[go: up one dir, main page]

HU201731B - Process for producing substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU201731B
HU201731B HU881057A HU105788A HU201731B HU 201731 B HU201731 B HU 201731B HU 881057 A HU881057 A HU 881057A HU 105788 A HU105788 A HU 105788A HU 201731 B HU201731 B HU 201731B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amino
pharmaceutically acceptable
chloro
alkyl
Prior art date
Application number
HU881057A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT47238A (en
Inventor
Ivo Monkovic
David Willner
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of HUT47238A publication Critical patent/HUT47238A/hu
Publication of HU201731B publication Critical patent/HU201731B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képletű helyettesített benzamidszármazékok - ebben a képletben R1, R2, R4 és R5 jelentését alább, a találmány általános ismertetése során adjuk meg előállítására. Ezek a vegyületek jó eredménnyel alkalmazhatók hányási inger, különösen a kemoterápiás kezelés, például a rákos betegek ciszplatinnal történő kezelése által okozott hányási inger gyógykezelésére és/vagy egyéb, a gyomor-motilitás gátlásával, mint a késleltetett gyomor-kiürülés, diszpepszia, flatulencia (szélszorulás), nyelőcsövi visszaáramlás és hasonlók által előidézett rendellenességek kezelésére.
A hányás különösen a rákos megbetegedésekben szenvedő betegek kemoterápiás szerekkel történő kezelése során okoz gyakori komoly problémákat. A kemoterápiás szerekkel kezelt betegek számottevő részénél a hányási inger és a hányás olyan súlyos mértékben lép fel, hogy a beteg idő előtt kivonja magát a kemoterápiás kezelés alól. Bár az ismert antiemetikus szerek egyike sem teljesen hatásos a kemoterápiás kezelés során fellépő hányás csökkentésére, ismeretes számos olyan vegyület (amelyek többsége helyettesített benzamid-származék), amely jó antiemetikus hatással rendelkezik.
Az antiemetikus (hányás-ellenes) gyógyszerek hatás-mechanizmusa ugyan még nem ismeretes teljesen, általában megállapítható, hogy a jó hatású antiemetikus szerek dopaminerg-antagonista hatásúak. Valóban az antiemetikus hatásúnak ígérkező szerek szűrővizsgálatát rendszerint a dopaminerg-blokkolás meghatározásán alapuló módszerekkel végzik, így például in vitro szpiperon-megkötési vizsgálattal, vagy kutyákon az apomorfinnal kiváltott hányás gátlása alapján. Az ismert antiemetikus szerek azonban dopaminerg-antagonista és/vagy központi idegrendszeri depressziós hatásuk folytán különféle mellékhatásokat, mint nyugtatóhatást, disztóniás reakciókat, hasmenéskiváltó hatást és akatiziás hatást mutatnak.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az általunk előállított új antiemetikus hatású helyettesített benzamidszármazékok nagyfokban specifikus hatásúak, nincs dopaminerg-antagonista hatásuk és mentesek a jelenleg ismert antiemetikus szerek nemkívánatos mellékhatásaitól.
A különféle ismert helyettesített benzamidszármazékok és farmakológiai tulajdonságaik kiváló összefoglalaló ismertetése található az A. M. Creighton és S. Tumer által kiadott „Chemical Regulation of Biological Mechanisms” c. mű (Royal Society of London, 1982) M. S. Hadley által összeállított „Substituted Benzamides as Dopamine Antagonists” c. fejezetében (140-153 old.). Ebben a műben a szerző megállapítja, hogy a vegyületeknek ez a csoportja a csatolt rajz szerinti (1) illetőleg (2) általános képlettel jellemezhető; ezekben a képletekben az arilgyűrű rendszerint egy fenilgyűrű, és a vegyületek a benzamid- molekularészhez orto-helyzetben legtöbbnyire egy metoxicsoportot tartalmaznak. Megállapítják továbbá, hogy az ilyen helyettesített benzamidok különféle farmakológiai hatásai általában a vegyületek dopamin-antagonista jellegének a következményei.
Az eddig ismert, a fenilgyűrűn különféle helyettesítőket hordozó N-helyettesített benzamidszármazékokat különösen az alább felsorolt szabadalmi leírások ismertetik:
A 3 219 528 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (M. L. Thominet, kiadva 1965. 11. 23.) a (3) általános képletnek megfelelő helyettesített benzamidokat ismertet; a képletben V jelentése (ab) vagy (ac) általános képletű csoport, és ezekben R1 és R2 jelentése alkilcsoport, L jelentése oxigénatom, metiléncsoport vagy =NR általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot, alkil- vagy alkil-szulfamoilcsoportot képvisel; W jelentése alkiléncsoport; A jelentése alkilcsoport; B jelentése kén- vagy oxigénatom; X, Y és Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, alkoxi-, nitro-, amino-, alkil-amino-, dialkilamino-, (rövidszénláncú) acil-, (rövidszénláncú) acilamino-, ciano-, alkil-merkapto-, szulfamoil-, alkilszulfamoil-, dialkil- szulfamoil- vagy halogén-metilcsoport. Ezek a vegyületek apcmorfin-antagonista hatásúak és a közlés szerint antiemetikus szerekként alkalmazhatók. A 3 177 252 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (kiadva 1965 . 04. 06.) és a 3 312 739 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (kiadva 1967. 04. 04.) hasonló vegyületeket ismertet.
Az 1 500 105 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás (közzétéve: 1978. 02. 08.) a (4) általános képletnek megfelelő helyettesített benzamidszármazékokat ismertet; ebben a képletben A jelentése hidrogénatom,
1- 5 szénatomos alkilcsoport vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport; X jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 2-5 szénatomos alkilcsoport,
2- 5 szénatomos alkenil-oxi-csoport vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport; Y jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro-, 1-5 szénatomos alkil- vagy alkoxi-, amino- vagy helyettesített aminocsoport; Z jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-5 szénatomos alkoxicsoport, 1-5 szénatomos alkil-szulfonilcsoport vagy -SO2NR1R2 általános képletű csoport, ahol Rl és R2 egyforma vagy különböző jelentésűek és hidrogénatomot, 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelenthetnek vagy - NR*R2 egy adott esetben további heteroatomot tartalmazó heterociklusos gyűrűt képez; W jelentése 1-5 szénatomos, egyenes vagv elágazó láncú alkiléncsoport; B jelentése -NR3R4 csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport és R4 jelentése 1-5 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, vagy B egy a nitrogénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos gyűrű, amely adott esetben egy további nitrogénatomot és/vagy valamely helyettesítőt tartalmazhat, vagy pedig B egy (ad) általános képletű racém, jobbraforgató vagy balraforgató heterociklusos gyűrűt képvisel, amelyben R jelentése egy reakcióképes funkciót, mint hidroxil-, merkapto-, oxo-, tioxo-, oxa- vagy tia-csoportot tartalmazó 1-5 szénatomos alkilcsoport; m - 1, 2 vagy 3; beleértve a fenti vegyületek savaddíciós sóit, oxidjait és kvatemer ammóniumsóit is. A leírás szerint ezek a vegyületek apomorfin-antagonisták és értékes terápiás tulajdonságokat, különösen antiemetikus hatást mutatnak.
A 4 207 327 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (C. D. Lunsford és mtsai, kiadva 1980. 06. 10.) az (5) általános képletnek megfelelő vegyületeket ismertet. Ebben a képletben R jelentése alkil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport; Rl jelentése alkil-, cikloalkil- vagy fenil-alkil-csoport; R2 jelentése hidrogénatom, alkil- vagy fenilcsoport; R3 jelentése hidroxil-, ciano-, nitro-, amino-trifluormetil-, alkil- ,
HU 201731 Β alkoxi-, szulfamoil- vagy acetamido-csoport, vagy pedig fluor-, klór- vagy brómatom, mimellett több R3 szubsztituens esetén ezek egyformák vagy különbözőek lehetnek. A leírás szerint ezek a vegyületek antiemetikus és gyomor-ürítő hatásúak.
A 3 966 957 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (Cale jr. és mtsai: kiadva 1976. 06. 29.) a (6) általános képletnek megfelelő helyettesített benzamidokat ismertet, amelyek képletében R jelentése cikloalkil-, fenil- vagy fenil-alkil- csoport; R1 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport; R2 jelentése halogénatom, alkil-, alkoxi-, amino-, nitro-, alkil-amino-, dialkilamino-, merkapto-metil-, acetamido-, szulfamoil-, ciano-, hidroxi-, benzil-oxi- vagy trifluor-metil-csoport; n - 0-3. Ismertet továbbá ez a leírás a (7) általános képletnek megfelelő helyettesített tiobenzamidokat is, amelyek képletében R jelentése cikloalkilcsoport; R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése nitro-, amino-, szulfamoil-, vagy alkoxicsoport vagy halogénatom; n = 0-3; valamint a fenti vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóit. Hasonló vegyületeket, lényegileg ugyanilyen hatással ismertet a 3 963 745 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás is. A szerzők szerint mindezek a vegyületek apomorfinantagonista hatásúak és antiemetikus gyógyszerekként alkalmazhatók; egyes ilyen vegyületek patkányon katalepszia-csökkentő hatásúaknak mutatkoztak.
Ismeretesek továbbá a 158 532 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés (Munson és Bosvell) leírásából (közzétéve: 1985. 10. 16.) a (8) általános képletnek megfelelő 2-alkoxi-N-(l-aza- biciklo[2.2.2.]okt-3-il)benzamid- és tiobenzamid-származékok, amelyek képletében X jelentése oxigén- vagy kénatom, R1 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénvagy halogénatom, 4,5-benzocsoport, alkoxicsoport vagy egy Am csoport, amely amino-, metil-aminovagy dimetil-amino- csoportot képvisel; η - 1 vagy 2.
A 195 475 sz. magyar szabadalmi leírásban és a megfelelő 3 523 076 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban számos, a csatolt rajz szerinti (I) általános képletnek megfelelő szerkezetű, de a jelen találmányunk szerinti (I) általános képletű vegyületektől eltérő szubsztituenseket tartalmazó benzamidszármazékot ismertettünk, amelyek szintén jó antiemetikus hatást mutattak. E találmányunk továbbfejlesztésére irányult a jelen találmány, amelynek célkitűzése az volt, hogy az ilyen előnyös antiemetikus vegyületek választékát további új, kedvező hatású, hasonló kémiai szerkezetű vegyületekkel bővítsük, így a jelen találmány tárgyát az alábbi meghatározásnak megfelelő új (I) általános képletű benzamidszármazékok, gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és hidrátjaik előállítása képezi; ebben a képletben
R4 jelentése hidrogénatom, amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-amino-csoport;
R5 jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;
R1 (b) képletű l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol n értéke egész szám 1-től 4- ig, és R7 és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy (h) általános képletű csoport, ahol
R11 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (i) általános képletű csoport, ahol
R12, R13 és R'4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az 1-4 szénatomos alkilesöpörtök szénatomszáma összesen legfeljebb 4, (j) általános képletű csoport, ahol
R9, R12, R13 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R1^ = hidrogénatom esetén
R12 és R14 a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt 5-7 tagú cikloalkilcsoportot képezhet, azzal a megkötéssel, hogy az 1-4 szénatomos alkilcsoportok szénatomszáma összesen legfeljebb 4, (k) általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom és q értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az R12 csoport és a -(CH2)q csoport együttes szénatomszáma legfeljebb 3, vagy (aa) általános képletű csoport, ahol az R9 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az (aa) csoport összes szénatomszáma legfeljebb 6, vagy 2-5 szénatomos alkenilvagy alkinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése csak (a) általános képletű csoport, akkor R2 jelentése csak (aa) általános képletű csoport ahol R9 jelentése egyezik a fent megadottal - lehet.
A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek valamennyi lehetséges optikai és geometriai izomerjeinek, valamint - ahol ez lehetséges - tautomer alakjainak az előállítása is.
Az R1 helyén l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il-csoportot tartalmazó (I) általános képletű csoportok sorában különösen előnyösek az R2 helyén allil- vagy propargilcsoportot tartalmazó vegyületek, ezek közül is a szűkebb körű (IC) általános képletnek megfelelő, R2 helyén az (I) általános képletnél adott szubsztituenseket, de különösen a fent említett allil- vagy propargilcsoportot tartalmazó vegyületek. A fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik a találmány értelmében oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IIA) általános képletű vegyületet - ahol R1, R4 és R5 jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel - demetilezünk, amikor is az R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk; ha azután az R2 helyén a fenti meghatározás keretein belül más szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor a fenti módon kapott, R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet bázis, mint savmegkötőszer jelenlétében egy R2 -L általános képletű vegyülettel - ahol R2 jelentése hidrogénatom kivételével egyezik az R2 fenti meghatározása szerintivel, L pedig egy szokásos kilépő csoportot képvisel - reagáltatjuk. (Ezt a reakciót az (A) reakcióvázlat szemlélteti.)
A fenti módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben az (I) általános képlet fenti 3
HU 201731 Β meghatározásának a keretében további átalakításoknak vethetjük alá, mégpedig (i) egy kapott, R2 helyén a fenti meghatározásnak megfelelő (i) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilező reagenssel, előnyösen rövidszénláncú alkil-halogeniddel való reagáltatás útján a megfelelő, R2 helyén a kiindulási vegyületbelinél hosszabb szénláncú (i) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy (ii) egy kapott, R2 szubsztituensében oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukció, előnyösen komplex fémhidriddel, különösen alkálifém-bór-hidriddel való reagáltatás útján a megfelelő, az R2 szubsztituensben hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át;
és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává vagy hidrátjává alakítjuk át.
A fenti reakcióban előnyösen szerves oldószerekben oldható tetraszubsztituált ammóniumsót alkalmazunk fázis-átviteli katalizátorként, amint ezt a példaként adott (B) reakcióvázlat szemlélteti. Az itt ábrázolt eljárásban első lépésként a (Ha) képletű kiindulási vegyületet vizes nátrium-hidroxidban oldjuk és 1 ekvivalensnyi tetrabutil-ammónium-bromidot adunk hozzá. A (Illa) képletű kvatemer ammóniumsó kiválik az oldatból és szűréssel elkülöníthető. Ezt a vegyületet reagáltatjuk azután a kívánt alkilezőszerrel egy a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid, acetonitril, tetrahidrofurán, kloroform, dimetil-szulfoxid vagy diglim reakcióközegként való alkalmazásával.
A fenti eljárásban kiindulási vegyületként alkalmazott (Ha) képletű vegyület például a kereskedelemben beszerezhető (9) képletű metoklopramidból állítható elő demetilezés útján. A metoklopramid demetilezése a szakmában jól ismert módszerekkel történhet, így például valamely tio-alkoxiddal vagy tioaril- oxiddal, mint nátrium-tio-etiláttal, kálium-tio-etiláttal, lítium- tio-etiláttal vagy nátrium-tio-fenoláttal, inért szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban való reagáltatás, vagy pedig nátrium-hidroxiddal vagy kálium- hidroxiddal alkalmas oldószerben, mint etilén-glikolban, propilén-glikolban vagy diglimben lefolytatott reakció útján; történhet azonban a demetilezés 48%-os vizes hidrogén-bromiddal való reagáltatás útján is. Legelőnyösebbnek a nátrium-tio-etiláttal dimetil-formamidban történő reagáltatás mutatkozik.
Megjegyzendő, hogy bizonyos 2-helyzetű szubsztituensek nehezen vihetők be közvetlenül a (Ila) képletű vegyületbe, körülményes megvédési és védőcsoport-e ltávolítási műveletek nélkül. Másrészről viszont a kezdetben bevitt 2-helyzetű szubsztituens az eljárás későbbi lépésében módosítható. így például az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselőjét képező (Ib) képletű vegyületekből az (E) és (G) reakcióvázlatokon szemléltetett különféle átalakítási műveletekkel számos további előnyös 2-szubsztituált (I) általános képletű vegyületet állíthatunk elő.
Az R1 helyén l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására előnyösen alkalmazhatók az említett R'-szubsz- 4 tituenst már tartalmazó helyettesített benzamidszármazék kiindulási vegyületek is, például a (Q), (R) és (S) reakcióvázlatok szerinti, önmagukban ismert műveleteken alapuló eljárásokban.
A találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletű vegyületek elsősorban antiemetikus (hányás- és hányási inger-ellenes) hatásúak. A hányás és különösen a kemoterápiás kezelés által kiváltott hányás Fiziológiája és neurofarmakológiája még nincs teljesen felderítve. A hányás szabályozó mechanizmusa a medullában (nyúltagyban) elhelyezkedő két különálló egységből áll, a hányási központból és a kemoreceptor trigger-zónából (CTZ). A hányási központ, amely minden hányási inger közös végső útja, a negyedik agykamra oldalsó retikuláris alakzatában, az area postremaban foglal helyet és úgy látszik, hogy a vér vagy a cerebrospinális folyadék által közvetített kémiai ingerek aktiválják. Ingerlése esetén egyes receptorok, mint a dopamin-receptorok a CTZben impulzusokat keltenek, amelyek a hányási központhoz továbbítódnak, és így hányás lép fel. Reflexek által kiváltott hányást a gyomor-béltraktus izgatása és ebből eredő ingerek, valamint a központi idegrendszerbeli receptorok ingerlése is okozhatnak. A hányás egy másik forrásának az agykérget tartják. A kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a gyógyszer- bevételt megelőző hányás ismert problémája ugyanis nyilván nem függ össze külső eredetű kémiai ingerrel. Úgy vélik, hogy ennek a megelőző hányásnak a kiváltását az agykéreg közvetíti, amely azután ingerli a nyúltagyban lévő hányási központot.
Ma számos kereskedelmi forgalomban lévő antiemetikus szer áll rendelkezésre, mint a metoklopramid [4-amino-5-klór-N-(2-dietil- amino-etil)-2-metoxibenzamid], továbbá a bromoprid, alizaprid, kleboprid, domperidon és nabilon néven (a WHO által elfogadott nemzetközi szabad elnevezések) ismert vegyületek. A metoklopramid a legszélesebb körben alkalmazott ilyen szer, amelyet igen sokszor a ciszplatinnal kombináltan alkalmaznak (az utóbbi egy igen hatásos, de erősen hányásra ingerlő kemoterápiás szer.
A jelenleg rendelkezésre álló antiemetikus hatású helyettesített benzamidok általában dopaminerg-antagonista szerek; valóban úgy vélik, hogy ezek a benzamid-származékok a CTZ dopamin- receptorainak blokkolása útján fejtik ki antiemetikus aktivitásukat. A remélt antiemetikus hatású szerek kutatása során hagyományosan alkalmazott szűrővizsgálati módszerek, mint például az in vitro szpiperon [l-fenil-8-[3-(p-fluor-benzoil)-propil]- l,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán-4-on] megkötési próba, valamint a kutyán vagy macskán apomorfinnal kiváltott hányás csökkentésének mérése, általában a dopaminerg-antagonista aktivitás meghatározásán alapulnak.
Az ismert antiemetikus hatású helyettesített benzamidok legfőbb hátrányai éppen e szerek dopaminerg-blokkoló aktivitásából erednek és például akatizia (ülés-iszony) akut disztónia (rendellenes izomtónus), Parkinson-tünetek és tardiv diszkinézia (késői mozgászavar) fellépésében nyilvánulnak meg, gyakran idegrendszeri depresszióval együtt.
A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hatásos antiemetikus szerek, amelyek azonban nem dopaminerg-antagonisták, amit mind in vitro vizsgálatok (szpiperon-megkötés), mind in vivő
HU 201731 Β módszerekkel végzett tesztek (apomorfinnal kiváltott hányás kutyákon) igazolnak. így tehát az (I) általános képletű vegyületek jó antiemetikus aktivitást mutatnak (különösen a kemoterápiás szerekkel kiváltott hányás ellen), nagymértékben specifikus hatással, de mentesek az említett mellékhatásoktól, amelyek az ismert helyettesített benzamid-származék antiemetikus szerek dopaminerg-antagonista tulajdonságából származnak.
Számos ma kereskedelmi forgalomban levő antiemetikus hatású helyettesített benzamid (mint a metoklopramid) gasztrokinetikus hatással is rendelkezik, ami alkalmassá teszi ezeket a szereket olyan kóros állapotok kezelésére, amelyek a gyomor-bélrendszer csökkent mozgékonyságával kapcsolatosak: ilyen kóros állapotok például a gyomor elhúzódó ürülése, diszpepszia, puffadás, és a nyelőcsővisszafolyás. Kimutattuk, hogy egyes (I) általános képletű vegyületek a téringerléssel végzett tengerimalac ileum próbában (2. táblázat) - amely egyike a gasztrokinetikus hatás standard vizsgálati módszereinek - a metaklopramidhoz hasonló hatást fejt ki. Mivel az (I) általános képletű vegyületek nem dopaminerg-antagonisták, ezért a kereskedelmi forgalomban lévő szubsztituált benzamidok - például a metoklopramid vagy a kleboprid - fentebb említett mellékhatásait nem idézik elő.
Biológiai vizsgálati módszerek
A) A 3H-spiperon leszorítása
E vizsgálattal kimutatható a vegyületek azon tulajdonsága, hogy patkányagy corpus striatum-ának homogenátumában, in vitro kísérletben a radioaktív spiperon ligandum leszorítására képesek. E vizsgálati módszer alkalmas olyan vegyületek kiválasztására, amelyek a dopaminerg D-2 receptorok iránti affinitással rendelkeznek.
150±10 g testtömegű Charles River törzsű patkányokat lefejeztünk, agyvelejük corpus striatum részét kimetszettük, és száraz jégen fagyasztottuk. A szövetrészeket összegyűjtöttük, és a felhasználásig -80 °C hőmérsékleten tároltuk. A Brinkmann Polytron eszközzel készített corpus striatum homogenátumokat hideg HEPES.KOH pufferoldatban (végső pH-érték 7,4) 39000 x g sebességgel centrifugáltuk. A felülúszót elvetettük, és a pelleteket HEPES.KOH pufferoldatban ismételten szuszpendáltuk, majd a fentiek szerint ismét centrifugáltuk. A felülúszót elvetettük, és a pelleteket 20 °C hőmérsékleten 50 mmól/1 koncentrációjú olyan HEPES.KOH pufferoldatban szuszpendáltuk, amely 0,1 tömeg/térf.% aszkorbinsavat, 10 pmól/l pargilint, 120 mmól/1 nátrium-kloridot, 5 mmól/1 kálium-kloridot, 2 mmóL/1 kalcium-kloridot és 1 mmól/1 magnézium-kloridot tartalmazott (végső pH-érték 7,4), míg a nedves szövetpellet 10 ml pufferelegyben 1 g koncentrációban volt jelen.
Az (I) általános képletű vegyületek és az összehasonlító vegyületek 50%-os gátló koncentrációját (ICso-értékét) 3H-spiperonnal szemben a következőképpen határoztuk meg.
Olyan kémcsöveket készítettünk elő, amelyek: vagy 100 μΐ pufferelegyet tartalmaztak (a teljes kötődés esetére: vagy 100 μΐ pufferelegyet és 100 μ14 mól/1 D(+)-butaklamolt tartalmaztak (vakkísérlet, azaz a nem specifikus kötés esetére); vagy 100 μΐ olyan pufferelegyet tartalmaztak, amelyekben 10'7, 10'6 vagy 10'5 mól/1 vizsgálandó vegyület volt jelen. Valamennyi cső tartalmához 100 μΐ, 3H-spiperont (melyet a New England Nuclear Intézettől szereztünk be) tartalmazó pufferelegyet (2000 beütés az inkubációs elegyben) és 800 μΐ striatum-szöveti szuszpenziót adtunk. A csövek tartalmát pufferoldattal 1 ml-re hígítottuk, s így a csövek 10~8, 10‘7 vagy 10'6 mól/1 koncentrációjú vizsgálandó vegyületet és megközelítőleg 100 pM 3H-spiperont tartalmaztak. A mintákat 37 °C-on 15 percig inkubáltuk, majd üvegrostból álló vákuumszűrőn szűrtük, és folyadékszcintillációs spektrometriával vizsgáltuk. Az ICso-értéket egyetlen vizsgálandó vegyület esetében sem értük el, még a vizsgálandó vegyület legmagasabb koncentrációja (10° mmól/1 = 1000 mmól/1) esetében sem, ezért a
2. táblázatban az eredményeket >1000 mmól/1 esetére adtuk meg. Az összehasonlító vegyületek eseteiben, ha az ICso-értéket az eredeti koncentrációkkal elértük vagy meghaladtuk, a vizsgálatot az eredeti koncentrációk alapján becsült koncentráció negyedrészével, felével, egyszeresével, két- és négyszeresével megismételtük, hogy a lehető legpontosabban megközelíthessük az ICso-értéket. Ez utóbbi eredményeket is a 2. táblázatban foglaltuk össze. Az összes mintákat két ismétlésben vizsgáltuk.
B) Az apomorfinnal előidézett hányás gátlása (antagonizálása) kutyán
E vizsgálatokhoz vegyes nemű, előzőleg nem éheztetek vadásztacskókat alkalmaztunk. Mind a vizsgálandó vegyületeket, mind az apomorfint vizes oldatban, szubkután úton adagoltuk úgy, hogy a vizsgálandó vegyületet az apomorfin előtt 30 perccel adtuk be. Az apomorfin adagolása után 60 percig figyeltük, hogy a kutyák hánytak-e, vagy a hányástól teljesen védett állapotba kerültek-e (kvantális válasz).
Az apomorfint 0,3 mg/kg dózisban adagoltuk. Mivel a vizsgálandó vegyületek apomorfin-gátló hatással lényegében nem rendelkeztek, ezeket 3 mg/kg dózisban adtuk. Az 1. táblázatban >3 mg/kg jelöléssel tüntettük fel, hogy ezzel a dózissal nem értünk el 50%-os gátlást (a hányás megelőzését 50%-ban). Mivel az összehasonlító vegyületek - így a metoklopramid, alizaprid, kleboprid és domperidon - dopaminerg-antagonista hatásúak, ez utóbbi vegyületeket kisebb dózisban adagoltuk; számított ED50- értékeiket az 1. táblázatban foglaltuk össze. Minden egyes vizsgálatot legalább két kutyán végeztünk.
C) A ciszplatinnal előidézett hányás gátlása (antagonizálása) vadászmenyéten
Érett, kasztrált Fitch-fajtájú, 1,0-1,5 kg testtömegű hím menyéteket 30 mg/kg intraperitoneálisan (i.p.) adagolt pentobarbitál-nátriummal elaltattunk. Az állatok nyakának mellső és hátsó területét leborotváltuk, és 3 cm nagyságú bemetszést végeztünk. A bal nyaki vénát szabaddá tettük, és a koponya felőli végén selyemvarrattal lekötöttük. A vizsgálathoz 18 cm hosszúságú Silastic-anyagból készült, csőalakú tartós katétert alkalmaztunk (belső átmérője 0,05 cm, külső átmérője 0,09 cm) 2 cm hosszúságú polietilén hüvellyel (belső átmérője 0,11 cm, külső átmérője 0,16 cm), amelyet 1000 egység/ml koncentrációjú heparinnal töltöttünk, és külső végét 2,5 cm hosszúságú, mindkét végén hullámosított tűvel zártuk. A nyaki 5
HU 201731 Β vénán kisméretű bemetszést tettünk, és beillesztettük a katétert úgy, hogy annak szabad vége 5 cm hosszúságú trokáron keresztül a bőr alatt selyemvarrattal csatlakozott a nyakszirthez. A menyéteket egyenként helyeztük ketrecekbe és a vizsgálat előtt 2-4 napon át nyugalomban hagytuk.
A vizsgálat napján a vizsgálandó vegyületeket 3 mg/ml vagy 1 ml/kg dózisban intravénásán adagoltuk a katéteren át, 5 perccel a ciszplatin előtt és 90 perccel a ciszplatin után. A ciszplatin- oldatot úgy állítottuk elő, hogy 70 °C hőmérsékletű fiziológiás konyhasóoldattal elegyítettük, és ultrahanggal kevertük a teljes oldódásig. Az így kapott, 4 mg/ml koncentrációjú oldatot 40 ’C-on tartottuk, és intravénásán, 12 ml/kg dózisban a katéteren át adagoltuk. A ciszplatin beadása után a menyéteket 4 órán át folyamatosan megfigyeltük, és feljegyeztük a hányás jelentkezését. Ha 1 percen belül két vagy több hányástünet jelentkezett, akkor azt egyetlen hányási epizódnak tekintettük.
A menyéteket a kísérlet végeztével intravénásán adott T-61 alkalmazásával leöltük, és meggyőződtünk a katéter megfelelő elhelyezéséről. E vizsgálat során kapott eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze, és a konyhasóval végzett kezeléshez viszonyítva százalékos védőhatásként (fokozatos válaszként) adtuk meg. A táblázatban minden egyes vizsgálat esetére feltüntettük a dózist és az állatszámot is.
D) A gasztrokinetikus hatás vizsgálata
Úgy találtuk, hogy számos, találmány szerinti vegyület növeli a téringerléssel kezelt tengerimalac ileum készítmények összehúzódását. E hatást úgy tekintik, hogy korrelációban áll az in vivő kifejtett gasztrokinetikus (prokinetikus) hatással, tehát a gyomor mozgékonyságának és ürülésének az elősegítésével.
300-400 g testtömegű normális, hím Charles River tengerimalacokat nyaki metszéssel leöltünk. Az ileum terminális szakaszát eltávolítottuk, és az ileum és coecum (vakbél) kapcsolódásához legközelebb eső 10 cm hosszúságú bélszakaszt elvetettük. A 3-4 cm hosszúságú csíkokat 20 ml szervfürdőben függesztettük fel, amely Krebs-féle fiziológiás pufferoldatot tartalmazott. A pufferon át 95% oxigént és 5% széndioxidot tartalmazó gázelegyet buborékoltattunk, és 37 ’C-on tartottuk. A tenziót (feszülést) 1,0 g-ra állítottuk, és a szöveteket 15 percig ingerlés nélkül egyensúlyoztuk. Az elektromos ingerlés céljából platinadrótot (katódot) vezettünk át a belsején, és egy másik platinadrótot (anódot) csatlakoztattunk ahhoz az üvegrúdhoz, amelyre az izmot függesztettük. A szöveteket koaxiálisán (tengelymenti irányban) ingereltük annak a feszültségnek 1,5-szörősével, amely a maximális összehúzódáshoz volt szükséges, aminek során 0,5 msec időtartamú pulzusokat alkalmaztunk 10 másodpercenként egyszer. A 15 perces egyensú20 lyozási (ingerlés nélküli) időszak után a stimulátort (Grass S88 Stimulator) bekapcsoltuk, és a szöveteket körülbelül 1 órán át stabilizálódni hagytuk, vagy addig az időpontig, amíg az összehúzódás állandósult; minden 20 percben mosást végeztünk. Az ileum összehúzódását izometriásan regisztráltuk egy erőátviteli eszközzel (Grass FTO3C) és egy Dynograph regisztráló berendezésen kijeleztük. A 2. táblázatban feltüntettünk néhány (I) általános képletű vegyületet, amelyek a téringerléssel kezelt tengerimalac ileum készítmények összehúzódását megnövelték; ugyanott megadtuk a maximális növekvés átlagos százalékos értékét, a minimális hatásos koncentrációt (μΜ), az EC30-értéket (azt a koncentrációt, amely 30%-os hatást idézett elő) és egyes esetekben az ECso-értékeket is (azt a koncentrációt, amely 50%-os hatást idézett elő; μΜ).
1.táblázat
A dopaminerg-antagonizmus és az antiemetikus hatás vizsgálata
A példa sorszáma BMY- szám A 3H-spiperon leszorítása IC50 (mmól) Az apomorfinnal előidézett hányás gátlása kutyán ED50 (mg/kg, s.c.) A ciszplatinnal előidézett hányás gátlása menyéten
Dózis (mg/kg, i.v.)x2 (állatszám - 3) Százalékos védőhatás
8A. 33461 >1000 - 1 86
11. 33474 >1000 - 1 68
12. 33469 >1000 - 1 18
10. 33462 >1000 >2,5 1 59
17. 33586 >1000 -
* állatszám - 4
2.táblázat
A gasztrokinetikus hatás vizsgálata
A példa sorszáma BMY- szám A készítmények száma A maximális növekedés átlagos %-a (konc. pmól/l) A minimális hatásos koncentráció (pmól/l) EC50 (95%-os megbízhatósági határral)
8A. 33461 2 10% (10 μχηόΐ) 10 -
11. 33474 4 64% (3 pmól) 0,1 0,85 (0,39-2,7)
-6HU 201731 Β
A példa sorszáma BMY- szám A készítmények száma A maximális növekedés átlagos %-a (konc. pmól/l) A minimális hatásos koncentráció (pmól/l) EC50 (95%-os megbízhatósági határral)
12. 33469 6 60% (10 μχηόΐ) 0,3 4,6 (2,8-9,9)
10. 33462 3 0% - -
17. 33586 3 48% (10 μτηόΐ) 0,3 6,8 (3,9-16)
Az 1. és 2. táblázatból látható, hogy az (I) általános képletű vegyületek hasznos hányás elleni és a gyomor mozgékonyságát elősegítő hatással rendelkeznek; az 1. táblázat mutatja továbbá, hogy a vegyületek lényegében nem fejtenek ki dopaminerg gátlást, s így nem fejtenek ki olyan mellékhatásokat, amelyek a jelenleg kereskedelmi forgalomban lévő, antiemetikus és gasztrokinetikus hatású szubsztituált benzamidokat jellemzik.
Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan, parenterálisan vagy végbélkúpban adagolhatjuk. Ha e vegyületeket hányás ellen alkalmazzuk olyan betegeken, akiket rákellenes kemoterápiás szerekkel például ciszplatinnal - kezelnek, akkor előnyösen intravénás oldatban adjuk, amely a parenterálisan adagolható oldatnál nagyobb térfogatú (például 5% dextrózt tartalmazó vízben, 5% dextrózt tartalmazó 0,45%-os nátrium-klorid oldatban, Ringer-féle injekciós oldatban vagy laktátot tartalmazó Ringer- injekciós oldatban). Ha a találmány szerinti vegyületeket gasztrokinetikus hatás céljából alkalmazzuk, akkor kivéve, ha a tünetek súlyosak - előnyösen orális adagolást végzünk. Ha a tünetek súlyosak, akkor a kezelést előnyösen intramuszkuláris vagy intravénás adagolással kezdjük, amíg a súlyos tünetek enyhülnek, majd az adagolást orális úton folytatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek adagja függ az elérni kívánt céltól (antiemetikus vagy gasztrokinetikus hatás), az adott vegyülettől, a beteg életkorától, testsúlyától és általános egészségi állapotától, valamint a betegség súlyossági fokától. Az adagolást az orvos dönti el.
Ha gasztrokinetikus célra alkalmazzuk az (I) általános képletű vegyületeket, akkor általában 1-100 mg mennyiségben, előnyösen 5-50 mg mennyiségben, naponta 2-5 alkalommal, előnyösen napi 4 alkalommal, például étkezés előtt és lefekvés előtt adagoljuk.
A hánytató hatású rákkemoterápiás szerekkel előidézett hányinger és hányás megelőzésére az (I) általános képletű vegyületeket ( nagyobb térfogatú parenterális oldattá hígítva) naponta több alkalommal, 0,1-50 mg/kg, előnyösen 0,5-10 mg/kg mennyiségben adagoljuk. Az adott esetekben alkalmazandó előnyös adag függ a fentebb említett tényezőktől, valamint az egyidejűleg adagolt rákellenes kemoterápiás szer hányási ingert okozó hatásának erősségétől is. Általában az első adagot a rákellenes kemoterápiás szerbeadása előtt például 30 perccel adjuk be, majd a kemoterápiás szer beadása után 2-8 órai időközökben adjuk a további adagokat, mindaddig, míg a hányási tünetek nem csökkennek; az ilyen kezelés például 12-24 óra hosszat lehet szükséges.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó, orális beadásra szolgáló tablettákat és kapszulákat az adagolási egységeknek megfelelő hatóanyagtartalommal, a szokásos segédanyagok, mint hígítószerek, kötőanyagok, simítószerek, a tabletták szétesését megkönnyítő adalékok, nedvesítőszerek és hasonlók felhasználásával készítjük el. A tablettákat kívánt esetben 5 bevonatréteggel láthatjuk el a szokásos gyógyszertechnológiai módszerekkel. Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények vizes vagy olajos szuszpenzió, oldat, emulzió, szirup vagy elixír alakjában készíthetők el. Elkészíthetők a folyadék alakjában 10 történő beadásra szánt készítmények száraz por alakjában is, amelyet a beadás előtt kell vízzel vagy más alkalmas folyékony vivőanyaggal folyékony állapotba hozni. A folyékony készítmények is a szokásos adalékanyagokat, mint szuszpendáló vagy emulgeáló sze15 reket, nem-vizes vivőanyagokat (például étkezési célra alkalmas olajokat), tartósítószereket, valamint ízesítő, illatosító és/vagy színező adalékokat tartalmazhatnak;
A parenterális beadásra alkalmas készítmények valamely steril vivőanyagban tartalmazzák az (I) ál20 talános képletű hatóanyagot. A készítmény a vivőanyag jellegétől és a hatóanyag koncentrációjától függően oldat vagy szuszpenzió alakjában készíthető. A vivőanyag általában steril víz lehet, bár alkalmazhatók erre a célra sóoldatok, glükózoldatok vagy 25 hasonlók is. Adhatunk a parenterális beadásra szolgáló folyékony készítményekhez a gyógyszerészeiben szokásos tartósítószereket, puffereket vagy más hasonló adalékokat is.
Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis 30 vagy gyógyászati szempontból elfogadható só alakjában alkalmazhatók a gyógyszerkészítményekben. Orális vagy parenterális beadásra szolgáló vizes oldatok esetében gyakran előnyös lehet só alakjában alkalmazni az (I) általános képletű vegyületet, mint35 hogy a sók vizes oldatokban általában jobban oldódnak.
A fentebb említett gyógyszerkészítményeket előnyösen adagolási egységek alakjában készítjük el, hogy ezzel megkönnyítsük az egységes adagolást. Az 40 adagolási egység olyan különálló részekből álló készítmény, amelyben minden rész a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazza a gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében; Az ilyen adagolási egységek egyenkénti hatóanyagtartalmát a kívánt hatás 45 elérésére szükséges mennyiségben állapítjuk meg.
A találmány tehát a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárása mellett kiterjed az antiemetikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek legalább 50 egy (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazzák gyógyászatilag hatásos mennyiségben, alkalmas gyógyszerészeti vivőanyag kíséretében. Hasonlóképpen kiterjed a találmány a gasztroenterikus motilitás rendellenességeiből 55 származó kóros állapotok gyógykezelésére alkalmas 7
HU 201731 Β gyógyszerkészítmények előállítására is, amelyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet, vagy annak sóját, hidrátját vagy szolvátját a gyomor-bél-motilitás elősegítésére hatásos mennyiségben tartalmazzák, gyógyszerészeti vivőanyag mellett.
Az alább következő példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait, a köztitermékek és az (I) általános képletű végtermékek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik.
1. példa
4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid
A) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid
57,44 g (1,436 mól) 60%-os nátrium-hidrid szuszpenziót (1275 ml dimetil-formamidban) -10 °C alá hűtünk, majd keverés közben 89,22 g (1,43 mól) etán-tiol 250 ml dimetil-formamiddal készített és lehűtött oldatát adjuk hozzá. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után 287,0 g (0,957 mól) 4-Amino-5klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-metoxi-benzamidot [előállítva a 3 357 978 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás (1965) szerint] adunk hozzá, majd az elegyet olajfürdőben 90 percig melegítjük 100-105 ’C hőmérsékleten. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot megoszlatjuk 800 ml diklór-metán és 400 ml víz között. A vizes réteget elkülönítjük, újabb adag diklór-metánnal mossuk, majd a szerves oldószeres fázisokat egyesítjük és 150 ml vízzel mossuk. A fentiek során kapott vizes fázisokat egyesítjük, jégfürdőben hűtjük és 200 ml tömény sósavat adunk hozzá. 20 perc állás után a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, a szűrőn rövid ideig leszívatjuk, majd metanolban (500 ml) szuszpendáljuk és újból leszűrjük. Az így kapott terméket vákuumban megszárítjuk; 302,3 g cím szerinti vegyület (az elméleti hozam 98%-a) 235-237 ’C-on olvadó világos vörösessárga szilárd anyag.
Elemzési adatok: a C13H20CIN3O2.HCI képlet alapján számított C 48,46%, H 6,57%, N 13,04%,
Cl 22,00%;
talált C 47,67%, H 6,73%, N 12,84 %, Cl 21,43%.
B) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid ml tömény ammónium-hidroxidhoz keverés közben 3,0 g (0,0093 mól) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietilamino)-etil]-2-hidroxi-benzamid- hidrokloridot adunk és az elegyet 5 percig tovább keverjük, majd 3-4 ml vizet adunk hozzá és ismét 5 percig keverjük. Az elegyet leszűrjük, a kapott szilárd terméket 3-3 ml vízzel kétszer mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 2,37 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 134-136 ’C-on olvad.
NMR-színkép (90 MHz, CDCI3): δ - 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,40 (s, 2H\ 2,60 (m, 6H), 1,06 (t, 6H).
2. példa
4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid (alternatív eljárás)
29,5 g (0,1 mól) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-metoxi-benzamid, 4,0 g (0,1 mól) nátrium-hidroxid tabletták és 70 ml 1,2-propán-diol elegyét keverés közben 20 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük. A maradékhoz 100 ml n sósavoldatot adunk, majd vákuumban újból bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán, metanol és ammónia 90:10:05 arányú elegyével eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk; a maradékot éterből kristályosítjuk. Ily módon 9,3 g nyers terméket kapunk, ezt forró vízben oldjuk, aktív szenet adunk hozzá és leszűrjük. A szűrletet lehűtjük, majd a kapott terméket szűréssel elkülönítjük; 6,7 g cím szerinti vegyületet kapunk, sárgásbarna, 126-127 ’C-on olvadó szilárd termék alakjában. (A 3 357 978 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 160 ’C-t ad meg a vegyület olvadáspontjaként;)
Elemzési adatok: a C13H20CIN3O2 képlet alapján számított C 54,64%, H 7,05%, N 14,70%; talált C 54,44%, H 7,15%, N 14,65%.
3. példa
A 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid tetra-n-butil-ammónium-sója g (0,031 mmól) 4-Amino-5-klór-N-[2-(dietilamino)-etil]-2-hidroxi-benzamid és 5 g nátrium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatához 10,6 g (0,031 mmól) tetra-n-butil-ammónium-hidrogén- szulfátot adunk keverés közben. A képződött kristályokat elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. 14,7 g kristályos terméket (az elméleti hozam 87%-a) kapunk; ezt etil-acetátból átkristályosítjuk, az így kapott, 0,5 mól vizet tartalmazó kristályos cím szerinti vegyület 136,5—138,5 ’C-on olvad.
Elemzési adatok: a C29H55C1N4O2.O,5H2O képlet alapján számított C 64,95%, H 10,53%, N 10,44% H2O 1,71%;
talált C 65,06%, H 10,42%, N 10,40%, H2O 1,41%.
4. példa eritro-4-Acetamido-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-[(2-acetoxi)-but-3-il]-oxi-benzamid és treo-4acetamido-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-[(2-acetoxi)-but-3-il]-oxi-benzamid
A) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-il)-oxi-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid
1,94 g (6 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid-hidroklorid és 4,16 g (30 mmól) kálium-karbonát 10 ml dimetil-formamiddal készült szuszpenziójához keverés közben 0,95 g (8,9 mmól) 3-klór-2-butanont adunk, az elegyet 3 óra hosszat tovább keverjük, majd vízbe öntjük és diklór-metánnal extraháljuk a. vizes elegyet. Az elkülönített diklór-metános kivonatot vízzel alaposan mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot
1-propanolban oldjuk, 2 n sósavoldattal kezeljük, majd bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt acetonból kristályosítjuk, majd az így kapott nyers terméket 2- propanolból átkristályosítjuk. 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, 98 ’C-on olvadó hemihidrát alakjában.
HU 201731 Β
Elemzési adatok: a Ci7H26ClN3O3.HC1.0,5 H2O képlet alapján számított C 51,00%, H 6,80%, N 10,50%, Cl 17,31%;
talált C 51,26%, H 6,86%, N 10,51%, Cl 17,38%.
B) 30,0 g (0,0765 mól) fenti módon kapott 4amino-2-(butan-2-on-3-il)-oxi-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-benzamid- hidrokloridot hozzáadunk 300 ml absz. etanolhoz, majd az elegyet 50 ’C hőmérsékletre melegítjük. A melegítést megszüntetjük és az elegyhez lassan, kis adagokban, élénk keverés közben 3,18 g (0,084 mól) nátrium-bór-hidridet adunk, A hozzáadás befejezése után az elegyet keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk, a maradékhoz 100 ml vizet, majd 40 ml 3 n sósavoldatot adunk. A savas oldatot éterrel kétszer extraháljuk (az éteres kivonatokat elöntjük), jeges fürdőben hűtjük, majd 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. Az elkülönülő olajszerű anyagot diklór-metán több adagjával extraháljuk, a diklór-metános kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk; 25,88 g gyantaszerű terméket kapunk. Ennek NMR-színképe (CDCl3-ban) azt mutatja, hogy a termék 4-amino-2-(2-hidroxi-bután3-il)-oxi-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-benzamid treo- és eritro-diasztereomerjeinek kb. 7:3 arányú elegyét tartalmazza.
Az így kapott treo-eritro izomerelegy etil-acetát és hexán elegyéből, nitrometánból, majd toluol és éter elegyéből történő részleges kristályosítása útján 6,6 g treo-izomer kristályosodik ki és így az eritroizomer feldúsul a termékben.
A kristályosítási anyalúgot szárazra pároljuk és a kapott olajszerű maradékot [kb. 20 g (0,059 mól) alkohol köztitermék] 200 ml piridinben oldjuk. Az oldathoz 31,6 ml (34,23 g, 0,335 mól) ecetsavanhidridet adunk és az elegyet 72-75 ’C hőmérsékletű olajfürdőben 1 óra hosszat melegítjük, majd az olajfürdő hőmérsékletét további 22 óra hosszat 100-105 ’C-on tartjuk. A kapott reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, majd több adag diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük és szárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradék a diacilezett vegyületek elegye, sötét olaj alakjában.
A fenti módon kapott nyers elegyet 400 g 32-63 pm szemcsenagyságú szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk, diklór-metán, metanol és ammónia 98:2:0,3 arányú elegyével eluálunk, 34 400 ml- es frakciót fogunk fel és ezeket 4 részben egyesítjük az alábbi módon:
9., 10., 11. frakció 6,62 g (92:8 treo:eritro)
12-17. frakció 5,62 g (86:14 treo:eritro)
18-25. frakció 10,28 g (57:43 treo-eritro)
26-33. frakció 4,46 g (14:86 treo-eritro)
Az izomer-arányt nagynyomású folyadék-kromatográfiai elemzéssel határoztuk meg, 10 μ „Alltech” szilikagél 600 oszlopon; mobil fázis 800 CH2Cl2:8 IPA:4 NH4OH; UV detektor 280 nm-nél.
A két diasztereomert a fenti négy adagból kromatográfiás módszerrel választottuk el egymástól (6 menetben), Waters Prep 500 HPLC rendszerrel.
Oszlop: friss szilikagél oszlop (1)
Detektor törésmutató
Mobil fázis: CH2CI2 + 2-5% IPA + 0% NH4OH.
Az összegyűjtött frakciók mindegyikét analitikai nagynyomású folyadék-kromatográfiával vizsgáltuk, a megfelelő frakciókat egyesítettük és így 4,44 g borostyánszínű olajszerű terméket kaptunk, amely 96,8%-os tisztaságú eritro-izomer volt. Elkülönítettünk továbbá 6,74 g 97,4%-os tisztaságú treo-izomert, 2,12 g 94%-os tisztaságú treo-izomert és 1,14 g 94,8%-os tisztaságú eritro-izomert.
Elemzési adatok:
eritro-izomer a C21H32CIN3O5 képlet alapján számított C 57,07%, H 7,30%, N 9,51%; talált C 56,67%, H 7,25%, N 9,56%; treo-izomer: a C21H32CIN3O5 képlet alapján számított C 57,07%, H 7,30%, N 9,51%; talált C 56,68%, H 7,26%, N 9,25%.
'Η-NMR színkép-adatc CDCb-ban) )k (valamennyi vizsgálat
(Va) képletű eritro-izomer (Vb) treo-izomer
eritro treo
Proton alak (ppm) (ppm) eritro treo
C-6 s 8,30 8,30 J(a-b) - 6,4 Hz 4,4 Hz
C-3 s 8,20 8,18 J(a-c) - 6,4 Hz 6,4 Hz
a m 5,15 5,13 j(b-d) - 6,4 Hz 6,4 Hz
b m 4,56 4,60
c d 1,34 1,38
d d 1,27 1,31
e s 2,24 2,24
f s 1,99 2,03
5. példa eritro-4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-[(2-hidroxi)-but-3-il]-oxi-benzamid
4,44 g (10 mmól) eritro-4-acetamido-5-klór-N-[2(dietil-amino)-etil]- 2-[(2-acetoxi)-but-3-il]-oxi-benzamidot (előállítva a 4. példa szerint) metanolban oldunk, az oldathoz 15 ml 4,0 n nátrium- hidroxid-oldatot adunk és az elegyet keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. A metanolt azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes réteget elkülönítjük, diklór-metánnal egyszer extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, szárítjuk és szárazra pároljuk. Sárga gyantaszerű maradékot kapunk, ezt 60 g szilikagéllel (32-63 pm) töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként diklór-metán, metanol és ammónia 95:5:0,3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátumból 2,81 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 78,5%-a) kapunk, kemény, sárga gyanta alakjában. Az így kapott eritro-vegyület az 'H-NMR elemzés szerint 3,5% treo-izomert tartalmaz.
Elemzési adatok: a C17H28CIN3O3 képlet alapján számított C 57,05%, H 7,89%, N 11,74%; talált C 56,70%, H 7,99%, N 11,41%.
6. példa treo-4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-[(2-hidroxi)-but-3-il]-oxi-benzamid
-9HU 201731 Β
6,70 g (15,2 mmól) treo-4-acetamido-5-klór-N-[2(dietil-amino)-etil]- 2-[(2-acetoxi)-but-3-il]-oxi-benzamidot (előállítva a 4. példa szerint) 80 ml metanolban oldunk, az oldathoz 15 ml 4 n nátrium-hidroxidot adunk és az elegyet keverés közben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyatás alkalmazásával. A metanolt azután csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot víz és diklór-metán között megoszlatjuk. A vizes fázist elkülönítjük, diklór-metánnal egyszer extraháljuk, a diklór-metános fázisokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. Maradékként sárga gyantát kapunk, ezt tisztítás céljából 100 g szilikagélt (32—63 pm) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk; diklórmetán, metanol és ammónia 95:5:0,3 arányú elegyével eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk; ezekből 4,00 g cím szerinti vegyületet kapunk, kemény, sárga gyanta alakjában.
Elemzési adatok: a C17H28CIN3O3 képlet alapján számított C 57,05%, H 7,89%, N 11,74%, Cl
9,91%;
talált C 56,70%, H 7,84%, N 11,63%, Cl 10,63%.
'H-NMR-színké (CDCb- bán): :p adatok: valamennyi vizsgálat
(Via) képletű eritro-izomer (VIb) treo-izomer
eritro treo
Proton alak (ppm) (ppm) eritro treo
C-6 s 8,04 8,08 J(a-b) - 5,9 Hz 2,2 Hz
C-3 s 6,25 6,27 J(a-c) - 6,6 Hz 6,6 Hz
a m 3,64 3,72 J(b-d) - 6,6 Hz 6,6 Hz
b m 3,42 3,32
c d 1,35 1,30
d d 1,24 1,14
7. példa treo-4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-[(2-hidroxi)-but-3-il]-oxi-benzamid
A) 4-Amino-2-(butan-2-on-3-il)-oxi-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-benzamid mg (1 mmól) 60%-os nátrium-hidrid (n-pentánnal frissen mosva) 2 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogén-atmoszférában 0,349 g (1 mmól) 4-amino-5-klór- N[2-(dietil-amino)-etil]-2-(2-propanon-1 -il)-oxi- benzamidot adunk. Az elegyet a hidrogéngáz-fejlődés ellanyhulásáig keverjük, majd 0,07 ml (160 mg, 1,1 mmól) metil- jodidot adunk hozzá és a keverést további 1 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet ezután víz és diklór-metán között megoszlatjuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk; a maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk, diklór-metán, metanol és ammónia 100:4,5:0,5 térfogatarányú elegyéből álló oldószer-rendszerrel eluálva. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, amikor is 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk sűrű olaj alakjában.
NMR-színkép (90 MHz, CDCb-ban): δ - 8,24 (s, széles szinguletten szuperponálva, 2H); 6,08 (s, IH), 4,70 (q, J - 5,4 Hz, IH), 4,44 (s, 2H); 3,56 (m, 2H), 2,62 (m, 6H); 2,2 (s, 3H); 1,6 (d, J - 5,4 Hz, 3H); 1,04 (t, 6H).
B) Treo-4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-[(2-hidroxi)-but-3-il)-oxi-benzamid
3,0 g (7,65 mmól) 4-amino-2-(butan-2-on-3-il)oxi-5-klór-N-[2- (dietil-amino)-etil]-benzamid - amelyet a fenti A) szakaszban leírt módon állítottunk elő - 35 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát -78 °C-ra hűtjük, majd élénk keverés közben, ezen a hőmérsékleten lítium-tri-szek-butil-bór-hidrid (L-Selectride) tetrahidrofurános 1 mólos oldatának 8,03 ml-jét adjuk hozzá. 20 perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk és a sárga színű oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Ezután 9,30 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk cseppenként hozzá és a tetrahidrofuránt csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éter és víz között megoszlatjuk, az elkülönített éteres fázist pedig vízzel mossuk.
A fenti módon kapott éteres oldatot 10 ml n sósavoldattal egyszer extraháljuk, majd a sósavas fázist éterrel egyszer extraháljuk. Az így kapott savas oldatot azután jégfürdőben lehűtjük, 3 ml 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk és a terméket diklór-metánnal több adagban extraháljuk. A diklórmetános kivonatokat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. Maradékként 2,3 g sárga gyantaszerű termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely kb. 6% eritro-izomert tartalmaz.
A kapott nyers terméket 50 g 32-63 pm szemcsenagyságú szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk; gradiens- eluálást végzünk 0,3% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol/diklór-metán eleggyel. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk; 2,10 g sárga gyantaszerű terméket kapunk, amely lassan kristályosodni kezd. Etil-acetátból történő átkristályosítás után 0,631 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 23%-a) kapunk fehér szilárd termék alakjában; op.; 111-113 ’C.
Elemzési adatok: a C17H28CINO képlet alapján számított C 57,05%, H 7,89%, N 11,74%, Cl
9,91%;
talált C 56,80% H 7,84%, N 11,77%, Cl 10,38%.
8. példa cisz- és transz-4-Amino-5-klór-2-(ciklohexán-l-ol-2-il)-oxi-N[(2-dietil-amino)-etil]-oxi-benzamid
3,3 g (8,7 mmól) 4-amino-5-klór-2-(ciklohexanon2-il)-oxi-N-[(2- dietil-amino)-etil]-benzamid 50 ml absz. etanollal készített oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük és kis adagokban, 15 perc alatt hozzáadunk 0,5 g (13,2 mmól) nátrium-bór-hidridet. A kapott elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd hideg n sósavoldat hozzáadásával lehűtjük. Diklór-metánnal négyszer extraháljuk az elegyet; a szerves oldószeres kivonatból cisz- és transz-izomerek elegye alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Az izomereket szilikagélen történő kromatografálással választjuk szét.
A kapott tiszta 4-amino-5-klór-2-(transz 1,3-ciklohexán-l-ol-2- il)-oxi-N-[2-(dietil-amino)-etil]-benzamid NMR-színkép (CDCL3) adatai: δ - 8,4 (széles s, IH), 8,0 (s, IH), 6,3 (s, IH), 4,3 (s, 2H), 3,9 (dt, IH), 3,7 (széles m, 2H), 3,4 (m, IH), 2,7 (m, 6H), 1,7 (széles d, IH), 1,43-1,10 (széles m, 8H), 1,03 (t, 6H).
A cisz-izomer NMR-színkép (CDCb) adatai: δ 8,7 (s, IH), 8,07 (s, IH), 6,27 (s, IH), 4,30 (széles
-101
HU 201731 Β s, 2H), 4,21 (széles d, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,78 (széles m, 1H), 3,31 (széles m, 1H), 2,72 (széles m, 6H), 1,9-1,27 (széles m, 9H), 1,03 (t, 6H).
A fenti két izomert gyantaszerű hab alakjában kapjuk.
9. példa
4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-(3-metoxi-but-1 -il)-oxi-benzamid
1,715 g (6 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-hidroxi-benzamid (amelyet az IB. példa szerint állítottunk elő), 1,58 g (6 mmól) trifenil-foszfin és 0,62 g (6 mmól) 3-metoxi-l-butanol elegyéhez 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban cseppenként hozzáadunk 1,1 g (95% tisztaságú, 6 mmól) azodikarbonsav-dietil-észtert.
A kapott oldatot éjjelen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot előbb 0,4 n nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk, 100 tf.rész diklór-metán, 2,5 tf.rész metanol és 0,5 tf.rész ammóniumhidroxid elegyéből álló oldószer-rendszerrel eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott 1,7 g maradékot toluolból kristályosítjuk; ily módon 1,17 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 52%-a) kapunk; op.: 76-78 ’C.
Elemzési adatok: a C18H30CIN3O3 képlet alapján számított C 58,13%, H 8,13%, N 11,30%, Cl
9,53%;
talált C 58,43%, H 8,35%, N 11,33%, Cl 9,70%.
10. példa
4-Amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2-(3-hidroxi-but-1 -il)-oxi-benzamid
2,86 g (10 mmól) 4-amino-5-klór-N-[2-(dietil-amino)-etil]-2- hidroxi-benzamid (amelyet az IB. példa szerint állítottunk elő), 2,62 g (10 mmól) trifenilfoszfin és 0,90 g (10 mmól) (+)-1,3- butándiol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben cseppenként hozzáadunk 1,75 g (95% tisztaságú, 10 mmól) azodikarbonsav-dietil-észtert. Az elegyet éjjelen át keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metánban oldjuk. Az oldatot előbb 0,4 n nátrium-hidroxid- oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metán és pentán elegyéből kristályosítjuk; ily módon 1,05 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 29%-a) kapunk, op.: 136,5-137,5 ’C. Az anyalúgból toluolból történő kristályosítás, majd diklór-metán és pentán elegyéből való átkristályosítás és etil-acetátos híg oldatból való újbóli kristályosítás után 0,56 g további terméket kapunk, op.: 135-137 ’C.
Elemzési adatok: a C17H28CIN3O3 képlet alapján: számított C 57,05%, H 7,89%, N 11,74%, Cl
9,91%;
talált C 56,90%, H 8,12%, N 11,62%, Cl 9,99%.
11. példa
A) 4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-hidroxi-5-klór- benzamid
0,25 g nátrium-hidrid (65 %-os olajos emulzió, pentánnal mosva) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját 0 ’C hőmérsékletre hűtjük és lassan hozzáadjuk 0,376 g etán-tiol 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A hidrogénfejlődés megszűnése után 1,3 g 4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3il)-5- klór-2-metoxi-benzamidot (vő.: 99 789 sz. európai szabadalmi bejelentés leírása, Delalande S. A., 1984. 02. 01.) adunk hozzá és az oldatot 1 óra hosszat melegítjük 95 ’C hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük és a maradékot 25 ml vízben oldjuk. A vizes oldatot diklórmetánnal mossuk, majd szén-dioxiddal telítjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük; 1,21 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 98%-a) kapunk, op.: 311-314 ’C.
B) 4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2hidroxi-5-klór-benzamid-hidroklorid-dihidrát
A fenti módon kapott szabad bázis vizes oldatához ekvimolekuláris mennyiségű tömény (37%-os) sósavat adunk. Az oldatot vákuumban betöményítjük, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, majd diklórmetán, metanol és ammónium-hidroxid 70:30:0,5 arányú elegyével eluálunk. Az eluátumból a cím szerinti hidroklorid-dihidrátot kapjuk, amely bomlás közben 170 ’C felett olvad.
Elemzési adatok: a C14H18CIN3O2.O.75 HCI.2H2O képlet alapján számított C 46,82%, H 6,38%, N 11,70%, Cl 17,28%;
talált C 46,58%, H 6,03%, N 11,96%, Cl 16,37%.
72. példa
4-Amino-N(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-(2-propanon-l-il)-oxi-benzamid
A 11. példa szerint kapott benzamid-származékot először 1 mól- ekvivalens nátrium-hidriddel reagáltatjuk dimetil-formamidban, majd a reákcióelegyhez 1 mól-ekvivalens klór-acetont adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 5 óra hosszat keverjük és ezt követően 30 percig melegítjük 50 ’C hőmérsékleten, akkor a szokásos feldolgozás után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
13. példa
4-Amino-N(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-(butan-2-on-3-il)-oxi-5-klór-benzamid
400 mg 4-amino-N(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2hidroxi-5- klór-benzamid 8 ml dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 700 mg vízmentes kálium-karbonátot, 10 mg nátrium- jodidot és 235 mg
3-klór-2-butanont adunk. Ezt az elegyet 2 óra hosszat melegítjük 45-46 ’C hőmérsékleten. Az oldószert azután vákuumban eltávolítjuk, a maradékként kapott terméket diklór-metánban oldjuk és szilikagélen kromatografáljuk; diklór- metán, metanol és ammónium-hidroxid 94:6:1 arányú elegyével eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk; 327 mg cím szerinti vegyületet kapunk, világos drappszínű szilárd termék alakjában, amely 200 ’C felett olvad.
A fenti eljárás megismétlése során ezt a terméket 1,25 malát-monohidrát alakjában kapjuk, metanol, aceton és acetonitril elegyéből történő kristályosítás után a fehér szilárd termék alakjában kapott malátmonohidrát 183-184 ’C-on olvad.
-111
HU 201731 Β
Elemzési adatok: a CtsH24ClN2O3.1,25C4H4O4. H2O képlet alapján számított C 52,22%, H 5,90%, N 7,94%, Cl 6,70%;
talált C 52,06%, H 5,54%, N 7,76%, Cl 6,63%.
14. példa
2-Allil-oxi-4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-benzamid mg nátrium-hidrid (60%-os olajos emulzió, pentánnal mosva) 10 ml dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához 444 mg 4-amino- N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-hidroxi-5-klór-benzamidot adunk. A hidrogén-gázfejlődés megszűnése után az oldathoz 195 mg allil- bromidot adunk és az elegyet 1 óra hosszat állni hagyjuk. A kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk és ugyanolyan térfogatú, 100:15:05 arányú acetonitril - metanol - ammónium-hidroxid elegyet adunk hozzá, majd szilikagélen kromatografáljuk és ugyanilyen oldószer-rendszerrel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk.
A kapott szilárd terméket vákuumban megszárítjuk; 0,230 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 46%-a) kapunk; op.: 220 ’C.
Elemzési adatok: a C17H22CIN3O2 képlet alapján számított C 60,80%, H 6,60%, N 12,57%, Cl
10,56%;
talált C 60,67%, H 6,65%, N 12,86%, Cl 10,09%.
75. példa
Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-propargil-oxi-benzamid
590 mg 4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2hidroxi-5-klór-benzamid, 2,8 g kálium-karbonát és 9,3 g 80%-os toluolos propargil-bromid- oldat elegyét 10 ml dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és a szűrletet éterrel hígítjuk. Az ekkor kapott csapadékot elkülönítjük és éterrel mossuk. Ezt a szilárd terméket acetonitril, metanol és ammónium-hidroxid 100:15:0,5 arányú elegyének csekély mennyiségében oldjuk, majd szilikagélen kromatografáljuk és ugyanezzel az oldószer-rendszerrel eluálunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk; a kapott szilárd terméket vákuumban megszárítjuk. 0,115 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 17%-a) kapunk, amely bomlás közben 170 ’C-tól kezdődően olvad.
Elemzési adatok: a C17H20CI3O2.H2O képlet alapján számított C 58,17%, H 6,27%, N 11,97%, Cl 10,10%, H2O 5,13%;
talált C 57,81%, H 6,16%, N 11,75%, Cl 9,77%, H2O 4,67%.
16. példa
4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-(2-hidroxi-etoxi)-benzamid
A 12. példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy klór- aceton helyett 2-klór-etanolt alkalmazunk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
77. példa
4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-(cíklohexanon-2-il)- oxi-benzamid
A 12. példa szerint dolgozunk, azzal az eltéréssel, hogy klór- aceton helyett 2-klór-ciklohexanont alkalmazunk; így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
18. példa
4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-benzamid
A) 590 mg 4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3il)-5-klór-2- hidroxi-benzamidot hozzáadunk 88 mg nátrium-hidrid (60%-os olajos emulzió, pentánnal mosva) dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés közben, majd a hidrogén-gázfejlődés megszűnése után 221 mg 2-klór-etil-metil-szulfidot és 133 mg kálium-jodidot adunk a reakcióelegyhez és ezt az elegyet 2,5 óra hosszat melegítjük 70 ’C hőmérsékleten. Az oldószert azután elpárologtatjuk és a maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk. Acetonitril, metanol és ammónium-hidroxid 100:10:0,5 arányú elegyével eluálunk; a megfelelő frakciókból 210 mg 4-amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-[2-(metil- tio)-etoxi]-benzamidot (az elméleti hozam 28%-a) kapunk.
B) 576 mg fenti módon kapott terméket 26 ml vizes metanolban oldunk és az oldathoz 3,6 ml 2 n sósavoldatot adunk, majd 331 mg nátrium-metaperjodátot adunk az elegyhez és 2 óra hosszat állni hagyjuk. A reakcióelegyet azután 6,67 hPa nyomáson, szobahőmérsékleten bepároljuk, a maradékot hideg 4 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot dezaktivált szilikagélen kromatografáljuk, acetonitril, metanol és ammónium- hidroxid 100:10:0,5 tf.arányú elegyével eluálunk és a kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldat bepárlása útján habszerű, 230 ’C feletti hőmérsékleten bomló szilárd termék alakjában kapjuk a cím szerinti vegyületet; hozam: 282 mg (az elméleti hozam 47%-a).
Elemzési adatok: a C17H24CIN2O3S képlet alapján: számított C 52,91%, H 6,27%, N 10,89%, Cl
9,19%, S 8,31%;
talált C 51,18%, H 6,32%, N 10,70%, Cl 9,54%, S, 7,90%.
(A talált értékek 2,27% víztartalomnak megfelelően korrigáltak.)
19. példa
4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2(2-hidroxi- propán-1 - il)-0 x i-benzamid
A 12. példa szerint kapott vegyületet absz. etanolban, nátrium-bór- hidrid hozzáadásával visszafolyatás közben forraljuk; a reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
20. példa
4-Amino-N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-kfőr-2(2-hidroxi- but-3-il)-benzamid (a treo- és eritro-izomer elegye)
A 13. példa szerint kapott vegyületet absz. etanolban, nátrium-bór-hidrid hozzáadásával visszafolyatás közben forraljuk; a reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után a cím szerinti vegyületet kapjuk.
-121
HU 201731 Β
27. példa
N-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-4-(metil-amino)-2-hidroxi-benzamid
2,0 g nátrium-hidrid (50%-os olajos emulzió) 30 ml dimetil- formamiddal készített emulzióját 0 °C hőmérsékletre hűtjük, majd 0,42 g etán-tiolt adunk hozzá. A hidrogéngáz-fejlődés megszűnése után N(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-4-(metil-amino)-2metoxi-benzamidot - vö.: 158 532 sz. közzétett európai szabadalmi bejelentés, A. H. Robins Company Inc., 1985. 10. 16. - adunk hozzá 150 ml dimetilformamidban és az elegyet éjjelen át 100 ’C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet azután bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatba széndioxidot vezetünk. A levált cím szerinti vegyületet szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 0,12 g drapp színű szilárd terméket kapunk, amely 275 ’C-tól bomlás közben olvad.
Elemzési adatok a C15H20CIN3O2 képlet alapján: számított C 58,16%, H 6,51%, N 13,56%, Cl
11,44%;
talált C 59,25%, H 7,04%, N 12,34%, Cl 11,23%.

Claims (12)

1. Eljárás az (I) általános képletű helyettesített benzamidszármazékok - ebben a képletben
R4 jelentése hidrogénatom, amino- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkil-amino-csoport;
R5 jelentése hidrogén-, klór-, bróm- vagy fluoratom vagy trifluor-metil-csoport;
R1 (b) képletű l-aza-biciklo[2,2.2]okt-3-il-csoport, vagy (a) általános képletű csoport, ahol n értéke egész szám 1-től 4- ig, és R7 és R8 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogénatom vagy (h) általános képletű csoport, ahol
R*1 és R12 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, (i) általános képletű csoport, ahol
R12, R13 és R34 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az 1-4 szénatomos alkilcsoportok szénatomszáma összesen legfeljebb 4, (j) általános képletű csoport, ahol
R9, R12, R13 és R15 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R14 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R15 - hidrogénatom esetén
R12 és R14 a hozzájuk kapcsolódó szénatomokkal együtt 5-7 tagú cikloalkilcsoportot képez, azzal a megkötéssel, hogy az 1-4 szénatomos alkilcsoportok szénatomszáma összesen legfeljebb 4, (k) általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R12 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom és q értéke 0, 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az R12 csoport és a -(CH2)q csoport együttes szénatomszáma legfeljebb 3, vagy (aa) általános képletű csoport, ahol az R9 szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az (aa) csoport összes szénatomszáma legfeljebb 6, vagy 2-5 szénatomos alkenilvagy alkinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R1 jelentése (a) általános képletű csoport, akkor R2 jelentése csak (aa) általános képletű csoport - ahol R9 jelentése egyezik a fent megadottal - lehet, és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és/vagy hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (Ila) általános képletű vegyületet - ahol R1, R4 és R5 jelentése a fent megadott - demetilezünk, és R2 helyén hidrogénatomtól különböző szubsztituenst tartalmazó (I) általános képletű vegyület előállítása esetén a kapott (II) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy R2’-L általános képletű vegyülettel - ahol R2’ jelentése hidrogénatom kivételével egyezik R2 jelentésével és L egy szokásos kilépő csoportot képvisel - reagáltatunk; és kívánt esetben (i) egy kapott, R2 helyén a fenti meghatározásnak megfelelő (i) általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkilező reagenssel, előnyösen rövidszénláncú alkil-halogeniddel való reagáltatás útján a megfelelő, R2 helyén a kiindulási vegyületbelinél hosszabb szénláncú (i) csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy (ii) egy kapott, R2 szubsztituensében oxocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet redukció, előnyösen komplex fémhidriddel, különösen alkálifém-bór-hidriddel való reagáltatás útján a megfelelő, az R2 szubsztituensben hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk át;
és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyikével kapott (I) általános képletű vegyületet annak gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sójává vagy hidrátjává alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén egy CH2-CH2-NR7R8 általános képletű csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek - ahol R7 és R8 jelentése egymástól függetlenül etil-vagy metilcsoport, R2 jelentése (aa) általános képletű csoport és ebben R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik vagy hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás R1 helyén (b) képletű l-aza-biciklo[2,2.2]okt-3-il-csoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületek - ahol R2 jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás szerintivel - és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóik és hidrátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klórN-[2-(dietil- amino)-etil]-2-(3-metoxi-but-l-il)-oxibenzamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klórN-[2-(dietil- amino)-etil-2-(3-hidroxi-but-l-il)-oxibenzamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
-131
HU 201731 Β
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-N-(lazabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-5-klór-2-hidroxi-benzam id, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klórN-(l- azabiciklo[2.2.2]-okt-3-il)-2-(butan-2-on-3il)-oxi-benzamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klórN-(l- azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-allil-oxi-benzamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klórN-(l-azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-propargil-oxi-benzamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klórN-(l- azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-[2-(metil-szulfinil)-etoxi]-benzamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-metil-amino-5klór-N-(l- azabiciklo[2.2.2]okt-3-il)-2-hidroxi-benzamid, valamint gyógyászati szempontból elfogadható sói és hidrátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
12. Eljárás hányás és hányást inger csillapítására valamint a gyomor-motilitás rendellenességével összefüggő kóros állapotok gyógykezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-11. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ebben a képletben R1, R2, R4 és R5 jelentése egyezik az 1. igénypontban adott meghatározás vagy a 2-3. igénypontok bármelyikében adott szűkebb körű meghatározás szerintivel vagy annak treo- vagy eritro- illetőleg cisz- vagy transz-izomerjét, vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját vagy hidrátját gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti célra alkalmas vivőanyaggal és/vagy más gyógyszerészeti segédanyaggal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU881057A 1987-05-18 1988-03-04 Process for producing substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient HU201731B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/051,880 US4820715A (en) 1984-06-28 1987-05-18 Anti-emetic quinuclidinyl benzamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47238A HUT47238A (en) 1989-02-28
HU201731B true HU201731B (en) 1990-12-28

Family

ID=21973929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU881057A HU201731B (en) 1987-05-18 1988-03-04 Process for producing substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4820715A (hu)
JP (1) JP2502343B2 (hu)
KR (1) KR880013897A (hu)
AR (1) AR245928A1 (hu)
AT (1) AT399338B (hu)
AU (2) AU621287B2 (hu)
BE (1) BE1003571A5 (hu)
CA (1) CA1303616C (hu)
CH (1) CH678852A5 (hu)
CS (1) CS275840B6 (hu)
CY (3) CY1665A (hu)
DD (1) DD274210A5 (hu)
DE (1) DE3816799C2 (hu)
DK (1) DK151988A (hu)
ES (1) ES2009570A6 (hu)
FI (1) FI882233A7 (hu)
FR (1) FR2615512B1 (hu)
GB (3) GB2205095B (hu)
GR (1) GR1000631B (hu)
HK (3) HK72392A (hu)
HU (1) HU201731B (hu)
IE (1) IE60707B1 (hu)
IL (1) IL86244A0 (hu)
IT (1) IT1217573B (hu)
LU (1) LU87173A1 (hu)
NL (1) NL8800683A (hu)
NO (1) NO176273C (hu)
PT (1) PT87470B (hu)
SE (2) SE8801845D0 (hu)
SG (1) SG80592G (hu)
SU (1) SU1605925A3 (hu)
YU (1) YU46448B (hu)
ZA (1) ZA881966B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0303445A1 (en) * 1987-08-13 1989-02-15 Walton S.A. Clebopride transdermal patch
JPH02207065A (ja) * 1989-02-07 1990-08-16 Teikoku Chem Ind Corp Ltd ベンズアミド誘導体
CA2031166A1 (en) * 1989-12-05 1991-06-06 Hans Wynberg Pyridinium hydrochloride metoclopramide demethylation
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
ATE196464T1 (de) * 1993-06-23 2000-10-15 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Benzol-derivate, verwendbar für ischämische erkrankungen
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
AU757077B2 (en) * 1997-07-11 2003-01-30 Janssen Pharmaceutica N.V. (+)-norcisapride useful for 5-HT3 and 5-HT4 mediated disorders
SE0002531D0 (sv) * 2000-07-05 2000-07-05 Active Biotech Ab Immune Enhancement
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2002251978B2 (en) * 2001-02-09 2007-07-19 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
BR0212123A (pt) * 2001-08-24 2004-07-20 Upjohn Co 7-aza[2.2.1]biciclo-heptanos substituìdos com arila para o tratamento de doenças
JP2005522456A (ja) 2002-02-15 2005-07-28 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー Ｃｎｓ関連障害治療のためのアザビシクロ置換ベンゾイルアミドおよびチオアミド
WO2003072578A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-04 Pharmacia & Upjohn Company Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US4189495A (en) * 1974-09-17 1980-02-19 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
US4093734A (en) * 1975-11-03 1978-06-06 Boehringer Ingelheim Gmbh Amino-benzoic acid amides
FR2342064A1 (fr) * 1976-02-26 1977-09-23 Andre Buzas Benzamides 2,5 disubstitues, leurs procedes de preparation et leurs applications therapeutiques
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
EP0067615B1 (en) * 1981-06-17 1986-01-08 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS5946281A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Suntory Ltd １置換ピロリチジン誘導体およびその用途
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
EP0385517B1 (en) * 1985-03-14 1993-04-14 BEECHAM GROUP plc Medicaments for the treatment of emesis
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
SG80592G (en) 1992-10-02
BE1003571A5 (fr) 1992-04-28
YU55588A (en) 1989-08-31
DK151988D0 (da) 1988-03-18
NO881206D0 (no) 1988-03-18
CY1662A (en) 1993-05-14
AT399338B (de) 1995-04-25
CS8801469A2 (en) 1990-09-12
LU87173A1 (fr) 1988-11-17
NO881206L (no) 1988-11-21
DE3816799A1 (de) 1988-12-08
IT8820550A0 (it) 1988-05-12
CS275840B6 (en) 1992-03-18
IT1217573B (it) 1990-03-30
CY1665A (en) 1993-05-14
KR880013897A (ko) 1988-12-22
ES2009570A6 (es) 1989-10-01
ATA69888A (de) 1994-09-15
GR1000631B (el) 1992-09-11
GB2243832B (en) 1992-02-26
CA1303616C (en) 1992-06-16
GR880100329A (en) 1989-02-23
AU640300B2 (en) 1993-08-19
NL8800683A (nl) 1988-12-16
CY1664A (en) 1993-05-14
FI882233A7 (fi) 1988-11-19
IE880704L (en) 1988-11-18
SE8801845D0 (sv) 1988-05-17
YU46448B (sh) 1993-10-20
GB9113070D0 (en) 1991-08-07
DK151988A (da) 1988-11-19
HK72592A (en) 1992-10-02
ZA881966B (en) 1989-11-29
HUT47238A (en) 1989-02-28
FR2615512B1 (fr) 1994-02-18
CH678852A5 (hu) 1991-11-15
JP2502343B2 (ja) 1996-05-29
AU1032992A (en) 1992-03-12
DD274210A5 (de) 1989-12-13
AU621287B2 (en) 1992-03-12
GB8805870D0 (en) 1988-04-13
FI882233A0 (fi) 1988-05-12
GB2205095B (en) 1992-02-26
AU1311588A (en) 1988-11-24
GB2243832A (en) 1991-11-13
GB2243833A (en) 1991-11-13
US4820715A (en) 1989-04-11
GB2243833B (en) 1992-02-26
DE3816799C2 (de) 1996-07-04
HK72392A (en) 1992-10-02
AR245928A1 (es) 1994-03-30
JPS63313757A (ja) 1988-12-21
IL86244A0 (en) 1988-11-15
NO176273C (no) 1995-03-08
SE8801845L (sv) 1988-11-19
PT87470A (pt) 1989-05-31
IE60707B1 (en) 1994-08-10
FR2615512A1 (fr) 1988-11-25
NO176273B (no) 1994-11-28
GB2205095A (en) 1988-11-30
SU1605925A3 (ru) 1990-11-07
GB9113068D0 (en) 1991-08-07
HK72492A (en) 1992-10-02
PT87470B (pt) 1992-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201731B (en) Process for producing substituted benzamides and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
KR0165667B1 (ko) 퀴누클리딘, 약제로서의 이의 용도 및 이의 제조방법
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
US4808624A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
JPH10504035A (ja) 血脂減少化合物１，４−ベンゾチアゼピン−１，１−ジオキシド
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
US8394824B2 (en) Quinuclidine compounds having quaternary ammonium group, its preparation method and use as blocking agents of acetylcholine
JPS6040422B2 (ja) 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物
DK149753B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af morfinderivater
JPH0825997B2 (ja) ３−アミノプロピルオキシフェニル誘導体、その製法およびそれらを含有する医薬組成物
JPWO2005079845A1 (ja) 片頭痛予防薬
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
JPS5935387B2 (ja) ３−アミノ−２−ヒドロキシプロパンのジ−置換フエノ−ルエ−テル類、その製法ならびに医薬用途
PT87049B (pt) Processo para a preparacao de agentes anti-arritmicos de benzazepino-sulfonamidas
CS228114B2 (en) Production of novel derivatives of l-/4-hydroxyphenyl/-2-amino-ethanol
US5177102A (en) Polyisoprene compounds and salts thereof
SU1398771A3 (ru) Способ получени замещенных бензамидов
KR820001235B1 (ko) 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법
JPH05331065A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤
CY1374A (en) Thienyl and benzothienyl-tertiary butylaminophenoxypropanols
JPH05239037A (ja) セロトニン神経系関連疾患治療剤
DK149626B (da) Azepino(1,2-a)pyrimidinderivater eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og et pharmaceutisk praeparat indeholdende disse
PT86702B (pt) Processo para a prepapacao de metano-sulfonamido-fenetilaminas substituidas

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee