerként pl. dimetil-formamidot, tetrahidrofuránt, 1,2-dimetoxi-etánt stb. alkalmazhatunk. Amennyiben redukálószerként hangysavat alkalmazunk, további oldószerre nincs feltétlenül szükség. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező; általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozhatunk.
A találmányunk tárgyát képező b) eljárás során olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, amelyekben R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel ésR3, n és B a fenti jelentésű. Az eljárásnál természetesen csak olyan védőcsoportok jöhetnek tekintetbe, amelyek a (III) általános képletű vegyületek továbbiakban ismertetésre kerülő előállítása során stabilak és a molekula egyéb szerkezeti elemeinek károsítása nélkül szelektíven eltávolíthatók. A megfelelő védőcsoport megválasztása a szakembernek nem okoz gondot. A b) eljárás szempontjából különösen előnyös védőcsoportok közül pl. a fenil-gyűrűbcn adott esetben helyettesített bcnzilcsoportokat említjük meg. E védőcsoportok előnyösen katalitikus hidrogénczéssel távolíthatók el, előnyösen palládium-szén katalizátor segítségével, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson.
Egy ily módon kapott (I) általános kcplctű vegyületet kívánt esetben egy vagy több alábbi átalakításnak vethetünk alá:
A találmányunk szerinti (i) eljárás során B helyén -CO- képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő (ahol R1, R2, R3 és n jelentése a fent megadott). Az (Ic) általános képletű vegyületekben levő szekunder hidroxilcsoport oxidációját különböző ismert oxidálószcrckkcl (pl. tömény salétromsav, Joncs-rcagcns, kálium-pcrmanganát stb.) végezhetjük el. Az ilyen típusú oxidációknál szokásos reakciókörülmények között dolgozhatunk. Különösen előnyösen alkalmazhatunk tömény (65%-os) salétromsavat. Ez eseben külön oldószerre nincs szükség. A tömény salétromsavval történő oxidációt célszerűen alacsonyabb hőmérsékleten (azaz kb. -30 ’C és 0 ’C közölt) végezhetjük el.
A találmányunk tárgyát képező (ii) eljárás szerint R1 helyen p-helyzetű nitrocsoportot, R2 helyén hidrogénatomot és R helyen -CO- csoportot tartalmazó (I) általános kcplctű vegyületeket állítunk elő (ahol R3 és n jelentése a korábbiakban megadott). A nitrálást önmagukban és a szakember számára jól ismert módszerekkel végezhetjük el. Nitrálószcrkcnt előnyösen füstölgő salétromsavat alkalmazhatunk; ez esetben külön oldószerre nincs szükség. A füstölgő salétromsavval végzett nitrálást célszerűen alacsony hőmérsékleten - pl. -30 ’C és 0 ’C között - hajthatjuk végre.
A felhasznált kiindulási anyagok sztereokémiájától függően a kívánt terméket a különböző racemátok keveréke, racemát vagy optikailag egységes alakban kapjuk. A különböző racemátok keverékét szokásos módszerekkel választhatjuk szét; előnyösen frakcionált kristályosítást és oszlopkromatografálást (különösen szilikagélcn vagy alumínium-oxidon) alkalmazhatunk. A racemátokat pl. optikailag aktív savakkal [pl. (R.R)-borkősav, (S.S)-borkősav stb.] képezett diasztereoizomer ammónium-sók frakcionált kristályosításával választhatjuk szét optikailag egységes izomerekre.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóit önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A sóképzéshez szervetlen és szerves savakat egyaránt felhasználhatunk, így pl. hidrokloridokat, hidrobromidokat, szulfátokat, metánszulfonátokat, p-toluolszulfonátokat, oxalátokat, tartarátokat stb. állíthatunk elő.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok is új vegyületek. A (II) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) vagy (VI) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) inért szerves oldószerben (pl. tetrahidrofuránban), reakcióképcs komplex fém-hidriddcl (pl. lítium-alumínium-hidriddel) redukálunk. A (Π) általános képletű vegyület diasztereoizomer racemátjainak kapott keverékét kívánt esetben szétválaszthatjuk (pl. frakcionált kristályosítással vagy szilikagélen vagy alumínium-oxidon történő oszlopkromatografálással). Eljárhatunk oly módon is, hogy egy kapott (II) általános képletű racemátot rezolválunk, Eljárhatunk továbbá oly módon is, hogy a (II) általános képletű kiindulást anyagok előállításához már a megfelelő sztereokonfigurációjú kiindulási anyagokat - előnyösen (V) általános képletű vegyületeket - alkalmazzuk.
Az (V) általános képletű vegyületek ismertek vagy a vcgyülct-család ismert képviselőinek előállításával analóg módon állíthatók elő. így az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) egy 5-8 szénatomos cikloalkanonból képezett enaminnal vagy lítium-enoláttal reagáltatunk. A Cjg cikloalkanon-enaminok felhasználása esetén az (V) általános képletű vegyület enaminját kapjuk, amelyet hidrolízissel az (V) általános képletű ketonná alakítunk. Egy 5-8 szénatomos cikloalkanon és optikailag aktív szekunder amin [pl. (R)-2-metoxi-metil-pirrolidin] reakciója útján előállított optikailag aktív cnamin alkalmazása esetén magas optikai kitermeléssel optikailag aktív (V) általános képletű vegyületet nyerünk.
A (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon, erős bázis jelenlétében, valamely (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben X jelentése halogénatom és n jelentése a fent megadott).
A (III) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek. A (III) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (X) általános kcplctű vegyület (mely képletben R5, R6 és n jelentése a fenti) alkilezünk, és kívánt esetben az ily módon kapott vegyü3
HU 201 903 Β letben levő szekunder alkohol-csoportot oxidáljuk.
Az alkilezést előnyösen valamely aldehiddel (pl. formaldehiddel) redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el. A szekunder alkohol-csoport oxidációját előnyösen tömény (65%-os) sa- 5 létromsawal hajthatjuk végre.
A (X) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon állíthatjuk elő; így a (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületeknek megfelelő, azonban R1 és R2 helyén R5, ill. R6 csoportot tartalmazó származékokból indulunk ki.
A (IV) általános képletű kiindulási anyagok újak, az (I) általános képletű vegyületek körébe tartoznak.
A (IV) általános képletű vegyületeket az a) eljárással 15 állíthatjuk elő úgy, hogy egy (XI) általános képletű vegyületben (ahol n a fenti jelentésű) levő primer aminocsoportot alkilezünk, majd a kapott termékben levő szekunder alkohol-csoportot az i) eljárással oxidáljuk.
Az alkilezcst előnyösen valamely aldehiddel (pl. fór- 20 maldehiddel) redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el. Az oxidációt előnyösen tömény (65%-os) salétromsavval hajthatjuk végre.
A (XI) általános képletű vegyületeket a (II) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon, a (VII) vagy (VIII) általános képletű vegyületeknek megfelelő, azonban R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó származékokból kiindulva állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - farmakodinamikai tulajdonságokkal rendelkeznek, és különösen analgetikus, antidepresszív és akut gyulladásgátló hatást mutatnak. Az analgetikus hatást a közismert rángatódzó „writhing” teszttel egéren, míg az antidep10 resszív hatást az ugyancsak jól ismert szerotonin-fel vétel teszttel [Kuhar M J. és tsai: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 181,36 (1972)] igazoljuk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban a hatástani adatokon kívül az (I) általános képletű vegyületek akut toxieitását (DL50, egéren, egyszeri orális adagolás) is feltüntetjük.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik - mint már említettük - betegségek megelőzésére és kezelésére - különösen fájdalmak és depresszió kezelésére és megelőzésére - alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek dózisa tág határokon belül változtatható és az adott eset egyedi követelményeitől függ. Az átlagos napi orális dózis általában 25 mg és 150 mg közötti érték.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik a gyógyászatban a hatóanya-
| I. táblázat | |||
| (I) általános képletű teszt-vegyület | Rángatódzó teszt, EDj0 mg/kg p.o. | Szerotonin-felvétel teszt, IC50 nmól | DLjo mg/kg p.o. |
| racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanol-hidroklorid | 18 | 88 | 312-625 |
| racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-a- [(dimetil-amino)-metil] -4-hidroxi-benzil] -ciklohexanolhidroklorid | 8,4 | 180 | 500-1000 |
| (lS)-cisz-2- {(R)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzii] -ciklohexanol-hidroklorid | 14 | 110 | 125-250 |
| (lR)-cisz-2- {(S)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] - | |||
| -benzii] -ciklohexanol-hidroklorid racém-(lSx)-cisz-2- {(Rx)-3,4-diklór-a- [(dimetil-amino)- | 19 | 55 | 125-250 |
| -metil]-benzii) -ciklohexanol-hidroklorid racém-(lSx)-cisz-2-{(Rx)-4- -metoxi-a-[(dimelil-amino)- | 9,7 | 21 | 62,6-125 |
| -metil] -benzii) -ciklohexanol-hidroklorid racém-( 1 Sx)-cisz-2- {(Rx)-a- [(dimetil-amino)-mctil] -3,4-dimetoxi-bcnzil} -ciklohexanol- | 23 | 120 | 250-500 |
| -hidroklorid racém-(2Sx)-2- {(Rx)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-mctil] - | 10 | 100 | 500-1000 |
| benzii) -ciklohexanol-hidroklorid | 22 | 240 | 156-312 |
HU 201 903 Β got és inért gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában nyerhetnek felhasználást. A gyógyászati készítmények pl. orális (pl. tabletta, bevonatos tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (pl. kúp) vagy parenterális (pl. injekciós oldat) adagolásra alkalmas formában állíthatók elő.
A gyógyászati készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint hatóanyagot inért, szervetlen vagy szerves gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk. A tabletták, bevonatos tabletták, drazsék és keményzselatin-kapszulák hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt vagy származékait, talkumot, sztearinsavat vagy sóit stb. tartalmazhatnak. A lágyzselatin-kapszulák készítéséhez hordozóanyagként pl. növényi olajokat, viaszokat, zsírokat félszilárd vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk; a lágyzselatin-kapszulák azonban a hatóanyag tulajdonságaitól függően külön hordozóanyagok nélkül is elkészíthetők. Az oldatok és szirupok előállításához hordozóanyagként pl. vizet, poliolokat, szacharózt, invertcukrot, glükózt stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok hordozóanyagként pl. vizet, alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítéséhez hordozóanyagként pl. természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat stb. alkalmazhatunk.
A gyógyászati készítmények továbbá konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítőszereket, színezékeket, aromaanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat, továbbá az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő gyógyászatilag hatásos más anyagokat tartalmazhatnak.
A gyógyászati készítményeket a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel ál líthatjuk elő.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban használt „éter” kifejezésen a dietiléter, míg az „izopropiléter” kifejezésen a diizopropil-éter értendő.
1. példa
a) 215,7 g (1,29 mól) N-(l -ciklohexen-l-il)-morfolin és 600 ml mctilcn-klorid oldalához keverés cs hűtés közben kb. 2 óra alatt 237 g (1,29 mól) 4-klór-io-nitro-sztirol és 1400 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. Az elegyet további 3 órán át keverjük, majd erőteljes keverés közben jeget, s utána gyorsan 710 ml 2 n sósavat adunk hozzá és újabb 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 1 liter metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kb. 300 ml-re bepároljuk. Ezután 2 liter étert adunk hozzá és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-mctil)-bcnzil]-ciklohexanontkapunk, op.: 96-97 ’C.
b) 39 g (1,03 mól) lítium-alumínium-ludrid és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 112 g (0,4 mól) raccm-(2Sx)-2-[(Rx)4klór-a-(nitro-metil)-bcnzil]-ciklohcxanon és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük és előbb 50 ml etanolt, majd 200 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, mertilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk A kapott olajat 1 liter éterben oldjuk és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, A kiváló kristályokat szűrjük. Színtelen kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-[(R*)-(amino-metil)-4-klór-benzil] -ciklohexanolt kapunk. Op.: 108-110 ’C. A bázisból szokásos módon elkészített racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)(-a-amino-metil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid 259-260 ’C-on olvad (bomlás).
c) 37,7 g (0,15 mól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-(a-amino-meúl)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanol és 300 ml dimetil-fonmamid oldatához 30 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 15 ml 88%-os hangysavat adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 100 ’C-on tartjuk. Lehűlés után a könnyen illó komponenseket 75 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 3 n nátrium-hirdoxid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó színtelen olajat hexánban felvesszük. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, a kiváló csapadékot szűrjük. Színtelen kristályok alakjában 29,4 g racém (lS*)-cisz-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk, op.: 88-89 ’C. A bázisból előállított racém (1 Sx)-cisz-2- ((R’)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil)-ciklohexanol-hidroidorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 267-268 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
2. példa
20,0 g (0,07 mól) racém (lS’)-cisz-2-((Rx)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil} -ciklohexanolt és 5,83 g (0,04 mól) természetes (RR)-borkősavat 500 ml forró etanolban oldunk és az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló (+)-(1 S)-cisz-2- {(R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol-(R,R)-tartarátot (1 : 1) 100 ml metanolban oldjuk. Színtelen kristályokat kapunk, op.: 178-179 C (bomlás); [a]D = +27,0’ (c = 1, víz). A kapott tártarátot vízben oldjuk, az oldatot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a bázist éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel egyszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot izopropil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott 3,8 g (-)-(lS )cisz-2-{(R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol 117-117,5 ’C-on olvad; [aló = -7,9 ’ (c = 1, etanol). A bázisból szokásos módon előállított (+)-(lS)-cisz-2-((R)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol-hidroklorid etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 278-279 ’Con olvad; [a]D = +24,4’ (c = 1, víz).
3. példa
A 2. példa során a kristályos R,R-tartarát elválasztása után kapott szűrletet bepároljuk, a maradékhoz 5,83 g nem természetes (S,S)-borkősavat adunk és 100 ml metanolban forrásponton oldjuk. Az elegyet lehűtjük, 50 ml éterrel hígítjuk és egy éjjelen át szobahőmérsék5
HU 201 903 Β létén állni hagyjuk. A kapott színtelen kristályokat 100 ml forró metanolban oldjuk. A kapott 4,7 g (-)-(lR)-cisz-2-((S)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol-(S,S)-tartarát 177-177,5 ‘C-on olvad; [a]D = -26,3 (c = 1, víz). A fenti vegyületből előállított
2,1 g (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol izopropiléteres átkrístályosítás után 115-166 *C-on olvad; [a]D = +8,2’ (c = 1, etanol). A szokásos módon előállított (-)-(lR)-cisz-2- {(S)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegyböl történő átkristályosítás után 278-279 ’C-on olvad; [a]D = -23,6’ (c= = 1, víz).
4. példa
a) 130,3 g (0,78 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 800 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben 143 g (0,78 mól) 2-klór-ω-nitro-sztirol és 800 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük kb. 1,5 óra alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 20 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd erőteljes keverés közben 408 ml 2 n sósavat adunk hozzá és 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 500 ml izopropil-ctcrrel elegyítjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában 107-108 ’C-on olvadó racém (2Sx)-2-[(Rx)-2-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk.
b) 18,9 g (0,5 mól) lílium-alumínium-hidrid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 56,3 g (0,2 mól) racém (2Sx)-2-[(R')-2-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet további 15 órán át 50 ’C-on keveijük, majd lehűtjük és előbb 50 ml etanollal, majd 1 ; 1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot 3 n sósavval elegyítjük, majd kétszer 250 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában nyersterméket kapunk, amelyet szokásos módon hidrokloriddá alakítunk. Metilén-klorid és metanol elegyéből történő többszöri átkristályositás után 278280 ‘C-on olvadó racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-2-klór-bcnzil] -ciklohexanol-hidrokloridot kapunk.
c) 7,6 g (30 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-2-klór-benzil]-ciklohexanolt 60 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 30 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 15 ml 88%-os hangyasavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 órán át 100 ’C-on melegítjük. Az illékony komponenseket 70 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A bázist kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat tízszeres mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok) kromatografáljuk és
500 ml 1 : 1 arányú toluol-éter eleggyel eluáljuk. A színtelen olajat (6,5 g) hexános kezeléssel kristályosítjuk. A kapott racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)-2-klóra-t(dimetil-amino)-metil]-benzil) -cik-lohexanol 6061 ’C-on olvad. A fenti bázisból előállított racém (1SX)-cisz-2-{(Rx)-2-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol-hidroklorid etil-acetátos átkristályosítás után 180-180,5 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
5. példa
a) 40,1 g (0,24 mól) N-(l-ciklohexcn-l-il)-morfolin és 400 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben kb. 45 perc alatt 52,3 g (0,24 mól) 3,4-diklór-m-nitro-sztirol és 500 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C-on keverjük, majd erőteljes keverés közben gyorsan 420 ml 1 n sósavat adunk hozzá és további 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 250 ml izopropil-éterben felvesszük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában 109-110 ’C-on olvadó racém (2Sx)-2-[(Rx)-3,4-diklór-a-(nitro-metil)-benzil] -ciklohexanont kapunk.
b) 8,53 g (0,22 mól) lítium-alumínium-hidrid és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 28,5 g (0,09 mól) racém (2Sx)-2- [(Rx)-3,4-diklór-a-(nitro-metil)-bcnzil] -ciklohexanon és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ‘C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 15 órán át 50 ’C-on keverjük, majd lehűtjük és 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá, a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A visszamaradó olajat 3 n sósavval elegyítjük, kétszer 500 ml éténél extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó sűrűn folyó olajat izopropiléter-hexán elegyböl kristályosítjuk. Színtelen, 117-118 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (1S’)-cisz-2-[(Rx)-a-(-amino-metil)-3,4-diklór-benziI]-ciklo-hexanolt kapunk.
c) 7,2g(24 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3,4-diklór-benzil]-ciklohexanol és 50 ml dimetil-formamid oldatához 25 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 12,5 ml 88%-os hangysavat adunk és a reakcióelegyet 5 órán át 100 ‘C-on melegítjük. Az illékony komponenseket 70 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott sárga olajat izopropil-étcrcs kezeléssel kristályosítjuk. Színtelen, 121-122 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2- {(Rx)-3,4-diklór-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil{-ciklohexanolt kapunk. A bázisból szokásos módon előállított 2,7 g racém (lSx)-cisz-2- {(Rx)-3,4 -diklór-α- [(dimetil-amino)-metil] -benzil) -ciklohexa-nol-hidroklorid metilén-klorid és izopropil-611
HU 201 903 Β
-éter elegyéből történő átkrístályósítás után 259-260 ’C-on olvad (bomlás).
6. példa
a) 90,3 g (0,54 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 500 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és jéghűtés közben 89,8 g (0,54 mól) 4-fluor-(ú-nitro-sztirol és 300 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük kb. 85 perc alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, s erőteljes keverés közben 295 ml 2 n sósavat adunk hozzá és újabb 30 percen át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot izopropil-éterben felvesszük és az oldatot hűlőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-fluor-a-(nitro-melil)-bcnzil]-ciklohexanont kapunk. Op.: 84-85 ’C.
b) 38 g (1 mól) lítium-alumínium-hidrid és 500 ml vízmentes tetra-hidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 105 g (0,4 mól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-fluor-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciklohexanon és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakció elegyet 15 órán át 50 ’C-on keverjük, lehűtjük és 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló espadekot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet ledcsztilláljuk. A visszamaradó olajat 3 n sósavval elegyítjük, kétszer 500 ml éténél extraháljuk, a vizes fázist ammóniával meglúgositjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 250 ml izopropil-éterben oldjuk és egy éjjelen át hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. Színtelen, 75-76 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (1 S’)-cisz-2-[(R’)-a(amino-metil)-4-fluor-benzil]-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (1 S’)-cisz-2-[(Rx)-a(amino-metil)-4-fluor-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid etanol-cter elegyből történő átkrístályósítás után 233-234 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
c) 7,1 g (30 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a(amino-metil)-4-íluor-benziI]-ciklohexanolt 60 ml dimetil-formamidban oldunk, majd 20 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 15 ml 88 %-os hangyasavat adunk 3 óra alatt keverés közben hozzá, majd a reakcióelegyet 3 órán át 100 ’C-on keverjük. A könnyen illó komponenseket 75 ‘C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat hexános kezeléssel kristályosítjuk. Színtelen, 72-73 ’C-on olvadó kristályok alakjában 5,2 g racém (lSx)-cisz-2- {(Rx)-4-íluor-a-[(dimetil-amino)-metil]-bcnzil) -ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 240-241 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
7. példa
a) 16,7 g (0,1 mól)N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolinés 50 ml acetonitril oldatához nitrogén-atmoszférában keverés közben-20’C-on 17,9 g (0,1 mól) 3-mctoxi-tt>-nitro-sztirol és 80 ml acetonitril oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 360 ml 10%-os sósavval elegyítjük, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kiváló csapadékot szűrjük és metilén-kloridban felvesszük. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 125-126 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-3-metoxi-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk.
b) 14,2 g (0,38 mól) lítium-alumínium-hidrid és
400 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 41,6 g (0,15 mól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-3-metoxi-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon és 400 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, és előbb 50 ml etanollal, majd 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegygycl kezeljük. A reakcióelegyhez 80 g kálium-karbonátot adunk és 30 percen át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilcn-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 3 n sósavval elegyítjük, és kétszer 250 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgositjuk és kétszer 500 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50mlnátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga olajat (nyerstermék) oxaláttá alakítjuk, amelyet acetonból átkristályosítunk. A kapott racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3-metoxi-bcnzilj-ciklohexanol-oxalát (2:1) 210212 ’C-on olvad.
c) 2,5 g (10 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3-metoxi-benzil]-ciklohexanolt (az oxalátból állítjuk elő) 20 ml dimetil-formamidban 2 ml 35%-os formaldehid-oldattal és 1 ml 88%-os hangyasavval elegyítünk és a reakcióelegyet 2 órán át 100 ’C-on melegítjük, majd lehűtjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és háromszor 50 ml éterrel extraháljuk. Az étercs oldatot 1 n sósavval extraháljuk és a vizes fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist háromszor 100 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 20-szoros mennyiségű alumínium-oxidon (semleges, II. aktivitási fok) kromatografáljuk, és toluollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában 1,2 g racém (lSx)-cisz-2-((Rx)-3-metoxi-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lSx)-cisz-2- {(Rx)-3-metoxi-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil} -ciklohcxanol-hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkrístályósítás után 188-189 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
8. példa
a) 56,8 g (0,34 mól) N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 160 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában kb. 2 óra alatt 87,3 g (0,34 mól) 3-benziloxi-tú-nitro-sztirol és 320 ml metilén-klorid oldatát adjuk keverés közben olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 2 órán át 0-5 ’C-on keverjük, erőteljes keverés közben egy részletben 445 ml 1 n sósavat adunk hozzá és további 1 órán át keverjük.
-713
HU 201 903 Β
A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 250 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot 20 ml metilénkloridban oldjuk, 1 liter izopropil-étert adunk hozzá és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. Színtelen, 119-120 'C-on olvadó racém (2Sx)-2-[(Rx)-3-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil] -ciklohexanont kapunk.
b) 28,6 g (0,75 mól) lítium-aluminium-hidrid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben kb. 3 óra alatt 106,6 g (0,3 mól) racém (2Sx)-2-[(R’)-3-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 55 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 50 ’C-on egy éjjelen át keverjük, majd lehűtjük, 40 ml etanolt és utána 200 ml 1: 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és izopropiléter elegyéből kristályosítjuk. Színtelen, 139— 141 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3-(benziloxi)-benzil]-ciklohcxanolt kapunk.
c) 28,4 g (87,3 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanol cs 175 ml dimetil-formamid oldatához 17,7 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 8,8 ml 88%-os hangyasavat adunk és a reakcióelegyet 3 órán át 100 ‘C-on keverjük. Az illékony komponenseket 75 ‘C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott olajat hexánban oldjuk, majd egy éjjelen át hűtőszekrényben kristályosítjuk. Színtelen, 85-86 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (1S1)-cisz-2- {(Rx)-3-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanolt kapunk.
d) 5,0 g (14,3 millimól) racém/lSx(-cisz-2-[(Rx)-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanol és 50 ml etanol oldatához 0,5 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 171-173 ’C-on olvadó kristályok alakjában 2,5 g racém (1 Sx)-cisz-2- ((Rx)-cc-[(dimctil-amino)-metil] -3 -hidroxi-benzil)-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)-cc-[(dimetil-amino)-metil]-3-hidroxi-benzil}-ciklohexanol-hidroklorid etanol és etil-acetát elegyéből történő átkristályosítás után 191-193 ’C-on olvadó színtelen prizmákat képez.
9. példa
a) 47,5 g (1,25 mól) lítium-aluminium-hidrid és 1 liter vízmentes tetrahidrofurán szuszpcnzációjához keverés közben 142 g (0,51 mól) (2Sx)-2-[(Rx)-4-metoxi-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciklohexanon és 1200 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd szo8 bahőmérsékletre hűtjük és 1: 1 arányú tetrahidrofuránvíz eleggyel elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A sárga olajos maradékot izopropil-éterben oldjuk, majd zavarosodásig hexánt adunk hozzá, és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott racém (1S1)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-metoxi-benzil]-ciklohexanol 79-81 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)4-metoxi-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 216218 ’C-on olvad.
b) 7,5 g (30 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-metoxi-benzil]-ciklohexanolt 60 ml dimetil-formamid, 30 ml 35%-os formaldehid-oldat és 15 ml 88%-os hangyasav elegyében 2 órán át 100 ‘C-on keverünk, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ‘C-on ledesztilláljuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon (aktivitási fok II., semleges) kromatografáljuk, és 500 ml 1:1 arányú toluol-éter eleggyel eluáljuk. A színtelen olaj hexános kezeléskor kristályosodik. Színtelen, 69-70 ‘C-on olvadó kristályok alakjában
5,1 g racém (lSx)-cisz-2-((Rx)-4-metoxi-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-4-metoxi-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 199-200 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
10. példa
a) 115 g (1 mól)N-(l-ciklohexen-l-il)-morfolin és 250 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben kb. 2 óra alatt 134,9 g (0,53 mól) 4-benziloxi-to-nitro-sztirol 500 ml metilénkloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át 5 ’C-on keverjük, majd erőteljes keverés közben gyorsan 580 ml 1 n sósavval elegyítjük és 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk és kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és kb. 300 ml-re bepároljuk. A maradékot 500 ml izopropil-éterrel elegyítjük és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen, 143-144 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk.
b) 28,6 g (0,75 mól) lítium-aluminium-hidrid és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 106,6 g (0,33 mól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 30 ml etanolt, majd 100 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot metilén-klorid és izopropil-éter elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 160-161 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém
-815
HU 201 903 Β (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)4-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanolt kapunk.
c) 31,4 g (96,5 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-(bcnziloxi)-benzil] -ciklohexanol és 200 ml dimetil-formamid oldatához 19,3 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 9,7 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 3,5 órán át 100 ’C-on állni hagyjuk, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 °C-on eltávolítjuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat kevés metilén-kloridban felvesszük, izopropil-élerrcl elegyítjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott racém (1SX)-cisz-2- {(Rx)-4-(benziloxi)-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil)-ciklohexanol 123-124 C-on olvad.
d) 19,3 g (54,6 millimól) racém (lS*)-cisz-2- {(Rx)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol és 200 ml etanol oldatához 1,9 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kristályos maradékot etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 211-212 °C-on olvadó kristályok alakjában 6,4 g racém (lSx)-cisz-2-((Rx)-a-[(dimctil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil) -ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-etilacelát elegybői történő átkristályosítás után 201-202 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
11. példa
a) 29,9 g (159 millimól) N-(l-ciklohcxcn-l-il)-morfolin és 60 ml metilén-klorid oldatához nitrogén-atmoszférában keverés és hűtés közben kb. 45 perc alatt
29,1 g (134 millimól) 4-(trifluor-metil)-tú-nitro-sztirol 175 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd erőteljes keverés közben gyorsan jeget és 170 ml 1 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd a vizes fázist elválasztjuk és kétszer 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 150 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot izopropil-éterből álkristályosítjuk. Színtelen, 107-108 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-a-(nitro-metiI)4-(trifluor-metil/-benzil]-ciklohexanont kapunk.
b) 4,42 g (116,5 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához argon-atmoszférában keverés közben 15 g (47,7 millimól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-a-(nitro-metil)-4-(trifluor-metil)-bcnzil]-ciklohcxanon és 110 ml vízmentes tetrahirdofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, lehűljük, etanoilal kezeljük, majd 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadekot szűrjük, metilcn-kloriddal mossuk, és a szűrletct bepárolj uk. Az olajos maradékot izopropil-étercs kezeléssel kristályosítjuk. Enyhén vörös, 103— 105 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (1 Sx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)-4-(trifiuor-metil)-bcnzil]-ciklohcxanolt kapunk.
c) 9,2 g (32 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)-4-(trifluol-metil)-benzil]-ciklohexanol és 65 ml dimetil-formamid oldatához 6,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 3,5 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd a könnyen illő komponenseket 75 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, majd kétszer 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga olajos maradékot 30szoros mennyiségű alumínium-oxidon (aktivitási fok II., semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kristályos maradékot hexánnal kezeljük. A kapott 5,8 g racém (lSx)-cisz-2-[(R’)-a-[(dimetil-amino)-metil] (-4-)trifluor-metil(-benzil] -ciklohexanol 105106 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid alkohol-éter elegybői történő átkristályosítás után 263 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
12. példa
a) 15,4 g (407 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához keverés közben argon-atmoszférában 50,5 g (163 millimól) racém (2Sx)-cisz-2-[(Rx)-3,4-dimetoxi-a-(nitro-mctil)-benzil]-ciklohexanon ás 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd lehűtjük és előbb etanolt, majd utána 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, mctilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos nyersterméket hidrokloriddá alakítjuk. A kapott racém (1 Sx)-cisz-2- [(Rx)-a-(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzil]-ciklohexanol-hidroklorid alkoholos átkristályosítás után 216-218 ’C-on olvad.
b) 11,2 g (40,1 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-3,4-dimetoxi-benzil]-ciklohexanol (a hidrokloridból állítjuk elő) és 80 ml dimetil-formamid oldatához 8 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 4 ml 88%-os hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet 2,5 órán át 100 ’C-on keveijük. Az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ’C-on ledesztilláljuk. A maradékot éterben felvesszük, 3 n sósavval extraháljuk, és a savas fázist tömény ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 10-szcrcs mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott színtelen olajat (10,3 g) hidrokloriddá alakítjuk. A kapott racém (1SX)-cisz-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-3,4-dimetoxi-benzil)-ciklohexanol-hidroklorid etanol-éter elegybői történő átkristályosítás után 188-190 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
13. példa
a) 28,2 g (100 millimól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-klór-<x-(-nitro-mctil)-bcnzil]-ciklohcxanon és 200 ml metanol oldatához hűtés közben 6,8 g (121 millimól) káliumhidroxid és 40 ml víz oldatát csepegtetjük kb. 30 perc alatt olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5 ’C fölé ne emelkedjék. Ezután 2,85 g (75 millimól) nátrium-bórhidrid és 20 ml víz jéghideg oldatát csepegtetjük hozzá, majd a reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C-on keverjük. Ezután 12 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldószert
-917
HU 201 903 Β ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd kétszer 200 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat éter-pentán elegyben felvesszük, hűtőszekrényben állni hagyjuk, és a kristályos terméket éter-hexán elegyből átkristályositjuk. A kapott racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metil]-bcnzil]-ciklohexanol 82-84 ’C-on olvad.
b) 9,1 g (31,1 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil-]-ciklohexanolt, 16,8 g (64,2 millimól) trifenil-foszfint és 10,8 g (64,2 millimól) p-nitro-benzoesavat 180 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 30 perc alatt 11,3 g (64,2 millimól) azodikarbonsav-dictilésztcr és 80 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük, majd 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószer ledesztillálása után nyert maradékot 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk, és 1:2 arányú toluol-hcxán eleggyel eluáljuk. A termék metilén-klorid és hexán elegyéből történő átkristályosílása után színtelen, 146-148 ’C-on olvadó krsitályok alakjában racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-melil)-bcnzil]-ciklohcxil-p-nitro-benzoátot kapunk.
c) 3,5 g (8,09 millimól) racém (lRx)-transz-2-[(Rx)4-kIór-a-(nitro-mctil)-bcnzil]-ciklohexiI-p-nitro-benzoát és 80 ml etanol oldatához 490 ml (12,1 millimól) nátrium-hidroxid 40 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 1 ml ecetsavat adunk hozzá, és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 30-szoros mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk. Sárgás olaj alakjában racém (1RX)-transz-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metiI)-benzil]-ciklohexanolt kapunk.
d) 1 g lítium-alumínium-hidrid és 60 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 1,9 g (6,7 millimól) racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metil)-bcnzil]-ciklohexanol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel kezeljük. A kiváló csapadékot szűrjük, a szürletet bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük, és étered extraháljuk. A színtelen olaj alakjában kapott racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanolt közvetlenül továbbalakítjuk.
e) 1,55 g (6,1 millimól) racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol és 30 ml dimetil-formamid oldatához 1,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 0,8 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reákcióelegyct 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd lehűtjük és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ’C-on eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felelt szárítjuk és bcpároljuk. A kapott 1,35 g racém (lRx)-transz-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-bcnzil)-ciklohcxanol 89-90 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (lRx)-transz-2-((Rx)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-bcnzil}-cik10 lohcxanol-hidroklorid acetonitril-étcr elegyből történő átkristályositás után 171-173 ’C-on olvad.
14. példa
Az lb) példa során a kristályos racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol elválasztása után kapott anyalúgot bcpároljuk. A maradék (54 g) kb. 20% racém (lRx)-transz-2-[(Rx)-a-(amino-melil)-4-klór-benzil]-cikIohexanolt tartalmaz. Ezt a maradékot 250 ml dimetil-formamidban oldjuk, 49,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 25 ml 88%-os hangyasavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 100 C-on melegítjük, az illékony komponenseket 75 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 30-szoros mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen, 89-90 ’C-on olvadó kristályok alakjában 4,6 g racém (lRx)-transz-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil]-benzil} -ciklohexanolt kapunk.
15. példa
a) 50,0 g (180 millimól) racém (2Sx)-2-[(Rx)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon és 500 ml metanol oldatához argon-atmoszférában 12,0 g (214 millimól) kálium-hidroxid 1 liter metanollal képezett oldatát adjuk gyorsan. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on keverjük, majd 12,2 ml (214 millimól) ecetsavat adunk hozzá, és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, kétszer 500 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olaj kb. 41%, a felhasznált kiindulási anyaggal izomer ketont tartalmaz. Az olajos anyagot tisztítás céljából 1 kg kovasavgélen kromatografáljuk, és 30 : 1 arányú toluol/etil-acetát eleggyel eluáljuk. A kapott anyagból metanolos álkristályosítással racém (2Sx)-2-[(Sx)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanont kapunk, 87-88 ’C-on olvadó színtelen kristályok alakjában.
b) 1,7 g (44,8 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 5,0 g (17,7 millimól) racém (2Sx)-2-[(Sx)-4-klór-a-(nilro-mctil)-benzilj-ciklohexanon 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldalát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át 50 ’C-on keverjük, majd lehűlés után 20 ml etanolt és utána 30 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A reakcióelegyhez 100 ml metilén-kloridot adunk, a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot 3 n sósavval kirázzuk, a savas fázishoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olaj kb. 74% ekvatoriális és kb. 19% axiális alkoholt tartalmaz. Az olajos anyagot kovasavgélen kromatografáljuk és 10: 1 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel eluáljuk. Előbb racém (lSx)-cisz-2-[(Sx)-a-(amino-mctil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanolt (axiális alkohol), majd racém (lRx)-transz-2-[(Sx)-a-(amino-metil)-4-klór-1019
HU 201 903 Β
-bcnzil]-ciklohexanolt (ckvatoriális alkohol) izolálunk. Az axiális alkohol metanol-éter elegyből történő átkristályosítása után 153-154 ’C-on olvadó színtelen kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-[(Sx)-a-(amino-metil)4-klór-bcnzil]-ciklohexanolt kapunk. Az ekvatoriális alkohol - azaz a racém (lRx)-transz-2-[(Sx)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanol - 138139 ‘C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
c) 2,8 g (11,0 millimól) racém (1 Sx)-cisz-2-[(Sx)-a-(amino-mclil)-4-klór-benzil]-ciklohexanol és 50 ml dimetil-formamid oldatához 2,6 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 0,5 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán át 100 ’C-on állni hagyjuk, majd lehűtjük, és az oldószert vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ’C-on ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, kétszer 100 ml éténél extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kristályos maradékot (2,2 g) izopropiléter-hexán elegyből átkristályositjuk. A kapott racém (1 Sx)-cisz-2- {(Sx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil] -benzil } -ciklohexanol 126-128 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etil-acetátos átkristályosítás után 192-193 ’C-on olvadó színtelen kristályokat képez.
16. példa
Argon-atmoszférában és keverés közben tömény (65%-os), -20 ’C-ra hűtött salétromsavhoz részletekben kb. 1 óra alatt összesen 1,4 g (5 millimól) racém (1SX)-cisz-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át -20 ‘C-on keverjük, majd jeges vízbe öntjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. Az olajos maradékot szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk. Alkohol-éter elegyből történő átoldás után 175-176 ’C-on olvadó színtelen kristályok alakjában 1,1 g racém (2Sx)-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-mctil]-bcnzil) -ciklohexanon-hidrokloridot kapunk.
17. példa
a) 17,5 g (80 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(R’)-a-(amino-mctil)-benzil]-ciklohexanol és 170 ml dimetil-formamid oldatához 16 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 8 ml 88%-os hangyasavat adunk, és a reakcióelegyet 3 órán ál 100 ’C-on tartjuk. Az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ’C-on ledesztilláljuk, és a maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és étered extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felelt szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat 10-szcrcs mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Az ily módon nyert olajat kristályosítás céljából izopropiléterbcn oldjuk, hexánt adunk hozzá, és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen, 95-95 ‘C-on olvadó kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-mctil]-bcnzil]-ciklohexanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 212-213 ’C-on olvadó kristályokat képez.
b) Argon-atmoszférában és keverés közben -20 ’C-ra hűtött tömény (65%-os) salétromsavhoz részletekben kb. másfél óra alatt összesen 4,4 g (17,8 millimól) racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-bcnzil t -ciklohexanolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán át -20 ’C-on keverjük, majd jégre öntjük, 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és háromszor 250 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A sárga olaj alakjában kapott nyersterméket hidrokloriddá alakítjuk, és a sót metilén-klorid és éter elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 197-198 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-{(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanon-hidrokloridot kapunk.
c) 125 ml, -20 ’C-ra hűtött, füstölgő salétromsavhoz keverés közben kb. 1 óra alatt részletekben összesen 9,6g(39,l millimól) racém (2Sx)-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanont adunk. A reakcióelegyet további 3 órán át -20 ’C-on keverjük, majd jégre öntjük, az elegyet tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és háromszor 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A színtelen olaj alakjában kapott nyersterméket (7,5 g) szokásos módon hidrokloriddá alakítjuk, és a sót ctanol/etil-acetát elegyből átkristályositjuk. Sárgás, 210-211 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2- {(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-nitro-benzil} -ciklohexanon-hidrokloridot kapunk.
18. példa
a) A 10c) példa során, a kristályos racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanol elválasztása után nyert anyalúgot bepároljuk. A maradék kb. 20 ekvatoriális izomer alkoholt -azaz racém (lRx)-transz-2-{(Rx)-4-(benziloxi)-a-[(dimctil-amino)-mctil]-benzil}-ciklohexanolt - tartalmaz. A maradékot 30-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk. Toluollal előbb a 10c) példában leírt axiális alkoholt, majd éterrel a kívánt ekvatoriális alkoholt eluáljuk. Izopropiléter és hexán elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 98-100 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (lRx)-transz-2-((Rx)4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanolt kapunk.
b) 3,6 g (10,2 millimól) racém (lRx)-transz-2-{(Rx)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanol és 50 ml etanol oldatához 0,4 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk, majd szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, és a szűrlctet bepároljuk. Színtelen, 201-202 ‘C-on olvadó kristályok alakjában 2,2 g racém (lR’)-transz-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-mctil]-4-hidroxi-benzil}-ciklohcxanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított hidroklorid etanol-élcr elegyből történő átkristályosítás után 215-216 ’C-on olvad.
19. példa
a) 25,7 g (142 millimól) N-(l-ciklohepten-l-il)-morfolin és 200 ml metilén-klorid oldatához keverés és hűtés közben 20 g (109 millimól) 4-klór-(ú-nitro-sztirolnak 300 ml metilén-kloriddal képezett oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 0 ‘C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C-on keverjük, majd erőteljes keverés közben egyszerre 200 ml In
-1121
HU 201 903 Β sósavat adunk hozzá, majd további 1 órán át 0 ’C-on keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat izopropiléterben oldjuk, majd hexánt adunk hozzá, és hűtőszekrényben egy éjjelen át állni hagyjuk. Színtelen, 77-78 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-2-[(R’)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-cikloheptanont kapunk.
b) 4,1 g (108,2 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 120 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 12,8 g (43,3 millimól) racém (2SX)-2-[(R*)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-cikloheptanon és 160 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 50 ’C-on egy éjjelen át keverjük, majd 1 ; 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrlctcl bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük cs éterrel extraháljuk. A szerves fázist 2 π sósavval extraháljuk; a vizes réteget tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és metilcn-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk. A visszamaradó olajat mctilcn-klorid és hexán elegyéből átkristályositjuk. Színtelen, 92-93 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (lSx)-cisz-2-[(R’)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-cikloheptanolt kapunk.
c) 7,3 g (27,3 millimól) racém (lSx)-cisz-2-[(Rx)-a-(amino-mctil)-4-klór-bcnzil]-ciklohcptanol és 70 ml dimetil-formamid oldatához 5,5 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 3 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 2 órán át 100 ’C-on melegítjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 75 ’C-on eltávolítjuk. A maradékot vízzel elegyítjük, tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 10szeres mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk, és toluollal eluáljuk. A kapott olajat hexános kezeléssel kristályosítjuk. A kapott racém (lSx)-cisz-2- {(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil] -cikloheptanol (5,8 g) 86-87 ’C-on olvad. A fenti bázisból szokásos módon képezett hidroklorid etanol-éter elcgyből történő átkristályosítás után 254-255 ’C-on olvad.
20. példa
a) 1,5 g(40,4 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 4,55 g (16,1 millimól) (-)-(2S)-[(R)-4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohexanon [előállítását lásd Hclv. Chim. Acta 65, 1637 (1982)] és 80 ml tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten keverés közben. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szúrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres fázist 1 n sósavval extraháljuk, az éteres fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfál felett szárítjuk és bepároljuk. Sárga olaj alakjában (+)-(lS)-cisz-2-[(R)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzil]-ciklohexanoltkapunk; [a] “ = +14,7’ (c = 0,6, kloroform). A kapott olajat azonnal továbbalakítjuk.
b) 2,8 g (+)-(lS)-cisz-2-[(R)-a-(amino-metil)-4-klór12
-benzil]-ciklohexanol, 60 ml dimetil-formamid, 2,2 ml 35%-os formaldehid-oldat és 1,5 ml 88%-os hangyasav elegyét 2 órán át 100 ‘C-on melegítjük. Az illékony komponenseket 70 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és éterrel extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 20szoros mennyiségű alumínium-oxidon (II. aktivitási fok, semleges) kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott színtelen olajat izopropiléter-hexán eleggyel történő kezeléssel kristályosítjuk. Színtelen, 117 ’C-on olvadó kristályok alakjában (-)-(lS)-cisz-2-[(R)-4-klór-a~[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanolt kapunk; [a] □ = -15,6’ (c = 1, kloroform).
21. példa
a) 26,5 g (117,8 millimól) l-(4’-benziloxi-fcnil)-2-nitro-etilén és 350 ml metilén-klorid oldatát -75 ’C-ra hűtjük, majd keverés közben egy óra alatt 25,3 g (129,6 millimól) (-)-(S)-l-(l-ciklohexen-l-il)-2-(-metoxi-mctil)-pirrolidint [Helv. Chim. Acta 65, 1637 (1982)] csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 ’C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, ezután 0 ‘C-ra hűtjük, és 15 perc alatt 130 ml 1 n sósavval elegyítjük és további egy órán át keverjük. A savas fázist kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 100 ml 1 n sósavval és kétszer 100 mi vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 10-szcres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilcn-kloriddal eluáljuk. Metilén-klorid és izopropiléter elegyéből történő átkristályosítás után színtelen, 168-169 ’C-on olvadó kristályok alakjában (—)-(S)-2-[(R)-4-(bcnziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohcxanont kapunk; [a] $ = -19,8’ (c = 0,5, kloroform).
b) 2,5 g (67,2 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 95 g (-)-(S)-2-[(R)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metÍl)-benziI]-ciklohexanon és 150 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük keverés közben szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reákcióelegyhez 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet adunk, majd a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éleres fázist 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázist 3 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Színtelen olaj alakjában (+)-(lS)-cisz-2-[(R)-a-(amino-metil)-4-(bcnziloxi)-benzil]-ciklohexanolt kapunk; [a] p =+14,7° (c = 0,7, kloroform).
c) 7,2 g (+)-(1 S)-cisz-2-[(R)-a-(amino-metil)-4-(bcnziloxi)-benzil]-ciklohexanol, 100 ml dimctil-formamid, 4,4 ml 35%-os formaldehid-oldat és 2,5 ml 88%-os hangyasav elegyét 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ’C-on eltávolítjuk. A maradékhoz 3 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk és étered extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elvátolítjuk. A visszamaradó olajat 20-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Szín-1223
HU 201 903 Β télén, 128-130 ‘C-on olvadó kristályok alakjában (-)-(lS)-cisz-2-((R)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk; [a] ” =+13° (c = 1, etanol).
d) 3,0 g (-)-(1 S)-cisz-2- {(R)-4-(benziloxi)-a- [(dimetil-amino)-metil]-bcnzil}-ciklohexanolt 100 ml etanolban oldunk, majd 0,3 g 5%-os palládium-szén katalizátort adunk hozzá és szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrj ük, a szűrletet bepároljuk, és a kristályos maradékot etanolból átoldjuk. Színtelen, 235237 ’C-on olvadó kristályok alakjában (-)-(1 S)-cisz-2- {(R)-a[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil)-ciklohexanolt kapunk; [a] “ = -19,8’ (c = 1, etanol).
22. példa
a) 35,75 g (158,7 millimól) l-(4’-benziloxi-fenil)-2-nitro-etilcn és 450 ml metilén-klorid oldatát 0 ’C-ra hűtjük és 1 óra alatt keverés közben 34,1 g (174,6 millimól) (+)-(R)-l -(1-ciklohexen-1 -il)-2-(metoxi-metil)-pirrolidint [Helv. Chim. Acta 65,1637 (1982)] csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át 0 ‘C-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük, 0 ‘C-ra hűtjük, és 15 perc alatt 175 ml 1 n sósavat adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át keverjük. A savas fázist kétszer 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist 100 ml 1 n sósavval és kétszer 100 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és metilén-kloriddal eluáljuk. Metilén-klorid és izopropiléter elegyéből történő átkristályositás után színtelen, 159-160 ’C-on olvadó kristályok alakjában (+)-(R)-2-[(S)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-cik-ohexanont kapunk; [a] g* = +22’ (c = 0,5, kloroform).
b) 2,6 g (70,7 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 80 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben szobahőmérsékleten 10,0 g (+)-(R)-2-[(S)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklohcxanon és 120 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 20 ml 1:1 arányú tetrahidrofurán-víz eleggyel és 10 ml tömény nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szúrletet bepároljuk. Sárgás olaj alakjában nyers /-/-(lR)-cisz-2-[(S)-a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanolt kapunk.
c) 9,4 g (-)-(lR)-cisz-2-[(S)-a-(amino-metil)4-(benziloxi)-benzil]-ciklohexanol, 130 ml dimetil-formamid, 5,6 ml 35%-os formaldehid-oldat és 3,3 ml 88%-os hangyasav elegyét 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ‘C-on eltávolítjuk. A maradékhoz tömény ammónium-hidroxidot adunk, és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 50 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó olajat (7,5 g) 20-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Metilén-klorid és hexán elegyből történő átkristályosítása után színtelen, 133-134 ’C-on olvadó kristályok alakjában (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-(bcnziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-ciklohexanolt kapunk; [a] “ = +12,9’ (c = 1, etanol).
d) 2,6 g (7,35 millimól) (+)-(lR)-cisz-2-{(S)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil]-ciklohcxanolt 100 ml etanolban oldunk, és 250 mg 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott kristályokat etanolból átkristályosítjuk. Színtelen, 235-236 ’C-on olvadó kristályok alakjában (+)-(lR)-cisz-2-[(S)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil]-ciklohexanolt kapunk; [a] “ = = +19,8’ (c = 1, etanol).
23. példa
a) 46,3 g (255,2 millimól) 1-morfolino-l-cikloheptén és 350 ml metilén-klorid oldatához 0 ’C-on 45 perc alatt keverés közben 50,0 g (195,9 millimól) 4-benziloxi-tü-nitro-sztirol és 600 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át 0 ’C-on, majd egy éjjelen keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 11,6 g (63,8 millimól) 1-morfolino-l-cikloheptént adunk, majd 5 órán át 0 ’C-on keverjük, és erőteljes keverés közben 300 ml 1 n sósavval gyorsan elegyítjük, és további 1 (kán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 300 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 500 g kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Izopropiléteres átkristályositás után színtelen, 120-121 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (Sx)-2-[(R*)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzil]-cikloheaptanont kapunk.
b) 12(2 g (323 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 350 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában keverés közben 47,5 g (129,3 millimól) racém (S’)-2-[(R*)-4-(benziloxi)-a-(nitro-metil)-benzilj-cikloheaptanon és 650 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 40 ’C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet egy éjjelen át 40 ’C-on keverjük, lehűtjük, 50 ml 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegyet és 50 ml tömény nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. A kiváló csapadékot szüljük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrlctct bepároljuk. Az olajos maradékot izopropiléterből kristályosítjuk. Színtelen, 150-151 ’C-on olvadó kristályok alakjában racém (2Sx)-[a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-cikloheptanolt kapunk.
c) 20,0g (50,91 millimól) racém [(2Sx)-a-(amino-metil)-4-(benziloxi)-benzil]-cikloheptanol és 180 ml dimetil-formamid oldatához 18 ml 35%-os formaldehid-oldatot és 9,0 ml 88%-os hangyasavat adunk. A reakcióelegyet 5 órán át 100 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban 70 ’C-on eltávolítjuk. A maradékot 200 ml éterben felvesszük, és kétszer 50 ml 3 n sósavval extraháljuk. A savas fázist tömény nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és kétszer 350 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat izopropiléteres oldással kristályosítjuk. Színtelen, 106-107 ’C-on olvadó kristályok alakjában 13,7 g racém (2Sx)-2-{(R’)-4-(benziloxi)-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzil} -ciklohcptanolt kapunk.
d) 12,0 g (2Sx)-2-((Rx)-4-(benziloxi)-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil}-cikloheptanolt 120 ml etanol13
-1325
HU 201 903 Β bán oldunk és 1,2 g 5%-os palládium-szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a kristályos maradékot metilén-klorid és izopropiléter elegyéből átoldjuk. Színtelen, 197-198 ’C-on olvadó kristályok 5 alakjában racém (2Sx)-2-((Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil)-cikloheptanolt kapunk. A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (2SX)- {(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil)-cikloheptanol-hidroklorid éteres kristályosítás után 66- 10 68 ’C-on olvad.
24. példa
a) 27,5 g (272,5 millimól) diizopropil-amin és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát -78 ’C-ra hűtjük, és 15 ezen a hőmérsékleten 30 perc alatt keverés közben
170 ml 1,6 mólos hexános butil-lítium-oldattal (272,5 millimól) cseppenként elegyítjük. Az elegyhez 15 perc múlva 34,5 g (272,5 millimól) ciklooktanon és 250 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük 10 perc 20 alatt, majd a reakcióelegyet további 1 órán át -78 ’C-on keverjük. Ezután 50 g (272,5 millimól) 4-klór-ö)-nitro-sztirol és 500 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát adjuk 45 perc alatt hozzá, és a reakcióelegyet további 2 órán át -78 ’C-on keverjük, majd 27,5 ml jégecettel elegyít- 25 jük. Az elegyet 1 liter jegesvízbe öntjük és háromszor 500 ml metilcn-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (90 g) 10szeres mennyiségű kovasavgélen kromatografáljuk és 30 toluollal eluáljuk. Sárgás olaj alakjában racém (2Sx)-2-[4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklooktanont kapunk.
b) 2,3 g (59,7 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 75 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához argon-atmoszférában 40 ‘C-on keverés közben 7,4 g (23,9 35 millimól) racém (2Sx)-2-[4-klór-a-(nitro-metil)-bcnzil]-ciklooktanon 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben keverjük, majd lehűtjük, a fölös 40 mennyiségű lítium-alumínium-hidridet 1 : 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegy hozzáadásával megbontjuk.
A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloriddal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, az éteres oldatot 1 n sósavval extraháljuk, a savas fázist 45 tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Metilén-klorid és izopropiléter elegyéből történő kristályosítás után színtelen, 110—111 ’C-on olvadó kris- 50 tályok alakjában racém (2Sx)-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-klór-benzil]-ciklooktanolt kapunk.
c) 3,0 g racém (2Sx)-2-[(Rx)-a-(amino-metil)-4-klór-bcnzilj-ciklooktanol, 25 mii dimetil-formamid, 2,0 ml 35%-os formaldehid-oldat és 1,2 ml 88%-os hangyasav 55 elegyét 2 órán át 100 ’C-on keverjük, majd az illékony komponenseket 70 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot tömény ammónium-hidroxiddal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist egyszer 50 ml vízzel mos- 60 suk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bcpároljuk.
A visszamaradó olajat 10-szeres mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. Színtelen olaj alakjában racém (2Sx)-2-{(Rx)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-bcnzil}-ciklooktanolt kapunk. 65
A fenti bázisból szokásos módon előállított racém (2SX)-2- {(Rx)-4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil} -ciklooktanol-hidroklorid alkohol-éter elegyből történő kristályosítás után színtelen, 252-253 ’C-on olvadó kristályokat képez.
25. példa
a) 21,8 g (142 millimól) N-(l-ciklopenten-l-il)-morfolin és 200 ml metilén-klorid oldatához keverés és hűtés közben 0 ‘C-on kb. 30 perc alatt 20,0 g (109 millimól) 4-klór-m-nitro-sztirol és 300 ml mctilén-klorid oldatát csepegtetjük kb. 30 perc alatt. Az elegyet további 3 órán át 0 ’C-on keverjük, 142 ml 1 n sósavat adunk hozzá és újabb 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, és kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felelt szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk és toluollal citáljuk. Sárgás olaj alakjában 2-[4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklopentanont kapunk (a diasztereoizomerek 70: 30 arányú keveréke).
b) 5,0 g (132,6 millimól) lítium-alumínium-hidrid cs 150 ml vízmentes tetrahidrofurán szuszpenziójához 1 óra alatt argon-atmoszférában 14,2 g (53 millimól) 2-[4-klór-a-(nitro-metil)-benzil]-ciklopentanon 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet egy éjjelen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét 1: 1 arányú tetrahidrofurán-víz elegy és 25 ml tömény nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával megbontjuk. A kiváló csapadékot szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (11,25 g) 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, 9,5 ml 37%-os formaldehid-oldatot és 5 ml 88%-os hangyasavat adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán át 100 ‘C-on melegítjük, majd lehűtjük, és az illékony komponenseket 75 ’C-on vízsugárszivattyúval előidézett vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 3 n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 30-szoros mennyiségű alumínium-oxidon kromatografáljuk és toluollal eluáljuk. A kapott olajos 2-{4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil )-ciklopentanol a diasztereoizomerck 3 : 1 arányú keverékéből áll. A fenti bázisból szokásos módon előállított 2-{4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklopentanol-hidroklorid alkohol-éter elegyből történő átkristályosítás után 228-230 ’Con olvad.
26. példa
A gyógyszergyártás ismert módszereivel alábbi összetételű, törőszegélyes tablettákat készítünk:
| Komponens | Mennyiség, mg/tablelta |
| Racém (lSx)-cisz-2-{(Rx)-4- | |
| -klór-a-[(dimetil-amino)-metil]- | |
| -benzil) -ciklohexanol | 50,0 |
| Tejcukor | 102,0 |
| Kukoricakeményítő | 45,0 |
| Talkum | 10,4 |
| Magnézium-sztearát | 2,6 |
| összsúly: | 210,0 |
-1427
HU 201903 Β
Claims (17)
1. Eljárás (I) általános képletű fenil-etil-amin-származékok (mely képletben
R1 és R2 jelentése hidrogénatom, halogénatom, triíluor-mctil-, kis szénatomszámú alkoxi-, hidroxilvagy nitrocsoport, azzal a feltétellel, hogy R1 és R2 közül legalább az egyik hidrogénatomtól eltérő jelentésű;
R3 jelentése kis szénatomszámú alkilcsoport; n értéke 1, 2, 3 vagy 4 és B jelentése -CO- vagy -CHOH- csoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben B jelentése -CHOH- képletű csoport egy (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2 és n jelentése a fent megadott) a primer am inocsoporton kétszeresen alkilezünk; vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2 közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxilcsoportot képvisel, valamely (III) általános kcpletű vegyületröl (mely képletben R3, n és B jelentése a fent megadott és R5 és R6 közül az egyik védett hidroxilcsoportot és a másik hidrogénatomot képvisel) a védőcsoportot lehasítjuk; majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárással kapott (I) általános kcpletű vegyületet egy vagy több alábbi átalakításnak velünk alá:
(i) B helyén karbonilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely (Ic) általános képletű vegyületben (mely képletben R1, R2, R3 és n jelentése a fent megadott) a szekunder hidroxilcsoportot oxidáljuk; és/vagy (ii) B helyén karbonilcsoportot, R1 helyén p-nitro-csoportot és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, valamely az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R3 és n jelentése a fent megadott) a fenilgyűrű p-helyzetében nitrálunk; vagy (iii) különböző racemátok kapott keverékét a racemátokra szétválasztjuk; vagy (iv) egy kapott racemátot az optikai antipódokra szétválasztunk; és/vagy (v) egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk.
(Elsőbbség: 1984.07.04.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n jelentése 1,2 vagy 3, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás az (la) vagy (lb) általános képleten feltüntetett relatív konfigurációjú vegyületek vagy a megfelelő optikailag egységes enantiomcrck előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 09. 15.)
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R1 helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkoxi- vagy hidroxilcsoportot és R2 helyén hidrogénatomot vagy R1 ás R2 helyén halogénatomot, kis szénatomszámú alkoxivagy hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)
5. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás n = =2 jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 09.15.)
6. A 2-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás B helyén -CHOH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)
7. A 2-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R3 és R4 helyén metilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)
8. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (lS’)-cisz-2- {(Rx)-4-klór-a-[(dimctil-amino)-metil]-benzil) -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 09. 15.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (lSx)-cisz-2- {(Rx)-a-[(dimetil-amino)-metil]-4-hidroxi-benzil} -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)
10. A 2. igénypont szerinti eljárás (lS)-cisz-2-{(R)4-klór-a-[(dimetil-amino)-metil]-benzil)-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)
11. A 2. igénypont szerinti eljárás (lR)-cisz-2-{(S)-4-klór-a- [(dimetil-amino)-metil] -benzii} -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983. 09.15.)
12. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (lSx)-cisz-2- {(Rx)-3,4-diklór-a-[(dimetii-amino)-metil]-benzil} -ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)
13. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (1 Sx)-cisz-2-{(Rx)-4-metoxi-a-[(dimetil-amino)-metil]-bcnzil}-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1983.09.15.)
14. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (lSx)-cisz-2- {(Rx)-a- [(dimetil-amino)-metil] -3,4-dimctoxi-bcnzil}-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Élsőbbség: 1983.09.15.)
15. A 2. igénypont szerinti eljárás racém (2Sx)-2{(Rx)-4-klór-a- [(dimctil-amino)-metil] -benzii) -ciklohexanon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Élsőbbség: 1983.09.15.)
16. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás (lS)-cisz-2-{(R)-a-[(dimeül-amino)-metil]-4-hidroxi-bcnzil}-ciklohexanol előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. (Elsőbbség: 1984.07.04.)
-1529
HU 201903 Β
17. Eljárás gyógyászati készítmények - különösen analgetikus és antidepresszív hatású készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy vagy több, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R1, R2, R3, B és n 5 jelentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag értékes, az (I) általános képletű vegyületekkel szinergetikus kölcsönhatásba nem lépő további vegyületet inért gyógyászati hordozóanyagokkal összekeverünk, és gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbség: 1984.07.04.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH503283 | 1983-09-15 | ||
| CH323184 | 1984-07-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT35244A HUT35244A (en) | 1985-06-28 |
| HU201903B true HU201903B (en) | 1991-01-28 |
Family
ID=25692520
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU843442A HU201903B (en) | 1983-09-15 | 1984-09-12 | Process for producing phenyl-ethyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4820734A (hu) |
| EP (1) | EP0138030B1 (hu) |
| KR (1) | KR850002454A (hu) |
| AR (1) | AR240670A1 (hu) |
| AT (1) | ATE30015T1 (hu) |
| AU (1) | AU566673B2 (hu) |
| BR (1) | BR8404617A (hu) |
| CS (1) | CS249145B2 (hu) |
| DE (1) | DE3466531D1 (hu) |
| DK (1) | DK407584A (hu) |
| DO (1) | DOP1984004262A (hu) |
| ES (2) | ES8601094A1 (hu) |
| FI (1) | FI82926C (hu) |
| GR (1) | GR80351B (hu) |
| HU (1) | HU201903B (hu) |
| IE (1) | IE57907B1 (hu) |
| IL (1) | IL72891A (hu) |
| MC (1) | MC1624A1 (hu) |
| NO (1) | NO159444C (hu) |
| NZ (1) | NZ209479A (hu) |
| PH (1) | PH20361A (hu) |
| PT (1) | PT79215B (hu) |
| ZW (1) | ZW13184A1 (hu) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG47711A1 (en) * | 1993-06-28 | 1998-04-17 | American Home Prod | New treatments using phenehylamine derivatives |
| DE19915601A1 (de) * | 1999-04-07 | 2000-10-19 | Gruenenthal Gmbh | 3-Amino-3-arylpropan-1-ol-Derivate, deren Herstellung und Verwendung |
| US20020022662A1 (en) * | 1999-06-15 | 2002-02-21 | American Home Products Corporation | Enantiomers of O-desmethyl venlafaxine |
| NZ540427A (en) * | 2002-12-09 | 2008-04-30 | Univ Texas | Methods for selectively inhibiting janus tyrosine kinase 3 (Jak3) |
| US20080081067A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-03 | Gupta Manishkumar | Sustained release pharmaceutical compositions of venlafaxine and process for preparation thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1098835A (en) * | 1965-07-13 | 1968-01-10 | Jacques Logeais Sa Lab | Spiro-oxazolidinones, spiro-oxazines, their process of preparation and therapeutic compositions containing said derivatives |
| US4017637A (en) * | 1973-03-26 | 1977-04-12 | American Home Products Corporation | Benzylamine analgesics |
| IL49034A (en) * | 1975-03-20 | 1980-02-29 | Hoechst Ag | 5-aryl-2-azabicycloalkanes their preparation their intermediates and pharmaceutical compositions comprising them |
| IE56324B1 (en) * | 1982-12-13 | 1991-06-19 | American Home Prod | Phenethylamine derivatives and intermediates therefor |
| US4535189A (en) * | 1984-03-21 | 1985-08-13 | Texaco Inc. | Polyol purification process |
-
1984
- 1984-08-08 AU AU31846/84A patent/AU566673B2/en not_active Ceased
- 1984-08-15 ZW ZW131/84A patent/ZW13184A1/xx unknown
- 1984-08-24 DK DK407584A patent/DK407584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-09-05 AT AT84110558T patent/ATE30015T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 DE DE8484110558T patent/DE3466531D1/de not_active Expired
- 1984-09-05 EP EP84110558A patent/EP0138030B1/de not_active Expired
- 1984-09-07 FI FI843523A patent/FI82926C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-07 IL IL72891A patent/IL72891A/xx unknown
- 1984-09-07 NZ NZ209479A patent/NZ209479A/en unknown
- 1984-09-11 CS CS846835A patent/CS249145B2/cs unknown
- 1984-09-12 HU HU843442A patent/HU201903B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-13 AR AR29793784A patent/AR240670A1/es active
- 1984-09-13 DO DO1984004262A patent/DOP1984004262A/es unknown
- 1984-09-13 MC MC841725A patent/MC1624A1/fr unknown
- 1984-09-13 GR GR80351A patent/GR80351B/el unknown
- 1984-09-14 NO NO843675A patent/NO159444C/no unknown
- 1984-09-14 BR BR8404617A patent/BR8404617A/pt unknown
- 1984-09-14 IE IE2354/84A patent/IE57907B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 PH PH31211A patent/PH20361A/en unknown
- 1984-09-14 ES ES535913A patent/ES8601094A1/es not_active Expired
- 1984-09-14 PT PT79215A patent/PT79215B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-14 KR KR1019840005594A patent/KR850002454A/ko not_active Ceased
-
1985
- 1985-05-22 ES ES543366A patent/ES8609207A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-11-04 US US07/117,190 patent/US4820734A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0058146B1 (fr) | Nouveaux acides 2-(4-(diphénylméthyl)-1-pipérazinyl)-acétiques et leurs amides, leurs procédés de préparation et compositions thérapeutiques | |
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| EP0202164B1 (fr) | Dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)-2 phenyl-1 alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EP0012643B1 (fr) | Dérivés de la phényl-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-1, procédés pour leur préparation, et médicaments les contenant | |
| US4059622A (en) | Alkanolamine derivatives | |
| FR2493315A1 (fr) | Derive de piperazine, procede pour sa preparation et composition analgesique en contenant | |
| US4814343A (en) | Substituted 1H-imidazoles | |
| EP0025727B1 (fr) | Dérivés de l'indole, procédé pour leur préparation et médicaments les contenant | |
| FR2471981A1 (fr) | Nouveaux derives de la (piperidyl-4)-2 (quinolyl-4)-1 ethanone, produits intermediaires et procedes pour leur preparation, et leur utilisation comme medicaments | |
| HU201903B (en) | Process for producing phenyl-ethyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS60255776A (ja) | ジヒドロピリダジノン誘導体 | |
| WO1984000546A1 (fr) | Nouveaux derives substitues du 2,5-diamino 1,4-diazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2495470A1 (fr) | Nouveaux medicaments a base de derives de (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-2 ethanol ou (quinolyl-4)-1 (piperidyl-4)-3 propanol | |
| EP0119107B1 (fr) | Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| CH662354A5 (fr) | Derives de l'hydantoine, procede pour leur preparation et medicament contenant ces derives. | |
| FR2651227A1 (fr) | Nouveaux derives de l'aminopropanol, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant de tels derives. | |
| EP0891358A1 (fr) | Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| US4304790A (en) | 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof | |
| JPS60185749A (ja) | アラルキル（アリ−ルエチニル）アラルキルアミン類および血管拡張剤および抗高血圧剤としてのそれらの使用 | |
| MC2130A1 (fr) | Derives d'aminoalcoylbenzene substitues | |
| BE739678A (fr) | Amino-alcools et leur preparation | |
| FR2460668A1 (fr) | Derives de 2-amino-1-phenyl-1-ethanol, utiles en tant que medicaments et leur procede de preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |