DK149626B - Azepino(1,2-a)pyrimidinderivater eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og et pharmaceutisk praeparat indeholdende disse - Google Patents

Description

o i U9626

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte azepino[l,2-a]pyrimidinderivater med den almene formel 5 / Υ\^\ \_AJL^/H2’> m o 10 hvori p er 1 eller 2, eller pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt et pharmaceutisk præparat indeholdende disse derivater eller salte.

15 I GB-PS nr. 2.003.870 er forbindelser med den al mene formel R3 R4 r2 20 r1--n (CH~) (VI) , 2 m 25 beskrevet, hvori R betyder hydrogen, halogen, alkyl med 1-4 car- bonatomer, hydroxy, nitro, amino, carboxy eller en carboxylsyre-12 4 derivatgruppe, R , R og R betyder hydrogen eller alkyl 3 5 6 med 1-4 carbonatomer, R , R og R betyder hydrogen, eller 30 3 4 5 6 R o'g R og/eller R og R tilsammen danner en yderligere kemisk binding, m betyder 1, 2, 3 eller 4, n betyder 0, 1, 2 eller 3, og den punkterede linie betyder en eventuelt tilstedeværende yderligere binding.

De i ovennævnte patentskrift beskrevne forbindelser 35 udviser CNS-aktivitet, især analgetisk aktivitet.

2

O

149626

Det har nu vist sig, at de hidtil ukendte forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse, som ikke er specifikt beskrevet i ovennævnte GB-PS nr. 2.003.870, udviser en fremragende bronchodilatorisk aktivitet uden at være i be-5 siddelse af CNS-aktivitet.

Det er også kendt, at 6,7,8,9,10,12-hexahydro-azepino[2,l-b]quinazolin-12-on med formlen

10 _ N

/ Y HC1 (VII)

WJ

o 15 udviser bronchodilatorisk aktivitet (Drugs of the Future 1981, 6, 352).

Man har fundet frem til, at den bronchodilatoriske aktivitet af de her omhandlede forbindelser med den almene 20 formel (I) signifikant overgår den bronchodilatoriske aktivitet af den kendte forbindelse med formlen (VII) og af det kommercielt tilgængelige theophyllin-anisat med lignende virkningsområde.

Virkningen af de her omhandlede forbindelser er blevet 25 undersøgt ved hjælp af Konzett-forsøg (H. Konzett og R.

Rossier, Arch. Exp. Path. Pharm., 1940, 195,'71) under anvendelse af marsvin. Aktiviteten bestemmes på basis af inhibering af spasme fremkaldt af tre endogene spasmogene midler (5-hydroxy-tryptamin, histamin, acetylcholin). Resultaterne 30 er angivet i tabel I.

t 35 o 3 149626

Tabel I

5 Forsøgs- "^50 forbindelse inhibering af plasme fremkaldt af 5-hydroxy- tryptamin histamin acetylcholin / 'i 3,01 3,11 7,81 \_ 0

VIII

15 / \yN ·HC1 \_15,7 5,4 6,3 0

20 IX

/Λ/ΝγΛ ( I \ 13,8 6,5 3,7 \_^\isy

25 Y

X

C. N ' ^ \/V HC1 i I 36,0 6,2 26,3 N Å ^ 0 VII (kendt) theophyllin- 14,0 14,0 22,0 35 anisat (kendt) langvarig virkning 4

O

149626

Som et yderligere eksempel illustreres aktiviteten af forbindelsen med formlen (IX) ved hjælp af et humanbronchus-forsøg. Kirurgisk opnået humanbronchus dyppes i en oxygeneret fysiologisk opløsning med en temperatur på 37°C.

5 Kontraktionen fremkaldes ved hjælp af 1 jamol Carbacol.

Den mængde aktiv bestanddel, der er nødvendig til 50% inhi-bering, bestemmes. Resultaterne er angivet i tabel II.

Tabel II

10 Bestemmelse af bronchodilatorisk aktivitet på humanbronchus

Dosis Spasmereduktion Icso

Forbindelse _mol/liter_%_mol/liter 15 10~6'0 3 10“5,5 23

Ix 10"5,0 48 5,4 x 10”6 10"4'5 113 20 10-4 184 10-4'5 5 theophyllin- 10 410 150,0 x 10 ^ 25 anisat 10_4'0 28 10-3'75 64

Forbindelserne med den almene formel 30 /~γγ\ \_^•'^jsv/(CH2,p (I> 35 lf

O

O

5 149626 hvori p er 1 eller 2, og syreadditionssalte deraf kan fremstilles ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen cr „ med en forbindelse ited den almene formel to iCH2)p (111) 15 7 hvori p har ovennævnte betydning, og R betyder alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer eller carboxamido, eller 20 b) omsætter en forbindelse med den almene formel / vor8 ( I ™ \_/ 25

Q

hvori R betyder alkyl med 1-4 carbonatomer, med en forbindelse med den almene formel H9N /\ 30 Δ 7 I <CH2>p IV) hvori R har ovennævnte betydning, og, om ønsket, omdanner den 35 opnåede forbindelse med den almene formel i til et syreadditionssalt eller frigør den fra saltet deraf.

149626

O

6

Omsætningen af forbindelsen med formlen (II) med forbindelsen med den almene formel (III), hvori p har ovennævnte 7 betydning, og R betyder alkoxycarbonyl med 2-5 carbonatomer eller carboxamido, eller omsætningen af forbindelsen med

O

5 den almene formel (IV), hvori R er alkyl med 1-4 carbonatomer, med en forbindelse med den almene formel (V), hvori R7 har ovennævnte betydning, gennemføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel under opvarmning. Som indifferente opløsningsmidler kan anvendes alkoholer, fortrinsvis methanol eller 10 ethanol, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen eller xylen, halogenerede carbonhydrider, såsom chloroform, di-chlormethan, chlorbenzen eller carbontetrachlorid, ketoner, fortrinsvis acetone eller methylethylketon eller estere, fortrinsvis ethylacetat.

15 Omsætningen gennemføres fortrinsvis ved kogepunktet for det indifferente opløsningsmiddel. Den efter inddampning af reaktionsblandingen opnåede remanens krystalliseres fra et hensigtsmæssigt opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding.

Syreadditionssalte kan dannes fra forbindelserne med 20 den almene formel (I) ved i og for sig kendte metoder under anvendelse af pharmaceutisk acceptable uorganiske eller organiske syrer. Hydrogenhalogenider, såsom hydrobromid, hydrochlo-rid, hydroiodid, og salte af svovlsyre, phosphorsyre, perchlor-syre, myresyre, eddikesyre, citronsyre, maleinsyre eller fu-25 marsyre kan fremstilles.

Forbindelserne med formlerne (II), (III), (IV) og (V) anvendt som udgangsmaterialer er kommercielt tilgængelige forbindelser eller kan fremstilles ud fra kommercielt tilgængelige derivater deraf ved i og for sig kendte metoder 30 (J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 21115, Zsur. Prikl. Him. 1965, 38, 1097, J. Pharm. Sci. 1964, 53, 1427, FR-PS nr. 1.367.799).

Forbindelserne med den almene formel (I) og pharmaceutisk acceptable salte deraf kan anvendes som aktive broncho- dilatatorer. Toksiciteten af forbindelserne med den almene 35 formel (I) er lav, LD^ er over 500 mg/kg ved indgivelse per os på rotter og mus.

o 7 149626

Forbindelserne med den almene formel (I) anvendes som aktive bestanddele af pharmaceutiske præparater blandet med indifferente faste eller flydende organiske eller uorganiske bærematerialer. Præparaterne fremstilles ved i og for sig 5 kendte metoder.

Præparaterne fremstilles i en form, der er hensigtsmæssig til indgivelse per os, parenteralt eller ved inhalering, såsom tabletter, drageer, kapsler, pastiller, pulverblandinger, aerosolforstøvningsmidler, vandige opløsninger eller sus-10 pensioner eller injicerbare opløsninger eller sirupper.

Præparaterne kan indeholde faste bærematerialer eller fortyndingsmidler, sterile vandige opløsningsmidler eller ikke--toksiske organiske opløsningsmidler. Til de oralt indgivne præparater kan sættes søde- eller smagsstoffer.

15 De oralt anvendte tabletter kan som bærematerialer indeholde lactose, natriumcitrat, calciumcarbonat såvel som disintegrerende midler, f.eks. stivelse, alginsyre, smøremidler, såsom talkum, natriumlaurylsulfat eller magnesium-stearat. Kapsler kan indeholde lactose eller polyethylenglycol 20 som bæremateriale. Den vandige suspension kan indeholde emulgeringsmidler eller suspenderingsmidler. Som fortyndingsmiddel til organiske suspensioner kan fortrinsvis anvendes ethanol, glycerol eller chloroform.

Til parenteral anvendelse og inhalering kan den 25 aktive bestanddel opløses eller suspenderes i et hensigtsmæssigt medium, såsom jordnøddeolie, sesamolie, polypropylenglycol eller vand. Injektionspræparaterne kan indgives intravenøst eller subkutant. De injicerbare opløsninger kan fortrinsvis fremstilles i et vandigt medium, og pH-værdien indstilles på en 30 hensigtsmæssig værdi. Opløsningerne kan, om ønsket, fremstilles i salt- eller glucoseopløsning.

Indholdet af aktiv bestanddel i de pharmaceutiske præparater kan varieres inden for vide grænser og kan være i området fra 0,005 til 90%.

35 Den daglige dosis af aktiv bestanddel kan varieres inden for vide grænser og afhænger af, hvor alvorlig patientens tilstand er, hans alder, vægt og af formuleringen af medicinen og 149626 8 o virkningen af den aktive bestanddel. Til oral anvendelse er den daglige dosis almindeligvis i området fra 0,05 til l£ mg/kg, til inhalering eller intravenøs indgivelse er dosen i området fra 0,0001 til 5 mg/kg i en enkelt eller 5 opdelt dosis. På basis af lægens forskrifter er doser uden for dette område også mulige.

Fremstillingen af de omhandlede forbindelser og præparater indeholdende disse er angivet i nedenstående eksempler.

10

Eksempel 1 148 g (1 mol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3H--azepin-hydrochlorid opløses i 600 ml ethanol, og en natrium-ethoxidopløsning fremstillet ud fra 23 g natrium-15 metal og 600 ml ethanol tilsættes dråbevis. Opløsningen omrøres i én time, og det udfældede natriumchlorid filtreres fra. Til opløsningen sættes 170 g (1 mol) 2-ethoxy-carbonyl--eyclohexanon, og reaktionsblandingen opvarmes i 5 timer på et varmt vandbad. Ethanolet afdestilleres derpå ved 20 formindsket tryk. Det resterende faststof suspenderes i acetone, filtreres og vaskes med noget acetone.

Der opnås 179 g (82%) 2,3-tetramethylen-4-oxo--4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino[1,2-a]pyrimidin. Smp.: 152-153°C.

25

Analyse for formlen ci3HigN2®:

Beregnet: C 71,571? H 8,32%? N 12,84%.

Fundet: C 71,52%? H 8,30%? N 12,88%.

30

Eksempel 2 20 g 2,3-tetramethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--azepino[l,2-a]pyrimidin opløses i 200 ml ethylacetat, og opløsningen mættes med tør hydrogenchloridgas under afkø-35 ling med vand. Det udfældede hvide faststof fradestilleres og vaskes med ethylacetat. Der opnås 2,3-tetramethylen-4--oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino[1,2-a]pyrimidin-hydro-chlorid, udbytte: 20,8 g (89%), smp.: 218°C.

9 149626

O

Analyse for formlen C13H19N2OCl:

Beregnet: C 61,28%; Η 7,51%: N 10,99%; Cl 13,91%.

Fundet: C 61,31%; H 7,49%; N 10,95%; Cl 13,87%.

5

Eksempel 3 14,8 g (0,1 mol) 2-amino-4,5,6,7-tetrahydro-3H-azepin--hydrochlorid opløses i 50 ml ethanol, og en natriumethoxid-opløsning fremstillet ud fra 2,3 g natriummetal i 50 ml 10 ethanol tilsættes dråbevis. Efter én time filtreres det udfældede natriumchlorid fra. Til opløsningen sættes 15,6 g (0,1 mol) 2-ethoxy-carbonyl-cyclopentanon. Reaktionsblandingen opvarmes i 7 timer på et varmt vandbad. Ethanolet afdestilleres derpå ved formindsket tryk. Det resterende 15 olieagtige produkt optages i 80 ml af en 5% vægt/volumen vandig saltsyreopløsning, og det vandige lag udrystes to gange med 10 ml ether. Det vandige lag neutraliseres derpå med natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheres fire gange med 20 ml chloroform. De kombinerede chloroformlag tørres 20 på vandfrit natriumsulfat og inddampes. Det resterende olieagtige produkt krystalliserer langsomt ved henstand.

Der opnås 4-oxo-2,3~trimethylen-4,6,7,8,9,10-hexahydro--azepino[1,2-a]pyrimidin, udbytte: 12,7 g, (62%), som efter omkrystallisation fra methylethylketon smelter ved 96-98°C.

25

Analyse for formlen ^12^16^2^5

Beregnet: C 70,55%; H 7,89%; N 13,71%.

Fundet: C 70,59%; H 7,85%; N 13,66%.

30

Eksempel 4 10 g 2,3-trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--azepino[1,2-a]pyrimidin opløses i 50 ml ethylacetat, og til opløsningen sættes hydrogenchloridgas. Ethylacetatopløsningen 35 inddampes. Det resterende, delvis faste produkt digereres med en blanding af ethylacetat og ether, og således opnås hvide krystaller. Krystallerne frafiltreres og vaskes med diethyletner.

ίο o 149626

Der opnås 2,3-trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--azepino[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid, udbyttes 8,5 g (72%), snip.s 180-182°C.

5 Analyse for formlen C12H17N2OC1:

Beregnet: C 59,87%; H 7,12%*, N 11,64%; Cl 14,72%.

Fundet: C 60,07%; H 7,08%; N 11,39%; Cl 14,85%.

10 Eksempel 5 10 g 2,3-trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--azepino[l,2-a]pyrimidin opløses i 20 ml ethanol, og til opløsningen sættes 10 ml 70% vægt/volumen perchlorsyre.

Opløsningen med forhøjet temperatur afkøles til 0°C, og 15 de udfældede krystaller frafiltreres og vaskes'med ethanol.

Der opnås 2,3-trimethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexahydro--azepino[l,2-a]pyrimidin-perchlorat, udbytte: 12 g (80,5%), som efter omkrystallisation fra ethanol smelter ved 206-208°C.

20 Analyse for formlen ci2Hi7N205C1:

Beregnet: C 47,30%; H 5,62%; N 9,19%.

Fundet: C 47,51%; H 5,54%; N 9,20%.

25 Eksempel 6

Fremstilling af 75 mg tabletter 375 g 2,3-tetramethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-hydro-azepino[1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid homogeniseres 30 med 525 g krystallinsk cellulose og 70 g amylopectin.

Blandingen granuleres derpå med 75 g Eudragit-lakopløsning, tørres ved 40°C, regranuleres og homogeniseres med en pulverblanding af 10 g talkum og 10 g magnesiumstearat, og tabletter fremstilles ved en i og for sig kendt metode med en 200 mg 35 justering.

o 11 149626

Eksempel 7

Fremstilling af 150 mg retarddrageer 1500 g 2,3-tetramethylen-4-oxo-4,6,7,8,9,10-hexa-5 hydro-azepino[l,2-a]pyrimidin-hydrochlorid, 1500 g krystallinsk cellulose og 250 g polyvinylpyrrolidonpulver homogeniseres. Blandingen granuleres derpå med en opløsning af 45 g Eudragit-lak i ca. 350 ml propanol. Granulatet tørres ved 50°C, regranuleres og homogeniseres med en pulverblan-10 ding af 65 g talkum og 45 g magnesiumstearat, og tabletter fremstilles med en 345 mg justering ved anvendelse af et konveks-konveks redskab. Tabletdragéekernen overtrækkes med et folie- eller sukkerlag ved en i og for sig kendt metode.

15 Eksempel 8

Fremstilling af 50 mg kapsler

En pulverblanding af 500 g 2,3-trimethylen-4-oxo--4,6,7,8,9,10-hexahydro-azepino[1,2-a]pyrimidin-hydrochlorid, 20 230 g kartoffelstivelse befugtes med 10 g gelatine, 60 g destilleret vand og 10 g 2N saltsyre og 120 g 90% vægt/volumen ethanolopløsning i en hensigtsmæssig ælteblandeiaaskiné' og tørres ved 40°C efter granulering på en 0,3 mm sigte. Det således opnåede granulat granuleres igen på en 0,15 mm sigte og 25 blandes med en pulverblanding af 50 g kartoffelstivelse, 50 g talkum og 10 g stearin. Hårde gelatinekapsler opnås i et hensigtsmæssigt påfyldningsapparat ved en 0,115 g justering. De færdige kapsler pakkes som sædvanligt.